KR20040018309A - 약리학적 활성 약물의 경구적 전달을 위한 약제학적 조성물 - Google Patents
약리학적 활성 약물의 경구적 전달을 위한 약제학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20040018309A KR20040018309A KR10-2003-7007098A KR20037007098A KR20040018309A KR 20040018309 A KR20040018309 A KR 20040018309A KR 20037007098 A KR20037007098 A KR 20037007098A KR 20040018309 A KR20040018309 A KR 20040018309A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pharmacologically active
- composition
- calcitonin
- active drug
- sodium
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 50
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 48
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims abstract description 26
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 claims description 33
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 claims description 31
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- XRTHAPZDZPADIL-UHFFFAOYSA-N 8-[(5-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino]octanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O XRTHAPZDZPADIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 7
- -1 sodium alkoxide Chemical class 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 3
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 3
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUHVCHNJCBBXMP-UHFFFAOYSA-M sodium;10-[(2-hydroxybenzoyl)amino]decanoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCCCCCC([O-])=O XUHVCHNJCBBXMP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UOENJXXSKABLJL-UHFFFAOYSA-M sodium;8-[(2-hydroxybenzoyl)amino]octanoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCCCC([O-])=O UOENJXXSKABLJL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- OEANUJAFZLQYOD-CXAZCLJRSA-N (2r,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5r,6r)-5-acetamido-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxan-4-yl]oxy-4,5-dihydroxy-3-methoxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](OC)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC)[C@H](C(O)=O)O1 OEANUJAFZLQYOD-CXAZCLJRSA-N 0.000 description 1
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBEKBPBDTOIYKJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-11-(2-hydroxyphenyl)-11-oxoundecanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCCCCCCC(=O)C1=CC=CC=C1O CBEKBPBDTOIYKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- DOBYZDXBORKNHQ-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C(C=NCCCCCCCC(=O)O)C1)O Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=NCCCCCCCC(=O)O)C1)O DOBYZDXBORKNHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 101000741447 Gallus gallus Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102000004547 Glucosylceramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010017544 Glucosylceramidase Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 229920001499 Heparinoid Polymers 0.000 description 1
- 101000741445 Homo sapiens Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102000018075 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Human genes 0.000 description 1
- 108010091105 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 101000910302 Sus scrofa Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 101000868144 Sus scrofa Somatotropin Proteins 0.000 description 1
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- VSHJAJRPRRNBEK-LMVCGNDWSA-N eel calcitonin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CS)[C@@H](C)O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C1=CN=CN1 VSHJAJRPRRNBEK-LMVCGNDWSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 239000002554 heparinoid Substances 0.000 description 1
- 229940025770 heparinoids Drugs 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940045644 human calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 210000004365 ultimobranchial body Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
본 발명은 치료적 유효량의 약리학적 활성 약물; 크로스포비돈 또는 포비돈; 및 상기 약리학적 활성 약물을 위한 운반 물질을 포함하는 약리학적 활성 약물, 예컨대, 펩타이드의 경구적 전달에 적합한 고체 약제학적 조성물을 개시한다. 상기 조성물은 약리학적 활성 약물, 특히 칼시토닌의 우수한 경구적 생체이용률을 제공한다.
Description
약리학적 활성 약물의 경구적 전달(oral delivery)은 편리하고, 상대적으로 쉽고 일반적으로 고통이 없기 때문에 일반적으로 선택되는 전달 경로이고, 다른 전달 경로에 비해서 환자의 순응도가 높다. 그러나, 생물학적, 화학적 및 물리적 장벽, 예컨대, 위장관의 pH의 변화, 강력한 소화 효소 및 위장관 막에 투과되지 않는 활성 약물은 포유동물에서 약리학적 활성 약물의 일부의 경구적 전달을 문제있게 만들며, 예컨대, 포유동물의 갑상선의 난포주위(parafollicular) 세포 및 조류 및 어류의 기관지 후부(ultimobranchial) 선에 의해 분비되는 긴-사슬의 폴리펩타이드 호르몬인 칼시토닌의 경구적 전달은 적어도 부분적으로는, 위장관내의 칼시토닌의 불충분한 안정성 뿐만 아니라 장관벽을 통한 혈류내로 쉽게 이동하지 못하는 칼시토닌의 능력때문에 어렵다고 입증되었다.
미국 특허 제5,773,647호 및 제5,866,536호는 활성 약물, 예컨대, 헤파린 및 칼시토닌을 변형된 아미노산, 예컨대, N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산 (5-CNAC), N-(10-[2-하이드록시벤조일]아미노데칸산(SNAD) 및 N-(8-[2-하이드록시벤조일]아미노)카프릴산(SNAC)과 함께 사용하는 경구적 전달을 위한 조성물을 기술한다. 추가적으로는, WO 제00/059863호는 칼시토닌, 사이클로스포린 및 헤파린과 같은 활성 약물의 경구적 전달에 특히 유효한 하기 화학식 I의 2 소듐 염 및 그의 수화물 및 용매화물을 개시한다:
화학식 I
여기서, R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 수소, -OH, -NR6R7, 할로겐, C1-C4알킬, 또는 C1-C4알콕시이고;
R5는 치환 또는 비치환된 C2-C16알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C16알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C12알킬(아릴렌), 또는 치환 또는 비치환된 아릴(C1-C12알킬렌)이고;
R6및 R7은 독립적으로 수소, 산소, 또는 C1-C4알킬이다.
본 발명은 또한 약리학적 활성 약물, 예컨대, 칼시토닌과 같은 펩타이드의 증가된 경구적 생체이용률을 제공하는 약제학적 조성물을 기술한다.
본 발명의 요약
따라서, 본 발명은 놀랍게도 활성 약물, 특히 펩타이드의 경구적 생체이용률을 크게 개선한 약제학적 조성물을 제공한다. 특히 본 발명은,
1. 치료적 유효량의 약리학적 활성 약물;
2. 크로스포비돈 또는 포비돈; 및
3. 상기 약리학적 활성 약물을 위한 운반 물질;을 포함하는 약리학적 활성 약물의 경구적 전달에 적합한 고체 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서,
1. 치료적 유효량의 칼시토닌 ; 및
2. 크로스포비돈 또는 포비돈;을 포함하는 칼시토닌의 경구적 전달에 적합한 고체 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 약리학적 활성 약물의 경구적 생체이용률을 증가하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 상기 약리학적 활성 약물을 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명에 따른 조성물(여기서, 약리학적 활성 약물은 칼시토닌임)을 이같은 치료가 필요한 환자에 투여하는 것을 포함하는 뼈에 관련된 질환 및 칼슘 질환의 치료방법을 제공한다.
