MX2015000537A - Moduladores de la senda del complemento y usos de los mismos. - Google Patents

Moduladores de la senda del complemento y usos de los mismos.

Info

Publication number
MX2015000537A
MX2015000537A MX2015000537A MX2015000537A MX2015000537A MX 2015000537 A MX2015000537 A MX 2015000537A MX 2015000537 A MX2015000537 A MX 2015000537A MX 2015000537 A MX2015000537 A MX 2015000537A MX 2015000537 A MX2015000537 A MX 2015000537A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
alkoxy
hydrogen
halogen
Prior art date
Application number
MX2015000537A
Other languages
English (en)
Inventor
Anna Vulpetti
Ulrich Hommel
Edwige Liliane Jeanne Lorthiois
Juergen Klaus Maibaum
Nils Ostermann
Stefan Andreas Randl
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2015000537A publication Critical patent/MX2015000537A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) (ver Fórmula) un método para la elaboración de los compuestos de la invención, y sus usos terapéuticos. La presente invención proporciona además una combinación de agentes farmacológicamente activos y una composición farmacéutica.

Description

MODULADORES DE LA SENDA DEL COMPLEMENTO Y USOS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a la inhibición de la senda alternativa del complemento, y en particular a la inhibición del factor D, en los pacientes que padezcan de condiciones y enfermedades asociadas con la activación de la senda alternativa del complemento, tal como degeneración macular relacionada con el envejecimiento, retinopatía diabetica y enfermedades oftálmicas relacionadas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El sistema de complemento es un componente crucial del sistema de inmunidad innato y comprende un grupo de proteínas que normalmente están presentes en un estado inactivo. Estas proteínas están organizadas en tres sendas de activación: la senda clásica, la senda de lectina, y la senda alternativa (V. M. Holers, En Clinical Immunology: Principies and Practice, Editorial R.R. Rich, Mosby Press: 1996, 363-391 ). Las moléculas a partir de microorganismos, anticuerpos o componentes celulares pueden activar estas sendas, dando como resultado la formación de complejos de proteasa conocidos como C3-convertasa y C5-convertasa. La senda clásica es una cascada dependiente de calcio/magnesio, la cual es normalmente activada mediante la formación de complejos de antígeno-anticuerpo. También se puede activar de una manera independiente del anticuerpo por medio del enlace de la proteína C-reactiva que forma complejo con el ligando, y mediante muchos patógenos, incluyendo bacterias gram-negativas. La senda alternativa es una cascada dependiente del magnesio que se activa mediante el depósito y la activación de C3 sobre ciertas superficies susceptibles (por ejemplo, los polisacáridos de la pared celular de levaduras y bacterias, y ciertos materiales biopoliméricos).
El factor D puede ser un objetivo adecuado para la inhibición de esta amplificación de las sendas del complemento debido a que su concentración en plasma en los seres humanos es muy baja (aproximadamente 1 .8 microgramos/mililitro), y se ha demostrado que es la enzima limitante para la activación de la senda alternativa del complemento (P.H . Lesavre y H .J. Müller-Eberhard. J. Exp. Med., 1978; 148: 1498-1510; J .E. Volanakis y colaboradores, New Eng. J. Med. , 1985; 312:395-401 ).
La degeneración macular es un término clínico que se utiliza para describir una familia de enfermedades que se caracterizan por una pérdida progresiva de la visión central asociada con las anormalidades de la membrana de Bruch, el coroides, la retina neural y/o el epitelio del pigmento retinal. En el centro de la retina está la mácula lútea, la cual es de aproximadamente 1 /3 a 1 /2 centímetro de diámetro. La mácula proporciona una visión detallada, en particular en el centro (la fóvea), debido a que los conos son de una densidad más alta, y debido a la alta proporción de las células ganglionares a las células fotorreceptoras. Los vasos sanguíneos, las células ganglionares, las células de la capa nuclear interna, y las capas plexiformes se desplazan todos hacia un lado (en lugar de reposar encima de las células fotorreceptoras), dando de esta manera a la luz una trayectoria más directa hacia los conos. Debajo de la retina está el coroides, una parte del tracto uveal, y el epitelio pigmentado retinal (RPE), el cual está entre la retina neural y el coroides. Los vasos sanguíneos coroidales proporcionan nutrición a la retina y a sus células visuales.
La degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AMD), la forma más prevaleciente de degeneración macular, está asociada con la pérdida progresiva de agudeza visual en la porción central del campo visual, los cambios en la visión a color, y la adaptación y sensibilidad anormal a la oscuridad. Se han descrito dos manifestaciones clínicas principales de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AM D) como la forma seca o atrófica, y la forma neovascular o exudativa. La forma seca está asociada con la muerte celular atrófica de la retina central o la mácula, la cual se requiere para la visión fina utilizada para las actividades tales como la lectura, conducir, o reconocer caras. Aproximadamente del 10 al 20 por ciento de estos pacientes con degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AM D) progresan hasta la segunda forma de degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AM D), conocida como degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AM D) neovascular (también referida como degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AM D) húmeda).
La degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AMD) neovascular se caracteriza por el crecimiento anormal de los vasos sanguíneos debajo de la mácula y filtración vascular, lo cual da como resultado el desplazamiento de la retina, hemorragia, y escarificación. Esto da como resultado un deterioro de la vista durante un período desde semanas hasta años. Los casos de degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AMD) neovascular se originan a partir de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AM D) seca intermedia o avanzada. La forma neovascular cuenta por el 85 por ciento de la ceguera legal debido a la degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AM D). En la degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AM D) neovascular, a medida que los vasos sanguíneos anormales dejan salir fluido y sangre, se forma tejido cicatricial que destruye la retina central.
Los nuevos vasos sanguíneos en la degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AM D) neovascular se derivan usualmente a partir del coroides y son referidos como neovascularización coroidal (CNV). La patogenesis de los nuevos vasos coroidales está mal entendida, pero se piensa que son importantes los factores tales como la inflamación, isquemia, y la producción local de los factores angiogénicos. Un estudio publicado sugiere que la neovascularización coroidal (CNV) es causada por la activación del complemento en un modelo de láser de ratón (Bora P.S., J. Immunol. 2005; 174; 491 -497).
La evidencia genética humana implica el involucramiento del sistema de complemento, en particular de la senda alternativa, en la patogénesis de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AM D). Se han encontrado asociaciones significativas entre la degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AM D) y los polimorfismos en el factor de complemento H (CFH) (Edwards AO y colaboradores, Complement factor H polimorphism and age-related macular degeneration. Science. 15 de Abril de 2005; 308(5720): 421 -4; Hageman GS y colaboradores, A common haplotye in the complement regulatory gene factor H (HF1 /CFH) predisposes individuáis to age-related macular degeneration. Proc Nati Acad Sci EUA, 17 de Mayo de 2005; 102(20): 7227-32; Haines JL y colaboradores, Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration. Science. 15 de Abril de 2005; 308(5720): 419-21 ; Klein RJ y colaboradores, Complement factor H polimorphism in age-related macular degeneration. Science. 15 de Abril de 2005; 308(5720): 385-9; Lau Ll y colaboradores, Association of the Y402H polimorphism in complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chínese patients. Invest Ophtalmol Vis Sci. Agosto de 2006; 47(8): 3242-6; Simonelli F y colaboradores, Polimorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian population. Br J Ophtalmol. Septiembre de 2006; 90(9): 1 142-5; y Zareparsi S y colaboradores, Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1 q32 with susceptibility to age- related macular degeneration. Am J Hum Genet. Julio de 2005; 77(1 ): 149-53), en el factor de complemento B (CFB), y en el complemento C2 (Gold B y colaboradores, Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is associated with age-related macular degeneration. Nat Genet. Abril de 2006; 38(4): 458-62, y Jakobsdottir J y colaboradores, C2 and CFB genes in age-related maculopathy and jomt action with CFH and LOC38771 5 genes. PLoS One. 21 de Mayo de 2008; 3(5): e2199), y más recientemente en el complemento C3 (Despriet DD y colaboradores, Complement component C3 and risk of age-related macular degeneration. Ophtalmology . Marzo de 2009; 1 16(3): 474-480. e2; Maller JB y colaboradores, Variation in complement factor 3 is associated with risk of age-related macular degeneration. Nat Genet. Octubre de 2007; 39(10): 1200-1 , y Park KH y colaboradores, Complement component 3 (C3) haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration. Invest Ophftalmol Vis Sci. Julio de 2009; 50(7): 3386-93. Publicación Electrónica 21 de Febrero de 2009). Tomadas juntas, las variaciones genéticas en los componentes de la senda alternativa CFH , CFB, y C3 pueden predecir el resultado clínico en casi el 80 por ciento de los casos.
Actualmente no existe ninguna terapia médica probada para la degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AM D) seca, y muchos pacientes con degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AMD) neovascular llegan a ser legalmente ciegos a pesar de la terapia actual con los agentes contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), tales como Lucentis. Por consiguiente, sería deseable proporcionar agentes terapeuticos para el tratamiento o la prevención de las enfermedades mediadas por el complemento, y en particular para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AMD).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos que modulan, y de preferencia inhiben, la activación de la senda alternativa del complemento. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona compuestos que modulan, y de preferencia inhiben, la actividad del factor D y/o la activación de la senda del complemento mediada por el factor D. Estos moduladores del factor D son de preferencia inhibidores del factor D de alta afinidad que inhiben la actividad catalítica del factor D de complemento, tal como el factor D de primate y en particular el factor D humano.
Los compuestos de la presente invención inhiben o suprimen la amplificación del sistema de complemento causada por la activación de C3 sin importar el mecanismo inicial de activación (incluyendo, por ejemplo, la activación de las sendas clásica, de lectina, o de ficolina).
En la presente, se describen diferentes modalidades de la invención. Se reconocerá que las características especificadas en cada modalidad se pueden combinar con otras características especificadas para proporcionar otras modalidades.
Dentro de ciertos aspectos, los moduladores del factor D proporcionados en la presente son los compuestos de la fórmula I , y las sales de los mismos: (I).
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la definición de la fórmula (I) o de la fórmula (II) o de las subfórmulas de las mismas, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
En otra modalidad, la invención proporciona una combinación, en particular una combinación farmacéutica, la cual com prende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la definición de la fórmula (I) o de la fórmula (II) o de las subfórmulas de las mismas, y uno o más agentes terapéuticamente activos.
La invención proporciona además métodos para el tratamiento o la prevención de las enfermedades mediadas por el complemento, comprendiendo el método los pasos de identificar un paciente que necesite de una terapia de modulación del complemento, y administrar un compuesto de la fórmula (I) o de la fórmula (II) o de una subfórmula de las mismas. Las enfermedades mediadas por el complemento incluyen enfermedades oftálmicas (incluyendo degeneración macular relacionada con el envejecimiento temprana o neovascular y atrofia geográfica), enfermedades autommunes (incluyendo artritis, artritis reumatoide), enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares.
Otros aspectos de la invención se discuten más adelante. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se observa anteriormente, la presente invención proporciona compuestos que modulan la activación del factor D y/o la transducción de señales mediada por el factor D del sistema de complemento. Estos compuestos se pueden utilizar in vitro o in vivo para modular (de preferencia inhibir) la actividad del factor D en una variedad de contextos.
En una primera modalidad, la invención proporciona los compuestos de la fórmula I y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, los cuales modulan la senda alternativa del sistema de complemento. Los compuestos de la fórmula I están representados por la estructura: (i) en donde: A es un grupo seleccionado a partir de: I Z1 es C(R1) o N; Z2 es C(R2) o N; Z3 es C(R3) o N, en donde cuando menos uno de Z\ Z2 o Z3 no es N; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, CO2H y C(O)NRARB; R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, NRCR°, ciano, C02H, CON RARB, S02alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y S02NH2, S02N RARB , alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, -C(NRA) N RCRD, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde cada alquilo, alquenilo, alcoxilo y alqueniloxilo está insustituido o sustituido con hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, tetrazol, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO2H, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, C(O)NRARB, NRCR°, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclo que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo y 1 , 2, o 3 heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de N, O o S, heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos en el anillo y 1 o 2 o 3 heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de N, O o S, y en donde los sustituyentes opcionales de fenilo y heteroarilo se seleccionan a partir de halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y C02H; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, metil-amino; X1 es CR9R22 O azufre; X2 es CR7R8, oxígeno, azufre, N(H) o N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), en donde cuando menos uno de X1 y X2 es carbono; o X1 y X2, en combinación, forman una olefina de la fórmula -C(R7) = C(H)- O -C(R7) = C(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, en donde el C(R7) se une a X3; X3 es (CR6R21)q o N(H), en donde q es 0, 1 o 2, en donde X3 es CR6R21 O (CR6R21)2 cuando cualquiera de X1 o X2 es azufre o X2 es oxígeno; o X2 y X3, tomados en combinación, son -N = C(H)- o -N = C-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, en donde el C(H) o C(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) se une a X1 ; R6 se selecciona en cada presentación a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; R® es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, azida, ciano, COOH, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, NRARB, N(H)C(O)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con NRARB, N(H)C(O)H o N(H)C(0)(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); R9 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, NRARB, N(H)C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N(H)C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y 0C(O)NRcRD, en donde cada uno de los sustituyentes de alquilo, alcoxilo, alquenilo, y alqumilo puede estar sustituido con 0, 1 o 2 grupos independientemente seleccionados en cada presentación a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y NRARB; R20 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R21 se selecciona en cada presentación a partir del grupo que consiste en hidrógeno, fenilo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo está insustituido o sustituido con hidroxilo, amino, azida, y NHC(O)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R22 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; CR7R8, tomados en combinación, forman un carbociclo espirocíclico de 3 a 6 miembros que está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno y metilo; o R7 y R8, tomados en combinación, forman un metilideno exocíclico (=CH2); R7 y R22 o R8 y R9, tomados en combinación, forman un anillo de epóxido o un sistema de anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros, cuyo anillo carbocíclico está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, metilo, etilo, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, CO2H, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con NRARB; R6 y R7 o R8 y R21 , tomados en combinación, forman un sistema de anillo carbocíclico fusionado de 3 miembros que está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, metilo, etilo, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, C02H, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con N RARB; o R20 y R22 tomados en combinación, forman un sistema de anillo carbocíclico fusionado de 3 miembros; R9 y R21 tomados en combinación, forman un enlazador de alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; R7 y R20 tomados en combinación, forman un enlazador de alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; R10 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; W1 es C(R1 1) o N; W2 es C(R12) o N; W3 es C(R13) o N; R11 y R13 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, hidroxilo, CO2H, C02Me, CONRARB o fenilo; RA y RB se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o NRARB, tomados en combinación, forman un heterociclo que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo y 0 o 1 átomo de N, O o S adicional en el anillo, cuyo heterociclo está sustituido con O, 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; y Rc y RD, se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En una segunda modalidad, la invención proporciona los compuestos de la fórmula I I y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, los cuales modulan la senda alternativa del sistema de complemento. Los compuestos de la fórmula II están representados por la estructura: (II) en donde: A es un grupo seleccionado a partir de: Z1 es C(R1) o N; Z2 es C(R2) o N; Z3 es C(R3) o N, en donde cuando menos uno de Z\ Z2 o Z3 no es N; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, CO2H y C(O)NRARB; R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, NRCR°, ciano, C02H, CONRARB, S02alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y S02NH2, S02N RARB, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, -C(NRA) N RCRD, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, clcloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde cada alquilo, alquenilo, alcoxilo y alqueniloxilo está insustituido o sustituido con hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, tetrazol, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO2H, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, C(O)NRARB, NRCR°, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclo que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo y 1 , 2, o 3 heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de N, O o S, heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos en el anillo y 1 o 2 o 3 heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de N, O o S, y en donde los sustituyentes opcionales de fenilo y heteroarilo se seleccionan a partir de halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y C02H; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, metil-amino; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno o flúor; R8 es hidrógeno, metilo, o hidroxi-metilo; R9 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R6 y R7, tomados en combinación, forman un anillo de ciclopropano; o R8 y R9, tomados en combinación, forman un anillo de ciclopropano; R10 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-metilo, o halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; W1 es C(R11) o N; W2 es C(R12) o N; W3 es C(R13) o N; R11 y R13 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, hidroxilo, CO2H, C02Me, CONRARB o fenilo; RA y RB se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o NRARB, tomados en combinación, forman un heterociclo que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo y 0 o 1 átomo de N, O o S adicional en el anillo, cuyo heterociclo está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; y Rc y R° se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En una tercera modalidad, la invención proporciona compuestos y las sales de los mismos, de acuerdo con la modalidad uno o dos, cuyos compuestos están representados por las fórmulas III y IV: (III) (IV).
En una cuarta modalidad, la invención proporciona compuestos y las sales de los mismos, de acuerdo con cualquiera de las modalidades uno a tres, en donde Z1 es N o CR1 ; Z2 es N o CR2 y Z3 es N o CR3, en donde cuando menos uno de Z1 , Z2 y Z3 no son N; R1 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, CO2H , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C02H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alcoxilo está opcionalmente sustituido por piridilo o pirimidinilo; y R5 es amino, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
En una qumta modalidad, la invención proporciona compuestos y las sales de los mismos, de acuerdo con cualquiera de las modalidades uno a cuatro, en donde Z1 es CH; Z2 es CH o N; Z3 es CR3; y R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alcoxilo está opcionalmente sustituido por piridilo o pirimidinilo.
