KR20240004943A

KR20240004943A - 침식성 정제

Info

Publication number: KR20240004943A
Application number: KR1020237041795A
Authority: KR
Inventors: 악탐 아부루브; 므리둘라 도그라; 모하메드 엘사예드 하메드 엘사예드; 쓰위안 황; 페닐 자얀틸랄 파텔; 후옌 탄 트란
Original assignee: 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 2021-05-07
Filing date: 2022-05-06
Publication date: 2024-01-11
Also published as: EP4333814A1; MX2023013144A; AU2022269659A9; AU2022269659A1; IL308280A; US20240226017A1; CN117642153A; CA3218339A1; WO2022235991A1; BR112023022400A2; JP2024518058A

Abstract

본 발명은 경구 투여에 적합한 치료용 펩티드를 포함하는 침식성 정제, 그리고 또한 상기 침식성 정제를 제조하기 위한 비-과립화 방법에 관한 것이다.

Description

침식성 정제

본 발명은 의약 분야에 속한다. 더 구체적으로, 본 발명은 경구 전달에 적합한 치료용 펩티드를 포함하는 침식성 정제, 및 또한 상기 침식성 정제를 제조하기 위한 비-과립화 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 치료용 펩티드가 글루카곤-유사 펩티드 (GLP-1) 수용체 및/또는 글루코스-의존성 인슐린자극 폴리펩티드 (GIP) 수용체에서 활성을 가지는 인크레틴(incretin) 유사체인 제약 제제를 포함하는 침식성 정제에 관한 것이다. 그와 같은 치료용 펩티드는 글루카곤 (GCG) 수용체에서도 활성을 가질 수 있다. 본 발명의 침식성 정제는 단일 GIP, GLP-1 또는 GCG 수용체 효능제, 이중 GIP/GLP-1 수용체 효능제 또는 삼중 GIP/GLP-1/GCG 수용체 효능제이며 적어도 유형 2 당뇨병 (T2D), 비만, 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD) 및/또는 비알콜성 지방간염 (NASH)의 치료, 및/또는 인지 저하의 예방에 유용할 수 있는 치료용 펩티드를 포함한다.

그와 같은 효능제의 제약 조성물은 적어도 유형 2 당뇨병 (T2D), 비만, 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD) 및/또는 비알콜성 지방간염 (NASH)이 있는 환자의 치료에서 유용하다. 그와 같은 치료용 펩티드의 투여는 경구 투여에 의한다. 경구 투여는 더 큰 환자 순응도를 고무하며, 환자가 치료용 펩티드를 자가-투여하는 것을 가능하게 한다.

제약 제제가 환자에게 유효 투여량을 경구로 전달하기 위해서는 특정 농도의 효능제 펩티드가 필요하다. 따라서, 투여될 정제는 펩티드의 물리적 및 화학적 안정성을 적정하게 유지하는 것이 중요하다. 경구 제제로의 치료용 펩티드의 제제화는 까다롭고 예측불가능한 것으로 남아있다.

경구 투여용으로 그것이 적합하도록 치료용 펩티드를 제제화하는 것과 연관된 까다로움과 예측불가능성은 부분적으로 치료 효능에 필수적인 치료용 펩티드의 기능적 특징들을 동시에 유지하면서도 정제 형태에서 치료용으로 경쟁력이 있도록 하기 위하여 제약 제제가 보유해야 하는 수많은 특성들에 기인한다. 또한, 제약 제제는 환자에의 투여용으로 안전하고 그에 대해 허용성이 큼은 물론, 제조 및 저장용으로 적합하기도 해야 한다. 따라서, 제제는 상업용으로 허용가능한 유통-기한 안정성, 사용시 안정성 및 허용가능한 환자의 경험을 제공하는 작용제를 포함해야 한다.

위장 및/또는 장 벽에 걸친 인크레틴 펩티드를 포함하는 생물제제의 비효율적인 수송은 치료제 경구 전달의 기술적 과제가 되어 있다. 대부분의 활성 제약 성분 (API)은 빠르게 분해되거나 흡수되지 않음으로써, 겨우 1 % 가량의 전신성 생체이용률을 초래한다. 따라서, 유효 치료 투여량을 투여하기 위해서는, 대량의 API가 필요하다. 이에 따라, 고가 API의 대부분이 낭비되며, 대형 정제는 환자가 삼키기가 어려울 수 있다.

WO 2019/149880호 (노보 노르디스크(Novo Nordisk) 사)는 펩티드, 예컨대 GLP-1 펩티드 및 N-(-8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 제약 조성물에 대해 기술하고 있다. 상기 제약 조성물은 과립화 방법에 의해 제조된다.

[발명의 개요]

놀랍게도, 과립화 단계 없이 본 발명의 정제가 제조됨에도 불구하고, 본 발명의 침식성 정제가 허용되는 물리적 특성들을 가짐은 물론, 경구 투여 후 원하는 용해 프로파일도 달성하고 충분한 생체이용율을 초래한다는 것이 발견되었다.

특히 비-과립화 방법에서 압축 조제로 사용되는 미세결정질 셀룰로스 (MCC)의 부재하에서의 높은 고체 분율 및 허용되는 압축 특성을 가지는 더 빠르게 침식되는 정제의 제조는 예상되지 않았었다. MCC의 사용 없이 제제화되는 본 발명의 정제 조성물은 더 넓은 범위의 침식 프로파일 선택사항을 제공하며, 허용되는 정제의 물리적 특성 및 더 작은 정제 크기를 유지하면서도 GIP/GLP-1 효능제 또는 다른 펩티드를 위한 생체이용률 조절을 가능하게 한다.

본 발명은 경구 경로를 통한 효율적인 펩티드 (인크레틴) 전달을 제공하고 동시에 경구 효능에 필요한 API의 양을 감소시키고자 한다.

본 발명은 경구 투여에 적합한, GIP 및 GLP-1 수용체에서 효능제 활성을 가지는 치료용 펩티드의 경구 제제를 제공하고자 한다.

본 발명은 또한 경구 환약을 선택하는 것의 편의성 및 순응성 장점을 계속 가능하게 하면서도 API 생성과 연관된 비용을 감소시키는, 침식성 정제의 제조 방법을 제공하고자 한다. 그와 같은 방법은 과립화 단계를 포함하지 않는다.

또한, 본 발명은 현재 달성가능한 수준을 넘어 향상된 약물 생체이용률을 달성하기 위하여 경구 경로를 통한 인크레틴의 효율적인 전달을 달성할 수 있는 침식성 정제를 제공하고자 한다.

본 발명은 또한 일 실시양태에서는 정제가 MCC를 사용하는 더 느린 침식성 정제이며 또 다른 실시양태에서는 MCC가 감소되거나 없는 더 빠르게 침식되는 정제인, 조절되는 침식성 정제를 제공하고자 한다.

본 발명의 제1 측면에 따라, 치료용 펩티드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 투과 강화제; 및 윤활제를 포함하며, 정제의 평균 고체 분율이 0.75 내지 0.98인 경구 투여용 침식성 정제가 제공된다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 침식성 정제는 0.8 내지 0.98인 정제의 평균 고체 분율을 가진다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 침식성 정제는 0.82 내지 0.96인 정제의 평균 고체 분율을 가진다. 본 발명에 따른 침식성 정제는 0.82, 0.89, 0.90, 0.91, 0.92, 0.93, 0.96인 평균 고체 분율을 가진다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 침식성 정제는 임의적으로 미세결정질 셀룰로스 (MCC)를 추가로 포함한다. 정제 중 MCC는 바람직하게는 175 mg 이하이다. 더욱 바람직하게는, 그것은 169 mg 이하이다. 더욱 바람직하게는, 그것은 84 내지 169 mg이다. 더욱 더 바람직하게는, 그것은 84, 86, 92, 97, 110, 143, 143 및 169 mg이다. 가장 바람직한 것은 약 30 내지 약 90 mg이다.

바람직한 실시양태에 따라, 정제 중 투과 강화제가 소듐 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]카프릴레이트, (SNAC 또는 살카프로제이트 소듐), 소듐 카프레이트 (C10) 또는 8-(N-2-히드록시-5-클로로벤조일)-아미노-카프릴산 (5-CNAC)인, 본 발명에 따른 침식성 정제가 제공된다. 바람직하게는, 투과 강화제는 정제 중 약 300 내지 600 mg인 SNAC이다. 더욱 바람직하게는, 정제 중 SNAC은 300 mg 또는 600 mg이다.