또한 본 발명의 추가적 특성 및 이점은 하기의 본 발명의 상세한 설명에서명확해 질 것이다.
본 발명은 약리학적 활성 약물의 전달을 위한 경구 조성물, 경구 투여된 약리학적 활성 약물의 생체이용률을 개선하는 방법 및 포유동물, 특히 인간에서 본 발명에 따른 약리학적 활성 약물을 경구적으로 투여함에 의해 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 약리학적 활성 약물은 치료적 뿐만 아니라 예방적 약물 양자를 포함하고, 특히 위장관 점막을 통해 투여된 양이 통과되지 않거나 오직 적은 부분만이 통과되는 약물 및/또는 위장관에서 산 및 효소에 의해 분해되기 쉬운 약물에 관한 것이다. 상기 약리학적 활성 약물은 제한되지는 않지만, 폴리펩타이드류; 호르몬류; 뮤코-폴리사카라이드의 혼합물을 포함하는 폴리사카라이드류; 탄수화물류; 지질류; 및 그의 혼합물을 포함한다.
약리학적 활성 약물의 특정예는, 제한되지는 않지만, 합성, 천연 또는 그의 재조합의 하기 소스를 포함한다: 인간 성장호르몬(hGH)을 포함하는 성장호르몬, 재조합 인간 성장호르몬(rhGH), 소 성장호르몬 및 돼지 성장호르몬; 성장호르몬-관련 호르몬; α, β 및 γ-인터페론을 포함하는 인터페론류; 인터루킨-1 ; 인터루킨-2; 소듐, 아연, 칼슘 및 암모늄을 포함하는 임의의 카운터 이온을 포함하는, 돼지, 소, 인간 및 인간의 재조합 인슐린을 포함하는 인슐린; IGF-1을 포함하는 인슐린-유사 성장 인자; 비분별된 헤파린, 헤파리노이드, 더마탄, 콘드로이틴, 저, 초저, 극초저 분자량 헤파린을 포함하는 헤파린; 연어, 돼지, 뱀장어, 닭 및 인간의 칼시토닌을 포함하는 칼시토닌류; 에리토포이에틴; 심방이뇨인자; 항원; 단일클론성 항체; 소마토스타틴; 프로테아제 저해제; 아드레노코티코트로핀, 고나도트로핀 유리 호르몬; 옥시토신; 루티나이진-호르몬 유리 호르몬; 여포자극호르몬, 글루코세레브로시데이즈; 트롬보포이에틴; 필그라스팀; 프로스타그란딘; 사이클로스포린 ; 바소프레신; 크로모린 소듐(소듐 또는 2 소듐 크로모글리케이트); 반코마이신; 데스페리옥사민(DFO); 부갑상선 호르몬(PTH) 그의 단편; 항진균제를 포함하는 항생제; 비타민; 상기 화합물들의 유사체, 단편, 모방체 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG)-변형된 유도체; 또는 그의 모든 복합.
바람직한 약리학적 활성 약물은 약제학적 활성 펩타이드, 특히 칼시토닌이다. 약리학적 활성 약물의 공지의 류, 칼시토닌류는 다양한 약제학적 유용성을 갖고, 일반적으로 예컨대 파제트(Paget's) 병, 고칼슘 혈증 및 폐경후 골다공증의 치료에 사용된다. 연어, 돼지, 뱀장어 칼시토닌을 포함하는 다양한 칼시토닌류는 상업적으로 입수가능하고, 일반적으로 예컨대, 파제트(Paget's) 병, 종양성 고칼슘 혈증 및 골다공증의 치료에 사용된다. 상기 칼시토닌은 천연, 합성 또는 그의 재조합 소스를 포함하는 모든 칼시토닌 뿐만 아니라 1,7-Asu-eel 칼시토닌과 같은 칼시토닌 유도체일 수 있다. 조성물은 단일 칼시토닌 또는 2개 이상의 칼시토닌들의 모든 조합을 포함할 수 있다. 바람직한 칼시토닌은 합성 연어 칼시토닌이다.
칼시토닌류는 상업적으로 구입가능하고, 공지의 방법으로 합성할 수 있다.
약리학적 활성 약물의 함량은 일반적으로 의도하는 목적을 달성하기 위해 유효한 함량이며, 예컨대, 치료적 유효량이다. 그러나, 복수의 조성물이 투여될 때, 상기 함량은 감소할 수 있다. 즉, 전체 유효량은 누적 제형으로 투여될 수 있다. 상기 조성물이 약리학적 활성 약물을 서방성을 제공할 때, 활성 약물의 함량은 또한 상기 유효량 이상일 수 있다. 사용된 활성 약물의 전체 함량은 당업자에게 공지의 방법에 의해 측정할 수 있다. 그러나, 조성물이 공지의 조성물 보다 활성 약물을 더 유효하게 전달하기 때문에, 공지의 제형 또는 운반 시스템에서 사용된 함량보다 적은 활성 약물의 함량을 같은 혈액 수치 및/또는 치료적 효과를 달성하기 위해 환자에 투여될 수 있다.
약리학적 활성 약물이 연어 칼시토닌일 때, 적합한 용량은, 물론, 예컨대, 숙주 및 특성 및 치료될 질환의 중증도에 따라 변화할 수 있다. 그러나, 일반적으로, 0.5㎍/kg 내지 약 10㎍/kg 동물 체중, 바람직하게는 약 1㎍/kg 내지 약 6 ㎍/kg 체중의 1일 용량에서 전신적으로 만족할 만한 결과가 얻어질 수 있다.
상기 약리학적 활성 약물은 일반적으로 전체 약제학적 조성물의 총 무게에 비하여 0.05 내지 70중량%, 바람직하게는 전체 약제학적 조성물의 총 무게에 비하여 0.01 내지 50중량%, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 30중량%가 포함된다.
크로스포비돈은 모든 크로스포비돈일 수 있다. 크로스포비돈은 N-비닐-2-피롤리돈의 합성의 교차결합된 호모폴리머이고, 또한 1-에테닐-2-피롤리디논이라 하며, 1,000,000 이상의 분자량을 갖는다. 상업적으로 구입가능한 크로스포비돈류는 ISP에서 구입가능한 폴리플라스돈(Polyplasdone) XL, 폴리플라스돈 XL-10, 폴리플라스돈 INF-10, BASF사에서 구입가능한 콜리돈(Kollidon) CL을 포함한다. 바람직한 크로스포비돈 폴리플라스돈 XL이다.