En una sexta modalidad, la invención proporciona compuestos y las sales de los mismos, de acuerdo con cualquiera de las modalidades uno a cinco, en donde R6 y R7 tomados en combinación, forman un anillo de ciclopropano; R8, R9 y R22 son hidrógeno.
En una septima modalidad, la invención proporciona compuestos y las sales de los mismos, de acuerdo con cualquiera de las modalidades uno a seis, en donde W1 y W2 son CH; W3 es N; y R10 es halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono.
En una octava modalidad, la invención proporciona compuestos y las sales de los mismos, de acuerdo con cualquiera de las modalidades uno a siete, en donde W1 y W2 son CH ; W3 es N; y R10 es 2,2,2-trifluoro-etilo.
En una novena modalidad, la invención proporciona compuestos y las sales de los mismos, de acuerdo con cualquiera de las modalidades uno a ocho, en donde W1 y W2 son CH ; W3 es N; y R10 es per-deutero-2,2,2-trifluoro-etilo.
En una decima modalidad, la invención proporciona compuestos y las sales de los mismos, de acuerdo con cualquiera de las modalidades uno a seis, cuyos compuestos están representados por la fórmula (V) o (VI): (V) (VI) en donde: Z2 es CR2 o N; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halógeno; R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o pirimidinil-metoxilo; R5 es metilo o amino; y R10 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-metilo, o halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono.
En una undécima modalidad, se proporcionan los compuestos de cualquiera de las modalidades uno a ocho o diez, cuyos compuestos se seleccionan a partir del grupo que consiste en: 1 -(2-oxo-2-((1 R,3S,5R)-3-(1 -(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pirazol-3-il-carbamoil)-2-azabiciclo-[3.1 .0]-hexan-2-il)-etil)-1 H-indazol-3-carboxamida; 1 - (2-oxo-2-((1 R,3S,5R)-3-((1 -(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pirazol-3-il)-carbamoil)-2-azabiciclo-[3.1 .0]-hexan-2-il)-etil)-1 H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-3-carboxamida; (1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-1 H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-1 -il)-acetil)-N-(1 -(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pirazol-3-il)-2-azabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-carboxamida; 1 -(2-((1 R,3S,5R)-3-(1 -isopropil-1 H-pirazol-3-il-carbamoil)-2-azabiciclo-[3.1 0]-hexan-2-il)-2-oxo-etil)-1 H-indazol-3-carboxamida; y (1 R,3S,5R)-N2-(1 -carbam o ¡1-1 H -indo I-3-M)-N3-(1 -(2,2,2-triftuo ro-etíl)- 1 H-pirazol-3-il)-2-azabiciclo-[3.1 0]-hexan-2,3-dicarboxamida, o una sal de las mismas.
Algunos de los compuestos enlistados anteriormente se han preparado en una forma enantiopura (es decir, mayor de aproximadamente el 80 por ciento, mayor del 90 por ciento o mayor del 95 por ciento de pureza enantiomérica). Otros compuestos se han aislado como las mezclas de estereoisómeros, por ejemplo, las mezclas diaestereoisoméricas de dos o más diaestereoisómeros. Cada compuesto aislado como una mezcla de estereoisómeros se ha marcado como mezcla en la lista anterior.
En una modalidad, la invención proporciona una combinación, en particular una combinación farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la definición de las fórmulas (I), (II), (lia), (llb), (III), (Illa), y (lllb) o de las subfórmulas de las mismas, o de cualquiera de los compuestos específicamente dados a conocer de la invención, y uno o más agentes terapéuticamente activos (de preferencia seleccionados a partir de aquéllos enlistados más adelante).
Para los propósitos de interpretar esta memoria descriptiva, se aplicarán las siguientes definiciones y siempre que sea apropiado, los términos utilizados en el singular también incluirán el plural y viceversa.
Como se utiliza en la presente, el término “alquilo” se refiere a una fracción de hidrocarburo ramificado o no ramificado, completamente saturado, que tiene hasta 20 átomos de carbono. A menos que se disponga de otra manera, alquilo se refiere a las fracciones de hidrocarburo que tienen de 1 a 16 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 7 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, butilo secundario, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, isopentilo, neopentilo, hexilo normal, 3-metil-hexilo, 2,2-dimetil-pentilo, 2,3-dimetil-pentilo, heptilo normal, octilo normal, nonilo normal, decilo normal, y similares.
Como se utiliza en la presente, el térm ino “alquileno" se refiere a un grupo alquilo divalente, como se define anteriormente en la presente, que tiene de 1 a 20 átomos de carbono. Comprende de 1 a 20 átomos de carbono, A menos que se disponga de otra manera, alquileno se refiere a las fracciones que tienen de 1 a 16 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 7 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno normal, isopropileno, butileno normal, butileno secundario, isobutileno, butileno terciario, pentileno normal, isopentileno, neopentileno, hexileno normal, 3-metil-hexileno, 2,2-dimetil-pentileno, 2,3-dimetil-pentileno, heptileno normal, octileno normal, nonileno normal, decileno normal, y similares.
Como se utiliza en la presente, el termino “halo-alquilo” se refiere a un alquilo como se define en la presente, que está sustituido por uno o más grupos halógeno como se definen en la presente. El halo-alquilo puede ser monohalo-alquilo, dihalo-alquilo o polihalo-alquilo, incluyendo perhalo-alquilo. Un monohalo-alquilo puede tener un yodo, bromo, cloro o flúor dentro del grupo alquilo. Los grupos dihalo-alquilo y polihalo-alquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halógeno, o una combinación de diferentes grupos halógeno dentro del alquilo. Típicamente, el polihalo-alquilo contiene hasta 12, o 10, u 8, o 6, o 4, o 3, o 2 grupos halógeno. Los ejemplos no limitantes de halo-alquilo incluyen fluoro-metilo, difluoro-metilo, trlfluoro-metllo, cloro-metilo, dicloro-metilo, tricloro-metilo, pentafluoro-etilo, heptafluoro-propilo, difluoro-cloro-metilo, dicloro-fluoro-metilo, difluoro-etilo, difluoro-propilo, dicloro-etilo y dicloro-propilo. Un perhalo-alquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos de halógeno.
El término "arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 20 átomos de carbono en la porción del anillo. Típicamente, el arilo es arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene de 6 a 20 átomos de carbono.
Adicionalmente, el término "arilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un sustituyente aromático, el cual puede ser un solo anillo aromático, o múltiples anillos aromáticos que se fusionan entre sí.
Los ejemplos no limitantes incluyen fenilo, naftilo o tetrahidro-naftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes, tales como alquilo, trifluoro-metilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, acilo, alquil-C(O)-O-, aril-O-, heteroaril-O-, amino, tiol, alquil-S-, aril-S-, nitro, ciano, carboxilo, alquil-O-C(O)-, carbamoílo, alquil-S(O)-, sulfonilo, sulfonamido, fenilo, y heterociclilo.
Como se utiliza en la presente, el termino "alcoxilo" se refiere a alquil-O-, en donde el alquilo se define anteriormente en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, 2-propoxilo, butoxilo, terbutoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, ciclopropiloxi-, ciclohexiloxi-, y similares. Típicamente, los grupos alcoxilo tienen de aproximada mente 1 a 7, más preferiblemente de aproximadamente 1 a 4 átomos de carbono.
Como se utiliza en la presente, el término “heterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un anillo o sistema de anillos no aromático, saturado o insaturado, por ejemplo, el cual es un sistema de anillos monocíclico de 4, 5, 6, o 7 miembros, bicíclico de 7, 8, 9, 10, 1 1 , o 12 miem bros, o tricíclico de 6, 7, 8, 9, 10, 11 , o 12 miembros, y contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, S y N, en donde los átomos de N y S también se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de oxidación. El grupo heterocíclico se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono. El heterocielilo puede incluir anillos fusionados o puenteados, así como anillos espirocíclicos. Los ejemplos de los heterociclos incluyen tetrahidrofurano (THF), dihidrofurano, 1 ,4-dioxano, morfolina, 1 ,4-ditiano, piperazina, piperidina, 1 ,3-dioxolano, i m id azo I ¡dina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetrahidro-pirano, dihidro-pirano, oxatiolano, ditiolano, 1 ,3-dioxano, 1 ,3-ditiano, oxatiano, tiomorfolina, y similares.
El término “heterociclilo" se refiere además a los grupos heterocíclicos, como se definen en la presente, sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de los grupos que consisten en los siguientes: (a) alquilo: (b) hidroxilo (o hidroxilo protegido); (c) halógeno; (d) oxo, es decir, =0; (e) amino, alquil-amino, o dialquil-amino; (f) alcoxilo; (g) cicloalquilo; (h) carboxilo; (i) heterociclo-oxilo, en donde heterociclo-oxilo denota un grupo heterocíclico enlazado a través de un puente de oxígeno; (j) alquil-O-C(O)-; (k) mercapto; (l) nitro; (m) ciano; (n) sulfamoílo o sulfonamido; (o) arilo; (p) a Iq u i l-C (O)-O- ; (q) aril-C(O)-O-; (r) aril-S-; (s) ariloxilo; (t) alquil-S-; (u) formilo, es decir, HC(O)-; (v) carbamoilo; (w) aril-alquil-; y (x) arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, alquil-C(O)-NH-, alquil-amino, dialquil-amino, o halógeno.
Como se utiliza en la presente, el termino "cicloalquilo" se refiere a los grupos hidrocarburo monocíclicos, b icí el icos o tri-cíclicos, saturados o insaturados de 3 a 12 átomos de carbono. A menos que se disponga de otra manera, cicloalquilo se refiere a los grupos hidrocarburo cíclicos que tienen entre 3 y 9 átomos de carbono del anillo, o entre 3 y 7 átomos de carbono del anillo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno, o dos, o tres, o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo, halógeno, oxo, hidroxilo, alcoxilo, alquil-C(O)-, acil-amino, carbamoílo, alquil-NH-, (alquil)2N-, tiol, alquil-S-, nitro, ciano, carboxilo, alquil-O-C(O)-, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, sulfamido, y heterocielilo. Los grupos hidrocarburo monocíclicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo, y similares. Los grupos hidrocarburo bicíclicos de ejemplo incluyen bornilo, indilo, hexahidro-indilo, tetrahidro-naftilo, decahidro-naftilo, biciclo-[2.1 .1 ]-hexilo, biciclo-[2.2.1 ]-heptilo, b¡-ciclo-[2.2.1 ]-heptenilo, 6,6-dimetil-biciclo-[3.1 .1 ] -h e pti I o , 2,6,6-tri-metil-biciclo-[3.1 .1 ]-h e pti I o , biciclo-[2.2.2]-octilo, y similares. Los grupos hidrocarburo tricíclicos de ejemplo incluyen adamantilo, y similares.
Como se utiliza en la presente, el término “ariloxilo" se refiere tanto a un grupo -O-arilo como a un grupo -O-heteroarilo, en donde arilo y heteroarilo se definen en la presente.
Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos monocíclico o bicíclico o tricíclico de 5 a 14 miembros, que tiene de 1 a 8 heteroátomos seleccionados a partir de N , O o S . Típicamente, el heteroarilo es un sistema de anillos de 5 a 10 miembros (por ejemplo, un monociclo de 5 a 7 miembros, o un biciclo de 8 a 10 miembros), o un sistema de anillos de 5 a 7 miembros. Los grupos heteroarilo típicos incluyen 2- o 3-tienilo, 2- o 3-fu rilo , 2- o 3-pirroli lo, 2-, 4-, o 5-imidazolilo, 3-, 4-, o 5-pirazolilo, 2-, 4-, o 5-tiazol i lo , 3-, 4-, o 5-isotiazolilo, 2-, 4-, o 5-oxazolilo, 3-, 4-, o 5-isoxazolilo, 3- o 5-1 , 2 , 4-tri azo I i lo , 4- o 5-1 , 2,3-triazolilo, tetrazolilo, 2-, 3-, o 4-piridilo, 3- o 4-piridazinilo, 3-, 4-, o 5-pirazinilo, 2-pirazinilo, y 2-, 4-, o 5-pirimidinilo.
El termino “heteroarilo" también se refiere a un grupo en donde un anillo heteroaromático se fusiona con uno o más anillos de arilo, cicloalifático, o heterociclilo, en donde el radical o el punto de unión está sobre el anillo heteroaromático. Los ejemplos no limitantes incluyen 1 -, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, u 8- indolizinilo, 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-¡soindolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-indazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8- purinilo, 1 -, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, o 9-quinolizinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinolinilo, 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-isoquinolinilo, 1 -, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-ftalazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, o 6-naftiridinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 6-, o 7-pteridinilo, 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-4aH-carbazolllo, 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-carbazolilo, 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o 9-carbolinilo, 1 -, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, o 10-fenantridinilo, 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o 9-acridinilo, 1 -, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o 9-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, o 10-fenantrolinilo, 1 -, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, o 9-fenazinilo, 1 -, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, o 10-fenotiazinilo, 1 -, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, o 10-fenoxazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, o 10-bencisoquinolinilo, 2-, 3-, o 4-tieno-[2,3-b]-fu ramio, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, u 1 1 -7H-pirazino-[2,3-c]-carbazolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, o 7-2H-furo-[3,2-b]-piranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, u 8-5H-pirido-[2,3-d]-o-oxazinilo, 1 -, 3-, o 5-1 H-pirazolo-[4,3-d]-oxazolilo, 2-, 4-, o 54H-imidazo-[4,5-d]-tiazolilo, 3-, 5-, u 8-pirazino-[2,3-d]-piridazinilo, 2-, 3-, 5-, o 6-¡midazo-[2,1 -b]-tiazolilo, 1 -, 3-, 6-, 7-, 8-, o 9-furo-[3,4-c]-cinolinilo, 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, u 1 1 -4H-pirido-[2,3-c]-carbazolilo, 2-, 3-, 6-, o 7-imidazo-[1 ,2-b][1 ,2,4]-triazinilo, 7-benzo-[b]-tienilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-bencimidazolilo, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzotiazolilo, 1 -, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o 9-benzoxapinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-benzoxazinilo, 1 -, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, u 1 1 -1 H-pirrolo-[1 ,2-b][2]-benzazapinilo. Los grupos heteroarilo fusionados típicos incluyen, pero no se limitan a, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-qumolinilo, 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-isoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzo-[b]-tienilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-bencimidazolilo, y 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzotiazolilo.
Un grupo heteroarilo puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de los grupos que consisten en los siguientes: (a) alquilo; (b) hidroxllo (o hidroxilo protegido); (c) halógeno; (d) oxo, es decir, =0; (e) amino, alquil-amino, o dialquil-amino; (f) alcoxilo; (g) cicloalquilo; (h) carboxilo; (i) heterociclo-oxilo, en donde heterociclo-oxilo denota un grupo heterocíclico enlazado a través de un puente de oxígeno; (j) alquil-O-C(O)-; (k) mercapto; (l) nitro; (m) ciano; (n) sulfamoílo o sulfonamido; (o) arilo; (P) alquil-C(O)-O-; (q) aril-C(O)-0-; (r) aril-S-; (s) ariloxilo; (t) alquil-S-; (u) formilo, es decir, HC(O)-; (v) carbamoílo; (w) aril-alquil-; y (x) arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, alquil-C(0)-NH-, alquil-amino, dialquil-amino, o halógeno.
Como se utiliza en la presente, el termino "halógeno" o "halo” se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo.
Como se utiliza en la presente, el término “opcionalmente sustituido”, a menos que se especifique de otra manera, se refiere a un grupo que está insustituido o está sustituido por uno o más, típicamente 1 , 2, 3 o 4, sustituyentes que no sean de hidrógeno adecuados cada uno de los cuales se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en: (a) alquilo; (b) hidroxilo (o hidroxilo protegido); (c) halógeno; (d) oxo, es decir, =0; (e) amino, alquil-amino, o dialquil-amino; (f) alcoxilo; (g) cicloalquilo; (h) carboxilo; (i) heterociclo-oxilo, en donde heterociclo-oxilo denota un grupo heterocíclico enlazado a través de un puente de oxígeno; (j) alquil-O-C(O)-; (k) mercapto; (l) nitro; (m) ciano; (n) sulfamoílo o sulfonamido; (o) arilo; (p) alquil-C(O)-O-; (q) aril-C(O)-0-; (r) aril-S-; (s) ariloxilo; (t) alquil-S-; (u) formilo, es decir, HC(O)-; (v) carbamoílo; (w) aril-alquil-; y (x) arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, alquil-C(O)-NH-, alquil-amino, dialquil-amino, o halógeno.