대안적으로, 투과 강화제는 300 내지 500 mg인 C10이다. 바람직하게는, 정제 중 C10은 300 mg 또는 500 mg이다. 다른 대안적인 투과 강화제로는 약 500 mg으로 존재하는 5-CNAC이 있다.

또 다른 바람직한 실시양태에 따라, 윤활제가 마그네슘 스테아레이트인, 본 발명에 따른 침식성 정제가 제공된다. 바람직하게는, 정제 중 마그네슘 스테아레이트는 3 내지 30 mg이다. 더욱 바람직하게는, 정제 중 마그네슘 스테아레이트는 3.10, 4, 6.17, 6.5, 7, 8 및 9.82 mg이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 정제 중 치료용 펩티드가 1 내지 50 mg인, 본 발명에 따른 침식성 정제이다. 더욱 바람직하게는, 치료용 정제는 1 내지 36 mg의 범위로 존재한다. 더욱 더 바람직하게는, 정제 중 치료용 펩티드는 4, 10, 24 또는 36 mg이다. 더욱 바람직하게는, 치료용 펩티드는 글루코스-의존성 인슐린자극 폴리펩티드 (GIP) 수용체, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 또는 글루카곤 (GCG) 수용체에서 효능제 활성을 가진다. 바람직하게는, 치료용 펩티드는 글루코스-의존성 인슐린자극 폴리펩티드 (GIP) 수용체 및 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 수용체에서 효능제 활성을 가진다. 더욱 더 바람직하게는, 치료용 펩티드는 또한 글루카곤 (GCG) 수용체 활성을 가진다.

바람직한 실시양태에 따라, 치료용 펩티드는 화합물 1 또는 화합물 2이다. 이들 화합물에 대해서는 WO2020/023386호에 기술되어 있다. GIP 및 GLP 활성을 가지는 다른 펩티드들에 대해서는 WO2016/111971호 및 WO2013/164483호에 기술되어 있다.

다른 바람직한 실시양태는 치료용 펩티드 및 투과 강화제가 동시에 방출되는, 본 발명에 따른 침식성 정제를 제공한다. 바람직하게는, 치료용 펩티드 및 투과 강화제의 80 % 초과의 동시 방출이 달성된다. 더욱 바람직하게는, 치료용 펩티드 및 투과 강화제의 80 % 초과의 방출이 60분 이내에 달성되며, 더욱 더 바람직하게는, 치료용 펩티드 및 투과 강화제의 80 % 방출이 45분 이내에 달성된다. 가장 바람직하게는, 치료용 펩티드 및 투과 강화제의 80 % 방출이 30분 이내에 달성된다. 바람직하게는, 80 % 방출은 20 내지 60분, 더욱 바람직하게는 25 내지 60분, 더욱 더 바람직하게는 30 내지 60분 또는 45 내지 60분에 걸쳐 달성된다. 바람직한 실시양태는 치료용 펩티드 및 투과 강화제가 30 내지 60분에 걸쳐 방출되는 것이다. 투과 강화제의 방출은 HPLC를 사용하여 측정된다.

더욱 더 바람직한 실시양태에 따라, 어떠한 MCC도 함유하지 않으며, 치료용 펩티드 및 투과 강화제가 15 내지 30분에 걸쳐 방출되는, 본 발명에 따른 침식성 정제가 제공된다. 대안적으로, MCC는 감소될 수 있다.

본 발명 중 어느 것에 따른 침식성 정제는 바람직하게는 4 % ± 1 % (w/w) 코팅으로 필름-코팅된다.

본 발명의 제2 측면에 따라, 본 발명에 따른 침식성 정제를 포함하며, 상기 정제가 4 % ± 1 % (w/w) 코팅으로 필름-코팅되는 화장품 조성물이 제공된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에 따라, 정제의 툴링(tooling) 크기가 약 10 내지 약 12 mm 원형인, 본 발명에 따른 침식성 정제가 제공된다.

본 발명의 제3 측면에 따라, 치료용 펩티드, 투과 강화제, 윤활제 및 임의적으로 미세결정질 셀룰로스를 블렌딩하는 것, 및 블렌딩된 성분들을 압축하여 0.75 내지 0.98의 평균 고체 분율을 달성하는 것을 포함하는, 본 발명에 따른 침식성 정제의 제조 방법이 제공된다.

바람직하게는, 상기한 바와 같은 방법은 0.8 내지 0.98인 정제의 평균 고체 분율을 가진다. 더욱 더 바람직하게는, 정제의 평균 고체 분율은 0.82 내지 0.96이다. 더욱 바람직하게는, 그것은 0.82, 0.89, 0.90, 0.91, 0.92, 0.93, 0.96이다. 그러나, 본 발명의 방법은 과립화 단계는 포함하지 않거나, 또는 과립상의 사용은 포함하지 않는다. 바람직하게는, 본 발명의 방법은 직접 압축 방법이다.

본 발명의 제4 측면에 따라, 상기한 방법에 의해 제조되는 경구 투여용 침식성 정제가 제공된다. 바람직하게는, 상기 침식성 정제는 0.75 내지 0.98, 더욱 바람직하게는 0.82 내지 0.98, 더욱 더 바람직하게는 0.82 내지 0.96의 평균 고체 분율을 가진다.

본 발명의 제5 측면에 따라, 하기의 단계를 포함하는 당뇨병의 치료 방법이 제공된다: 본 발명에 따른 침식성 정제를 그를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계. 바람직하게는, 상기 침식성 정제는 하루에 1회, 하루에 2회, 격일로, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다 또는 1주일에 1회 투여된다. 바람직한 실시양태는 매일 투여이다.

본 발명의 제6 측면에 따라, 하기의 단계를 포함하는 비만의 치료 방법이 제공된다: 본 발명에 따른 침식성 정제를 그를 필요로 하는 개체에게 경구 투여하는 단계. 바람직하게는, 상기 침식성 정제는 하루에 1회, 하루에 2회, 격일로, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다 또는 1주일에 1회 투여된다. 바람직한 실시양태는 매일 투여이다.

본 발명의 제7 측면에 따라, 당뇨병, 이상지질혈증, 지방간 질환, 대사 증후군, 비-알콜성 지방간염 및 비만의 치료, 또는 인지 저하의 예방에서 사용하기 위한 침식성 정제가 제공된다. 바람직하게는, 상기 정제는 유형 II 당뇨병의 치료에서 사용하기 위한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에 따라, 비만의 치료에서 사용하기 위한, 본 발명에 따른 침식성 정제가 제공된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에 따라, 치료용 펩티드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 투과 강화제; 및 윤활제를 포함하며, 정제의 평균 고체 분율이 0.82 내지 0.96이고, 또한 84 내지 169 mg의 MCC를 포함하는 경구 투여용 침식성 정제가 제공된다.

본 발명의 다른 바람직한 실시양태에 따라, 치료용 펩티드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 투과 강화제; 및 윤활제를 포함하며, 정제의 평균 고체 분율이 0.82 내지 0.96이고, 또한 약 30 내지 약 90 mg의 MCC를 포함하며, 투과 강화제가 300 내지 600 mg의 SNAC인 경구 투여용 침식성 정제가 제공된다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에 따라, 치료용 펩티드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 투과 강화제; 및 윤활제를 포함하며, 정제의 평균 고체 분율이 0.82 내지 0.96이고, 또한 약 30 내지 약 90 mg의 MCC를 포함하며, 투과 강화제가 300 내지 600 mg의 SNAC이고, 윤활제가 3 내지 30 mg의 마그네슘 스테아레이트인 경구 투여용 침식성 정제가 제공된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에 따라, 치료용 펩티드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 투과 강화제; 및 윤활제를 포함하며, 정제의 평균 고체 분율이 0.82 내지 0.96이고, 또한 약 30 내지 약 90 mg의 MCC를 포함하며, 치료용 펩티드 및 투과 강화제의 80 % 초과의 동시 방출이 달성되도록 치료용 펩티드 및 투과 강화제가 동시에 방출되는 경구 투여용 침식성 정제가 제공된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에 따라, 치료용 펩티드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 투과 강화제; 및 윤활제를 포함하며, 정제의 평균 고체 분율이 0.82 내지 0.96이고, 또한 약 30 내지 약 90 mg의 MCC를 포함하며, 치료용 펩티드 및 투과 강화제의 80 % 초과의 방출이 30분 이내에 달성되는 경구 투여용 침식성 정제가 제공된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에 따라, 치료용 펩티드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 투과 강화제; 및 윤활제를 포함하며, 정제의 평균 고체 분율이 0.82 내지 0.96이고, 또한 약 30 내지 약 90 mg의 MCC를 포함하며, 정제 코어가 4 % ± 1 % (w/w)로 필름 코팅되는 경구 투여용 침식성 정제가 제공된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에 따라, 치료용 펩티드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 투과 강화제; 및 윤활제를 포함하며, 정제의 평균 고체 분율이 0.82 내지 0.96이고, 또한 약 30 내지 약 90 mg의 MCC를 포함하며, 치료용 펩티드 및 투과 강화제가 30 내지 60분에 걸쳐 방출되고, 치료용 펩티드가 글루코스-의존성 인슐린자극 폴리펩티드 (GIP) 수용체 및 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 각각에서 활성을 가지는 경구 투여용 침식성 정제가 제공된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에 따라, 치료용 펩티드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 투과 강화제; 및 윤활제를 포함하며, 정제의 평균 고체 분율이 0.82 내지 0.96이고, 또한 약 30 내지 약 90 mg의 MCC를 포함하며, 치료용 펩티드 및 투과 강화제가 30 내지 60분에 걸쳐 방출되고, 치료용 펩티드가 글루코스-의존성 인슐린자극 폴리펩티드 (GIP) 수용체 및 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 수용체 및 글루카곤 (GCG) 수용체 각각에서 활성을 가지는 경구 투여용 침식성 정제가 제공된다.