포비돈은 일반적으로 2,500 및 3,000,000사이의 분자량을 갖는 선형의 1-비닐-2-피롤리디논 그룹으로 구성된 합성 중합체이다. 상업적으로 구입가능한 포비돈류는 BASF 사에서 구입가능한 콜리돈 K-30, 콜리돈 K-90F, ISP에서 구입가능한 플라스돈 K-30 및 플라스돈 K-29/32을 포함한다.
상기한 것과 같이, 크로스포비돈류 및 포비돈류는 상업적으로 구입가능하다. 또한 이들은 공지의 방법에 의해 합성할 수 있다.
크로스포비돈, 포비돈 또는 그의 조합은 일반적으로 전체 약제학적 조성물의 총 무게에 비하여 0.5 내지 50중량%, 전체 약제학적 조성물의 총 무게에 비하여 바람직하게는 2 내지 25중량%, 보다 바람직하게는 5 내지 20중량%의 함량으로 조성물내에서 존재한다.
본 발명에서 유용한 운반 물질(delivery agent)은 특정 약리학적 활성 약물을 운반하기에 유용한 모든 물질이다. 적합한 운반 물질은 상기한 미국 특허 제 5,866,536호에 개시된 모든 123개의 변형된 아미노산 또는 상기한 미국 특허 제5,773,647호에 개시된 193개의 변형된 아미노산 또는 그의 조합일 수 있다. 상기 한 미국 특허 제5,773,647 및 5,866,536호의 내용은 전문이 본 명세서의 참고문헌으로 삽입되었다. 추가적으로, 상기 운반 물질은 상기한 변형된 모든 아미노산의 2 소듐 염 뿐만 아니라 에탄올 용매화물 및 그의 수화물일 수 있다. 적합한 화합물은 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다:
화학식 I
여기서, R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 수소, -OH, -NR6R7, 할로겐, C1-C4알킬, 또는 C1-C4알콕시이고;
R5는 치환 또는 비치환된 C2-C16알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C16알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C12알킬(아릴렌), 또는 치환 또는 비치환된 아릴(C1-C12알킬렌)이고;
R6및 R7은 독립적으로 수소, 산소, 또는 C1-C4알킬이다. 상기 화학식 I의 화합물, 그의 2 소듐 염 및 알콜 용매화물 및 그의 수화물은 또한 이들의 제조 방법과 함께 WO 제00/059863호에 기술되어 있다.
상기 2 소듐 염은 공지의 방법에 의해 에탄올 용매화물을 증발 또는 건조함에 의해 에탄올 용매화물부터 무수의 2 소듐 염의 형태로 제조될 수 있다. 건조는 일반적으로 약 80 내지 약 120℃, 바람직하게는 약 85 내지 약 90℃, 보다 바람직하게는 약 85℃의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 건조 단계는 일반적으로 26"Hg 이상의 압력에서 수행된다. 상기 무수 2 소듐 염은 일반적으로 무수 2 소듐 염의 100% 전체 중량에 기초하여 약 5% 이하의 에탄올 중량, 바람직하게는 약 2% 이하의 에탄올 중량을 포함한다.
상기 운반 물질의 2 소듐 염은 또한 물속에 운반 물질의 슬러리를 만들고, 수성 소듐 하이드록사이드, 소듐 알콕사이드 등의 2몰 당량을 첨가함에 의해 제조할 수 있다. 적합한 소듐 알콕사이드는 제한되지는 않지만, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 및 그의 조합을 포함한다.
2 소듐 염을 제조하는 다른 방법은 상기 운반 물질을 1몰 당량의 소듐 하이드록사이드로 반응하여 2 소듐 염을 얻는 방법이다.
상기 2 소듐 염은 2 소듐 염을 포함하는 용액을 농축하고, 걸쭉한 페이스트를 감압 증류에 의해 고체로서 분리할 수 있다. 상기 페이스트는 감압 오븐에서 건조하여 고체로서 2 소듐 염의 운반 물질로 얻을 수 있다. 상기 고체는 또한 2 소듐 염의 수성 액체를 스프레이 건조하여 분리할 수 있다.
상기 운반 물질은 공지의 방법으로 제조할 수 있고, 예컨대, 상기의 방법, 미국 특허 제5,773,647 및 5,866,536호에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 WO 00/059863호에 기술된 에탄올 용매화물은, 제한되지는 않지만, 분자와의 에탄올 용매의 분자 또는 이온의 분자성 또는 이온성 복합체 또는 운반 물질의 2 소듐 염의 이온을 포함한다. 일반적으로 에탄올 용매화물은 약 하나의 에탄올 분자 또는 운반 물질의 2 소듐 염의 각각의 분자에 대한 이온을 포함한다.
운반 물질의 2 소듐 염의 에탄올 용매화물은 에탄올에 운반 물질을 용해하여 제조할 수 있다. 일반적으로, 운반 물질의 각각의 그람을 약 1 내지 약 50mL의 에탄올, 일반적으로 약 2 내지 약 1OmL의 에탄올에 용해한다. 운반 물질/에탄올 용액을 그후 운반 물질에 비하여 과량의 몰의 염을 포함하는 모노소듐과 같은, 염을 포함하는 소듐과 반응하여, 즉, 운반물질의 각각의 몰에 대해 1몰 이상의 소듐 양이온이 존재하도록 에탄올 용매화물을 얻는다. 적합한 모노소듐 염은, 제한되지는 않지만, 소듐 하이드록사이드; 소듐 메톡사이드와 같은 소듐 알콕사이드, 및 소듐 에톡사이드; 및 상기의 모든 조합을 포함한다. 바람직하게는, 적어도 약 2몰당량의염을 포함하는 모노소듐을 에탄올 용액에 첨가하며, 즉, 각각의 몰의 운반 물질에 대해 적어도 약 2몰의 소듐 양이온이 존재한다. 일반적으로 반응은 혼합물의 환류온도, 예컨대, 주위온도 또는 그 이하에서 수행된다. 에탄올 용매화물은 공지의 방법, 예컨대, 대기상 증류에서 생성된 슬러리의 농축, 농축된 슬러리의 냉각 및 상기 고체의 여과에 의해 회수된다. 회수된 고체는 진공 건조하여 에탄올 용매화물을 얻는다.
운반 물질의 2 소듐 염의 용매화물은 상기와 같이 무수 2 소듐 염으로부터 에탄올 용매화물을 건조하고, 무수 2 소듐 염을 수화하여 제조된다. 바람직하게는 2 소듐 염의 1수화물이 형성된다. 무수 2 소듐 염은 매우 흡습(hydroscopic)하기 때문에, 수화물은 대기 습기에 노출하여 형성된다. 일반적으로 수화 단계는 주위 온도 내지 약 50℃, 바람직하게는 주위 온도 내지 약 30℃에서 수행되고, 적어도 50%의 상대습도를 갖는 환경에서 수행된다. 도한 무수 2 소듐 염은 스팀으로 수화될 수 있다.