Como se utiliza en la presente, el término “isómeros” se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero que difieren en el arreglo y en la configuración de los átomos. También como se utiliza en la presente, el término “un isómero óptico" o "un estereoisómero” se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención , e incluye a los isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente se puede unir en un centro quiral de un átomo de carbono. Por consiguiente, la invención incluye enantiómeros, diaestereómeros o racematos del compuesto. “Enantiómeros” son un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo que no se pueden sobreponer una en la otra. Una mezcla de 1 : 1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica”. El término se utiliza para designar una mezcla racémica donde sea apropiado. El asterisco (*) indicado en el nombre de un compuesto designa a una mezcla racémica. "Diaestereoisómeros” son los estereoisómeros que tienen cuando menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes de espejo uno del otro. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada átomo de carbono quiral se puede especificar mediante cualquiera de R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce, pueden ser designados como ( + ) o (-) dependiendo de la dirección (dextrógira o levógira) en la que rotan la luz polarizada en el plano en la longitud de onda de la línea de sodio D. Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros o ejes asimetricos y, por consiguiente, pueden dar lugar a enantiómeros, diaestereómeros, y otras formas estereoisoméricas que se puedan definir en términos de estereoquímica absoluta, como {R) o (S). La presente invención pretende incluir todos los posibles isómeros, incluyendo las mezclas racémicas, las formas ópticamente puras, y las mezclas de intermediarios. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver empleando las téenicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuración c/s o trans. También se pretende incluir todas las formas tautoméricas.
Como se utiliza en la presente, el término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a las sales que conservan la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención, y que típicamente no son biológicamente o de otra manera indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácido y/o de base en virtud de la presencia de los grupos amino y/o carboxilo, o grupos similares a los mismos.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, por ejemplo, las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canfor-sulfonato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etan-disulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, lauril-sulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metil-sulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoro-acetato. Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, y ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metan-sulfónico, ácido etan-sulfónico, ácido toluen-sulfónico, ácido sulfosalicílico, y similares.
Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, las sales de amonio y de los metales a partir de las columnas I a XII de la Tabla Periódica. En ciertas modalidades, las sales se derivan a partir de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc, y cobre; las sales particularmente adecuadas incluyen las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo las aminas sustituidas que se presentan naturalmente, aminas cíclicas, resinas básicas de intercambio de iones, y similares. Ciertas aminas orgánicas incluyen isopropil-amina, benzatina, colinato, dietanol-amína, dietil-amina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un compuesto progenitor, una fracción básica o ácida, mediante los métodos químicos convencionales. En términos generales, estas sales se pueden preparar mediante la reacción de las formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido, carbonato, o bicarbonato de Na, Ca, Mg, o K, o similares), o mediante la reacción de las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Estas reacciones típicamente se llevan a cabo en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En términos generales, es recomendable el uso de medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, cuando sea practicable. Las listas de las sales adecuadas adicionales se pueden encontrar, por ejemplo, en “Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” por Stahl y Wermuth (Wilcy-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Cualquier fórmula dada en la presente también pretende representar las formas no marcadas así como las formas isotópicamente marcadas de los compuestos. Los compuestos isotópicamente marcados tienen las estructuras ilustradas por las fórmulas dadas en la presente, excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionados. Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31 P, 32P, 35S, 36CI, 125l, respectivamente. La invención incluye diferentes compuestos isotópicamente marcados como se definen en la presente, por ejemplo, aquéllos en donde están presentes los isótopos radioactivos, tales como 3H, 13C, y 14C. Estos compuestos isotópicamente marcados son útiles en los estudios metabólicos (con 14C), en los estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo 2H o 3H), en las téenicas de detección o de formación de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada con emisión de un solo fotón (SPECT), incluyendo los ensayos de distribución del fármaco o del sustrato en el tejido, o en el tratamiento radioactivo de los pacientes. En particular, puede ser particularmente deseable un compuesto de 18F o marcado para los estudios de PET o SPECT. Los compuestos isotópicamente marcados de esta invención y los pro-fármacos de los mismos, se pueden preparar en terminos generales llevando a cabo los procedimientos que se dan a conocer en los esquemas o en los Ejemplos y preparaciones que se describen más adelante, mediante la utilización de un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible para sustituir a un reactivo no isotópicamente marcado.
Además, la sustitución con isótopos más pesados, en particular deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo un aumento de la vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de la fórmula (I). La concentración de este isótopo más pesado, específicamente deuterio, se puede definir por el factor de enriquecimiento isotópico. El término "factor de enriquecimiento isotópico", como se utiliza en la presente, significa la proporción entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención es denotado como deuterio, este compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de cuando menos 3,500 (52.5 por ciento de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), de cuando menos 4,000 (60 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 4,500 (67.5 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 5,000 (75 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 5,500 (82.5 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6,000 (90 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6,333.3 (95 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6,466.7 (97 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6,600 (99 por ciento de incorporación de deuterio), o de cuando menos 6,633.3 (99.5 por ciento de incorporación de deuterio).
En ciertas modalidades, la deuteración selectiva de los compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula (II), o de las subfórmulas de las mismas, incluyen la deuteración de R10 cuando cada una de estas variables es alquilo (por ejemplo, CD3) o halo-alquilo (por ejemplo, CD2CF3).
En ciertas modalidades, la deuteración selectiva de los compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula (II) incluyen la deuteración de R5, cuando R5 es alcanoílo, por ejemplo, C(O)CD3. En otras modalidades, ciertos sustituyentes sobre el anillo de prolina son selectivamente deuterados. Por ejemplo, cuando cualquiera de R8 o R9 son metilo o metoxilo, el residuo de alquilo está de preferencia deuterado, por ejemplo, CD3 o OCD3. En algunos otros compuestos, cuando dos sustituyentes del anillo de prolina se combinan para formar un anillo de ciclopropilo, el carbono del metileno insustituido es selectivamente deuterado.
Los compuestos isotópicamente marcados de la fórm ula (I) se pueden preparar en general mediante las téenicas convencionales conocidas por los expertos en este campo o mediante procesos análogos a aquéllos descritos en los ejemplos y preparaciones acompañantes, utilizando reactivos isotópicamente marcados apropiados en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
Los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos, inherentemente o por diseño, con los solventes (incluyendo agua). Por consiguiente, se pretende que la invención abarque las formas tanto solvatadas como no solvatadas. El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (incluyendo las sales del mismo) con una o más moléculas de solvente. Estas moléculas de solvente son aquéllas comúnmente utilizadas en la técnica farmacéutica, que se sabe que son innocuas para un receptor, por ejemplo, agua, etanol, sulfóxido de dimetilo, acetona y otros solventes orgánicos comunes. El término "hidrato" se refiere a un complejo molecular que comprende un compuesto de la invención y agua. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquéllos en donde el solvente de cristalización puede ser isotópicamente sustituido, por ejemplo, D20, d6-acetona, d6-DMSO.
Los compuestos de la invención, es decir, los compuestos de la fórmula (I) que contengan grupos capaces de actuar como donadores y/o aceptores para los enlaces de hidrógeno, pueden ser capaces de formar co-cristales con los formadores de co-cr¡stales adecuados.
Estos co-cristales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (I) mediante los procedimientos de formación de co-cristales conocidos. Estos procedimientos incluyen molienda, calentamiento, co-sublimación, co-fusión, o contacto en solución de los compuestos de la fórmula (I) con el formador de co-cristales bajo condiciones de cristalización, y el aislamiento de los co-cristales formados de esta manera. Los formadores de co-cristales adecuados incluyen aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO 2004/078163. Por consiguiente, la invención proporciona además co-cristales, los cuales comprenden un com puesto de la fórmula (I).
Como se utiliza en la presente, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensoactivos, antioxidantes, conservadores (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de absorción, sales, conservadores, fármacos, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, tintes, y similares, y combinaciones de los mismos, como serían conocidos por los expertos en este campo (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, Mack Printing Company, 1990, páginas 1289-1329). Excepto hasta donde cualquier vehículo convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmaceuticas.
El término "una cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de la actividad de una enzima o de una proteína, o que mitigará los síntomas, aliviará las condiciones, hará más lento o retardará el progreso de la enfermedad, o prevendrá una enfermedad, etc. En una modalidad no limitante, el término “una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es efectiva para: (1 ) cuando menos aliviar parcialmente, inhibir, prevenir, y/o mitigar una condición o un trastorno o una enfermedad o un proceso biológico (por ejemplo, la regeneración del tejido y la reproducción) (i) mediado por el factor D, o (ii) asociado con la actividad del factor D, o (iii) caracterizado por una actividad (normal o anormal) de la senda alternativa del complemento; o (2) reducir o inhibir la actividad del factor D; o (3) reducir o inhibir la expresión del factor D; o (4) reducir o inhibir la activación del sistema de complemento, y en particular reducir o inhibir la generación de C3a, iC3b, C5a o el complejo de ataque de membrana generado por la activación de la senda alternativa del complemento. En otra modalidad no limitante, el término “una cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula, o a un tejido, o a un material biológico no celular, o a un medio, es efectiva para reducir o inhibir cuando menos parcialmente la actividad del factor D y/o la senda alternativa del complemento; o para reducir o inhibir cuando menos parcialmente la expresión del factor D y/o la senda alternativa del complemento. El significado del término “una cantidad terapéuticamente efectiva” es como se ilustra en la modalidad anterior para el factor D y/o para la senda alternativa del complemento.
Como se utiliza en la presente, el término “sujeto" se refiere a un animal. Típicamente el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, seres humanos, hombres o mujeres), reses, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En ciertas modalidades, el sujeto es un primate. En todavía otras modalidades, el sujeto es un ser humano.
Como se utiliza en la presente, el término “inhibir”, "inhibición", o "inhibiendo” se refiere a la reducción o supresión de una condición, síntoma, o trastorno, o enfermedad dados, o a una disminución significativa en la actividad de la línea base de una actividad o proceso biológico.
Como se utiliza en la presente, el término “tratar”, “tratando", o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno, se refiere, en una modalidad, a mitigar la enfermedad o el trastorno (es decir, hacer más lento o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad, o de cuando menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra modalidad, “tratar”, "tratando", o tratamiento" se refiere a aliviar o mitigar cuando menos un parámetro físico, incluyendo aquéllos que no puedan ser discernibles por el paciente. En todavía otra modalidad, “tratar”, "tratando", o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o el trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, la estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico), o ambas. En todavía otra modalidad, “tratar”, "tratando", o "tratamiento" se refiere a prevenir o retardar el establecimiento o desarrollo o progreso de la enfermedad o del trastorno.
Como se utiliza en la presente, un sujeto está “en necesidad de” tratamiento, si este sujeto se beneficiaría biológicamente, médicamente, o en su calidad de vida, a partir de dicho tratamiento.
Como se utiliza en la presente, el término "un”, "uno”, "el”, y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (en especial en el contexto de las reivindicaciones), se deben interpretar para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otra manera en la presente o que sea claramente contradicho por el contexto.
Todos los métodos descritos en la presente se pueden llevar a cabo en cualquier orden adecuado, a menos que se indique de otra manera en la presente o que sea claramente contradicho de otra manera por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o del lenguaje de ejemplo (por ejemplo, "tal como”) proporcionados en la presente, pretende meramente iluminar mejor la invención, y no presenta una limitación sobre el alcance de la invención reivindicada de otra manera.
Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, carbono, o similares) de los compuestos de la presente invención, puede estar presente en una configuración racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo en la configuración (R), (S) o (R,S). En ciertas modalidades, cada átomo asimétrico tiene un exceso enantiomérico de cuando menos el 50 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 60 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 70 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 80 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 90 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 95 por ciento, o un exceso enantiomérico de cuando menos el 99 por ciento en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en los átomos con enlaces insaturados, si es posible, pueden estar presentes en la forma cis (Z) o trans (E).
De acuerdo con lo anterior, como se utiliza en la presente, un compuesto de la presente invención puede estar en la forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros, o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos ( cis o trans), diaestereómeros, isómeros ópticos (antípodas), o racematos sustancialmente puros, o mezclas de los mismos.
Cualesquiera mezclas de isómeros resultantes se pueden separar con base en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos diaestereómeros, racematos puros o sustancialmente puros, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionaria.
Cualesquiera racematos resultantes de los productos finales o intermediarios se pueden resolver en los antípodas ópticos mediante los métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de las sales diaestereoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o base ópticamente activos, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, por consiguiente, se puede emplear una fracción básica para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticos, por ejemplo, mediante la cristalización fraccionaria de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, ácido diacetil-tartárico, ácido di-O, O'-p-toluoil-tartárico, ácido mandélico, ácido málico, o ácido canfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC) utilizando un adsorbente quiral.
Los compuestos de la presente invención se obtienen ya sea en la forma libre, como una sal de los mismos, o como derivados de pro-fármaco de los mismos.
Cuando están presentes tanto un grupo básico como un grupo ácido en la misma molécula, los compuestos de la presente invención también pueden formar sales internas, por ejemplo, moléculas zwiteriónicas.
La presente invención también proporciona pro-fármacos de los compuestos de la presente invención, los cuales se convierten in vivo hasta los compuestos de la presente invención. Un pro-fármaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica químicamente a traves de la acción fisiológica in vivo, tal como la hidrólisis, el metabolismo, y similares, hasta un compuesto de esta invención en seguida de la administración del pro-fármaco a un sujeto. La idoneidad y las téenicas involucradas en la elaboración y utilización de los pro-fármacos son bien conocidas por los expertos en la materia. Los pro-fármacos se pueden dividir conceptualmente en dos categorías no exclusivas: pro-fármacos bioprecursores y profármacos portadores. Véase The Practice of Medicinal Chemistry, Capítulos 31 -32 (Editor: Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif. , 2001 ). En términos generales, los pro-fármacos bioprecursores son compuestos que son inactivos o que tienen una baja actividad comparándose con el compuesto de fármaco activo correspondiente, que contienen uno o más grupos protectores y se convierten hasta una forma activa mediante el metabolismo o la solvólisis. Tanto la forma del fármaco activo como cualesquiera productos metabólicos liberados deben tener una toxicidad aceptablemente baja.
Los pro-fármacos portadores son compuestos de fármaco que contienen una fracción de transporte, por ejemplo, que mejoran la absorción y/o el suministro localizado hacia un sitio de acción. Deseablemente para este pro-fármaco portador, el enlace entre la fracción de fármaco y la fracción de transporte es un enlace covalente, el pro-fármaco es inactivo o menos activo que el compuesto de fármaco, y cualquier fracción de transporte liberada es aceptablemente no tóxica. Para los pro-fármacos en donde se pretenda que la fracción de transporte mejore la absorción, típicamente la liberación de la fracción de transporte debe ser rápida. En otros casos, es deseable utilizar una fracción que proporcione una liberación lenta, por ejemplo, ciertos polímeros u otras fracciones, tales como ciclodextrinas. Los pro-fármacos portadores, por ejemplo, se pueden utilizar para mejorar una o más de las siguientes propiedades: mayor lipofilicidad, mayor duración de los efectos farmacológicos, mayor especificidad del sitio, toxicidad y reacciones adversas reducidas, y/o mejora en la formulación del fármaco (por ejem plo, estabilidad, solubilidad en agua, supresión de una propiedad organoléptica o físico-química indeseable). Por ejemplo, se puede aumentar la lipofilicidad mediante la esterificación de: (a) los grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos lipofílicos (por ejemplo, un ácido carboxílico que tenga cuando menos una fracción lipofílica), o (b) los grupos de ácido carboxílico con alcoholes lipofílicos (por ejemplo, un alcohol que tenga cuando menos una fracción lipofílica, por ejemplo, los alcoholes alifáticos).
Los pro-fármacos de ejemplo son, por ejemplo, los ésteres de los ácidos carboxílicos libres, los derivados S-acílicos de los tioles y los derivados O-acílicos de los alcoholes o fenoles, en donde el acilo tiene un significado como se define en la presente. Los pro-fármacos adecuados son con frecuencia los derivados de éster farmacéuticamente aceptables que se puedan convertir mediante solvólisis bajo condiciones fisiológicas hasta el ácido carboxílico progenitor, por ejemplo, esteres de alquilo inferior, ásteres de cicloalquilo, ásteres de alquenilo inferior, ásteres de bencilo, ásteres de alquilo inferior mono- o d i-sustitu idos , tales como los ásteres de omega-(amino, mono- o di-alquilo inferior-amino, carboxi, alcoxilo inferior-carbonilj-alquilo inferior, los ásteres de alfa-(alcanoiloxilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil, o di-alquilo inferior-amino-carbonilj-alquilo inferior, tales como el áster de pivaloiloxi-metilo y similares, convencionalmente utilizados en este campo. En adición, las aminas se han enmascarado como derivados sustituidos por aril-carboniloxi-metilo que son disociados por las esterasas ¡n vivo , liberando el fármaco libre y formaldehído (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Más aún, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tal como imidazol, imida, indol, y similares, se han enmascarado con grupos N-aciloxi-metilo (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxilo se han enmascarado como ásteres y éteres. La Patente Europea Número EP 039,051 (Sloan y Little) da a conocer pro-fármacos de ácido hidroxámico de base de Mannich, su preparación y uso.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o pueden incluir otros solventes utilizados para su cristalización.