또 다른 바람직한 실시양태에 따라, 치료용 펩티드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 투과 강화제; 및 윤활제를 포함하며, 정제의 평균 고체 분율이 0.82 내지 0.96이고, 치료용 펩티드 및 투과 강화제가 15 내지 30분에 걸쳐 방출되는 경구 투여용 침식성 정제가 제공된다.

또 다른 바람직한 실시양태에 따라, 치료용 펩티드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 투과 강화제; 및 윤활제를 포함하며, 정제의 평균 고체 분율이 0.82 내지 0.96이고, 치료용 펩티드 및 투과 강화제가 15 내지 30분에 걸쳐 방출되며, 정제 코어가 4 % ± 1 % (w/w)로 필름 코팅되는 경구 투여용 침식성 정제가 제공된다.

또 다른 바람직한 실시양태에 따라, 치료용 펩티드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 투과 강화제; 및 윤활제를 포함하며, 정제의 평균 고체 분율이 0.82 내지 0.96이고, 치료용 펩티드 및 투과 강화제가 15 내지 30분에 걸쳐 방출되며, 치료용 펩티드 및 투과 강화제의 80 % 초과의 동시 방출이 달성되는 경구 투여용 침식성 정제가 제공된다.

일 실시양태에서, 투과 강화제는 소듐 데카노에이트 ("C10"), 소듐 타우로데옥시콜레이트 ("NaTDC"), 라우로일 카르니틴 ("LC"), 도데실 말토시드 ("C12-말토시드"), 도데실 포스파티딜콜린 ("DPC"), 소듐 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]카프릴레이트 ("SNAC") 및 람노지질(Rhamnolipid)로 이루어진 군에서 선택된다.

본원에서 사용될 때의 "GLP-1 효능제" 또는 "GLP-1 활성을 가지는 치료용 펩티드"라는 용어는 인간 GLP-1 수용체를 완전히 또는 부분적으로 활성화하는 화합물을 지칭한다. GLP-1 효능제라는 용어는 물론 본원에서 기술되는 구체적인 효능제들은 그의 염 형태를 포괄하여 의미한다. "GLP-1 효능제"라는 용어는 GLP 유사체를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, "GLP-1 유사체"라는 용어는 인간 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1(7-37))의 변이인 펩티드 또는 화합물을 지칭한다. 인간 GLP-1(7-37)은 HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG의 서열을 가진다.

본원에서 사용될 때의 "GIP 효능제" 또는 "GIP 활성을 가지는 치료용 펩티드"라는 용어는 인간 GIP 수용체를 완전히 또는 부분적으로 활성화하는 화합물을 지칭한다. GIP는 GLP-1과 마찬가지로 인크레틴으로도 알려져 있는 42 아미노산 펩티드이다. GIP는 글루코스의 존재시 췌장 베타 세포로부터의 인슐린 분비를 자극하는 것에 의해 글루코스 항상성에서 생리학적 역할을 한다.

일부 실시양태에서, "GIP 유사체"라는 용어는 인간 GIP의 변이인 펩티드 또는 화합물을 지칭한다. 인간 GIP는 YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ의 서열을 가진다.

본원에서 사용될 때의 "GCG 효능제" 또는 "글루카곤 활성을 가지는 치료용 펩티드"라는 용어는 인간 글루카곤 수용체를 완전히 또는 부분적으로 활성화하는 화합물을 지칭한다. 글루카곤은 혈류 중 글루코스 및 지방산의 농도를 상승시킨다.

일부 실시양태에서, "GCG 유사체"라는 용어는 인간 GCG의 변이인 펩티드 또는 화합물을 지칭한다. 인간 GCG는 HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT의 서열을 가진다.

본 발명의 치료용 펩티드 각각은 펩티드의 반감기를 연장하도록, 또는 원하는 생리학적 효과를 제공하도록 변형될 수 있다.

본원에서 사용될 때의 "투과 강화제"라는 용어는 약물의 세포주위 통로를 촉진하는 것, 폐쇄소대(tight junction)을 개방하는 것, 및/또는 세포횡단 투과를 증가시키도록 상피 멤브레인을 변화시키는 것 중 어느 하나에 의해 수동적 투과도를 증가시킴으로써 치료용 펩티드의 경구 전달을 향상시키는 작용제를 지칭한다.

본 발명은 경구 투여용 정제를 제공한다. 상기 정제는 침식성이며, 치료용 펩티드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 투과 강화제 및 윤활제를 포함하고, 정제의 평균 고체 분율이 0.75 내지 0.98이다.

본 발명의 침식성 정제는 바람직하게는 위에서의 활성 성분과 투과 강화제의 동시 방출용으로 예정되는 일체형 투약 형태로 개발되었다. 이러한 일체형 투약 형태는 비코팅 정제 또는 필름-코팅이 있는 정제의 형태를 취할 수 있다. 침식성 정제의 정제 코어는 붕해되지 않으며, 결과적으로 침식을 통하여 그것이 약물 및 투과 강화제를 방출한다.

본 발명의 침식성 정제는 붕해를 가능하게 하기 위하여 정제 제제에 보통 사용되는 크로스포비돈과 같은 붕해제를 필요로 하지 않는다. 또한, 본 발명의 정제는 과립화 방법에 의해서 보다는 직접 압축 방법에 의해 제조된다. 이에 따라, 본원에서 기술되는 제조 공정 및 방법은 명시적으로 달리 언급되는 경우 이외에는 건조 과립화 또는 제분 단계는 포함하지 않는 것으로 이해되어야 한다.

높은 압축 압력 (예를 들면 60 내지 300 MPa)과 같은 적절한 가공 조건과 조합된 붕해제의 부재는 천천히 침식됨으로써 정제 붕해로 인한 빠른 방출보다는 약물과 투과 강화제의 동시 저속 방출을 초래하는 정제를 산출한다.

많은 양으로 첨가되는 (예컨대 정제 당 300 mg 또는 600 mg의 투과 강화제) 치료용 펩티드 약물 및 투과 강화제 (예컨대 SNAC, 5-CNAC 또는 C-10)를 포함하는 본 발명의 침식성 정제는 치료용 펩티드 및 투과 강화제의 80 % 초과의 방출이 60분 이내에 달성되게 침식되도록 설계된다. 바람직하게는, 치료용 펩티드 및 투과 강화제의 80 % 초과의 방출이 45분 이내, 더욱 바람직하게는 30분 이내에 달성된다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 침식성 정제를 산출하는 직접 압축 방법에 관한 것이다. 본 발명의 압축 방법은 과립화 방법에 비해 감소된 단위 작업 수라는 장점을 가진다. 화학적인 것인지 또는 물리적인 것인지에 관계없이, 이는 다시 펩티드 불안정성이라는 위험성을 감소시킨다. 예상밖으로, 정제의 물리적 특성이 놀랍게도 직접 압축 방법을 사용하여 유지된다는 것이 발견되었다. 일반적으로, 치료용 펩티드가 일반적으로 과립화 방법의 사용을 필요로 하는 저조한 물리적 특성을 가지고 있어서, 경구 투여용으로 적합한 치료용 펩티드 함유 정제를 수득하기 위해서는 EP2827845B호에 기술되어 있는 것과 같은 과립화 방법을 사용하는 것이 필요한 것으로 관련 기술분야에 알려져 있다.