바람직한 운반 물질은 N-(5-클로로살리실오일)-8-아미노카프릴산(5-CNAC), N-(10-[2-하이드록시벤조일]아미노)데칸산(SNAD), N-(8-[2-하이드록시벤조일]아미노)카프릴산(SNAC) 및 그의 1소듐 및 2 소듐 염, 그의 소듐 염의 에탄올 용매화물 및 그의 소듬염의 1수화물 및 그의 모든 조합이다. 가장 바람직한 운반 물질은 5-CNAC의 2 소듐 염 및 그의 1수화물이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로 운반에 유효한 양의 하나 이상의 운반물질, 즉, 활성 약물을 목적하는 효과를 위해 충분히 운반하는 양을 포함한다.일반적으로 운반 물질은 2.5중량% 내지 99.4중량%, 보다 바람직하게는 25중량% 내지 50중량%를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 소프트-겔 캡슐을 포함하는 캡슐, 정제, 캐플렛 또는 다른 고체 제형, 예컨대, 좌제로서 제공될 수 있고, 이들은 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 조성물은 추가적으로 통상적으로 포함되는 양의 첨가제를 포함할 수 있고, 제한되지는 않지만, pH 조절제, 보존제, 풍미제, 맛차폐제, 방향제, 습윤제, 토닉화제, 착색제, 표면활성제, 가소제, 마그네슘 스테아레이트 같은 활택제, 유동 보조제, 압착 보조제, 용해화제, 부형제, 미결정의셀룰로스 같은 희석제, 예컨대, FMC사에 의해 공급되는 아비셀(Avicel) PH102 또는 이들의 조합을 포함한다. 다른 첨가물은 인산염 완충액 소금, 구연산, 글라이콜 및 다른 분산제를 포함할 수 있다.
상기 조성물은 하나 이상의 효소 저해제, 예컨대, 악티노닌 또는 에피악티노닌(epiactinonin) 및 그의 유도체; 아프로티닌(aprotinin), 티라실롤(Trasylol) 및 바우만-버크(Bowman-Birk) 저해제를 또한 포함할 수 있다.
또한 운반 저해제, 즉, p-글리코단백질 예컨대, 케토프로핀(Ketoprofin)을 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다.
바람직하게는 본 발명의 조체 약제학적 조성물은 희석제, 예컨대, 아비셀, 및 활택제, 예컨대, 마그테슘 스테아레이트를 포함할 수 있다..
본 발명의 고체 약제학적 조성물은 공지의 방법, 예컨대 활성 약물 또는 활성 약물, 운반 물질, 크로스포비돈 또는 포비돈 및 다른 성분의 혼합물을 혼합, 반죽, 캡슐내의 충전 또는 캡슐내의 충전대신에 정제를 만들기 위한 추가적 정제화후의 몰딩 또는 압축 몰딩에 의해 제조할 수 있다. 추가적으로 고체 분산체를 정제 또는 캐슐을 형성하기 위해 추가적 공정에 의해 공지의 방법에 의해 형성할 수 있다.
바람직하게는 본 발명의 약제학적 조성물에서 성분은 균질하거나 고체 제형내에 균일하게 혼합된다.
본 발명의 조성물은, 제한되지는 않지만, 포유동물, 예컨대, 설치류, 소류, 돼지류, 개류, 고양이류, 영장류, 특히 인간을 포함하는 그의 필요가 있는 모든 동물에 활성약물을 전달하기 위해 투여될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 보다 상세히 설명하기 위해 제공된다.
실시예 1
본 발명(실시예 A) 및 비교 실시예 B 및 C(크로스포비돈 대신에 Ac-Di-Sol을 사용하며, Ac-Di-Sol은 카복시메틸셀룰로스 소듐의 가교결합임) 및 비교 실시예 D(5-CNAC 및 연어 칼시토닌을 포함하는 공-동결견조한 것임)에 따른 정제를 제조하였다.
특히 정제들은 하기와 같이 제조하였다:
실시예 A의 제조
40 메쉬 망을 통해 미리 체질한 0.502의 연어 칼시토닌, 35 메쉬 망을 통해미리 체질한 120 g의 5-CNAC 2 소듐 염 및 20 g의 폴리플라스돈 XL(크로스포비돈, NF)을 500 mL 용기에서 혼합하고, 튜불라(Turbula) 혼합기를 사용하여 2분동안 46 RPM의 속도로 혼합하였다. 추가적으로 35 메쉬 망을 통해 미리 체질한 125.4 g의 5-CNAC 2 소듐 염, 및 32.5 g의 아비셀 PH 102을 상기 용기에 첨가하고, 46 RPM의 속도에서 8분동안 혼합하였다. 추가저긍로 32.5 g의 아비셀을 상기 용기에 첨가하고, 46 RPM의 속도로 5분동안 혼합하였다. 4.0 g의 마그네슘 스테아레이트를 35 메쉬 망를 이용하여 용기내로 체질하고, 46RPM의 속도에서 1분간 혼합하였다. 최종 혼합물을 Manesty B3B 정제 압축기를 사용하여 정제로 압착하였다. 정제 무게는 약 400 mg이다.
비교 실시예 B
14 g의 5-CNAC의 2 소듐 염 및 0.56 g의 CabOSil을 혼합하고, 40 메쉬 망을 통해 체질하였다. 0.3 g의 5-CNAC 2소듐/CabOSil 혼합물, 40 메쉬 망을 통해 미리 체질한 0.028 g의 연어 칼시토닌, 및 30 메쉬 망을 통해 미리 체질한 0.56 g의 Ac-Di-Sol을 1쿼트(quart)의 V-혼합기 셀내에 혼합하였다. 상기 혼합물을 2분동안 혼합하였다. 약 14.3 g의 5-CNAC 2소듐/Cab-O-Sil 혼합물을 V-혼합기 셀에서 기하학적으로 첨가하고, 각각의 첨가후에 2분동안 혼합하였다(약 0.8, 1.7, 3.2, 및 8.6 g을 계속하여 첨가하였다). 12.43 g의 아비셀 PH 102 및 40 메쉬 망을 통해 미리 체질한 0.42 g의 마그네슘 스테아레이트를 V-혼합기 셀에 첨가하고, 5분동안 혼합하였다. 최종 혼합물은 40 메쉬 망을 통해 채질하고, 예컨대, Manesty F3 압축기를사용하여 정제로 압축하였다. 정제의 무게는 약 400 mg이다.