Dentro del alcance de este texto, solamente un grupo fácilmente removible que no sea un constituyente del producto final deseado particular de los compuestos de la presente invención se designa como un "grupo protector", a menos que el contexto lo indique de otra manera. La protección de los grupos funcionales mediante estos grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de disociación se describen , por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como J . F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene y P. G. M . Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wilcy, Nueva York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (Editores: E. Gross y J.
Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981 , en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de química orgánica), Houben Weyl, 4a. Edición, Volumen 15/1 , Georg Thierne Verlag, Stuttgart 1974, en H .-D. Jakubke y H . Jeschkeit, "Aminosáuren, Peptide, Proteme" (Aminoácidos, péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim , Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhidrate: Monosaccharide und Derívate" (Química de carbohidratos: monosacáridos y derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores es que se pueden remover fácilmente (es decir, sin la presentación de reacciones secundarias indeseadas), por ejemplo, mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o de una manera alternativa, bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante disociación enzimática).
Las sales de los compuestos de la presente invención que tengan cuando menos un grupo formador de sales, se pueden preparar de una manera conocida por los expertos en este campo. Por ejemplo, las sales de los compuestos de la presente invención que tengan grupos ácidos se pueden formar, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con compuestos de metales, tales como las sales de metales alcalinos de los ácidos carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo, la sal sódica del ácido 2-etil-hexanoico, con compuestos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos orgánicos, tales como los hidróxidos, carbonatos, o carbonatos ácidos correspondientes, tales como hidróxido, carbonato, o carbonato ácido de sodio o de potasio, con los compuestos de calcio correspondientes, o con amoníaco o una amina orgánica adecuada, utilizándose de preferencia cantidades estequiométricas o solamente un pequeño exceso del agente formador de sal. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la presente invención se obtienen de la manera acostumbrada, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con un ácido o un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Las sales internas de los compuestos de la presente invención que contengan grupos formadores de sales ácidos y básicos, por ejemplo, un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, se pueden formar, por ejemplo, mediante la neutralización de las sales, tales como las sales de adición de ácido, hasta el punto isoeléctrico, por ejemplo, con bases débiles, o mediante el tratamiento con intercambiadores de iones.
Las sales se pueden convertir en los compuestos libres de acuerdo con los metodos conocidos por los expertos en este campo. Las sales de metales y de amonio se pueden convertir, por ejem plo, mediante el tratamiento con ácidos adecuados, y las sales de adición de ácido, por ejem plo, mediante el tratamiento con un agente básico adecuado.
Las mezclas de isómeros que se puedan obtener de acuerdo con la invención se pueden separar de una manera conocida por los expertos en este campo en los isómeros individuales; los diaestereoisómeros se pueden separar, por ejemplo, mediante división entre mezclas de solventes polifásicas, mediante recristalización, y/o mediante separación cromatográfica, por ejemplo, sobre gel de sílice o, por ejemplo, mediante cromatografía de líquidos a presión media sobre una columna de fase inversa, y los racematos se pueden separar, por ejemplo, mediante la formación de sales con reactivos formadores de sales ópticamente puros y la separación de la mezcla de diaestereoisómeros que se pueda obtener de esta manera, por ejemplo, por medio de cristalización fraccionaria, o mediante cromatografía sobre materiales de columna ópticamente activos.
Los intermediarios y los productos finales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo, empleando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re-)cristalización, y similares.
Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados anteriormente en la presente y posteriormente en la presente.
Todos los pasos del proceso anteriormente mencionados se pueden llevar a cabo en las condiciones de reacción que sean conocidas por los expertos en este campo, incluyendo aquéllas mencionadas de una manera específica, en ausencia, o, por costumbre, en la presencia de solventes o diluyentes, incluyendo, por ejemplo, solventes o diluyentes que sean inertes hacia los reactivos utilizados y los disuelvan , en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, por ejemplo, en la forma de H + , dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos, a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo, en un intervalo de temperatura de aproximadamente -100°C a aproximadamente 190°C, incluyendo, por ejemplo, de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de -80°C a -60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, o a la temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, en donde sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo, bajo una atmósfera de argón o de nitrógeno.
En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isómeros que se formen se pueden separar en los isómeros individuales, por ejemplo diaestereoisómeros o enantiómeros, o en cualesquiera mezclas de isómeros deseadas, por ejemplo, racematos o mezclas de diaestereoisómeros, por ejemplo, de una manera análoga a los métodos descritos bajo "Pasos Adicionales del Proceso".
Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar aquellos solventes que sean adecuados para cualquier reacción particular, incluyen aquéllos mencionados específicamente o, por ejemplo, agua, ésteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejem plo acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo dietil-éter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1 -o 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de ácido, tales como dimetil-formamida o dimetil-acetamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina o A/-metil-pirrolidin-2-ona, anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos del ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o isopentano, metil-ciclohexano, o las mezclas de estos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos. Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo, mediante cromatografía o división.
Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, o sus cristales, por ejemplo, pueden incluir al solvente utilizado para la cristalización. Puede haber diferentes formas cristalinas presentes.
La invención se refiere también a las formas del proceso en donde un compuesto que se pueda obtener como un intermediario en cualquier etapa del proceso se utiliza como material de partida y se llevan a cabo los pasos restantes del proceso, o en donde se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida o en la forma de una sal, o se produce un compuesto que se pueda obtener mediante el proceso de acuerdo con la invención bajo las condiciones del proceso y se procesa adicionalmente in situ.
Todos los materiales de partida, bloques de construcción, reactivos, ácidos, bases, agentes de deshidratación, solventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención, son cualquiera de los que se encuentran comercialmente disponibles o los que se puedan producir mediante los métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en este campo (Houben-Wcyl, 4a Edición 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21 ).
Típicamente, los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con los esquemas proporcionados a continuación.
Un compuesto de la fórmula IV o V, por ejemplo, se puede preparar a partir de un aminoácido protegido por nitrógeno (N) correspondiente como se describe en seguida: Mediante la reacción de un aminoácido protegido por nitrógeno (N) I , en donde PG es un grupo protector o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto de amino, bajo condiciones de condensación, para obtener un compuesto de la fórmula I I. Remover el grupo protector y hacer reaccionar el compuesto de la fórmula I II con un isocianato para obtener un compuesto de la fórmula IV o con un ácido o con un derivado reactivo del mismo, bajo condiciones de condensación, para obtener un compuesto de la fórmula V.
La invención incluye además cualquier variante de los presentes procesos, en donde se utiliza como material de partida un producto intermediario que se pueda obtener en cualquier etapa de los mismos, y se llevan a cabo los pasos restantes, o en donde los materiales de partida se forman in situ bajo las condiciones de reacción, o en donde los componentes de la reacción se utilizan en la forma de sus sales como los materiales ópticamente puros.
Los compuestos de la invención e intermediarios tambien se pueden convertir unos en otros de acuerdo con los métodos generalmente conocidos por los expertos en este campo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se puede formular para vías de administración particulares, tales como administración oral, administración parenteral, y administración oftálmica, etc. En adición, las composiciones farmacéuticas de la presente Invención se pueden configurar en forma sólida (incluyendo, sin limitación, cápsulas, tabletas, píldoras, gránulos, polvos o supositorios), o en forma líquida (incluyendo, sin limitación, soluciones, suspensiones, emulsiones, cada una de las cuales puede ser adecuada para su administración oftálmica). Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a las operaciones farmacéuticas convencionales, tales como esterilización, y/o pueden contener diluyentes inertes, agentes lubricantes, o agentes reguladores convencionales, así como adyuvantes, tales como conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes y reguladores del pH , etc.
Típicamente, las composiciones farmacéuticas son tabletas o cápsulas de gelatina, las cuales comprenden el ingrediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio y/o polietilenglicol; para tabletas también, c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio y/o polivinil-pirrolidona; si se desea, d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes.
Las tabletas se pueden recubrir con película o se pueden recubrir entéricamente de acuerdo con los métodos conocidos en la téenica.
Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención en la forma de tabletas, grageas, suspensiones acuosas u oleosos, polvos o gránulos dispersadles, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elíxires. Las composiciones pretendidas para uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la materia para la elaboración de composiciones farmacéuticas, y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados a partir del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes conservadores, para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas. Las tabletas pueden contener al ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que sean adecuados para la elaboración de tabletas. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón , gelatina, o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico, o talco. Las tabletas son no recubiertas o son recubiertas mediante téenicas conocidas para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastromtestinal y de esta manera proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de demora de tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de g I ice ri lo . Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio, o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva.
Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios conveniente mente se preparan a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Estas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los metodos convencionales de mezcla, granulación, o recubrimiento, respectivamente, y contienen de aproximadamente el 0.1 al 75 por ciento, o contienen de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del ingrediente activo.
Las composiciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo adecuado. Los vehículos adecuados para suministro transdérmico incluyen solventes farmacéuticamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto de la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel.
Las composiciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y a los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles, o formulaciones en rociables, por ejemplo para el suministro mediante aerosol o similar. Estos sistemas de suministro tópico serán en particular apropiados para aplicación oftálmica, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades de los ojos, por ejemplo, para el uso terapéutico o profiláctico en el tratamiento de degeneración macular relacionada con el envejecimiento y otros trastornos oftálmicos mediados por el complemento. Pueden contener solubillzantes, estabilizantes, agentes potenciadores de la tonicidad, reguladores del pH , y conservadores.
Como se utiliza en la presente, una aplicación tópica también puede pertenecer a una inhalación o a una aplicación intranasal. De una manera conveniente se pueden suministrar en la forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo una mezcla seca con lactosa, o bien como una partícula componente mezclada, por ejemplo con fosfolípidos) a partir de un inhalador de polvo seco, o como una presentación de aspersión en aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, aspersor, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, aspersiones, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. El compuesto activo se puede mezclar bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y con cualesquiera conservadores, reguladores, o propelentes que puedan ser deseables.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, en adición a un compuesto activo de esta invención, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco, y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y aspersiones pueden contener, en adición a un compuesto de esta invención , excipientes, tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, y polvo de poliamida, o las mezclas de estas sustancias. Las aspersiones pueden contener adicionalmente los propelentes acostumbrados, tales como cloro-fluoro-hidrocarburos e hidrocarburos insustituidos volátiles, tales como butano y propano.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar un suministro controlado de un compuesto de la presente invención al cuerpo. Estas formas de dosificación se pueden hacer mediante la disolución o dispersión del compuesto en el medio apropiado. También se puede utilizar potenciadores de absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad de este flujo se puede controlar mediante la provisión de una membrana de control de velocidad, o bien la dispersión del compuesto activo en una matriz polimérica o en un gel.
Dentro del alcance de esta invención también se contemplan las formulaciones oftálmicas, los ungüentos para los ojos, polvos, soluciones, y similares.
La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras, las cuales comprenden los compuestos de la presente invención como ingredientes activos, debido a que el agua puede facilitar la degradación de ciertos compuestos.
Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras de la invención se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o que contengan una baja humedad, y condiciones de baja humedad. Una composición farmacéutica anhidra se puede preparar y almacenar de tal manera que se mantenga su naturaleza anhidra. De conformidad con lo anterior, las composiciones anhidras de preferencia se em pacan utilizando materiales que se sepa que impiden la exposición al agua, de tal modo que se puedan incluir en kits de formulación adecuados. Los ejemplos del em paque adecuado incluyen, pero no se limitan a, láminas herméticamente selladas, plásticos, recipientes de dosis unitaria (por ejemplo, frascos), paquetes de burbujas, y paquetes de tiras.
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la velocidad a la cual se descompondrá el compuesto de la presente invención como un ingrediente activo. Estos agentes, que son referidos en la presente como “estabilizantes”, incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes, tales como ácido ascórbico, reguladores del pH, o reguladores de sales, etc.
Usos Profilácticos y Terapéuticos Los compuestos de la fórmula I, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, propiedades moduladoras del factor B, propiedades moduladoras de la senda de complemento, y propiedades de modulación de la senda alternativa de complemento, por ejemplo, como se indica en las pruebas in vitro e in vivo proporcionadas en las siguientes secciones y, por consiguiente, se indican para terapia.
La presente invención proporciona métodos para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno asociado con un aumento en la actividad del complemento, mediante la administración , a un sujeto que lo necesite, de una cantidad efectiva de los compuestos de la fórmula (I) de la invención. En ciertos aspectos, se proporcionan métodos para el tratamiento de las enfermedades asociadas con un aumento en la actividad del ciclo de amplificación C3 de la senda de complemento. En ciertas modalidades, se proporcionan métodos para el tratamiento o la prevención de las enfermedades mediadas por el complemento, en donde se induce la activación del complemento, mediante interacciones de anticuerpo-antígeno, mediante un componente de una enfermedad autommune, o por un daño isquémico.
En una modalidad específica, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o la prevención de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AM D), mediante la administración, a un sujeto que lo necesite, de una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (I) de la invención. En ciertas modalidades, los pacientes que sean actualmente asintomáticos pero que estén en riesgo de desarrollar un trastorno sintomático relacionado con la degeneración macular, son adecuados para que se les administre un compuesto de la invención. Los métodos para el tratamiento o la prevención de degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AMD) incluyen, pero no se limitan a, los metodos para el tratamiento o la prevención de uno o más síntomas o aspectos de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AMD) seleccionados a partir de la formación de drusas oculares, inflamación de los ojos o del tejido de los ojos, pérdida de las células foto-receptoras, pérdida de la visión (incluyendo pérdida de la agudeza visual o del campo visual), neovascularización (incluyendo neovascularización coroidal (CNV)), desprendimiento retinal, degeneración de los foto-receptores, degeneración del epitelio pigmentado retinal (RPE), degeneración retinal, degeneración corio-retinal, degeneración de conos, disfunción retinal, daño retinal en respuesta a la exposición a la luz, daño de la membrana de Bruch, y/o pérdida de la función del epitelio pigmentado retinal (RPE).
El compuesto de la fórmula (I) de la invención se puede utilizar, entre otras cosas, para prevenir el establecimiento de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AMD), para prevenir el progreso de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AM D) temprana hasta las formas avanzadas de degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AMD), incluyendo degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AMD) neovascular o atrofia geográfica, para hacer más lento y/o prevenir el progreso de la atrofia geográfica, para tratar o prevenir el edema macular a partir de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AM D) u otras condiciones (tales como retinopatía diabética, uveítis, o trauma post-quirúrgico o no quirúrgico), para prevenir o reducir la pérdida de la visión a partir de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AMD), y para mejorar la visión perdida debido a degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AM D) previamente existente, temprana o avanzada. También se puede utilizar en combinación con terapias contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) para el tratamiento de los pacientes con degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AMD) neovascular o para la prevención de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AM D) neovascular. La presente invención proporciona además métodos para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno relacionado con el complemento, mediante la administración, a un sujeto que lo necesite, de una cantidad efectiva de los compuestos de la invención, en donde esta enfermedad o trastorno se selecciona a partir de uveítis, degeneración macular de adultos, retinopatía diabética, retinitis pigmentosa, edema macular, uveítis de Behcet, coroiditis multifocal, síndrome de Vogt-Koyangi-Harada, uveítis intermedia, retino-coroiditis de Birdshot, oftalmía simpática, penfigoide cicatricial ocular, pénfigo ocular, neuropatía óptica isquémica no arterítica, inflamación post-operativa, y oclusión de la vena retinal.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno relacionado con el complemento, mediante la administración, a un sujeto que lo necesite, de una cantidad efectiva de los compuestos de la invención. Los ejemplos de las enfermedades o los trastornos relacionados con el complemento conocidos incluyen: trastornos neurológicos, esclerosis múltiple, embolia, síndrome de Guillain Barre, lesión cerebral traumática, enfermedad de Parkinson, trastornos de una activación inapropiada o indeseable del complemento, complicaciones de hemodiálisis, rechazo híper-agudo de alomjerto, rechazo de xeno-injerto, toxicidad inducida por interleucina-2 durante la terapia con IL-2, trastornos inflamatorios, inflamación de enfermedades autoinmunes, enfermedad de Crohn, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, lesión térmica, incluyendo quemaduras o congelación , miocarditis, condiciones de reperfusión post-isquémicas, infarto de miocardio, angioplastía de globo, síndrome posterior al bombeo en derivación cardiopulmonar o derivación renal, ateroesclerosis, hemodiálisis, isquemia renal, reperfusión de la arteria mesentérica después de reconstrucción aórtica, enfermedad infecciosa o sepsis, trastornos del inmunocomplejo y enfermedades autoinmunes, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (SLE), nefritis por lupus eritematoso sistémico (SLE), nefritis proliferativa, fibrosis hepática, anemia hemolítica, miastenia grave, regeneración del tejido, y regeneración neural. En adición, otras enfermedades relacionadas con el complemento conocidas son enfermedades y trastornos pulmonares, tales como disnea, hemóptisis, ARDS, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfisema, embolias e infartos pulmonares, neumonía, enfermedades fibrogénicas por polvos, polvos inertes y minerales (por ejemplo, silicio, polvo de carbón, berilio, y asbestos), fibrosis pulmonar, enfermedades por polvos orgánicos, lesión química (debida a gases y productos químicos irritantes, por ejem plo, cloro, fosgeno, dióxido de azufre, sulfuro de hidrógeno, dióxido de nitrógeno, amoníaco, y ácido clorhídrico), lesión por humo, lesión térmica (por ejemplo, quemadura, congelación), asma, alergia, broncoconstricción, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades parasitarias, síndrome de Goodpasture, vasculitis pulmonar, vasculitis inmunológica de Pauci, inflamación asociada con el inmunocomplejo, uveítis (incluyendo enfermedad de Behcet y otros sub-tipos de uveítis), síndrome anti-fosfolípidos.