상기 방법의 중요한 특징은 결과적인 정제의 다공성이다. 이와 관련하여서는, 원하는 다공성을 달성하도록 압축 압력이 조정된다. 높은 목표 압축 압력이 적용되며, 결과적인 평균 고체 분율은 0.75 내지 0.98, 바람직하게는 0.8 내지 0.98, 더욱 더 바람직하게는 0.82 내지 0.96이다. 정제 고체 분율은 정제 중 얼마나 많은 부분이 고체인지, 즉 다공성이 아닌지를 정량한다. 그것은 정제의 밀도를 재료 진정 밀도(material true density)로 나누는 것에 의해 계산된다. 정제의 밀도는 그의 중량 및 부피를 측정하는 것에 의해 측정될 수 있으며, 여기서 부피는 정제 두께 및 툴링 설계 정보에 의해 측정된다. 분말 블렌드의 진정 밀도는 통상적으로 모든 공극을 배제한 밀도가 측정되는 헬륨 비중측정법에 의해 측정된다. 대안적으로는, 하기의 계산을 사용하여 다공도가 계산될 수 있다: 다공도 = (1 - 고체 분율). 정제의 다공도는 바람직하게는 0.04 내지 0.18이다. 더욱 바람직하게는, 그것은 0.04, 0.07, 0.08, 0.09, 0.10, 0.11, 0.14 또는 0.18이다.

직접 압축 방법에 의해 제조되는 치료용 펩티드를 포함하는 침식성 정제는 화합물 1 또는 화합물 2를 사용하여 예시된다. 그와 같은 효능제는 GIP/GLP-1 펩티드 효능제이다.

본 발명의 바람직한 실시양태에 따라, 상대적으로 더 빠른 용해 프로파일을 가지는 또 다른 침식성 정제 변이가 제공된다. 이러한 정제는 미세결정질 셀룰로스 (MCC)의 감소 또는 완전한 제거에 의해 30분 이내에 침식되도록 설계된다. MCC는 일반적으로 압축 조제로서 사용된다. 미세결정질 셀룰로스의 제거 또는 감소는 더 작은 정제를 산출한다는 장점을 가진다. 더 작은 정제의 이점은 삼키기가 더 용이하며, 그에 따라 더 큰 환자, 특히 삼킴에 어려움이 있는 환자 순응도를 고무할 가능성이 있다는 것이다. 이러한 정제는 더 많은 양의 미세결정질 셀룰로스를 함유하는 정제 제제 대비 더 빠른 침식 속도를 가지며, 또한 놀랍게도 정제 압축 프로파일에는 눈에 띄는 영향이 없다. 미세결정질 셀룰로스의 첨가가 없으며 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트를 사용하는 10 mg의 치료용 펩티드 (하기에 나타내는 바와 같은 화합물 1 또는 화합물 2), 및 300 mg 또는 600 mg의 SNAC을 포함하는 본 발명에 따른 침식성 정제는 상기한 더 빠른 용해를 제공하는 것으로 나타난다.

본 발명에 따른 침식성 정제는 추가로 저속 및 신속 용해 정제 코어 모두에 적용될 수 있는 필름-코팅을 포함할 수 있다. 상기 필름 코팅은 정제 코어상에 적용되는 수성 코팅 용액이다. 바람직하게는, 약 4 % ± 1 % (w/w)의 코팅이 정제 코어에 적용된다. 생성되는 화장용으로 코팅된 저속-방출 및 신속-방출 침식성 정제는 더 매끄러운 마감의 결과로서 환자에 의해 그것이 더 용이하게 취급되고 삼켜진다는 장점을 가진다. 화장용 필름 코팅의 예는 HPMC 2910, TiO2, 트리아세틴(Triacetin) 및 FD&C 블루(Blue) 2 알루미늄 레이크로 구성되는 오파드리 블루(Opadry Blue) 03K 105008이다.

하기 예들은 직접 압축 방법에 의해 제조되는 침식성 정제에 대해 기술한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 침식성 정제는 글루코스-의존성 인슐린자극 폴리펩티드 (GIP) 수용체, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 또는 글루카곤 (GCG) 수용체에서 효능제 활성을 가지는 치료용 펩티드를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 침식성 정제는 글루코스-의존성 인슐린자극 폴리펩티드 (GIP) 수용체 및 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 각각에서 효능제 활성을 가지는 치료용 펩티드를 포함한다. 바람직하게는, 상기 치료용 펩티드는 하기에서 정의되는 바와 같은 화합물 1 또는 화합물 2이다.

치료용 펩티드는 또한 GLP-1, GIP, 및 글루카곤 (GCG) 수용체에서 효능제 활성을 가질 수 있다. 직접 압축 방법은 아밀린 수용체에서 작용하는 펩티드 및 아밀린 및 칼시토닌 수용체 둘 다에서 작용하는 것들을 포함한 다른 치료용 펩티드에도 적용될 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 치료용 펩티드 효능제의 1종 이상의 추가적인 치료용 펩티드 효능제 또는 비-펩티드 효능제와의 공동-투여를 제공한다.

다른 펩티드 효능제 또는 비-펩티드 효능제가 본 발명의 침식성 정제에 공동-제제화될 수도 있다. 본 발명의 침식성 정제는 메트포르민, 티아졸리딘디온, 술포닐우레아, 디펩티딜 펩티다제 4 억제제, 소듐 글루코스 공동-수송체, SGLT-2 억제제, 성장 분화 인자 15 조절인자 ("GDF15"), 펩티드 티로신 조절인자 ("PYY"), 변형된 인슐린, 아밀린, 이중 아밀린 칼시토닌 수용체 효능제 및 옥신토모듈린 작용제 ("OXM")로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상 작용제와 함께 치료용 펩티드를 포함하여 공동-제제화될 수 있다. 일 실시양태에서, 본 발명의 침식성 정제는 메트포르민, 티아졸리딘디온, 술포닐우레아, 디펩티딜 펩티다제 4 억제제, 소듐 글루코스 공동-수송체, SGLT-2 억제제, GDF15, PYY, 변형된 인슐린, 아밀린, 이중 아밀린 칼시토닌 수용체 효능제 및 OXM으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상 작용제와의 고정 투여량 조합으로서 치료용 펩티드를 포함한다.

침식성 정제는 통상적으로 0.5 % 내지 5 %, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 5 % 범위로써, 압축 방법에 필요한 윤활제의 양에 있어서 가변적일 수 있다.

규모-증대시 최적의 침식성 정제 형성을 위해서는, 저속 및 신속 정제와 관련하여 상기한 범위 내에 있는 동시 방출을 초래하는 강력한 정제 제제를 달성하기 위하여 적절한 양의 미세결정질 셀룰로스를 첨가하는 것이 필요할 수 있다. 원하는 용해 프로파일을 유지하면서도 강력한 제조 방법을 가능하기 위해서는, 미세결정질 셀룰로스 대신, 또는 그에 더하여 만니톨, 락토스 또는 다른 희석제의 첨가가 바람직할 수 있다.

화합물 1 및 2의 제조에 대해서는 PCT 출원 제PCT/US2019/042822호, 공개 제WO2020/023386호에 개시되어 있다. 화합물 2는 WO2021/034815호에 개시되어 있는 방법에 의해 제조될 수도 있다.

화합물 1

(D- Tyr )- Aib - EGTFTSDYSI - αMeL - LDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시) - 에톡시 ]-아세틸) ₂ -(γ-Glu)-CO-(CH ₂ ) ₁₈ -CO ₂ H)AQ-Aib-EFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH ₂ (서열식별번호: 1)

해당 아미노산 잔기의 구조가 확대되어 있는 잔기 D-Tyr1, Aib2, αMeL13, K17, Aib20, αMeY25 및 Ser39를 제외하고 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하여, 서열식별번호(SEQ ID NO): 1의 구조를 하기에 도시한다:

화합물 2

Y- Aib - EGT - αMeF (2F)- TSD - 4Pal -SI- αMeL -LD- Orn - K ((2-[2-(2-아미노- 에톡시 )- 에톡시 ]-아세틸) ₂ -(γ-Glu)-CO-(CH ₂ ) ₁₆ -CO ₂ H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH ₂ (서열식별번호: 2)

해당 아미노산 잔기의 구조가 확대되어 있는 잔기 Aib2, αMeF(2F)6, 4Pal10, αMeL13, Orn16, K17, Aib20, D-Glu24 αMeY25 및 Ser39를 제외하고 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하여, 서열식별번호: 2의 구조를 하기에 도시한다:

화합물 1 및 2 둘 다는 WO2020/023386호에 기술되어 있는 바와 같이 GIP 및 GLP-1 수용체 둘 다에서의 치료용 펩티드 효능제이다.