비교 실시예 C
40 메쉬 망을 통해 미리 체질한 0.1224의 연어 칼시토닌, 35 메쉬 망을 통해 미리 체질한 30 g의 5-CNAC 2 소듐 염, 및 4 g의 Ac-Di-Sol을 500 mL의 PyrexR용기에 넣고, Turbula 혼합기를 사용하여 46 RPM의 속도에서 2분간 혼합하였다. 추가적으로 35 메쉬 망을 통해 미리 체질한 31.35 g의 5-CNAC 2 소듐 염, 15 g의 아비셀 PH 102을 상기 용기에 첨가하고, 46 RPM의 속도에서 8분간 혼합하였다. 2 g의 CabOSil 및 16.15 g의 아비셀을 혼합하고 18 메쉬 망을 통해 채질하였다. CabOSil/아비셀 혼합물을 상기 용기에 첨가하고, 46 RPM의 속도에서 5분동안 혼합하였다. 1.5 g의 마그네슘 스테아레이트를 35 메쉬 망을 통해 상기 용기내로 채질하고, 46 RPM의 속도에서 2분동안 혼합하였다. 최종 혼합물을 Manesty B3B 정제 압축기를 사용하여 정제로 압축하였다. 정제의 무게는 약 400 mg이다.
비교 실시예 D
주사용 18 kg의 물 및 0.16 kg의 소듐 하이드록사이드, NF를 용기에 척하하고, 용해될때까지 혼합하였다. 0.800 kg의 5-CNAC의 유리산을 상기 용기에 첨가하고, 400-600 RPM에서 최소 10분간 교반하였다. 상기 용개의 10 N 소듐 하이드록사이드를 사용하여 약 8.5고 pH를 조절하였다. 상기 용기를 10 N 소듐 하이드록사이드의 각각의 첨가후에 최소 10분간 교반하였다. 10 N의 소듐 하이드록사이드를 40 g의 소듐 하이드록사이드, NF를 100 mL의 주사용수에 첨가하여 제조하였다. 혼합된 용액의 최종 무게를 주사용수의 첨가에 의해 20.320 kg으로 조정하였다(밀도 1.016). 상기 용기를 최소 30분동안 400-600 RPM에서 교반하였다. 혼합된 용액을 연동 펌프, 실리콘 튜빙 및 DuraPore 0.45 ㎛ MPHL 막 캡슐 필터를 사용하여 다른 용기내로 여과하였다.
포스페이트 버퍼 용액을 13.8 g의 모노소듐 포스페이트 모노하이드레이트, USP를 900 g의 주사용수에 첨가하여 제조하고, 1.0 N의 인산 용액을 사용하여 pH 4.0으로 조정하였다. 인산 용액은 0.96 g의 인산, NF을 25 mL의 주사용수에 첨가하여 제조하였다. 인산 버퍼 용액의 최종 무게는 주사용수를 사용하여 1007 g (밀도 1.007)으로 조정하고, 5분동안 교반하였다.
버퍼화된 연어 칼시토닌 용액을 1.6 g의 연어 칼시토닌을 660 g의 인산 버퍼 용액에 첨가하여 제조하였다. 상기 용액의 최종 무게를 인산 버퍼 용액을 사용하여 806.4 g (밀도 1.008)으로 조정하고, 250 RPM 이하의 속도에서 5분동안 혼합하였다.
0.800 kg의 버퍼화된 연어 칼시토닌 용액을 20 kg의 5 CNAC 용액에 250 RPM 이하의 속도에서 최소 5분동안 일정하게 혼합하면서 적가하였다.
약 0.75 L의 연어 칼시토닌/5-CNAC 용액을 스테인레스 스틸 동결건조 트레이(30.5 X 30.5 cm)내로 0.8-0.9 cm의 깊이의 최종 용액으로 충전하였다. 상기 트레이를 에드워드 동결건조기내에 두고 하기 과정에 따라 동결건조하였다:
1. 트레이에 넣고, Reeze 건조기를 밀봉하고, 선반을 1 ℃/분의 속도로 냉각한다.
2. 선반을 온도가 -45℃에 다달으면, 선반온도를 최소 120분동안 -45 ℃로 유지한다.
3. 콘덴서를 -50℃ 이하로 냉각한다.
4. 챔버를 비우고, 300 미크론의 감압을 유지하면서, 선반온도를 분당 1℃의 속도로 -30℃로 올렸다.
5. 선반온도를 -30℃로 180분동안 유지하였다.
6. 챔버내의 압력을 200 미크론으로 내리고, 200 미크론의 감압을 유지하면서, 분당 1℃의 속도로 선반온도를 -20℃로 올렸다.
7. 선반온도를 -20℃로 200 분동안 유지하였다.
8. 선반온도를 분당 1℃의 속도로 -10 ℃로 올렸다.
9. 선반온도를 -10℃로 360 분당안 유지하였다.
10. 선반온도를 분당 1℃의 속도로 0℃로 올렸다.
11. 선반온도를 0℃로 720 분간 유지하였다.
12. 챔버내의 압력을 100 미크론으로 감압하고, 100 미크론의 감압을 유지하면서 선반온도를 분당 1℃의 속도로 +10℃로 올렸다.
13. 선반온도를 +10℃에서 540 분 동안 유지하였다.
14. 선반온도를 분당 1℃의 속도로 +25℃로 올렸다.
15. 선반온도를 +25℃에서 440 분동안 유지하였다.
16. 감압을 해제하고 트레이를 내렸다.
공-동결건조된 연어 칼시토닌/5-CNAC를 트레이로부터 이탈하고, 폴리에틸렌에서 저장하고, 냉장하에서 호일을 백에 넣었다. 약 400 mg의 공-동결건조된 물질을 투여를 위해 캡슐(크기 AA)에 충전하였다.
실시예 2
초기 투여
실시예 1에서 제조된 정제 또는 캡슐을 하기와 같이 Rhesus 원숭이에게 투여하였다 : 4-6 원숭이로 구성된 그룹에 실시예 1의 하나의 캡슐 또는 2개의 정제를 각각 하기와 같이 각각 투여하였다:
Rhesus 원숭이를 투약전에 밤새 절식하고, 연구 기간동안 완전한 의식에서 의자에 결박하였다. 캡슐 또는 정제를 개비지 투브를 통해 물 10 mL에 따라 투여하였다.
혈액 샘플을 투여후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5 및 6 시간에서 수집하였다. 혈장 연어 칼시토닌을 방사면역어세이에 의해 측정하였다. 각각의 그룹의 원숭이에서 나타난 초기 혈장 연어 칼시토닌(sCT)을 평가하고, 최대 평균 혈장칼시토닌 농도 및 곡선하 면적(AUC)의 결과를 계산하고, 표 1에 나타내었다.