En una modalidad específica, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno relacionado con el complemento, mediante la administración, a un sujeto que lo necesite, de una cantidad efectiva de los compuestos de la invención, en donde esta enfermedad o trastorno es asma, artritis (por ejemplo, artritis reumatoide), enfermedad cardíaca autommune, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, lesiones por isquemia-reperfusión, síndrome de Barraquer-Simons, hemodiálisis, vasculitis de anca, crioglobulinemia, lupus sistémico, lupus eritematoso, sorlasis, esclerosis múltiple, trasplante, enfermedades del sistema nervioso central, tales como enfermedad de Alzheimer y otras condiciones neurodegenerativas, síndrome urémico atípicamente hemolítico (aHUS), glo erulonefritis (incluyendo glomerulonefritis proliferativa de membrana), enfermedad de depósito denso, enfermedades cutáneas con ampollas (incluyendo penfigoide hulloso, pénfigo, y epidermólisis hullosa), penfigoide cicatricial ocular o M PGN II.
En una modalidad específica, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de glomerulonefritis, mediante la administración, a un sujeto que lo necesite, de una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto de la presente invención. Los síntomas de glomerulonefritis incluyen, pero no se limitan a, proteinuria; velocidad de filtración glomerular reducida (GFR); cambios de electrolitos del suero, incluyendo azotemia (uremia, nitrógeno de urea en sangre (BUN) excesivo), y retención de sal que conduce a retención de agua que da como resultado hipertensión y edema; hematuria y sedimentos urinarios anormales, incluyendo vaciados de glóbulos rojos; hipoalbuminemia; hiperlipidemia; y lipiduria. En una modalidad específica, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de hemoglobinuria nocturna paroxismal (PNH) mediante la administración, a un sujeto que lo necesite, de una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto de la presente invención con o sin la administración concomitante de un inhibidor del complemento C5 o de un inhibidor de la convertasa C5, tal como Soliris.
En una modalidad específica, la presente invención proporciona métodos para reducir la disfunción de los sistemas inmunológicos y/o hemostáticos asociada con la circulación extracorpórea, mediante la administración, a un sujeto que lo necesite, de una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto de la presente invención . Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en cualquier procedimiento que involuere circular la sangre del paciente desde un vaso sanguíneo del paciente, a través de un conducto, y de regreso hasta un vaso sanguíneo del paciente, teniendo el conducto una superficie luminal que comprende un material capaz de provocar cuando menos una de la activación del com plemento, la activación de las plaquetas, la activación de los leucocitos, o la adhesión de plaquetas-leucocitos. Estos procedimientos incluyen, pero no se limitan a, todas las formas de ECC, así como los procedimientos que involucran la introducción de un órgano, tejido, o vaso artificial o extraño en el circuito sanguíneo de un paciente. De una manera más particular, estos procedimientos incluyen, pero no se limitan a, los procedimientos de trasplante, incluyendo los procedimientos de trasplante de riñón, hígado, pulmón, o corazón, y los procedimientos de trasplante de las células de los islotes.
En otras modalidades, los compuestos de la invención son adecuados para utilizarse en el tratamiento de las enfermedades y los trastornos asociados con el metabolismo de los ácidos grasos, incluyendo obesidad y otros trastornos metabólicos.
En otra modalidad, los compuestos de la invención se pueden utilizar en ampolletas de sangre, kits de diagnóstico, y otro equipo utilizado en la recolección y muestreo de sangre. El uso de los compuestos de la invención en estos kits de diagnóstico puede inhibir la activación ex vivo de la senda de complemento asociada con el muestreo de sangre.
La composición o combinación farmaceutica de la presente invención puede estar en una dosificación unitaria de aproximadamente 1 a 1 ,000 miligramos de ingrediente(s) activo(s) para un sujeto de aproximadamente 50 a 70 kilogramos, o de aproximadamente 1 a 500 miligramos, o de aproximadamente 1 a 250 mili gramos, o de aproximadamente 1 a 150 miligramos, o de aproximadamente 0.5 a 100 miligramos, o de aproximadamente 1 a 50 miligramos de ingredientes activos. La dosificación terapéuticamente efectiva de un compuesto, de la composición farmacéutica, o de las combinaciones de los mismos, depende de la especie del sujeto, del peso corporal, de la edad y condición individual, del trastorno o enfermedad que se esté tratando, o de la gravedad de la misma. Un médico, clínico, o veterinario de una experiencia ordinaria puede determinar fácilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesaria para prevenir, tratar, o inhibir el progreso del trastorno o de la enfermedad.
Las propiedades de dosificación anteriormente citadas se pueden demostrar en pruebas in vitro e in vivo utilizando convenientemente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos.
Los compuestos de la presente invención se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, soluciones acuosas, e in vivo ya sea enteralmente, parenteralmente, de una manera conveniente intravenosamente, por ejemplo, como una suspensión o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede estar en el intervalo de concentraciones de entre aproximadamente 10 3 molar y 10 9 molar. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo, dependiendo de la vía de administración, puede estar en el intervalo de entre aproximadamente 0.1 y 500 miligramos/kilogramo, o de entre aproximadamente 1 y 100 miligramos/kilogramo.
La actividad de un compuesto de acuerdo con la presente invención se puede evaluar mediante los siguientes métodos in vitro e in vivo.
El compuesto de la presente invención se puede administrar ya sea de una manera simultánea con, o antes o después de, uno o más agentes terapéuticos diferentes. El compuesto de la presente invención se puede administrar por separado, por la misma o diferente vía de administración, o juntos en la misma composición farmacéutica que los otros agentes.
En una modalidad, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de la fórmula (I), y cuando menos otro agente terapéutico, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado, o en secuencia, en terapia. En una modalidad, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la senda alternativa del complemento. Los productos proporcionados como una preparación combinada incluyen una composición que comprende el compuesto de la fórmula (I), y el (los) otro(s) agente(s) terapeutico(s) juntos en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de la fórmula (I), y el (los) otro(s) agente(s) terapéutico(s) en una forma separada, por ejemplo, en la forma de un kit.
En una modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), y otro(s) agente(s) terapéutico(s). Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable, como se describe anteriormente.
En una modalidad, la invención proporciona un kit, el cual comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, cuando menos una de las cuales contiene un compuesto de la fórmula (I). En una modalidad, el kit comprende medios para conservar por separado estas composiciones, tales como un recipiente, un frasco dividido, o un paquete de lámina dividido. Un ejemplo de este kit es un paquete de burbuja, como se utiliza típicamente para el empaque de tabletas, cápsulas, y similares.
El kit de la invención se puede utilizar para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de dosificación, o para titular las composiciones separadas una contra la otra. Para ayudar al cumplimiento, el kit de la invención típicamente comprende instrucciones para su administración.
En las terapias de combinación de la invención, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden ser elaborados y/o formulados por los mismos o diferentes fabricantes. Más aún, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico se pueden juntar en una terapia de combinación: (i) antes de liberar el producto de combinación a los médicos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprenda el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico); (ii) por los médicos mismos (o bajo la guía del médico) poco antes de la administración; (iii) en los pacientes mismos, por ejemplo, durante la administración en secuencia del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.
De conformidad con lo anterior, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la senda alternativa del complemento, en donde el medicamento se prepara para su administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la senda alternativa del complemento, en donde el medicamento se administra con un compuesto de la fórmula (I).
La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I) para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la senda alternativa del complemento, en donde el compuesto de la fórmula (I) se prepara para su administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la senda alternativa del complemento y/o el factor D, en donde el otro agente terapéutico se prepara para su administración con un compuesto de la fórmula (I). La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I) para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la senda alternativa del complemento y/o el factor D, en donde el compuesto de la fórmula (I) se administra con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la senda alternativa del complemento y/o el factor D, en donde el otro agente terapéutico se administra con un compuesto de la fórm ula (I).
La invención tam bién proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada la senda alternativa del complemento y/o el factor D, en donde el paciente ha sido tratado anteriormente (por ejemplo, dentro de 24 horas) con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la senda alternativa del complemento y/o el factor D, en donde el paciente ha sido tratado anteriormente (por ejemplo, dentro de 24 horas) con un compuesto de la fórmula (I).
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar solas o en combinación con otras moleculas que se sepa que tienen un efecto benéfico sobre la adhesión retinal o el tejido retinal dañado, incluyendo las moléculas capaces hacer la reparación y regeneración del tejido y/o de inhibir la inflamación. Los ejemplos de los co-factores útiles incluyen los agentes contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (tales como un anticuerpo o FAB contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), por ejemplo, Lucentis o Avastin), el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), el factor neurotrófico ciliar (CNTF), axoquma (una muteína del factor neurotrófico ciliar (CNTF)), el factor inhibidor de leucemia (LIF), neurotrofina-3 (NT-3), neurotrofina-4 (NT-4), el factor de crecimiento de nervios (NGF), el factor de crecimiento tipo insulina II, prostaglandina E2, el factor de sobrevivencia de 30 kD, taurina, y vitamina A. Otros co-factores útiles incluyen los co-factores aliviadores de síntomas, incluyendo los agentes antisépticos, antibióticos, antivirales y antifúngicos, y los analgésicos y anestésicos. Los agentes adecuados para el tratamiento de combinación con los compuestos de la invención incluyen los agentes conocidos en la materia que son capaces de modular las actividades de los componentes del complemento.
Un régimen de terapia de combinación puede ser aditivo, o puede producir resultados sinérgicos (por ejemplo, reducciones en la actividad de la senda de complemento mayores que las esperadas para el uso combinado de los dos agentes). En algunas modalidades, la presente invención proporciona una terapia de combinación para la prevención y/o el tratamiento de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AMD) u otra enfermedad ocular relacionada con el complemento, como se describe anteriormente, con un compuesto de la invención y un agente anti-angiogénico, tal como anti-VEGF (incluyendo Lucentis y Avastin) o terapia fotodinámica (tal como verteporfina).
En algunas modalidades, la presente invención proporciona una terapia de combinación para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad autommune, como se describe anteriormente, con un compuesto de la invención y un agente modulador de las células-B o de las células-T (por ejemplo ciclosporina o análogos de la misma, rapamicina, RAD001 o análogos del mismo, y similares). En particular, para la terapia de esclerosis múltiple, se puede incluir la combinación de un compuesto de la invención y un segundo agente para esclerosis múltiple (MS) seleccionado a partir de fingolimod, cladribina, tisarbi, laqumimod, rebif, avonex, y similares.
En una modalidad, la invención proporciona un método para modular la actividad de la senda alternativa del complemento en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la definición de la fórm ula (I). La invención proporciona además métodos para modular la actividad de la senda alternativa del complemento en un sujeto, mediante la modulación de la actividad del factor B, en donde el método comprende administrar al sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la definición de la fórmula (I).
En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la definición de las fórmulas (I), (la), (Vil) o de cualesquiera subfórmulas de las mismas, para utilizarse como un medicamento.
En una modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la definición de las fórm ulas (I), (la), (Vil) o de cualesquiera subfórmulas de las mismas, para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujeto, mediada por la activación del complemento. En particular, la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la definición de las fórmulas (I), (la), (Vil) o de cualesquiera subfórmulas de las mismas, para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad mediada por la activación de la senda alternativa del complemento.
En una modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la definición de las fórmulas (I), (la), en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujeto, caracterizada por la activación del sistema de complemento. Más particularmente, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno en un sujeto caracterizada por la sobre-activación de la senda alternativa del complemento.
En una modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la definición de las fórmulas (I), (la), o de las subfórmulas de las mismas, para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujeto, caracterizada por la activación del sistema de complemento. De una manera más particular, la invención proporciona los usos de los compuestos proporcionados en la presente, en el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno caracterizado por una sobre-activación de la senda alternativa del complemento o del ciclo de amplificación C3 de la senda alternativa. En ciertas modalidades, el uso es en el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno seleccionado a partir de las enfermedades retínales (tales como degeneración macular relacionada con el envejecimiento).
La presente invención proporciona el uso de los compuestos de la invención para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno asociado con un aumento en la actividad del complemento, mediante la administración, a un sujeto que lo necesite, de una cantidad efectiva de los compuestos de la fórmula (I) de la invención. En ciertos aspectos, se proporcionan los usos para el tratamiento de las enfermedades asociadas con un aumento en la actividad del ciclo de amplificación C3 de la senda de complemento. En ciertas modalidades, se proporcionan los usos para el tratamiento o la prevención de las enfermedades mediadas por el complemento, en donde la activación del complemento es inducida por las interacciones de anticuerpo-antígeno, por un componente de una enfermedad autommune, o por un daño isquémico.
En una modalidad específica, la presente invención proporciona el uso de los compuestos de la invención para el tratamiento o la prevención de degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AMD). En ciertas modalidades, los pacientes que actualmente sean asintomáticos pero que estén en riesgo de desarrollar un trastorno sintomático relacionado con la degeneración macular, son adecuados para que se les administre un compuesto de la invención. El uso en el tratamiento o en la prevención de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AM D) incluye, pero no se limita a, los usos en el tratamiento o en la prevención de uno o más síntomas o aspectos de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AMD) seleccionados a partir de formación de drusas oculares, inflamación de los ojos o del tejido de los ojos, pérdida de las células foto-receptoras, pérdida de la visión (incluyendo pérdida de la agudeza visual o del campo visual), neovascularización (incluyendo neovascularización coroidal (CNV)), desprendimiento retinal, degeneración de los foto-receptores, degeneración del epitelio pigmentado retinal (RPE), degeneración retinal, degeneración corio-retinal, degeneración de conos, disfunción retinal, daño retinal en respuesta a la exposición a la luz, daño de la membrana de Bruch, y/o pérdida de la función del epitelio pigmentado retinal (RPE).
El compuesto de la fórmula (I) de la invención se puede utilizar, entre otras cosas, para prevenir el establecimiento de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AM D), para prevenir el progreso de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AM D) temprana hasta las formas avanzadas de degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AMD), incluyendo degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AMD) neovascular o atrofia geográfica, para hacer más lento y/o prevenir el progreso de la atrofia geográfica, para tratar o prevenir el edema macular a partir de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AMD) u otras condiciones (tales como retinopatía diabética, uveítis, o trauma post-quirúrgico o no quirúrgico), para prevenir o reducir la pérdida de la visión a partir de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AMD), y para mejorar la visión perdida debido a degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AM D) previamente existente, temprana o avanzada. También se puede utilizar en combinación con terapias contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEG F) para el tratamiento de los pacientes con degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AMD) neovascular, o para la prevención de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AM D) neovascular. La presente invención proporciona además métodos para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno relacionado con el complemento, mediante la administración, a un sujeto que lo necesite, de una cantidad efectiva de los compuestos de la invención, en donde esta enfermedad o trastorno se selecciona a partir de uveítis, degeneración macular de adultos, retinopatía diabética, retinitis pigmentosa, edema macular, uveítis de Behcet, coroiditis multifocal, síndrome de Vogt-Koyangi-Harada, uveítis intermedia, retino-coroiditis de Birdshot, oftalmía simpática, penfigoide cicatricial ocular, penfigo ocular, neuropatía óptica isquémica no artrítica, inflamación post-operativa, y oclusión de la vena retinal.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona los usos para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno relacionado con el complemento. Los ejemplos de las enfermedades o los trastornos relacionados con el complemento conocidos incluyen: trastornos neurológicos, esclerosis múltiple, embolia, síndrome de Guillain Barre, lesión cerebral traumática, enfermedad de Parkinson, trastornos de una activación inapropiada o indeseable del complemento, complicaciones de hemodiálisis, rechazo híper-agudo de alomjerto, rechazo de xeno-injerto, toxicidad inducida por interleucina-2 durante la terapia con IL-2, trastornos inflamatorios, inflamación de las enfermedades autoinmunes, enfermedad de Crohn, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, lesión térmica, incluyendo quemaduras o congelación, miocarditis, condiciones de reperfusión post-isquémicas, infarto de miocardio, angioplastía de globo, síndrome posterior al bombeo en derivación cardiopulmonar o derivación renal, ateroesclerosis, hemodiálisis, isquemia renal, reperfusión de la arteria mesentérica después de reconstrucción aórtica, enfermedad infecciosa o sepsis, trastornos del inmunocomplejo y enfermedades autoinmunes, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (SLE), nefritis por lupus eritematoso sistémico (SLE), nefritis proliferativa, fibrosis hepática, anemia hemolítica, miastenia grave, regeneración del tejido, y regeneración neural. En adición, otras enfermedades relacionadas con el complemento conocidas son las enfermedades y los trastornos pulmonares, tales como disnea, hemoptisis, ARDS, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfisema, embolias e infartos pulmonares, neumonía, enfermedades fibrogénicas por polvos, polvos inertes y minerales (por ejemplo, silicio, polvo de carbón, berilio, y asbestos), fibrosis pulmonar, enfermedades por polvos orgánicos, lesión química (debida a gases y productos químicos irritantes, por ejemplo, cloro, fosgeno, dióxido de azufre, sulfuro de hidrógeno, dióxido de nitrógeno, amoníaco, y ácido clorhídrico), lesión por humo, lesión térmica (por ejemplo, quemadura, congelación), asma, alergia, broncoconstricción, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades parasitarias, síndrome de Goodpasture, vasculitis pulmonar, vasculitis inmunológica de Pauci, inflamación asociada con el inmunocomplejo, uveítis (incluyendo enfermedad de Behcet y otros sub-tipos de uveítis), síndrome anti-fosfolípidos.