경구 펩티드 전달용 고체 제제의 설명 및 예

위에서의 활성 성분과 투과 강화제의 동시 방출용으로 예정된 일체형 투약 형태를 개발한다. 이러한 일체형 투약 형태는 비코팅 정제 또는 필름-코팅이 있는 정제로 설계된다. 정제 코어는 비-붕해성이어서, 침식을 통하여 그것이 약물 및 투과 강화제를 방출한다.

펩티드 약물 및 많은 양 (예컨대 정제 당 300 mg 또는 600 mg)으로 첨가되는 투과 강화제 (예컨대 SNAC)를 함유하는 정제를 45분에 걸쳐 침식되도록 설계한다. 특정 투과 강화제가 펩티드의 흡수를 강화할 수 있는지 여부는 선험적으로는 예측할 수 없다. 해당 정제는 정제 제제에 보통 이용되는 붕해제는 함유하지 않으며, 직접 압축에 의해 제조된다. 높은 압축 압력과 같은 적절한 가공 조건과 조합된 붕해제의 부재는 정제의 느린 침식을 촉진함으로써, 정제 붕해로 인한 빠른 방출보다는 약물과 투과 강화제의 동시 저속 방출을 초래한다. 직접 압축 방법은 단위 작업의 수를 감소시키고 그에 따라 화학적인지 또는 물리적인지에 관계없이 펩티드 불안정성의 위험성을 감소시키기 위하여 이용된다. 직접 압축 방법을 이용하는 것은 일반적으로 과립화 방법을 이용하는 것을 필요로 하는 펩티드의 저조한 물리적 특성으로 볼 때 자명하지 않다. 치료용 펩티드 효능제로서 화합물 1 및 2를 사용하여, 이를 예시한다.

상대적으로 더 빠른 용해 프로파일을 가지도록, 신규한 조성을 가지는 그와 같은 정제의 또 다른 변이를 개발한다. 이러한 정제는 통상적으로 사용되는 압축 조제인 미세결정질 셀룰로스의 감소 또는 완전한 제거에 의해, 30분에 걸쳐 침식되도록 설계된다. 미세결정질 셀룰로스의 감소 또는 제거는 삼키기가 더 용이하며, 환자, 특히 삼킴에 어려움이 있는 환자에게 더욱 바람직할 가능성이 있는 더 작은 정제를 초래한다. 이러한 정제는 더 많은 양의 미세결정질 셀룰로스를 함유하는 정제 제제 대비 더 빠른 침식 속도를 가지는데, 놀랍게도 정제 압축 프로파일에 대해서는 눈에 띄는 영향을 주지 않는다. 미세결정질 셀룰로스의 첨가가 없으며 윤활제로서 통상적인 양의 마그네슘 스테아레이트를 사용하는 10 mg의 펩티드 약물 (화합물 1, 화합물 2), 및 300 mg 또는 600 mg의 SNAC을 함유하는 정제 제제가 상기한 더 빠른 용해를 제공하는 것으로 나타난다.

또한, 더 우수한 취급성 및 삼킴성을 가지는 최종 생성물을 제공할 목적으로, 저속 및 신속 용해 코어 둘 다를 사용하여, 필름-코팅이 있는 정제도 개발한다.

기술된 2종의 펩티드를 사용하여 개념을 시험하기는 하지만, 그것은 다른 펩티드에, 그리고 통상적으로 0.5 % 내지 5 % 범위인 가공에 필요한 바와 같은 윤활제 양의 변이를 사용하여 적용될 수 있다. 필요할 경우, 규모-증대시의 최적의 제조성을 위해서는, 상기 언급된 저속 및 신속 정제에 의해 기술되는 범위 이내인 동시 방출을 초래하는 강력한 정제 제제를 달성하기 위하여, 적절한 양의 미세결정질 셀룰로스가 첨가된다. 원하는 용해 프로파일을 유지하면서도 강력한 제조 방법을 가능하게 할 수 있는 미세결정질 셀룰로스를 대신하거나 그에 더한 만니톨 또는 다른 희석제의 첨가 역시 선택사항이 된다.

상기언급된 투약 형태, 그의 제조 방법 및 용해 데이터의 실시예들을 하기에 제공한다.

실시예 1-6의 조성물: 화합물 1 및 서로 다른 양의 SNAC을 함유하는 정제

적합한 블렌더에서 성분들을 블렌딩한 다음 적절한 정제화 장비를 사용하여 그것들을 정제로 압축하는 것에 의해, 화합물 1 및 서로 다른 양의 SNAC을 함유하는 정제를 제조한다. 소-규모로 모든 성분들을 칭량하여, 모르타르(mortar)로 전달한다. 막자를 사용하여 5-10분 동안 혼합한 후, 모르타르로부터의 혼합물을 바이알로 전달하고, 투르불라(Turbula) 믹서에서 추가 5-10분 동안 블렌딩한다. 이와 같은 블렌드의 목표 중량을 수동 단일 스테이션 수압 프레스상에 적절한 펀치(punch)와 함께 설치되어 있는 다이에 첨가하고, 정제로 압축한다. 화합물 1 정제 실시예 각각의 조성, 정제 중량, 정제 툴링 크기 및 목표 압축 압력을 표 1에 나타내었다. 규모-증대시, 규모 및 이용되는 제조 장비에 따라 최적의 제조성 및 필요한 정제 속성을 달성하기 위하여, 블렌딩 조건, 정제 툴링 및 정제화 파라미터들은 추가로 변형된다.

500 mL의 50 mM pH 6.8 포스페이트 완충제가 들어있는 USP 장치 2 (1 L 용기 및 그에 맞는 패들 장착)를 사용하여 37 ℃ 및 75 rpm의 패들 속도로, 실시예 1-6에서 기술된 정제의 용해 시험을 수행한다. HPLC에 의해, 방출되는 화합물 및 SNAC의 양을 측정한다. 약물과 SNAC의 80 % 초과의 동시 방출은 실시예 2, 4 및 6의 경우 30분 이내에, 그리고 실시예 1, 3 및 5의 경우 45분 이내에 달성된다. 표 2A, B는 실시예 1-6에서 기술된 정제의 이러한 용해 시험 결과를 나타낸다.

표 2B

조성물 실시예 7-13: 서로 다른 약물 적재량 및 압축 압력을 사용하는 화합물 2 및 SNAC 함유 정제

투르불라 믹서에서의 블렌딩 단계를 수행하지 않았다는 것 이외에는 실시예 1-6에 대하여 기술된 것과 동일한 절차를 사용하여, 서로 다른 약물 적재량 및 압축 압력을 사용하는 화합물 2 및 SNAC 함유 정제를 제조한다. 화합물 2 정제 실시예 각각의 조성, 정제 중량, 정제 툴링 크기 및 압축 압력을 표 3에 나타내었다.

사전-평형화된 0.01 N HCl (pH 2.0)인 50 mL의 용해 매체가 들어있는 USP 장치 2 (100 mL 용기 및 그에 맞는 패들 장착)를 사용하여 37 ℃ 및 75 rpm의 패들 속도로, 실시예 7 단일 정제의 용해 시험을 수행한다. 용해 시험 동안의 특정 시점에 정제를 취출하여, 나머지 부분의 크기를 측정한다. HPLC에 의해, 방출되는 화합물 및 SNAC의 양을 측정한다. 정제는 붕해되기보다는 침식된다. 시점 0에, 정제 크기는 10 mm이다. 21분에 정제 크기는 6 mm이며, 41분에 정제 크기는 3 mm이다. 정제의 주요 성분 (SNAC)이 낮은 용해도를 가지는 낮은 pH에서도, 여전히 45분에 걸쳐 완전한 정제 침식이 달성된다.

사전-평형화된 50 mM pH 6.8 포스페이트 완충제인 500 mL의 용해 매체가 들어있는 USP 장치 2 (1 L 용기 및 그에 맞는 패들 장착)를 사용하여 37 ℃ 및 75 rpm의 패들 속도로, 실시예 8-13 정제의 용해 시험을 수행한다. 표 4A, B에 나타낸 바와 같이, 화합물 2와 SNAC은 느리게 동시에 방출되어, 80 % 초과의 방출이 45분 이내에 달성된다.