표 1
| 제형 | sCT Cmax (pg/mL) | sCT AUC |
| 비교 실시예 D | 415 | 792.4 |
| 비교 실시예 B | 457 | 992.5 |
| 비교 실시예 C | 329 | 797 |
| 실시예 A | 2420 | 4400 |
표 1의 데이타에서 알 수 있듯이, 연어 칼시토닌 Cmax 및 연어 칼시토닌 AUC 는 크로스포비돈을 포함하지 않는 비교 조성물에 비하여 크로스포비돈을 포함하는 본 발명에 따른 조성물(실시예 A)에서 매우 크고, 본 발명에 따른 제제의 경구적 생체이용률을 크개 증가시키는 것을 알 수 있다.
실시예 3
증가된 안정성(Stability) 테스트
0.065 mg, 0.400 mg, 및 2.500 mg sCT를 포함하는 정제를 표적 강도를 얻기위해 조정된 sCT 및 아비셀를 사용하여 비교 실시예 C 및 실시예 A에 따라 각각 0제조하였다. 정제를 건조제를 함유하는 HDPE 용기에 두고, 밀봉하고 뚜껑을 덮었다. 증가된 안정성 테스트를 25℃ 및 60% 상대습도의 환경 챕버에서 안정화 샘플을 둠에 의해 수행하였다. 샘플을 특정 시간의 포인트, 즉, 3, 4 및 6주에서 꺼내서, HPLC에 의해 sCT를 분석하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
표 2
| sCT 어세이 | 0.065 mg 정제 | 0.400 mg 정제 | 2.500 mg 정제 | |||
| 25℃/60% RH | 비교 실시예 C | 실시예 A | 비교 실시예 C | 실시예 A | 비교 실시예 C | 실시예 A |
| 0 시간 | 93.5 % | 100.9 % | 94.3 % | 103.0% | 100.3 % | 98.0% |
| 3주 | - | 97.4 % | - | - | - | |
| 4주 | 84.2% | - | 88.8% | - | 91.5% | 100.2% |
| 6주 | - | 95.2% | - | 96.9% | - | - |
상온에서 6주후의 본 발명에 따른 실시예 A(sCT 어세이 에서의 약 5% 감소)에 대한 4주후의 비교 실시예 C의 비교(sCT 어세이 에서의 약 10% 감소)는, 본 발명에 따른 제제는 본 발명에 따라 제조한 정제의 안정성을 개선하는 것을 증명하였다.
실시예 4
고체 제제의 정제 붕해는 sCT를 제외하고, 60% 5-CNAC 2소듐, 29% 아비셀, 1 % 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 실시예 1에 대한 정제를 제조하여 측정하였다. 정제 붕해를 USP 붕해 시험에 따라 측정하였고, 정제 경도(hardness)를 calibrated Vector/Schleuniger 6D 정제 경도 테스터를 사용하여 측정하였다. 결과를 표 3에 나타내었다.
표 3
| 부형제 | 함량 | 경도 | 붕해 | 경도 | 붕해 |
| Ac-Di-Sol | 10% | 5.7 Kp* | 1.1-1.4 분 | 10.1 Kp | 5.6-6.5 분 |
| Explotab | 10% | 6.9 Kp | 2.6-3.3 분 | 10.3 kip | 6.5-7.5 분 |
| 폴리플라스돈 XL | 10% | 7.3 Kp | 0.6-0.8 분 | 10.5 Kp | 2.4-2.7 분 |
| Ac-Di-Sol (Cab-O-Sil)* | 10% | 6.3 Kp | 4.3-5.3 분 | 10.3 Kp | 7.3-8.0 분 |
* Kp = Kilopascals
표 3의 결과에서 5-CNAC에 조합하여 폴리플라스돈 XL (크로스포비돈)의 사용은 다른 부형제와 함께 조합한 5-CNAC를 사용하여 제조한 정제에 비하여 더 빠른 붕해를 나타내었고, 본 발명에 따른 고체 제제로부터 약리학적 활성 약물의 개선된 유리를 나타낸다.
실시예 5
화학적 안정성
과도 스트레스 안정성 테스트에 대한 샘플을 정제(표 4에 나타난 성분의 비를 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조됨)를 뚜껑 덮인 앰버(amber) 용기내에 두어 실시하였다. 증가된 안정성 테스트를 60℃로 조정된 오븐에서 샘플을 둠에 의해 수행하였다. sCT 초기 및 3 또는 4일 후에 HPLC에 의해 샘플을 분석하였다. 결과를 표 4에 나타내었다.
표 4
| 부형제(0.4 mg sCT/200 mg 5-CNAC 2 소듐) | 60℃ | 초기 sCT 어세이 | 스트레스 sCT 어세이 | % 변화 |
| Ac-Di-Sol, Cab-O-Sil, 아비셀, Mg.스테아레이트 (비교 실시예 C) | 3일 | 94.0 % | 12.3 % | -81.7 % |
| 10% 폴리플라스돈XL-10, 아비셀,Mg. 스테아레이트 (실시예 A) | 4일 | 98.3 % | 86.5 % | -11.8 % |
표 4에 나타낸 것과 같이, 과도 스트레스 조건하의 sCT의 화학적 안정성은 크로스포비돈이 없는 비교 제제에 비하여 크로스포비돈 (폴리플라스돈 XL-10)을 포함하는 본 발명의 제제(실시예 F)에서 개선되었다.
상기에서 명확히 알 수 있듯이, 본 발명의 조성물은 다른 경구 제제에 비하여 활성 약물, 특히 칼시토닌의 상당히 개선된 경구적 생체이용률을 갖고, 우수한 붕해 속도 및 우수한 안정성을 갖는다.
상기 구체예 및 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위해 주어졌고, 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다. 수많은 다른 구체예 및 변경이 본 발명의 범위에 속하여 당업자는 쉽게 도출할 수 있을 것이다.
Claims (14)
- a. 치료적 유효량의 약리학적 활성 약물;b. 크로스포비돈 또는 포비돈; 및c. 상기 약리학적 활성 약물을 위한 운반 물질;을 포함하는 약리학적 활성 약물의 경구적 전달에 적합한 고체 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 활성 약물이 펩타이드인 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 펩타이드가 칼시토닌인 조성물.
- 제3항에 있어서, 칼시토닌이 연어 칼시토닌인 조성물.
- 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 크로스포비돈을 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, 운반 물질이 5-CNAC인 조성물.
- 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, 운반 물질이 5-CNAC의 2 소듐 염인 조성물.
- 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, 추가적으로 희석제를 포함하는 조성물.
- 제8항에 있어서, 희석제가 미세결정성 셀룰로스인 조성물.