En una modalidad específica, la presente invención proporciona el uso de los compuestos de la invención para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno relacionado con el complemento, en donde esta enfermedad o trastorno es asma, artritis (por ejemplo, artritis reumatoide), enfermedad cardíaca autom une, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, lesiones por isquemia-reperfusión, síndrome de Barraquer-Simons, hemodiálisis, lupus sistémico, lupus eritematoso, soriasis, esclerosis m últiple, trasplante, enfermedades del sistema nervioso central, tales como enfermedad de Alzheimer y otras condiciones neurodegenerativas, síndrome urémico atípicamente hemolítico (aHUS), glomerulonefritis (incluyendo glomerulonefritis proliferativa de membrana), enfermedades cutáneas con ampollas (incluyendo penfigoide bulloso, pénfigo, y epidermólisis hullosa), penfigoide cicatricial ocular o MPGN II.
En una modalidad específica, la presente invención proporciona el uso de los compuestos de la invención para el tratamiento de glomerulonefritis. Los síntomas de la glomerulonefritis incluyen, pero no se limitan a, proteinuria; velocidad de filtración glomerular reducida (GFR); cambios de electrolitos del suero, incluyendo azotemia (uremia, nitrógeno de urea en sangre (BUN) excesivo), y retención de sal que conduce a retención de agua que da como resultado hipertensión y edema; hematuria y sedimentos urinarios anormales, incluyendo vaciados de glóbulos rojos; hipoalbuminemia; hiperlipidemia; y lipiduria. En una modalidad específica, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de hemoglobinuria nocturna paroxismal (PNH) mediante la administración, a un sujeto que lo necesite, de una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto de la presente invención con o sin la administración concomitante de un inhibidor del complemento C5 o de un inhibidor de la convertasa C5, tal como Soliris.
En una modalidad específica, la presente invención proporciona el uso de los compuestos de la invención para reducir la disfunción de los sistemas inmunológicos y/o hemostáticos asociada con la circulación extracorpórea. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en cualquier procedimiento que involuere circular la sangre del paciente desde un vaso sanguíneo del paciente, a través de un conducto, y de regreso hasta un vaso sanguíneo del paciente, teniendo el conducto una superficie luminal que comprenda un material capaz de provocar cuando menos una de la activación del complemento, la activación de las plaquetas, la activación de los leucocitos, o la adhesión de plaquetas-leucocitos. Estos procedimientos incluyen , pero no se limitan a, todas las formas de ECC, asi como los procedimientos que involucran la introducción de un órgano, tejido, o vaso artificial o extraño en el circuito sanguíneo de un paciente. De una manera más particular, estos procedimientos incluyen, pero no se limitan a, los procedimientos de trasplante, incluyendo los procedimientos de trasplante de riñón, hígado, pulmón, o corazón, y los procedimientos de trasplante de las células de los islotes.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención y no se deben interpretar como limitaciones sobre la misma. Las temperaturas se dan en grados centígrados (°C). Si no se menciona de otra manera, todas las evaporaciones se llevan a cabo bajo presión reducida, típicamente entre aproximadamente 15 mm Hg y 100 mm Hg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, intermediarios y materiales de partida, se confirma mediante los métodos analíticos convencionales, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo, M S, IR, RMN . Las abreviaturas empleadas son aquéllas convencionales en este campo.
Todos los materiales de partida, bloques de construcción, reactivos, ácidos, bases, agentes de deshidratación, solventes, y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención son cualquiera de los que se encuentran comercialmente disponibles, o se pueden producir mediante los métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en este campo (Houben-Wcyl, 4a Edición 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21 ). Además, los compuestos de la presente invención se pueden producir mediante los métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en este campo, como se muestra en los siguientes ejemplos.
Entre otras, se pueden emplear las siguientes pruebas in vitro. Ensayo del factor de complemento humano D: Método 1 El factor D humano recombinante (expresado en E. coli y purificado empleando los métodos convencionales) en una concentración de 10 nM se incuba con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente en regulador Hepes 0.1 M, pH de 7.5, que contiene MgCI2 1 mM, NaCI 1 M y CHAPS al 0.05 por ciento. Se agregan un sustrato sintético de Z-Lys-tiobencilo y 2,4-dinitro-bencen-sulfonil-fluoresceína en concentraciones finales de 200 mM y 25 mM, respectivamente. El aumento en la fluorescencia se registra a una excitación de 485 nanómetros y a una emisión de 535 nanómetros, en un espectrofluorímetro de microplacas. Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad del factor de complemento D como una función de la concentración del compuesto de prueba.
Ensayo del factor de complemento humano D: Metodo 2 El factor D humano recombinante (expresado en E. coli y purificado empleando los métodos convencionales) en una concentración de 10 nM se incuba con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente en suero regulado con fosfato (PBS) 0.1 M, pH de 7.4, que contiene MgCI2 7.5 mM y CHAPS al 0.075 por ciento (peso/volumen). Se agrega un complejo de sustrato de factor de veneno de cobra y factor de complemento humano B, hasta una concentración final de 200 nM. Después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente, la reacción enzimática se detiene mediante la adición de regulador de carbonato de sodio 0.1 M, pH de 9.0, que contiene NaCI 0.15 M y EDTA 40 mM. El producto de la reacción, Ba, se cuantificó por medio de un ensayo inmunosorbente enlazado a enzimas. Los valores IC5o se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad del factor D como una función de la concentración del compuesto de prueba.
Los siguientes ejemplos, mientras que representan las modalidades preferidas de la invención, sirven para ilustrar la invención sin limitar su alcance.
Abreviaturas abs. absoluto Ac acetilo AcOH ácido acético aq. acuoso cc concentrado c-hexano ciclohexano CSA ácido canfor-sulfónico DBU 1 ,8-diazabiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno DCC N , N’-d ici cío hexil-carbod i-i mida DCE dicloro-etano DEA dietil-amina DIBALH hidruro de di-isobutil-aluminio DIPEA N,N-di-isopropil-etil-amina DMAP 4-dimetil-amino-piridina DME dimetoxi-etano DMF dimetil-formamida DMSO sulfóxido de dimetilo DPPA difenil-fosforil-azida EDCI clorhidrato de 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil carbodi-imida Et3N trietil-amina Et20 dietil-éter EtOAc acetato de etilo EtOH etanol Flujo velocidad de flujo h hora(s) HATU hexafluoro-fosfato de 2-(1 H-7-aza- benzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametil-uronio - metanaminio HMPA hexametil-fosforamida HOBt 1 -hidroxi-benzotriazol HBTU tetrafluoro-borato de 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)- 1 , 1 ,3,3-tetrametil-uronio HPLC cromatografía de líquidos de alto rendimiento ¡-PrOH isopropanol L litro(s) LC/MS cromatografía de líquidos / espectrometría de masas MesCI cloruro de mesilo min minuto(s) mL mililitros M S espectrometría de masas NBS N-bromo-succinimida NMM 4-metil-morfolina NMP N-metil-2-pirrolidona RM N resonancia magnética nuclear Pd/C paladio sobre carbón Prep preparativa RT temperatura ambiente sat. saturado TBAF fluoruro de tetra-butil-amonio TBDMS-CI cloruro de terbutil-dimetil-sililo TBDMS terbutil-dimetil-sililo TBME terbutil-metil-éter (TBME) TFA ácido trifluoro-acético TH F tetrahidrofurano (THF) TLC cromatografía de capa delgada TMEDA tetra m eti l-eti le n-d ¡amina tR tiempo de retención Marcas registradas Celite = Celite® (The Celite Corporation) = auxiliar de filtración basado en tierra diatomácea.
Nucleosil = Nucleosil®, marca comercial registrada de Machery & Nagel, Düren, FRG para materiales de HPLC.
Membrana PTFE = Chromafil 0-45/15MS Poli-tetrafluoro-etileno Machercynagel.
Las temperaturas se miden en grados Celsius. A menos que se indique de otra manera, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno.
Separador de fases: Separador de fases Biotage-lsolute (Parte Número: 120-1908-F para 70 mililitros, y Parte Número: 120- 1909-J para 150 mililitros).
Condiciones de TLC: Los valores Rf para la TLC se miden en placas de TLC de 5 x 10 centímetros, gel de sílice F254, Merck, Darmstadt, Alemania.
Condiciones de HPLC: Las HPLC se llevaron a cabo utilizando un instrumento Agilent Series 1100 o 1200. Los espectros de masas y LC/MS se determinaron utilizando un instrumento Agilent Serie 1 100. a: Waters Symmetry C18, 3.5 mieras, 2.1 x 50 milímetros, del 20 al 95 por ciento de CH3CN/H2O/3.5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoro-acetico (TFA) al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/minuto. b: Agilent Eclipse XDB-C18; 1.8 mieras; 2.1 x 30 milímetros, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H20/3 minutos, 100 por ciento de CH3CN/O.75 minutos, GH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/minuto. c: Agilent Eclipse XDB-C18; 1.8 mieras; 2.1 x 30 milímetros, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H20/3 minutos, 100 por ciento de CH3CN/O.75 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/minuto. d. Waters X-Bridge C18, 2.5 mieras, 3 x 50 milímetros, del 10 al 98 por ciento de CH3CN en H20 en 8.6 minutos, entonces 98 por ciento de CH3CN en H20 durante 1.4 minutos, CH3CN y H20 ambos conteniendo ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto, T = 40°C. e. Waters X-Bridge C18, 2.5 mieras, 3 x 50 milímetros, del 10 al 98 por ciento de CH3CN en H20 en 8.6 minutos, entonces 98 por ciento de CH3CN en H2O durante 1.4 minutos, CH3CN y H20 ambos conteniendo NH4OH 0.73 mM, flujo: 1 mililitro/minuto, T = 30°C. f. Waters XBridge C18, 2.5 mieras, 3 x 30 milímetros, del 10 al 98 por ciento de CH3CN en H20 en 3 minutos, 98 por ciento de CH3CN en H20 durante 0.5 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoro-acetico (TFA) al 0.1 por ciento, flujo: 1.4 mililitros/minuto, T = 40°C.
Parte A: Síntesis de bloques de construcción de indol e indazol sustituidos: Esquema A1 : Preparación de amida del ácido 3-isocianato-indol-1 -carboxílico l { A. Bencil-éster del ácido 1 H-lndol-3-carboxílico A una solución de ácido 1 H-indol-3-carboxílico (5 gramos, 31 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (70 mililitros), bajo una atmósfera de nitrógeno, a 0°C, se le agregaron carbonato de cesio (1 1 gramos, 31 milimoles), y bromuro de bencilo (4.05 mililitros, 34.1 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, y se vertió en agua. Se agregó EtOAc, y las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se absorbió en Et20, y el precipitado resultante se filtró para dar el compuesto del título. TLC, Rf (c-hexano/EtOAc, 1 :1 ) = 0.55; MS (LC-MS): 252.1 [M + H] + , 274.0 [M + Na] + , 525.1 [2M + Na]+, 250.1 [M-H]-; tR (Condiciones a de HPLC) 3.77 minutos.
B. Bencil-ester del ácido 1 -carbamoil-1 H-indol-3-carboxílico A una solución de bencil-éster del ácido 1 H-lndol-3-carboxílico (3.5 gramos, 13.9 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (70 mililitros) a 5°C, se le agregó NaH (al 60 por ciento en aceite mineral, 557 miligramos, 13.9 milimoles). La mezcla se agitó a 5°C durante 30 minutos antes de la adición lenta por goteo de isocianato de cloro-sulfonilo (2.42 mililitros, 27.9 milimoles) manteniendo la temperatura entre 5°C y 10°C. La solución amarilla pálida se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 3.5 horas. Se agregó ácido acético (22.5 mililitros) (exotérmica), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 .5 horas antes de la adición de hielo y agua (100 mililitros). La suspensión blanca espesa se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y el precipitado se filtró, se absorbió en metanol ( eOH), y se filtró nuevamente para proporcionar el compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO): d (ppm) 8.64 (s, 1 H) , 8.29 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.90 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.36-7.30 (m, 3H), 5.38 (s, 2H).
C. Ácido 1 -carbamoil-1 H-indol-3-carboxílico El bencil-éster del ácido 1 -carbamo¡l-1 H-indol-3-carboxílico (1 .33 gramos, 4.52 milimoles) se disolvió en una mezcla de N,N-dimetil-formamida (DMF)/THF, 1 : 1 (28 mililitros), se agregó Pd/Q (al 10 por ciento, 250 miligramos), y la solución se desgasificó 3 veces reemplazando el aire con nitrógeno, y luego el nitrógeno con hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche, y el catalizador se removió a través de un cojín de Celite, y se lavó con tetrahidrofurano (THF). Los solventes se concentraron bajo un alto vacío, para dar un sólido amarillo, el cual se absorbió en Et20 y se filtró para proporcionar el compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO): d (ppm) 12.6 (m, 1 H), 8.54 (bs, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.85 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 2H).
D. Amida del ácido 3-isocianato-indol-1 -carboxílico A una suspensión del ácido 1 -carbamoil-1 H-indol-3-carboxílico (1.31 gramos, 6.42 milimoles) en tolueno (30 mililitros, también se puede utilizar CH2CI2 en lugar de tolueno), bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó Et3N (893 microlitros, 6.42 milimoles). Después de 15 minutos, se agregó DPPA (1 .54 mililitros, 6.42 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó, el residuo se absorbió en CH2CI2 y el precipitado se filtró para dar el Intermediario de acil-azida (565 miligramos). Se agregó tolueno (20 mililitros), y la suspensión se puso a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno, hasta la desaparición de la acil-azida mediante TLC (1 hora 30 minutos). El tolueno se concentró al vacío y el isocianato del título se utilizó directamente en el siguiente paso sin mayor purificación. 1H-RM N (400 M Hz, CDCI3): d (ppm) 8.18 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 5.39 (bs, 2H).
Esquema A2: Preparación de ácido (3-carbamoil-indazol-1 -ih-acetico A. 2-(3-carbamoil-1 H-indazol-1 -il)-acetato de terbutilo A una suspensión de 1 H-indazol-3-carboxamida [90004-04-9] (2.00 gramos, 12.4 milimoles), y carbonato de potasio (4.12 gramos, 29.8 milimoles) en CH3CN (60 mililitros), se le agregó bromo-acetato de terbutilo (2.20 mililitros, 14.9 milimoles) por goteo, a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se puso a reflujo durante 16 horas. La mezcla entonces se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se filtró, el sólido se lavó con CH3CN y el filtrado se concentró al vacío. El aceite residual se utilizó directamente en el siguiente paso sin mayor purificación. MS (LC/MS): 276.0 [M + H]+; tR (Condiciones b de HPLC): 3.22 minutos.
B. Ácido (3-carbamoil-indazol-1 -il)-acético A una solución de 2-(3-carbamoil-1 H-indazol-1 -il)-acetato de terbutilo (3.42 gramos, 12.4 milimoles) en CH2CI2 (20 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (TFA) (10 mililitros, 130 milimoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el sólido residual se suspendió en metanol (MeOH), y se concentró nuevamente al vacío, para dar el compuesto del título. MS (UPLC/MS): 220 [M + H] + ; tR (Condiciones b de HPLC): 1.79 minutos.
Esquema A3: Preparación de ácido 2-(3-carbamoil-1 H-pirazolo-f3.4-c1-piridin-1 -il)-acetico A. 3-yodo-1 H-pirazolo-[3,4-c]-piridina A una solución de 1 H-pirazolo-[3,4-c]-piridina [271 -47-6 ] (4.00 gramos, 33.6 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (50 mililitros) se le agregaron yodo (12.8 gramos, 50.4 milimoles) e hidróxido de potasio (4.70 gramos, 84.0 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con tiosulfato de sodio al 10 por ciento y agua, entonces se extrajo (3 veces) con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (separador de fases), y se concentraron al vacío. MS (LC/MS): 246.0 [M + H]+; tR (Condiciones b de HPLC): 0.48 minutos.