표 4B

조성물 실시예 14-19: 화합물 2 및 서로 다른 유형 및 양의 투과 강화제를 함유하는 고체 투약 형태

투르불라 믹서에서의 블렌딩 단계를 수행하지 않는다는 것 이외에는 실시예 1-6에 대하여 기술된 것과 동일한 절차를 사용하여, 정제 실시예 14, 15, 17-19를 제조한다. 실시예 14, 18은 SNAC을 함유하며, 실시예 15는 CNAC을 함유하고, 실시예 16, 17 및 19는 C10을 함유한다. 화합물 2 정제 실시예 각각의 조성, 정제 중량, 정제 툴링 크기 및 압축 압력을 표 5에 나타내었다.

적합한 블렌더에서 성분들을 블렌딩한 다음 캡슐 외피에 충전하는 것에 의해, 즉시 방출 캡슐 (실시예 16)을 제조한다. 소-규모로 모든 성분들을 칭량하여, 모르타르로 전달한다. 막자를 사용하여 5-10분 동안 혼합한 후, 다중 충전 및 가압을 사용하여, 이와 같은 혼합물의 목표 중량을 캡슐 외피에 수동을 충전한다. 조성, 제제 중량 및 캡슐 크기를 표 5에 나타내었다. 규모-증대시, 규모 및 이용되는 제조 장비에 따라 최적의 제조성을 달성하기 위하여, 블렌딩 조건, 캡슐 크기 및 캡슐화 파라미터들은 추가로 변형된다.

사전-평형화된 50 mM pH 6.8 포스페이트 완충제인 500 mL의 용해 매체가 들어있는 USP 장치 2 (1 L 용기 및 그에 맞는 패들 장착)를 사용하여 37 ℃ 및 75 rpm의 패들 속도로, 실시예 14 및 17-19 정제의 용해 시험을 수행한다. HPLC에 의해, 방출되는 화합물 및 PE의 양을 측정한다. 표 6A 및 6B에 나타낸 바와 같이, 화합물 2와 투과 강화제는 느리게 동시에 방출되어, 80 % 초과의 방출이 45분 이내에 달성된다.

사전-평형화된 50 mM pH 6.8 포스페이트 완충제인 50 mL의 용해 매체가 들어있는 USP 장치 2 (100 mL 용기 및 그에 맞는 패들 장착)를 사용하여 37 ℃ 및 75 rpm의 패들 속도로, 실시예 15, 16 단위 투약 형태의 용해 시험을 수행한다. 표 6A에 나타낸 바와 같이, 펩티드와 5-CNAC은 느리게 동시에 방출되어, 80 % 초과의 방출이 45분 이내에 달성된다. 즉시 방출 캡슐 (실시예 16)의 경우, 화합물 2와 C10이 즉시 동시에 방출되며, 캡슐 외피 수화 (방출 개시) 이후 30분 이내에 80 % 초과의 방출이 달성된다.

실시예 20-24의 조성물: 필름-코팅이 있고 없이 화합물 2 및 SNAC을 함유하는 정제

투르불라 믹서에서의 블렌딩 단계를 수행하지 않았다는 것 이외에는 실시예 1-6에 대하여 기술된 것과 동일한 절차를 사용하여, 정제 코어를 제조한다. 화합물 2 정제 실시예 각각의 조성, 정제 중량, 정제 툴링 크기 및 압축 압력을 표 7에 나타내었다.

필름 코팅의 경우, 벤치 탑 판 코팅기(bench top pan coater)를 사용하여 HPMC-기재 수성 코팅 용액 (오파드리 03K 시스템)을 정제 코어상에 적용한다. 시각적으로 우수한 코팅 결과를 달성하기 위하여, 대략 4 % +/- 1 % (w/w)의 코팅을 정제 코어에 적용한다.

50 mM pH 6.8 포스페이트 완충제 500 mL가 들어있는 USP 장치 2 (1 L 용기 및 그에 맞는 패들 장착)를 사용하여 37 ℃ 및 75 rpm의 패들 속도로, 실시예 20-24 정제의 용해 시험을 수행한다. HPLC에 의해, 방출되는 화합물 및 SNAC의 양을 측정한다. 표 8A, 8B에 나타낸 바와 같이, 약물과 SNAC의 80 % 초과의 동시 방출은 실시예 21, 23 및 24의 경우 30분 이내에, 그리고 실시예 20 및 22의 경우 45분 이내에 달성된다. 정제 코어에의 필름-코팅의 첨가는 시험관내 방출 프로파일에 영향을 주지 않는다.

건조 과립화를 사용하여 제조되는 조성물

적합한 블렌더에서 과립내 성분들을 사전-블렌딩하는 것 후, 이어지는 슬러깅(slugging) 또는 롤러 압축 접근법 중 어느 하나를 사용한 건조 과립화, 이러한 압축물을 적절한 체를 사용하여 과립으로 제분하는 것, 과립외 성분들을 첨가하는 것, 블렌딩하는 것, 및 최종적으로 적절한 정제화 장비를 사용하여 그것을 정제로 압축하는 것에 의해, 정제를 제조한다. 이와 같은 실시예에서 사용되는 펩티드 약물 및 투과 강화제는 각각 화합물 2 및 SNAC이다. 소-규모로 화합물 2, SNAC 및 마그네슘 스테아레이트를 칭량하여, 모르타르로 전달한다. 막자를 사용하여 3분 동안 혼합한 후, 모르타르로부터의 혼합물을 병으로 전달하고, 투르불라 믹서에서 추가 10분 동안 블렌딩한다. 소량의 이와 같은 블렌드를 수동 단일 스테이션 수압 프레스상에 적절한 펀치(punch)와 함께 설치되어 있는 적절한 다이에 첨가하고, 대략 38 MPa의 압력을 사용하여 압축함으로써, 0.67-0.74의 고체 분율을 가지는 슬러그(slug)로 지칭되는 얇은 압축물을 형성시킨다. 약한 수동 체질에 의해 30 메시 스크린을 통과시키는 것에 의해, 이러한 압축물을 과립으로 전환시킨다. 그러한 과립을 다시 병으로 전달하고, 필요한 양의 미세결정질 셀룰로스를 첨가한 후, 이어서 투르불라 믹서에서 5분 동안 블렌딩한다. 최종적으로, 필요한 양의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 투르불라 믹서에서 추가 5분 동안 블렌딩한다. 이와 같은 블렌드의 목표 중량을 수동 단일 스테이션 수압 프레스상에 적절한 펀치와 함께 설치되어 있는 다이에 첨가하고, 정제로 압축한다. 이와 같은 건조 과립화 정제 실시예의 조성, 정제 중량, 정제 툴링 크기 및 목표 압축 압력을 표 9에 나타내었다.

50 mM pH 6.8 포스페이트 완충제 500 mL가 들어있는 USP 장치 2 (1 L 용기 및 그에 맞는 패들 장착)를 사용하여 37 ℃ 및 75 rpm의 패들 속도로, 이러한 정제의 용해 시험을 수행한다. 결과를 하기 표 9에 제공하였다:

필리핀 원숭이(Cynomolgus Monkey)에서의 화합물 1의 경구 제제 연구

생물분석 방법:

무손상 화합물 1 펩티드 더하기 연계된 시간 연장을 측정하는 LC/MS 방법에 의해, 화합물 1의 혈장 농도를 측정한다. 각 검정을 위하여, 100 % 원숭이 혈장으로부터 화합물 1 및 IS를 추출한다. 이와 같은 절차는 먼저 혈장 샘플 (50 μl)을 아세토니트릴:물:포름산 (50:50:0.1; 25 μl) 더하기 2-프로판올:메탄올 (50:50; 250 μl)과 철저하게 혼합하는 것을 포함한다. 원심분리시 2개의 구별되는 층이 형성되는데, 화합물 1 및 IS는 상청액 층에 함유된다. 200-μL의 상청액 층을 시로코(Sirocco) 단백질 침전 플레이트로 이동시킨 후, 플레이트를 원심분리한다 (컨디션(condition)). 다음에, 600-μL의 물;포름산 (100:2; 600 μl)을 시로코 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 보르텍싱한 후, 밀봉하고, 원심분리한다. SPE 플레이트 컨디셔닝 후, 시로코 플레이트로부터의 샘플 (700 μl)을 워터스(Waters) SPE 플레이트로 전달하고, 원심분리한다. 상기 SPE 플레이트를 세척 후 아세토니트릴:포름산 (100:2; 80 μl)을 사용하여 인비트로솔(Invitrosol):물:물:포름산 100:2 (35:15:50; 100 μl)로 용리한다. 최종 샘플 (25 μl)을 워터스 액퀴티(ACQUITY) UPLC BEH C18 컬럼, 130 Å, (2.1 mm X 100 mm, 1.7 μm)상에 적재한다. 검출 및 정량을 위하여, 컬럼 유출액을 씨엑스(Sciex) API 5500 질량 분광계에 주사한다.