- 제1항 내지 제9항중 어느 한 항에 있어서, 추가적으로 활택제를 포함하는 조성물.
- 제10항에 있어서, 활택제가 마그네슘 스테아레이트인 조성물.
- 유효량의 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 상기 약리학적 활성 약물을 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는 약리학적 활성 약물의 경구적 생체이용률을 증가시키는 방법.
- 치료적 유효량의 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 따른 조성물(여기서, 약리학적 활성 약물은 칼시토닌임)을 이같은 치료가 필요한 환자에 투여하는 것을 포함하는 뼈에 관련된 질환 및 칼슘 장애의 치료방법.
- 제13항에 있어서, 상기 칼시토닌이 연어 칼시토닌인 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25172900P | 2000-12-06 | 2000-12-06 | |
| US60/251,729 | 2000-12-06 | ||
| PCT/EP2001/014294 WO2002045754A2 (en) | 2000-12-06 | 2001-12-05 | Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20040018309A true KR20040018309A (ko) | 2004-03-03 |
| KR100847695B1 KR100847695B1 (ko) | 2008-07-23 |
Family
ID=22953160
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020037007098A KR100847695B1 (ko) | 2000-12-06 | 2001-12-05 | 약리학적 활성 약물의 경구적 전달을 위한 약제학적 조성물 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7049283B2 (ko) |
| EP (1) | EP1341526B1 (ko) |
| JP (2) | JP4898078B2 (ko) |
| KR (1) | KR100847695B1 (ko) |
| CN (1) | CN1304048C (ko) |
| AT (1) | ATE513541T1 (ko) |
| AU (2) | AU3454702A (ko) |
| BR (2) | BRPI0115965B1 (ko) |
| CA (1) | CA2436599C (ko) |
| CY (1) | CY1112562T1 (ko) |
| CZ (1) | CZ305418B6 (ko) |
| DK (1) | DK1341526T3 (ko) |
| EC (1) | ECSP034639A (ko) |
| ES (1) | ES2367009T3 (ko) |
| HK (1) | HK1059565A1 (ko) |
| HU (1) | HU230632B1 (ko) |
| IL (2) | IL155992A0 (ko) |
| MX (1) | MXPA03005096A (ko) |
| NO (1) | NO332936B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ526196A (ko) |
| PL (1) | PL209703B1 (ko) |
| PT (1) | PT1341526E (ko) |
| RU (1) | RU2287999C2 (ko) |
| SI (1) | SI1341526T1 (ko) |
| SK (1) | SK287613B6 (ko) |
| WO (1) | WO2002045754A2 (ko) |
| ZA (1) | ZA200304295B (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101432313B1 (ko) * | 2005-11-17 | 2014-08-20 | 노파르티스 아게 | 약제학적 조성물 |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1175390B1 (en) * | 1999-04-05 | 2005-02-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates |
| BRPI0209748B1 (pt) * | 2001-06-01 | 2015-11-24 | Novartis Ag | composição farmacêutica para administração oral compreendendo hormonio paratireoide(pth), e seu uso |
| US20050054557A1 (en) * | 2002-05-09 | 2005-03-10 | Goldberg Michael M. | Compositions for delivering parathyroid hormone and calcitonin |
| TW200403052A (en) * | 2002-07-17 | 2004-03-01 | Novartis Ag | Use of organic compounds |
| PE20040724A1 (es) * | 2002-08-01 | 2004-12-06 | Novartis Ag | Composicion para la administracion oral de calcitonina |
| KR100857759B1 (ko) * | 2003-03-17 | 2008-09-09 | 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 | Ｃｅｔｐ 억제제의 약제학적 조성물 |
| TWI393560B (zh) * | 2003-05-02 | 2013-04-21 | Japan Tobacco Inc | 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合 |
| ES2330638T3 (es) * | 2003-07-11 | 2009-12-14 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas dosificadas en forma oral que contienen un agente de suministro en forma micronizada. |
| DK3260117T3 (da) * | 2003-09-12 | 2019-07-01 | Amgen Inc | Hurtigt opløsende formulering, der omfatter cinacalcet-hcl |
| MXPA06013384A (es) * | 2004-05-19 | 2007-03-01 | Emisphere Tech Inc | Formulaciones topicas de cromolin. |
| GB0422644D0 (en) * | 2004-10-12 | 2004-11-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0427603D0 (en) | 2004-12-16 | 2005-01-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP5175553B2 (ja) * | 2005-02-01 | 2013-04-03 | エミスフェアー・テクノロジーズ・インク | 胃内滞留および制御放出型送達系 |
| WO2007005995A2 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-11 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for buccal delivery of human growth hormone |
| RU2507196C2 (ru) | 2005-09-19 | 2014-02-20 | Эмисфире Текнолоджис, Инк. | Кристаллические формы динатриевой соли n-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты |
| GB0522566D0 (en) * | 2005-11-04 | 2005-12-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7476405B2 (en) * | 2006-02-23 | 2009-01-13 | Iomedix Sleep International Srl | Compositions and methods for the induction and maintenance of quality sleep |
| AU2007284801A1 (en) * | 2006-08-08 | 2008-02-21 | The Regents Of The University Of Californina | Salicylanilides enhance oral delivery of therapeutic peptides |
| CA2661521C (en) * | 2006-08-31 | 2016-04-12 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising hgh for oral delivery |
| CA2572004A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-08 | Bernard Charles Sherman | Tablets comprising entacapone and crospovidone |
| ES2365648T3 (es) * | 2007-03-02 | 2011-10-07 | Novartis Ag | Administración oral de una calcitonina. |
| US8022048B2 (en) | 2007-11-02 | 2011-09-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of treating vitamin B12 deficiency |
| CN102123697B (zh) | 2008-08-18 | 2015-06-10 | 安特拉贝欧有限公司 | 用于口服给予蛋白质的方法和组合物 |
| CA2755068C (en) * | 2009-03-12 | 2018-11-06 | Nordic Bioscience A/S | Treatment of diabetes and metabolic syndrome |
| CA2802184C (en) | 2010-06-09 | 2019-01-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral iron deficiency therapy |
| JP5902194B2 (ja) | 2010-12-16 | 2016-04-13 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | Ｇｌｐ−１アゴニストとｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩とを含む固形組成物 |
| ES2612278T3 (es) | 2011-04-12 | 2017-05-16 | Novo Nordisk A/S | Derivados de GLP-1 doble-acilados |
| JP6356660B2 (ja) | 2012-03-22 | 2018-07-11 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 送達剤を含む組成物およびその調製 |
| PT2827845T (pt) | 2012-03-22 | 2019-03-29 | Novo Nordisk As | Composições compreendendo um agente de entrega e sua preparação |
| ES2952874T3 (es) | 2012-03-22 | 2023-11-06 | Novo Nordisk As | Composiciones de péptidos GLP-1 y preparación de estas |
| JP6517690B2 (ja) | 2012-06-20 | 2019-05-22 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | ペプチド及び送達剤を含む錠剤製剤 |
| CN104961687B (zh) * | 2015-06-03 | 2017-07-25 | 苏州维泰生物技术有限公司 | 1,2‑二嗪衍生物及其制剂、用途 |
| MY189670A (en) * | 2015-07-08 | 2022-02-24 | Research & Business Found Sungkyunkwan Univ | Pyrrolidine carboxamido derivatives and methods for preparing and using the same |