B. 2-(3-yodo-1 H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-1 -il)-acetato de terbutilo A una suspensión de 3-yodo-1 H-pirazolo-[3,4-c]-piridina (6.24 gramos, 22.9 milimoles), y carbonato de potasio (7.29 gramos, 52.7 milimoles) en CH3CN (50 mililitros), se le agregó bromo-acetato de terbutilo (4.06 mililitros, 27.5 milimoles) por goteo, a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró, el sólido se lavó con CH3CN y el filtrado se concentró al vacío. El aceite residual se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice (EtOAc/c-hexano, 1 :4, a 1 :2, a 1 :1 ), para dar el compuesto del título. MS (LC/MS): 360 0 [M + HJ + ; tR (Condiciones b de HPLC): 2.93 minutos.
C. 2-(3-ciano-1 H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-1 -il)-acetato de terbutilo Una mezcla de 2-(3-yodo-1 H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-1-il)-acetato de terbutilo (3.76 gramos, 10.5 milimoles), Zn(CN)2 (1 .35 gramos, 1 1.5 milimoles), Pd(dppf)CI2 (855 miligramos, 1.05 mili-moles), Pd2(dba)3 (959 miligramos, 1 .05 milimoles), agua (4 mililitros), y N,N-dimetil-formamida (DMF) (30 mililitros), se agitó a 100°C durante 16 horas bajo argón. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y entonces se lavó sucesivamente con agua, NaHCO3 acuoso saturado (2 veces), y salmuera, se secó (separador de fases), y se concentró al vacío. El aceite residual se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice (EtOAc/c-hexano, 1 :1 , entonces 100 por ciento de EtOAc). MS (LC/MS): 259.0 [M + H]+; tR (Condiciones b de HPLC): 3.10 minutos. La elución adicional de la columna con CH2CI2/MeOH , 8:2, y la purificación subsiguiente mediante HPLC de preparación (Machercy-Nagel Nucleosil 100-10 C 18, 5 mieras, 40 x 250 milímetros, flujo: 40 mililitros/minuto, eluyente: del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/20 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.1 por ciento), prpporcionó el 2-(3-carbamoil-1 H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-1 -il)-acetato de terbutilo como un producto secundario. MS (LC/MS): 277.0 [M + H]+; tR (Condiciones b de HPLC): 2.39 minutos.
D. Ácido 2-(3-carbamoil-1 H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-1 -il)-acético Una solución de 2-(3-ciano-1 H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-1 -il)-acetato de terbutilo (663 miligramos, 2.40 milimoles) en ácido trifluoro-acético (TFA) (6 mililitros) se sometió a irradiación con microondas a 140°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el sólido residual se suspendió en metanol (MeOH) y los volátiles se removieron nuevamente al vacío, para dar el compuesto del título. MS: 221 .0 [M + H] + ; tR (Condiciones b de HPLC): 0.23 minutos.
A partir del 2-(3-carbamoil-1 H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-1 -il)-acetato de terbutilo: A una solución del 2-(3-carbamoil-1 H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-1 -il)-acetato de terbutilo (663 miligramos, 2.40 milimoles) en CH2CI2 (20 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (TFA) (10 mililitros, 130 milimoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el sólido residual se suspendió en metanol (MeOH) y los volátiles se removieron nuevamente al vacío, para dar el compuesto del título.
Esquema A4: ración de trifluoro-acetato del ácido (3-acetil-pirazolo-r3.4-c1-piridin-1 -i I) -acetico i A. Terbutil-éster del ácido (3-acetil-pirazolo-[3,4-c]-piridin-1 -il)-acético A una solución de 1 -(1 H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-3-il)-etanona (Sphinx Scientific Laboratory LLC, número de catálogo: PPY-1 -CSQ1 ) (2.45 gramos 14.4 milimoles) en CH3CN (50 mililitros) se le agregaron carbonato de potasio (3.99 gramos, 28.9 milimoles), y bromo-acetato de terbutilo (2.34 mililitros, 15.9 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice (gradiente de c-hexano/EtOAc de 1 :0 a 0: 1 ), para dar el compuesto del título. TLC, Rf (EtOAc) = 0.7; MS: 276 [M + H]+; tR (Condiciones c de HPLC): 2.06 minutos.
B. Trifluoro-acetato del ácido (3-acetil-pirazolo-[3,4-c]-piridin-1 -il)-acético El compuesto del título se preparó a partir del terbutil-ester del ácido (3-acetil-pirazolo-[3,4-c]-piridin-1 -il)-acético de una manera similar a como se describe en el paso B, Esquema A2, para la preparación del ácido (3-carbamoil-indazol-1 -il)-acético. MS: 220 [M + H] + ; tR (Condiciones c de HPLC): 0.69 minutos.
Parte B: Síntesis de los Ejemplos 1 a 5 Los datos de ? RMN para los compuestos seleccionados se pueden encontrar al final de la Parte B.
Esquema D1 : Protocolo general descrito para la preparación del Ejemplo 1 : 1 -(2-oxo-2-((1 R.3S.5R1-3-M -(2.2.2-trifluoro-etm-1 H-pirazol-3-il-carbamoil)-2-azabiciclo-r3.1.01-hexan-2-M)-etin-1 H-indazol-3-carboxamida I A. Terbutil-éster del ácido (1 R,3S,5R)-3-[1 -(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pirazol-3-il-carbamoil]-2-aza-biciclo-[3.1.0]-hexan-2-carboxílico A una solución del (1 R,3S,5R)-2-terbutil-éster del ácido 2-aza-biciclo-[3.1 .0]-hexan-2,3-dicarboxílico (250 miligramos, 1 .10 mili-moles) en CH2CI2 seco (6 mililitros), se le agregó 1 -cloro-N,N ,2-trimetil-propenil-amina (0.162 mililitros, 1 .21 milimoles) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La formación del Intermediario de cloruro de acilo se monitoreó mediante TLC después de apagar una alícuota con metanol (MeOH) para formar el metil-éster correspondiente. Después de completarse (2 horas), se agregó 1 -(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pirazol-3-il-amina (244 miligramos, 1 .21 mili-moles), a 0°C, seguida por di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (0.576 mililitros, 3.30 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se agregó metanol (MeOH), y la solución se concentró nuevamente. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice (c-hexano/EtOAc, 1 :0 a 0: 1 ), para dar el compuesto del título. TLC, Rf (c-hexano/EtOAc 1/1 ) = 0.25; MS (UPLC-MS): 375.2 [M + H] + , 373.3 [M-H]-; tR (Condiciones f de HPLC): 1 .93 minutos.
B. Trifluoro-acetato de (1 R,3S,5R)-[1 -(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pirazol-3-il]-amida del ácido 2-aza-biciclo-[3.1.0]-hexan-3-carboxílico A una solución del (1 R,3S,5R)-terbutil-éster del ácido 3-[ 1 -(2 ,2 ,2-trifluoro-etil)- 1 H-pirazol-3-il-carbamoil]-2-aza-biciclo-[3.1.0]-hexan-2-carboxílico (280 miligramos, 0.748 milimoles) en CH2CI2 (6 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (TFA) (0.576 mililitros, 7.48 milimoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los volátiles se evaporaron, y el residuo crudo se secó bajo un alto vacío, para dar el compuesto del título, el cual se almacenó en el congelador y se utilizó sin mayor purificación en el siguiente paso. MS (UPLC/MS): 275.1 [M + H] + ; tR (Condiciones f de HPLC): 0.47 minutos.
C. Ejemplo 1 : 1 -(2-oxo-2-((1 R,3S,5R)-3-(1 -(2,2,2-trifluoro-et¡ I ) -1 H-pirazol-3-il-carbamoil)-2-azabiciclo-[3.1.0]-hexan-2-il)-eti I) -1 H-indazol-3-carboxamida El ácido (3-carbamoil-indazol-1 -il)-acetico (35.6 miligramos, 0.162 milimoles, preparado como se describe en la parte A), trifluoro-acetato de (1 R,3S,5R)-[1 -(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pirazol-3-M]-amida del ácido 2-aza-biciclo-[3.1 0]-hexan-3-carboxílico (90 miligramos, 0.162 milimoles), y HBTU (92 miligramos, 0.243 milimoles), se mezclaron en N,N-dimetil-formamida (DMF) (0.8 mililitros). Se agregó di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (142 microlitros, 0.81 1 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante HPLC de preparación (Waters SunFire C18-ODB, 5 mieras, 30 x 100 milímetros, eluyente: de 0 a 0.5 minutos con el 5 por ciento de CH3CN en H2O, flujo: 5 mililitros/minuto; de 0.5 a 18.5 minutos con el 5 hasta el 100 por ciento de CH3CN en H20, flujo: 40 mililitros/minuto; de 18.5 a 20 minutos con el 100 por ciento de CH3CN, CH3CN y H20 ambos conteniendo ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título como un polvo blanco después de la neutralización (solución acuosa saturada de NaHCO3) y de la extracción (CH2CI2) de las fracciones purificadas. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 9/1 ) = 0.25; MS (UPLC/MS): 476.2 [M + H] + , 474.1 [M + HJ+, 520.2 [M + HCOO]-; tR (Condiciones e de HPLC): 2.86 minutos.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales descritos en el esquema D1 para el Ejemplo 1, utilizando los bloques de construcción preparados en la parte A o comercialmente disponibles: Tabla 1 : Esquema D2: Protocolo general descrito para la preparación del Ejemplo 5: (1 R.3S,5R)-N2-(1 -carbamoil-1 H-indol-3-il)-N3-(1 -(2.2.2-trifluoro-etil)-1 H-pirazol-3-ll)-2-azabiciclo-r3.1.OI-hexan-2.3-dicarboxamida A una solución de trifluoro-acetato de (1 R,3S,5R)-[1 -(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pirazol-3-il]-amida del ácido 2-aza-biciclo-[3.1.0]-hexan-3-carboxílico (100 miligramos, 0.18 milimoles), y amida del ácido 3-isocianato-indol-1 -carboxílico (33.6 miligramos, 0.18 mili-moles, preparado como se describe en la parte A) en tetrahidrofurano (THF) (2 mililitros), se le agregó Et3N (0.126 mililitros, 0.90 milimoles), bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 20 minutos, entonces se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc (2 veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El residuo crudo se purificó mediante HPLC de preparación (Waters SunFire C18-ODB, 5 mieras, 30 x 100 milímetros, eluyente: de 0 a 0.5 minutos con el 5 por ciento de CH3CN en H2O, flujo: 5 mililitros/minuto; de 0.5 a 18.5 minutos con el 5 hasta el 100 por ciento de CH3CN en H20, flujo: 40 mililitros/minuto; de 18.5 a 20 minutos con el 100 por ciento de CH3CN, CH3CN y H2O ambos conteniendo ácido trifluoro-acetico (TFA) al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título después de la neutralización (solución acuosa saturada de NaHCO3) y de la extracción (CH2CI2) de las fracciones purificadas. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 9:1) = 0.50; MS (UPLC/MS): 476.3 [M + H]+, 474.3 [M-H]-, 520.3 [M + HCOO]-; tR (Condiciones d de HPLC): 3.06 minutos. Datos de 1H RMN para los compuestos seleccionados: Ejemplo 1: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 10.54 (s, 1 H), 8.19 (d, 1 H) , 7.72 (d, 1H), 7.69 (bs, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.44 (t, 1 H), 7.38 (bs, 1 H), 7.27 (t, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.49 (d, 1 H), 5.01 (q, 1 H), 4.38 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.20 (m, 1 H), 1.87 (m, 1 H), 1.02 (m, 1H), 0.74 (m, 1H).
Ejemplo s: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 10.49 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.29 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.73 (d, 1 H), 7.29 (m, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.02 (q, 2H), 4.27 (t, 1 H) , 3.91 (m, 1H), 2.33 (dd, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.79 (m, 1 H), 0.84 (m, 1 H), 0.53 (m, 1H).
Datos de inhibición del Factor D empleando el Método 1 para determinar los valores ICsn

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto o una sal del mismo, de acuerdo con la fórmula I: (I) en donde: A es un grupo seleccionado a partir de: Z1 es C(R1) o N; Z2 es C(R2) o N; Z3 es C(R3) o N, en donde cuando menos uno de Z1 Z2 o Z3 no es N; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, CO2H y C(O)NRARB; R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, NRCR°, ciano, CO2H, CON RARB, S02alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y S02NH2, S02N RARB, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, -C(NRA) N RCRD, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde cada alquilo, alquenilo, alcoxilo y alqueniloxilo está insustituido o sustituido con hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, tetrazol, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO2H, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, C(O)NRARB, NRCRD, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclo que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo y 1 , 2, o 3 heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de N, O o S, heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos en el anillo y 1 o 2 o 3 heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de N, O o S, y en donde los sustituyentes opcionales de fenilo y heteroarilo se seleccionan a partir de halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y CO2H; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, metil-amino; X1 es CR9R22 O azufre; X2 es CR7R8, oxígeno, azufre, N(H) o N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), en donde cuando menos uno de X1 y X2 es carbono; o X1 y X2, en combinación, forman una olefina de la fórmula -C(R7) = C(H)- O -C(R7) = C(alqu¡lo de 1 a 4 átomos de carbono)-, en donde el C(R7) se une a X3; X3 es (CR6R21)q o N(H), en donde q es 0, 1 o 2, en donde X3 es CR6R21 o (CR6R21)2 cuando cualquiera de X1 o X2 es azufre o X2 es oxígeno; o X2 y X3, tomados en combinación, son -N=C(H)- o -N = C-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, en donde el C(H) o C(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) se une a X1 ; R6 se selecciona en cada presentación a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, azida, ciano, COOH, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, NRARB, N(H)C(O)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con NRARB, N(H)C(O)H o N(H)C(0)(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); R9 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, NRARB, N(H)C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N(H)C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y OC(0)NRcRD, en donde cada uno de los sustituyentes de alquilo, alcoxilo, alquenilo, y alquinilo puede estar sustituido con 0, 1 o 2 grupos independientemente seleccionados en cada presentación a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y NRARB; R20 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R21 se selecciona en cada presentación a partir del grupo que consiste en hidrógeno, fenilo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo está insustituido o sustituido con hidroxilo, amino, azida, y NHC(O)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R22 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; CR7R8, tomados en combinación, forman un carbociclo espirocíclico de 3 a 6 miembros que está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno y metilo; o R7 y R8, tomados en combinación, forman un metilideno exocíclico (=CH2); R7 y R22 o R8 y R9, tomados en combinación, forman un anillo de epóxido o un sistema de anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros, cuyo anillo carbocíclico está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, metilo, etilo, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, CO2H, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con N RARB; R6 y R7 o R8 y R21 , tomados en combinación, forman un sistema de anillo carbocíclico fusionado de 3 miembros que está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, metilo, etilo, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, CO2H, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con NRARB; o R20 y R22 tomados en combinación, forman un sistema de anillo carbocíclico fusionado de 3 miembros; R9 y R21 tomados en combinación, forman un enlazador de alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; R7 y R20 tomados en combinación, forman un enlazador de alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; R10 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; W1 es C(R1 1) o N; W2 es C(R12) o N; W3 es C(R13) o N; R1 1 y R13 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, hidroxilo, C02H, C02Me, CONRARB o fenilo; RA y RB se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o N RARB, tomados en combinación, forman un heterociclo que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo y 0 o 1 átomo de N, O p S adicional en el anillo, cuyo heterociclo está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; y Rc y RD, se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
2. Un compuesto o una sal del mismo, de acuerdo con la fórmula II: (I I) en donde: A es un grupo seleccionado a partir de: y Z1 es C(R1) o N; Z2 es C(R2) o N; Z3 es C(R3) o N, en donde cuando menos uno de Z\ Z2 o Z3 no es N; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, CO2H y C(O)NRARB; R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, NRCR°, ciano, C02H, CO N RARB, S02alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono, y S02NH2, S02NRARB, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, -C(NRA) N RCRD, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde cada alquilo, alquenilo, alcoxilo y alqueniloxilo está insustituido o sustituido con hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, tetrazol, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO2H, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, C(O)NRARB, NRCR°, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclo que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo y 1 , 2, o 3 heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de N, O o S, heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos en el anillo y 1 o 2 o 3 heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de N, O o S, y en donde los sustituyentes opcionales de fenilo y heteroarilo se seleccionan a partir de halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y C02H; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, metil-amino; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno o flúor; R8 es hidrógeno, metilo, o hidroxi-metilo; R9 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R6 y R7, tomados en combinación, forman un anillo de ciclopropano; o R8 y R9, tomados en combinación, forman un anillo de ciclopropano; R10 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-metilo, o halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; W1 es C(R1 1) o N; W2 es C(R12) o N; W3 es C(R13) o N; R11 y R13 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, hidroxilo, CO2H, C02Me, CONRARB o fenilo; RA y RB se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o N RARB, tomados en combinación, forman un heterociclo que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo y 0 o 1 átomo de N, O o S adicional en el anillo, cuyo heterociclo está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; y Rc y RD, se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
3. El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 , o con la reivindicación 2, en donde el compuesto está representado por la fórmula II I o la fórmula IV: (III) (IV).
4. El compuesto, o una sal del mismo, de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Z1 es N o CR1; Z2 es N o CR2 y Z3 es N o CR3, en donde cuando menos uno de Z1 , Z2 y Z3 no son N; R1 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, CO2H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, CO2H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alcoxilo está opcionalmente sustituido por piridilo o pirimidinilo; y R5 es amino, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
5. El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde Z1 es CH; Z2 es CH o N; Z3 es CR3; y R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alcoxilo está opcionalmente sustituido por piridilo o pirimidinilo.
6. El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R6 y R7 tomados en combinación, forman un anillo de ciclopropano; R8, R9 y R22 son hidrógeno.
7. El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde W1 y W2 son CH; W3 es N; y R10 es halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono.
8. El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde W1 y W2 son CH; W3 es N; y R10 es 2,2,2-trifluoro-etilo.
9. El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde W1 y W2 son CH; W3 es N; y R10 es per-deutero-2,2,2-trifluoro-etilo.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo, representado por la fórmula (V) o (VI): (V) (VI) en donde: Z2 es CR2 o N; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halógeno: R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o pirimidinil-metoxilo; R5 es metilo o amino; y R10 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-metilo, o halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono.
1 1 . El compuesto de la reivindicación 2, o una sal del mismo, seleccionado a partir del grupo que consiste en: 1-(2-oxo-2-((1 R,3S,5R)-3-(1 -(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H- pirazol-3-il-carbamoil)-2-azabiciclo-[3.1 0]-hexan-2-il)-etil)-1 H-indazol-3-carboxamida; 1 -(2-oxo-2-((1 R,3S,5R)-3-((1 -(2 , 2 , 2 -t rif I u o ro-et i I )- 1 H-pirazol-3-il)-carbamoil)-2-azabiciclo-[3.1 .0]-hexan-2-il)-etil)-1 H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-3-carboxamida; (1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-1 H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-1 -il)-acetil)-N-(1 -(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pirazol-3-il)-2-azabiciclo-[3.1 .0]-hexan-3-carboxamida; y (1 R,3S,5R)-N2-(1 -carbamoil-1 H-indol-3-il)- 3-(1 -(2,2,2-trifl uo ro-et¡ I)- 1 H-pirazol-3-il)-2-azabiciclo-[3.1 0]-hexan-2,3-dicarboxamida.
12. El compuesto de la reivindicación 2, o una sal del mismo, el cual es la 1 -(2-((1 R,3S,5R)-3-(1 -isopropil-1 H-pirazol-3-il-carbamoil)-2-azabiciclo-[3.1 0]-hexan-2-il)-2-oxo-etil)-1 H-indazol-3-carboxamida.
13. Una composición farmacéutica, la cual comprende uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
14. Una combinación, en particular una combinación farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y un segundo agente terapéuticamente activo.
15. Un método para modular la actividad de la senda alternativa del complemento en un sujeto, en donde el metodo comprende administrar al sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
16. Un método para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujeto, mediada por la activación del complemento, en particular mediada por la activación de la senda alternativa del complemento, en donde el método comprende administrar al sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
17. El método de la reivindicación 16, en donde la enfermedad o el trastorno se selecciona a partir del grupo que consiste en degeneración macular relacionada con el envejecimiento, atrofia geográfica, retinopatía diabética, uveítis, retinitis pigmentosa, edema macular, uveítis de Behcet, coroiditis m u itifoca I , síndrome de Vogt-Koyangi-Harada, uveítis intermedia, retino-coroiditis por perdigones, oftalmía simpática, penfigoide cicatricial ocular, pénfigo ocular, neuropatía óptica isquémica no artrítica, inflamación post operativa, oclusión venosa retinal, trastornos neurológicos, esclerosis múltiple, embolia, síndrome de Guillain Barre, lesión cerebral traumática, enfermedad de Parkinson, trastornos de activación inapropiada o indeseable del complemento, complicaciones de hemodiálisis, rechazo híper-agudo de alomjerto, rechazo de xenoinjerto, toxicidad inducida por interleucina-2 durante terapia con IL-2, trastornos inflamatorios, inflamación de enfermedades autommunes, enfermedad de Crohn, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, miocarditis, condiciones de reperfusión post-isquémica, infarto de miocardio, angioplastía de globo, síndrome posterior al bombeo en derivación (bypass) cardiopulmonar o derivación (bypass) renal, ateroesclerosis, hemodiálisis, isquemia renal, reperfusión de arteria mesentérica después de reconstrucción aórtica, enfermedad infecciosa o sepsis, trastornos por inmunocomplejos y enfermedades autoinmunes, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico ( S L E ) , nefritis por lupus eritematoso sistémico (SLE), nefritis proliferativa, fibrosis hepática, anemia hemolítica, miastenia grave, regeneración del tejido, regeneración neural, disnea, hemoptisis, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfisema, embolias e infartos pulmonares, neumonía, enfermedades fibrogénicas por polvo, fibrosis pulmonar, asma, alergia, broncoconstricción, neumonitis por hipersensibilidad , enfermedades parasitarias, síndrome de Goodpasture, vasculitis pulmonar, inmunovasculitis de Pauci, inflamación asociada con inmunocomplejo, síndrome anti-fosfolípidos, glomerulonefritis y obesidad.
18. Un método para el tratamiento de degeneración macular relacionada con el envejecimiento, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de una composición, la cual comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para utilizarse como un medicamento.
20. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujeto, mediada por la activación del complemento o por la activación de la senda alternativa del complemento.
21 . El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para el tratamiento de degeneración macular relacionada con el envejecimiento.
22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para utilizarse en el tratamiento de degeneración macular relacionada con el envejecimiento, atrofia geográfica, retinopatía diabetica, uveítis, retinitis pigmentosa, edema macular, uveítis de Behcet, coroiditis multifocal, síndrome de Vogt-Koyangi-Harada, uveítis intermedia, retino-coroiditis por perdigones, oftalmía simpática, penfigoide cicatricial ocular, pénfigo ocular, neuropatía óptica isquémica no artrítica, inflamación post-operativa, oclusión venosa retinal, trastornos neurológicos, esclerosis múltiple, embolia, síndrome de Guillain Barre, lesión cerebral traumática, enfermedad de Parkinson, trastornos de activación inapropiada o indeseable del complemento, complicaciones de hemodiálisis, rechazo híper-agudo de alomjerto, rechazo de xenoinjerto, toxicidad inducida por interleucina-2 durante terapia con IL-2, trastornos inflamatorios, inflamación de enfermedades autoinmunes, enfermedad de Crohn, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, miocarditis, condiciones de reperfusión post-isquémica, infarto de miocardio, angioplastía de globo, síndrome posterior al bombeo en derivación (bypass) cardiopulmonar o derivación (bypass) renal, ateroesclerosis, hemodiálisis, isquemia renal, reperfusión de arteria mesentérica después de reconstrucción aórtica, enfermedad infecciosa o sepsis, trastornos por inmunocomplejos y enfermedades autommunes, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (SLE), nefritis por lupus eritematoso sistémico (SLE), nefritis proliferativa, fibrosis hepática, anemia hemolítica, iastenia grave, regeneración del tejido, regeneración neural, disnea, hemoptisis, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfisema, embolias e infartos pulmonares, neumonía, enfermedades fibrogénicas por polvo, fibrosis pulmonar, asma, alergia, broncoconstricción, neumonitis por hipersensibilidad , enfermedades parasitarias, síndrome de Goodpasture, vasculitis pulmonar, inmunovasculitis de Pauci, inflamación asociada con inmunocomplejo, síndrome anti-fosfolípidos, glomerulonefritis y obesidad.
MX2015000537A 2012-07-12 2013-06-27 Moduladores de la senda del complemento y usos de los mismos. MX2015000537A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261670868P 2012-07-12 2012-07-12
US201361774234P 2013-03-07 2013-03-07
PCT/IB2013/055302 WO2014009833A2 (en) 2012-07-12 2013-06-27 Complement pathway modulators and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2015000537A true MX2015000537A (es) 2015-05-11

Family

ID=49226214

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2015000537A MX2015000537A (es) 2012-07-12 2013-06-27 Moduladores de la senda del complemento y usos de los mismos.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9550755B2 (es)
EP (1) EP2872503B1 (es)
JP (1) JP6238980B2 (es)
KR (1) KR20150036481A (es)
CN (1) CN104684910B (es)
AU (1) AU2013288319A1 (es)
BR (1) BR112015000578A2 (es)
CA (1) CA2882724A1 (es)
EA (1) EA201590200A1 (es)
ES (1) ES2687983T3 (es)
IN (1) IN2015DN00185A (es)
MX (1) MX2015000537A (es)
WO (1) WO2014009833A2 (es)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP2016009435A0 (en) 2014-02-25 2016-09-30 Achillion Pharmaceuticals Inc Ether compounds for treatment of complement mediated disorders
EP3340983B1 (en) 2015-08-26 2023-10-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
EP3340982B1 (en) 2015-08-26 2021-12-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035357A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate compounds for treatment of medical disorders
WO2017035401A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR105808A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de amida para el tratamiento de trastornos médicos
US10385097B2 (en) 2015-08-26 2019-08-20 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Ether compounds for treatment of medical disorders
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035361A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted compounds for the treatment of medical disorders
AR105809A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035351A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of medical disorders
TW202222786A (zh) 2016-02-01 2022-06-16 美商百歐克斯製藥公司 苯并吡唑化合物及其類似物
RU2018145364A (ru) 2016-06-27 2020-07-28 Ачиллион Фармасьютикалс, Инк. Хиназолиновые и индольные соединения для лечения медицинских нарушений
CN110603252A (zh) 2017-03-01 2019-12-20 艾其林医药公司 用于治疗医学障碍的芳基、杂芳基和杂环药物化合物
WO2018160891A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
ES2933513T3 (es) 2017-03-01 2023-02-09 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos macrocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
US20230022157A1 (en) 2018-08-20 2023-01-26 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compounds for the treatment of complement factor d medical disorders
EP3847174A4 (en) 2018-09-06 2022-06-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. MORPHIC FORMS OF COMPLEMENT D FACTOR INHIBITORS
EP3846803A4 (en) 2018-09-06 2022-08-10 Achillion Pharmaceuticals, Inc. MACROCYCLIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
KR20210093855A (ko) 2018-09-25 2021-07-28 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 보체 인자 d 억제제의 형태체 형태
KR20230009431A (ko) 2020-05-12 2023-01-17 알렉시온 파마슈티칼스, 인코포레이티드 발작성 야간 혈색소뇨증의 치료를 위한 보체 인자 d 저해제를 단독으로 또는 항-c5 항체와 조합한 용도

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
US5164372A (en) 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
GB9206757D0 (en) 1992-03-27 1992-05-13 Ferring Bv Novel peptide receptor ligands
ES2137998T3 (es) 1992-09-03 2000-01-01 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevos derivados de aminoacidos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos.
US5661161A (en) 1994-09-29 1997-08-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5756528A (en) 1995-06-06 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU1620499A (en) 1998-06-03 1999-12-20 Amgen, Inc. Ureas and carbamates of n-heterocyclic carboxylic acids and carboxylic acid isosteres
JP2002516843A (ja) 1998-06-03 2002-06-11 ジー・ピー・アイ ニイル ホールディングス インコーポレィティッド ヘテロサイクリックエステルおよびアミド発毛組成物およびその使用
EP1083875A1 (en) 1998-06-03 2001-03-21 GPI NIL Holdings, Inc. Small molecule carbamate or urea hair growth compositions and uses
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
CA2321348A1 (en) 2000-09-27 2002-03-27 Blaise Magloire N'zemba Aromatic derivatives with hiv integrase inhibitory properties
WO2002032879A1 (en) 2000-10-19 2002-04-25 Naeja Pharmaceutical Inc. Dihydropyrimidine derivatives as cysteine protease inhibitors
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
US6933316B2 (en) 2001-12-13 2005-08-23 National Health Research Institutes Indole compounds
WO2004078163A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
NL1021590C1 (nl) 2002-10-05 2004-04-06 Johannes Antonius Josep Visser Oogstinrichting voor het oogsten van gewassen en sorteerinrichting.
CA2505127A1 (en) 2002-11-08 2004-05-27 James B. Doherty Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
AU2003302084A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
CA2512582C (en) 2003-01-08 2014-07-08 University Of Washington Antibacterial agents
WO2004062607A2 (en) 2003-01-13 2004-07-29 Ying Zhang Use of weak acids or their precursors for the treatment of tuberculosis (tb) and drug resistant tb
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7122557B2 (en) 2003-03-18 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
WO2004087646A2 (de) 2003-04-03 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Pyrrolidin -1,2-dicarbonsäure-1-(phenylamid) -2- (4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylamid) derivate und verwandte verbindungen als inhibitoren des koagulationsfaktors xa zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen
US7959919B2 (en) 2003-11-19 2011-06-14 Novelmed Therapeutics, Inc. Method of inhibiting factor B-mediated complement activation
AU2005212369B2 (en) 2004-02-10 2011-06-23 Musc Foundation For Research Development Inhibition of factor B, the alternative complement pathway and methods related thereto
US7417063B2 (en) 2004-04-13 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors
DE102004045796A1 (de) 2004-09-22 2006-03-23 Merck Patent Gmbh Arzneimittel enthaltend Carbonylverbindungen sowie deren Verwendung
AU2005292259A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for treating ophthalmic diseases
FR2876692B1 (fr) 2004-10-19 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-amido-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
ATE433970T1 (de) 2005-02-28 2009-07-15 Tseti Ioulia Medikamente gegen alzheimer-krankheit
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
WO2006127550A1 (en) 2005-05-23 2006-11-30 Merck & Co., Inc. Proline bis-amide orexin receptor antagonists
CA2617679A1 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Steve Lyons Inhibitors of serine proteases
BRPI0617186A2 (pt) 2005-10-08 2011-07-19 Potentia Pharmaceuticals Inc uso de análogo de compstatina, implante ocular, micropartìcula ou nanopartìcula, composição, composto multivalente, ácido nucléico, vetor de expressão, célula hospedeira recombinante, proteìna de fusão e método de produção e teste
WO2007070600A2 (en) 2005-12-12 2007-06-21 Genelabs Technologies, Inc. N-(5-membered heteroaromatic ring)-amido anti-viral compounds
US20090269356A1 (en) 2006-03-08 2009-10-29 David Epstein Complement Binding Aptamers and Anti-C5 Agents Useful in the Treatment of Ocular Disorders
WO2008036967A2 (en) 2006-09-22 2008-03-27 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel heterocyclic compounds as lasy activators
CN105085682A (zh) 2006-11-02 2015-11-25 健泰科生物技术公司 人源化的抗-d因子抗体
WO2008064218A2 (en) 2006-11-21 2008-05-29 Smithkline Beecham Corporation Amido anti-viral compounds
EP1988098A1 (en) 2007-04-27 2008-11-05 AEterna Zentaris GmbH Novel Tetrahydrocarbazole Derivatives as Ligands of G-protein Coupled Receptors
AR066660A1 (es) 2007-05-23 2009-09-02 Genentech Inc Prevencion y tratamiento de condiciones del ojo asociadas con su complemento
WO2009106980A2 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Pfizer Inc. Indazole derivatives
MX2011001879A (es) 2008-08-22 2011-03-29 Novartis Ag Compuestos de pirrolo-pirimidina como inhibidores de cdk.
JO3265B1 (ar) * 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض
US8211928B2 (en) * 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2011271518A1 (en) * 2010-07-02 2012-12-13 Alcon Research, Ltd. Compounds for the treatment of posterior segment disorders and diseases
JP5921572B2 (ja) * 2011-01-04 2016-05-24 ノバルティス アーゲー 加齢性黄斑変性症（ａｍｄ）の処置に有用なインドール化合物またはそのアナログ

Also Published As

Publication number Publication date
CN104684910A (zh) 2015-06-03
CA2882724A1 (en) 2014-01-16
EP2872503A2 (en) 2015-05-20
US20150148374A1 (en) 2015-05-28
WO2014009833A2 (en) 2014-01-16
CN104684910B (zh) 2016-10-12
AU2013288319A1 (en) 2015-02-05
WO2014009833A3 (en) 2014-03-20
EP2872503B1 (en) 2018-06-20
BR112015000578A2 (pt) 2017-06-27
EA201590200A1 (ru) 2015-08-31
US9550755B2 (en) 2017-01-24
ES2687983T3 (es) 2018-10-30
IN2015DN00185A (es) 2015-06-12
JP6238980B2 (ja) 2017-11-29
KR20150036481A (ko) 2015-04-07
JP2015522062A (ja) 2015-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2015000537A (es) Moduladores de la senda del complemento y usos de los mismos.
EP2867224B1 (en) Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
US9815819B2 (en) Complement pathway modulators and uses thereof
EP2867229B1 (en) Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
JP6155332B2 (ja) ピロリジン誘導体、および補体経路調節因子としてのその使用
JP2015522007A (ja) ピロリジン誘導体、および補体経路モジュレーターとしてのその使用
US9676728B2 (en) 2-benzyl-benzimidazole complement factor B inhibitors and uses thereof
EP2864322A1 (en) Complement pathway modulators and uses thereof
EP2970269A1 (en) 2-(1h-indol-4-ylmethyl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carbonitrile derivatives as complement factor b inhibitors useful for the treatment of ophthalmic diseases
NZ612899A (en) Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration (amd)