약동학 연구:

수컷 필리핀 원숭이에 화합물 1의 단일 정맥내 투여분 (0.05 mg/kg) 또는 경구 제제 (10 mg/정제)를 투여한다. 정맥내 투여분은 0.5 mL/kg 투여 부피의 40 mM 트리스(Tris) pH 8로 존재한다. 약동학 특성화를 위하여, 투여-전, 투여- 0.5, 3, 6, 12, 24, 72, 96, 168, 240, 336 및 504시간 후에, 각 동물로부터 혈액을 수집한다.

수컷 및 암컷 필리핀 원숭이에 화합물 1의 단일 경구 제제 (10 mg/정제)를 투여한다. 약동학 특성화를 위하여, 투여-전, 투여- 0.5, 3, 6, 12, 24, 72, 96, 168, 240, 336 및 504시간 후에, 각 동물로부터 혈액을 수집한다.

약동학 파라미터:

필리핀 원숭이에서의 화합물 2의 경구 제제 연구

필리핀 원숭이에서의 화합물 2의 약동학: 정맥내 투여

생물분석 요약:

LC/MS 방법에 의해, 화합물 2의 혈장 농도를 측정한다. 100 % 원숭이 혈장 (25 μL)으로부터 50 mM 암모늄 비카르보네이트를 사용하여 화합물 2 및 내부 표준 (IS)을 추출한다. 원심분리 후, 상청액을 전달하고, 5C9 바이오티닐화 항체와 함께 2B10 바이오티닐화 항체 (각각 5 μL)를 첨가한다. 다음에, 샘플을 원심분리하고, 30분 동안 T1 스트렙타비딘 비드를 첨가한 후 (20 μL), 수중 5 % 포름산을 포함하는 30 % 아세토니트릴을 사용하여 비드로부터 피분석물을 용리하고, 이어서 혼합한다. LC/MS 분석을 위하여, 10 % 포름산 중 31 % 아세토니트릴을 함유하는 최종 샘플 (10 μL)을 수펠코 애널리티칼 디스커버리 바이오 와이드 포어(Supelco Analytical Discovery BIO Wide Pore) C5-3, 5 cm x 0.1 mm상에 적재한다.

약동학:

단일 IV 투여 (50 nmol/kg) 후, 수컷 필리핀 원숭이에서 화합물 2의 혈장 PK를 평가한다. 504시간에 걸쳐 혈액 샘플을 수집한다. 혈장은 원심분리에 의해 혈액 샘플로부터 수확한 후, 분석시까지 냉동 저장한다. 투여-후 504시간에 걸쳐 화합물 2의 혈장 농도를 검출한다. 한 마리 동물의 PK 파라미터는 투여- 72시간 후까지의 농도 대 시간 데이터를 사용하여 외삽된다.

필리핀 원숭이에서의 화합물 2의 약동학: 경구 투여 생물분석 요약:

고해상도 액체 크로마토그래피/질량 분광측정법 (HR-LC/MS)을 사용하여, 필리핀 원숭이 혈장에서의 화합물 2의 농도를 측정한다. 화합물 2를 사용하여 필리핀 원숭이 혈장에서 표준 및 대조를 제조하고, 대조 필리핀 원숭이 혈장에서, 샘플을 정량 범위에 오도록 하는 데에 필요한 임의의 희석도 수행한다. 검정 가변성을 억제하기 위하여, 모든 표준 및 샘플에 IS를 첨가한다.

실시예 14, 15, 16, 17, 18, 19를 사용한 연구: 이소프로필 알콜 및 메탄올 (50:50 v/v)을 사용한 단백질 침전에 의해, 원숭이 혈장 (50 μL)으로부터 화합물 2 및 IS를 추출한다. 다음에, 샘플을 원심분리하고 (4000 rpm 10분), 상청액을 시리코 단백질 침전 플레이트로 전달한다. 원심분리 (4000 rpm 20분) 후, 수중 2 % 포름산을 사용하여 컨디셔닝된 셉-팍(Sep-Pak) tC18 SPE 미세용리 플레이트상에 샘플을 적재한다. 다음에, 수중 2 % 포름산을 사용하여 화합물들을 세척하고, 아세토니트릴 중 2 % 포름산을 사용하여 수중 1x 인비트로솔(Invitrosol) 및 1 % 포름산을 포함하는 플레이트로 용리한 후, LC/MS 분석을 위하여 어드밴티지 아모르(Advantage Armor) C18, 3 μm, 30 x 0.5 mm상에 분취량 (20 μL)을 주사한다.

실시예 20, 21, 22, 23, 24를 사용한 연구: 바이오티닐화 항체 IBA395 및 IBA5C9 (1:1, 2 μg/웰)을 사용한 항체 포획에 의해, 원숭이 혈장 (50 μL)으로부터 화합물 2 및 IS를 추출한다. 플레이트 진탕기에서 1시간 동안 샘플을 혼합한 후, 20 μL의 고-용량 자석 비드를 첨가한다. 다음에, 30분 동안 샘플을 혼합한 후, 포스페이트 완충 식염수를 사용하여 2회 세척하고, 수중 1 % 포름산 및 아세토니트릴 (70/30 % v/v) 100 μL를 사용하여 용리한다. LC/MS 분석을 위하여, 2x 스프라이트(Sprite) AC1842 C18, 5 μm, 40 x 2.1 mm상에 분취량 (20 μL)을 주사한다.

건조 과립화를 사용하여 제조된 조성물을 사용한 연구: 메탄올을 사용한 단백질 침전에 의해, 원숭이 혈장 (50 μL)으로부터 화합물 2 및 IS를 추출한다. 다음에, 샘플을 원심분리 (3000 rpm 10분)하고, 상청액을 로-바인드(Lo-bind) 플레이트로 전달한 후, 55 ℃에서 1시간 동안, 또는 건조될 때까지 건조한다. 다음에, 수중 1 % 포름산 및 아세토니트릴 (50:50 v/v)을 사용하여 샘플을 재구성하고, LC/MS 분석을 위하여, 2x 스프라이트 AC1842 아모르 C18, 5um, 40 x 2.1 mm상에 분취량 (20 μL)을 주사한다.

약동학:

수컷 및 암컷 필리핀 원숭이에의 서로 다른 제제 중 화합물 2의 단일 10-mg 경구 투여 후, 화합물 2의 약동학 (PK) 파라미터들을 측정한다. 투여- 504시간 후까지 혈액 샘플을 수집한다. 혈장은 원심분리에 의해 혈액 샘플로부터 수확한 후, 분석시까지 냉동 저장한다. 투여-후 504시간에 걸쳐 화합물 2의 혈장 농도를 검출한다. 필리핀 원숭이에의 화합물 2의 단일 IV 또는 경구 투여 후 평균 약동학 파라미터들을 표 14, 15, 16 및 17에 나타내었다.

건조 과립화 방법이 저조한 물리적 특성 및/또는 낮은 투여량을 가지는 재료를 함유하는 정제에 더 통상적으로 사용되고 있기는 하지만, 직접 압축을 사용하여 화합물 2 및 SNAC으로 제조된 예시적인 조성물은 건조 과립화를 사용하여 화합물 2 및 SNAC으로 제조된 조성물과 비교하였을 때 더 높은 생체이용률을 초래하였다.

임상 시험

건강한 참여자에서 3회 연속 하루-1회 경구 투여분으로 투여된 화합물 2 함유 침식성 정제의 안전성, 허용성 및 약동학을 연구하기 위하여, 다중-상향 투여량 연구를 수행한다. 상기 표 7의 실시예 22에서 기술된 바와 같은 직접 압축 방법을 사용하여, 하기 표 18에 제시되어 있는 조성을 가지는 정제를 제조한다. 정제의 평균 고체 분율은 0.90이었다.

이와 같은 연구에서의 화합물 2 경구 투여량에 대해서는 하기 4종 "투여량 코호트(cohort)"에 요약하였다:

코호트 1, 4-mg 투여량: 4 mg 화합물 2 + 300 mg SNAC의 1개 정제

코호트 2, 8-mg 투여량: 4 mg 화합물 2 + 300 mg SNAC의 2개 정제

코호트 3, 12-mg 투여량: 12 mg 화합물 2 + 300 mg SNAC의 1개 정제

코호트 4, 24-mg 투여량: 12 mg 화합물 2 + 300 mg SNAC의 2개 정제

4종 투여 코호트 각각에서 대략 10명의 평가가능한 참여자 (8명은 화합물 2 투여, 그리고 2명은 위약 투여)가 연구를 완료하는 것을 보장하도록, 충분한 참여자들을 연구 개재에 무작위로 할당한다. 각 코호트에서는, 화합물 2 또는 위약 중 어느 하나를 3회의 하루-1회 투여분으로 투여받도록, 적격 참여자들을 무작위로 할당한다. 유사한 프로토콜 설계를 가지며 동일한 임상 장소에서 수행된 별도 연구로부터의 IV 데이터와의 비교와 함께, 4종 코호트의 데이터를 하기 표 18에 제공하였다.

SEQUENCE LISTING <110> Eli Lilly and Company <120> ERODIBLE TABLET <130> X22809 <140> PCT/US2022/027976 <141> 2022-05-06 <160> 5 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 is D-Tyr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa at position 2 is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the epsilon-amino group of the Lys side chain with (2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO 2H <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa at position 20 is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> Xaa at position 25 is alpha-methyl-Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Ser at position 39 is amidated <400> 1 Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Lys Ala Gln Xaa Glu Phe Ile Glu Xaa Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 2 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa at position 2 is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa at position 6 is alpha-MeF(2F) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa at position 10 is 4Pal <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa at position 13 is alpha-MeL <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa at position 16 is Orn <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> K at position 17 is chemically modified by conjugation of the epsilon-amino group of the K side chain with (2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)16-CO 2H <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa at position 20 is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa at position 24 is D-Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> Xaa at position 25 is alpha-MeY <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> The Serine at position 39 is amidated <400> 2 Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Ile Xaa Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Lys Ala Gln Xaa Glu Phe Ile Xaa Xaa Leu Ile Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 3 <211> 31 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 4 <211> 42 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln 35 40 <210> 5 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25

Claims

치료용 펩티드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 투과 강화제; 및 윤활제를 포함하는 경구 투여용 침식성 정제로서, 여기서 정제의 평균 고체 분율은 0.75 내지 0.98인 침식성 정제.
제1항에 있어서, 정제의 평균 고체 분율이 0.8 내지 0.98인 침식성 정제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 정제의 평균 고체 분율이 0.82 내지 0.96인 침식성 정제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 임의적으로 미세결정질 셀룰로스 (MCC)를 추가로 포함하는 침식성 정제.
제4항에 있어서, 정제 중 MCC가 최대 175 mg 이하인 침식성 정제.
제4항 또는 제5항에 있어서, 정제 중 MCC가 최대 169 mg 이하인 침식성 정제.
제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 중 MCC가 약 30 내지 약 90 mg인 침식성 정제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 중 투과 강화제가 소듐 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]카프릴레이트 (SNAC), 살카프로제이트 소듐, 소듐 카프레이트 (C10) 또는 8-(N-2-히드록시-5-클로로벤조일)-아미노-카프릴산 (5-CNAC)인 침식성 정제.
제8항에 있어서, 투과 강화제가 약 300 내지 600 mg의 SNAC인 침식성 정제.
제8항 또는 제9항에 있어서, 정제 중 SNAC이 300 mg 또는 600 mg인 침식성 정제.
제8항에 있어서, 투과 강화제가 300 내지 500 mg의 C10인 침식성 정제.
제11항에 있어서, 정제 중 C10이 300 mg 또는 500 mg인 침식성 정제.
제8항에 있어서, 투과 강화제가 5-CNAC이며, 정제 중 5-CNAC이 약 500 mg인 침식성 정제.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제가 마그네슘 스테아레이트인 침식성 정제.
제14항에 있어서, 정제 중 마그네슘 스테아레이트가 3 내지 30 mg인 침식성 정제.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 중 치료용 펩티드가 1 내지 50 mg인 침식성 정제.
제16항에 있어서, 정제 중 치료용 펩티드가 1 내지 36 mg인 침식성 정제.
제16항 또는 제17항에 있어서, 치료용 펩티드가 글루코스-의존성 인슐린자극 폴리펩티드 (GIP) 수용체, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 수용체 및 글루카곤 (GCG) 수용체 중 1종 이상에서 효능제 활성을 갖는 것인 침식성 정제.
제18항에 있어서, 치료용 펩티드가 글루코스-의존성 인슐린자극 폴리펩티드 (GIP) 수용체 및 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 각각에서 효능제 활성을 갖는 것인 침식성 정제.
제18항 또는 제19항에 있어서, 치료용 펩티드가 추가로 글루카곤 (GCG) 수용체 효능제 활성을 갖는 것인 침식성 정제.
제19항에 있어서, 치료용 펩티드가 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염인 침식성 정제.
제19항에 있어서, 치료용 펩티드가 화합물 2 또는 그의 제약상 허용되는 염인 침식성 정제.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 치료용 펩티드 및 투과 강화제가 동시에 방출되는 것인 침식성 정제.
제23항에 있어서, 치료용 펩티드 및 투과 강화제의 80 % 초과의 동시 방출이 달성되는 것인 침식성 정제.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 치료용 펩티드 및 투과 강화제의 80 % 초과의 방출이 60분 이내에 달성되는 것인 침식성 정제.
제25항에 있어서, 치료용 펩티드 및 투과 강화제의 80 % 초과의 방출이 45분 이내에 달성되는 것인 침식성 정제.
제1항 내지 제3항 및 제8항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 치료용 펩티드 및 투과 강화제의 80 % 초과의 방출이 30분 이내에 달성되는 것인 침식성 정제.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 코어가 4 % ± 1 % (w/w) 코팅으로 필름-코팅되는 것인 침식성 정제.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 침식성 정제를 포함하며, 정제는 4 % +/- 1 % (w/w) 코팅으로 필름-코팅되는 것인 화장품 조성물.
치료용 펩티드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 투과 강화제, 윤활제 및 임의적으로 미세결정질 셀룰로스를 블렌딩하는 것, 및 블렌딩된 성분들을 압축하여 0.75 내지 0.98의 평균 고체 분율을 달성하는 것을 포함하는, 침식성 정제의 제조 방법.
제30항에 있어서, 정제의 평균 고체 분율이 0.8 내지 0.98인 방법.
제30항 또는 제31항에 있어서, 정제의 평균 고체 분율이 0.82 내지 0.96인 방법.
제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조되는 경구 투여용 침식성 정제.
제33항에 있어서, 침식정 정제가 치료용 펩티드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 투과 강화제; 및 윤활제를 포함하며, 정제의 평균 고체 분율이 0.75 내지 0.98인 경구 투여용 침식성 정제.
당뇨병의 치료 방법으로서, 그를 필요로 하는 개체에게 제1항 내지 제29항, 제33항 및 제34항 중 어느 한 항에 따른 침식성 정제를 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제35항에 있어서, 침식성 정제가 하루에 1회, 하루에 2회, 격일로, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다 또는 1주일에 1회 투여되는 것인 당뇨병의 치료 방법.
제35항 또는 제36항에 있어서, 침식성 정제가 하루에 1회 투여되는 것인 당뇨병의 치료 방법.
비만의 치료 방법으로서, 그를 필요로 하는 개체에게 제1항 내지 제29항, 제33항 및 제34항 중 어느 한 항에 따른 침식성 정제를 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제38항에 있어서, 침식성 정제가 하루에 1회, 하루에 2회, 격일로, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다 또는 1주일에 1회 투여되는 것인 비만의 치료 방법.
제38항 또는 제39항에 있어서, 침식성 정제가 하루에 1회 투여되는 것인 비만의 치료 방법.
당뇨병, 이상지질혈증, 지방간 질환, 대사 증후군, 비-알콜성 지방간염, 비만으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 상태의 치료, 및 인지 저하의 예방 방법으로서, 제1항 내지 제29항, 제33항 및 제34항 중 어느 한 항에 따른 침식성 정제를 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제29항, 제33항 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병, 이상지질혈증, 지방간 질환, 대사 증후군, 비-알콜성 지방간염, 비만의 치료, 및 인지 저하의 예방에서 사용하기 위한 침식성 정제.
제1항 내지 제29항, 제33항 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 유형 II 당뇨병의 치료에서 사용하기 위한 침식성 정제.
제1항 내지 제29항, 제33항 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 비만의 치료에서 사용하기 위한 침식성 정제.