| EA036204B1 (ru) * | 2015-10-16 | 2020-10-14 | Нобел Илач Санайи Ве Тиджарет А.Ш. | Фармацевтические композиции нилотиниба гидрохлорида |
| CN107080739A (zh) * | 2017-04-17 | 2017-08-22 | 深圳市泛谷药业股份有限公司 | 一种用于口服给药的固体快速释放布南色林片及其制备方法 |
| JP6898518B2 (ja) | 2018-02-02 | 2021-07-07 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | Ｇｌｐ−１アゴニスト、ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩及び滑沢剤を含む固形組成物 |
| JP2021054781A (ja) * | 2019-09-26 | 2021-04-08 | デボン エルエス，リミテッド | 共結晶形エフィナコナゾール、及びその製造方法 |
| KR102301743B1 (ko) * | 2020-12-29 | 2021-09-13 | 대봉엘에스 주식회사 | 에피나코나졸 경구용 조성물 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5015633A (en) | 1987-04-27 | 1991-05-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for inhibiting loss of cognitive functions employing an ace inhibitor |
| US5756450A (en) | 1987-09-15 | 1998-05-26 | Novartis Corporation | Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms |
| US5002771A (en) | 1989-02-06 | 1991-03-26 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Calcitonin suppository formulations |
| IT1238072B (it) | 1990-01-19 | 1993-07-03 | Sclavo Spa | Composizioni farmaceutiche e forme di dosaggio per la somministrazione orale di calcitonina |
| JPH052771A (ja) * | 1991-06-25 | 1993-01-08 | Pioneer Electron Corp | 光記録媒体 |
| US5681811A (en) | 1993-05-10 | 1997-10-28 | Protein Delivery, Inc. | Conjugation-stabilized therapeutic agent compositions, delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same |
| ATE199495T1 (de) | 1994-12-14 | 2001-03-15 | Enbalt Trading Ltd | Pharmazeutische zubereitung zur direktverpressung |
| US5866536A (en) | 1995-03-31 | 1999-02-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| BR9604880A (pt) * | 1995-03-31 | 1998-05-19 | Emisphere Tech Inc | Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica |
| US5912014A (en) * | 1996-03-15 | 1999-06-15 | Unigene Laboratories, Inc. | Oral salmon calcitonin pharmaceutical products |
| US5972381A (en) | 1996-06-28 | 1999-10-26 | Schering Corporation | Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability |
| US5958453A (en) | 1996-10-31 | 1999-09-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Solid pharmaceutical preparation with improved buccal disintegrability and/or dissolubility |
| EP1015008B1 (en) | 1997-02-07 | 2015-08-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5773647A (en) | 1997-02-07 | 1998-06-30 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| KR100620338B1 (ko) | 1998-03-16 | 2006-09-13 | 넥타르 테라퓨틱스 | 에어로졸형 활성 제제 전달 방법 |
| WO2000057857A1 (en) | 1999-03-25 | 2000-10-05 | Yuhan Corporation | Rapidly disintegrable tablet for oral administration |
| EP1175390B1 (en) | 1999-04-05 | 2005-02-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates |
| WO2000059480A1 (en) * | 1999-04-05 | 2000-10-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Lyophilized solid dosage forms and methods of making |
-
2001
- 2001-12-04 US US10/006,311 patent/US7049283B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-05 EP EP01985368A patent/EP1341526B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 AU AU3454702A patent/AU3454702A/xx active Pending
- 2001-12-05 PT PT01985368T patent/PT1341526E/pt unknown
- 2001-12-05 NZ NZ526196A patent/NZ526196A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 ES ES01985368T patent/ES2367009T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 BR BRPI0115965-8A patent/BRPI0115965B1/pt unknown
- 2001-12-05 HU HU0302319A patent/HU230632B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 AT AT01985368T patent/ATE513541T1/de active
- 2001-12-05 JP JP2002547536A patent/JP4898078B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-05 IL IL15599201A patent/IL155992A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-05 RU RU2003119545/15A patent/RU2287999C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 CZ CZ2003-1566A patent/CZ305418B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 CA CA2436599A patent/CA2436599C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-05 BR BR0115965-8A patent/BR0115965A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 DK DK01985368.8T patent/DK1341526T3/da active
- 2001-12-05 CN CNB018201423A patent/CN1304048C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-05 KR KR1020037007098A patent/KR100847695B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 AU AU2002234547A patent/AU2002234547B2/en not_active Ceased
- 2001-12-05 PL PL362247A patent/PL209703B1/pl unknown
- 2001-12-05 WO PCT/EP2001/014294 patent/WO2002045754A2/en active IP Right Grant
- 2001-12-05 MX MXPA03005096A patent/MXPA03005096A/es active IP Right Grant
- 2001-12-05 SK SK688-2003A patent/SK287613B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 SI SI200130999T patent/SI1341526T1/sl unknown
-
2003
- 2003-05-19 IL IL155992A patent/IL155992A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-02 ZA ZA200304295A patent/ZA200304295B/en unknown
- 2003-06-03 NO NO20032511A patent/NO332936B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-06-04 EC EC2003004639A patent/ECSP034639A/es unknown
-
2004
- 2004-02-11 HK HK04100920.1A patent/HK1059565A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-04-13 JP JP2009097262A patent/JP2009185052A/ja not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-08-09 CY CY20111100759T patent/CY1112562T1/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101432313B1 (ko) * | 2005-11-17 | 2014-08-20 | 노파르티스 아게 | 약제학적 조성물 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100847695B1 (ko) | 약리학적 활성 약물의 경구적 전달을 위한 약제학적 조성물 | |
| AU2002234547A1 (en) | Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents | |
| US8748383B2 (en) | Method for treating bone related diseases and calcium disorders | |
| US8664211B2 (en) | Modified amino acid for the inhibition of platelet aggregation | |
| AU2005202705B2 (en) | Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130620 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140701 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20150618 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160616 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170704 Year of fee payment: 10 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |