MXPA06013711A - Formulacion de tableta revestida y metodo. - Google Patents

Formulacion de tableta revestida y metodo.

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MXPA06013711A
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Bing V Li
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Abstract

La presente invencion se refiere a una formulacion de tableta revestida la cual incluye un medicamento tal como el inhibidor DPP4, saxaglipitina, formula (I) o su sal de HC1, la cual es sometida a ciclizacion intramolecular, dicha formulacion incluye un nucleo de tableta que contiene uno o mas llenadores, y otros excipientes convencionales, dicho nucleo de tableta incluye un revestimiento de esta, el cual puede incluir dos o mas capas, al menos una capa la cual es una capa revestida de sello interno la cual es formada de uno o mas polimeros de revestimiento, una segunda capa la cual esta formada de medicamentos el cual es el inhibidor DPP4 y uno o mas polimeros de revestimiento, y una opcional, pero preferiblemente tercera capa protectora exterior la cual esta formada de uno o mas polimeros de revestimiento. Tambien se proporciona un metodo para formar la tableta revestida.

Description

FORMULACIÓN DE TABLETA REVESTIDA Y MÉTODO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una formulación de tableta revestida la cual incluye un núcleo de tableta revestida con un medicamento tal como un inhibidor DPP4, tal como saxagliptina, y a un método para preparar tal formulación de tableta revestida. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El compuesto de la estructura o su sal de HCl, (aquí posteriormente el inhibidor DPP4 o saxaglipitina anterior) en un inhibidor de dipeptidil peptidasa-4 (DPP4) reversible oralmente activo, el cual es un agente terapéutico para el tratamiento de diabetes mellitus Tipo 2, el cual se describe en la Patente Estadounidense No. 6,395,767. Después de una toma de alimento, se libera la hormona insulinotrópica GLP-1 la cual a su vez, induce la liberación de insulina del páncreas. Alguna GLP-1 es inactivada por el DPP4 presente en el plasma y endotelio Ref 177508 capilar intestinal. Por lo tanto, sí el DPP4 es inhibido, más GLP-1 estará disponible para activar la liberación de insulina del páncreas. La ventaja de este mecanismo de liberación de insulina es que la insulina es secretada únicamente en respuesta a un alimento. Por lo tanto, los problemas de hipoglicemia asociados con otros fármacos de diabetes, probablemente serán menores con un inhibidor DPP4. El inhibidor DPP4 anterior es un compuesto estable el cual es propenso a una ciclización intra-molecular como se muestra abajo.
Inhibidor DPP4 Amida cíclica Forumulación de A idina Cíclica (CA) La amidina cíclica degradante resultante (principalmente amidina cis-cíclica (CA) ) , no es terapéuticamente activa y por lo tanto, su formación no es deseable. Esta reacción de ciclización puede ocurrir tanto en un estado sólido como en estado de solución. La velocidad de ciclización intra-molecular es acelerada cuando las formulaciones son sometidas a actividades de procesamiento comúnmente usadas, tales como granulación húmeda, compactación por rodillo o tableteado. Además, excipientes más comúnmente usados, cuando se mezclan con este compuesto, pueden acelerar la velocidad de ciclización. Sin embargo, el nivel de amidina cis-cíclica se incrementa cuando la relación de fármaco a excipiente se incrementa, planteando más discusiones para formas de dosificación de baja solidez. Dadas estas propiedades de la molécula, la manufactura de una forma de dosificación de tableta convencional para el inhibidor DPP-4, la cual es una forma de dosificación preferida, no es una opción viable. Actualmente, se manufacturan formulaciones de cápsula que contiene una mezcla seca del inhibidor DPP-4 y excipientes comúnmente usados a una escala pequeña y son usadas para estudios clínicos. La clasificación de las formulaciones en cápsula que contienen el inhibidor DPP4 también será problemática, puesto que involucrará molienda para controlar el tamaño de partícula del inhibidor DPP4, de manera que las cápsulas de solidez inferior sean manufacturadas sin contener problemas de uniformidad. De forma adicional, están disponibles la mayoría de agentes terapéuticos como una entidad única o como un producto de combinación para el tratamiento de la diabetes, en una forma de dosificación de tableta. Puesto que una forma de dosificación de tableta usando procesos de manufacturación tradicionales no es factible para el inhibidor DPP4, su manufacturación con otros agentes terapéuticos como una tableta de combinación, será aún más problemática. De este modo, se observa que existe claramente una necesidad de formulaciones farmacéuticas estables que contienen medicamentos los cuales son sometidos a ciclización intra-molecular, lo cual resulta en la formación de degradantes tales como amidinas cíclicas las cuales no son terapéuticamente activas . La Patente Estadounidense No. 6,395,767 de Robl et al., (aquí posteriormente Robl et al.), describe inhibidores de dipeptidil peptidasa IV basados en ciclopropil-pirrolidina fusionada (inhibidores DPP4) , los cuales incluyen compuestos que tienen la estructura o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde la sal farmacéuticamente aceptable puede ser la sal de clorhidrato o la sal del ácido trifluoroacético. Robl et al . , describe que los inhibidores DPP4 que incluyen aquellos expuestos anteriormente, pueden ser formulados corno tabletas, cápsulas, granulos o polvos. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En la presente invención, se proporciona una tableta revestida la cual puede incluir un medicamento el cual es sometido a ciclización intra-molecular, pero es sorprendentemente estable bajo condiciones de almacenamiento normal, esto es a 30°C y 60% de humedad relativa. La tableta revestida de la invención incluye un núcleo de tableta (también referido corno un "núcleo", "núcleo de tableta", "placebo", "tableta con núcleo de placebo", "composición dé núcleo de tableta" o "composición de núcleo") y a) una capa de revestimiento recubierta en el núcleo, dicha capa de revestimiento es una cubierta de sello interno de al menos un polímero de revestimiento; b) una segunda capa de revestimiento, dispuesta sobre la cubierta de sello interno, formada de un medicamento y al menos un polímero de revestimiento el cual preferiblemente es el mismo polímero de revestimiento en la cubierta de sello interno; y opcionalmente c) una capa de revestimiento protectora exterior, dispuesta sobre la segunda capa de revestimiento, formada de al menos un polímero de revestimiento, el cual preferiblemente es el mismo polímero de revestimiento en la segunda capa de revestimiento y la cubierta de sello interno, pero no necesariamente necesita incluir las mismas cantidades de tal polímero. El medicamento será preferiblemente el inhibidor DPP4 de la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como la sal de HCl, también referida como el Compuesto A. En una modalidad preferida, la tableta revestida de la invención incluirá un núcleo de tableta el cual está formado de uno o más agentes de volumen o llenadores, opcionalmente uno o más aglutinantes, opcionalmente uno o más desintegrantes, y opcionalmente uno o más lubricantes tableteados, a) una capa de revestimiento de sello interno la cual incluye al menos un polímero de revestimiento el cual preferiblemente es un polímero basado en alcohol polivinílico (PVA) ; b) una segunda capa de revestimiento dispuesta sobre la capa de revestimiento de sello a) la cual incluye al menos un medicamento y al menos un polímero de revestimiento, el cual es preferiblemente un polímero basado en PVA, y preferiblemente el mismo como el polímero de revestimiento de la capa de revestimiento de sello interno. Las capas de revestimiento anteriores se aplican al núcleo de la tableta preferiblemente por revestimiento por rocío en el núcleo de la tableta. En una modalidad más preferida de la invención, un protector exterior o una tercera capa de revestimiento, será cubierta sobre la segunda capa de revestimiento (que contiene el medicamento) y funcionará como una capa protectora. La tercera o capa de revestimiento protector puede preferiblemente incluir componentes similares como en la segunda capa de revestimiento, excepto que no incluirá un medicamento, pero puede opcionalmente incluir uno o más colorantes, y puede no necesariamente incluir las mismas cantidades de tales componentes. Opcionalmente, una cuarta capa (la cual incluye componentes similares como en la tercera capa) que contiene colorantes y un polímero de revestimiento, puede también ser aplicada para diferenciar tabletas de solidez variada. Pueden ser formadas la primera, segunda, tercera y cuarta capas de revestimiento, del mismo o diferentes polímeros de revestimiento. Se ha encontrado que las tabletas revestidas de la invención exhiben estabilidad química superior comparada con tabletas tradicionales manufacturadas usando técnicas convencionales de granulación seca o granulación húmeda. El procedimiento de revestimiento también, facilitará la preparación de una formulación de combinación de un medicamento problemático con otro fármaco usando la otra tableta de fármaco como una tableta de partida (en lugar del núcleo o placebo de tableta mencionado anteriormente) y aplicar el revestimiento de sello interno y el segundo revestimiento que contiene el medicamento problemático y polímero de revestimiento, y opcionalmente pero preferiblemente, el revestimiento protector exterior sobre la otra tableta de fármaco. Las tabletas revestidas de la invención pueden ser preparadas preferiblemente usando revestidoras de crisol perforado. También se pueden usar revestimientos por rocío y revestimientos de lecho fluidizado. Además, en la presente invención, se proporciona un método para preparar la tableta revestida de la invención, dicho método incluye las etapas de a) proporcionar un núcleo de tableta; b) revestir la tableta con una formulación de capa de revestimiento de sello interno, la cual incluye al menos un polímero revestido; c) secar la tableta revestida para formar un revestimiento de sello interno de está; d) revestir la tableta así cubierta con una segunda formulación de capa de revestimiento la cual incluye medicamento y al menos un polímero de revestimiento; e) secar la tableta así cubierta para formar una segunda capa de revestimiento (que contiene medicamento) de es a; f) opcionalmente, pero preferiblemente, revestir la tableta así cubierta con una tercera formulación de capa de revestimiento protector exterior, la cual incluye al menos un polímero de revestimiento; y g) opcionalmente, revestir la tableta así cubierta con una cuarta capa de revestimiento protector exterior, la cual incluye al menos un polímero y colorante de revestimiento, y h) secar la tableta así cubierta para formar la tableta revestida de la invención; En una modalidad preferida del método de la invención, la formulación de capa de revestimiento de sello interno, la segunda formulación de capa de revestimiento y la (s) formulación (es) de capa (s) de revestimiento protector exterior, cada una será aplicada como una suspensión del polímero de revestimiento en un solvente de revestimiento. La tercera y cuarta capas de revestimiento protector exterior, no necesitan incluir un medicamento (aunque puede, sí se desea) , y pueden ser formadas de otros componentes de la primera capa de revestimiento y/o segunda capa de revestimiento. La segunda capa de revestimiento puede ser formada de los componentes de la primera capa de revestimiento y/o tercera y/o cuarta capa de revestimiento, pero no necesariamente las mismas cantidades de tales componentes. En la preparación de la tableta revestida de la invención, se preparan las suspensiones de revestimiento las cuales incluyen polímero de revestimiento en agua. Otros solventes de revestimiento los cuales pueden ser empleados incluyen etanol, metanol y alcohol isopropílico, con agua siendo preferidos. Son revestidas tabletas las cuales son placebos (no contienen medicamento) y forman núcleos de tableta con la suspensión de revestimiento de sello interno y se secan. Se aplica la segunda suspensión de capa de revestimiento que contiene medicamento y polímero de revestimiento sobre las tabletas así cubiertas, las cuales son entonces secadas . Donde la tableta revestida de la invención incluye una capa protectora exterior, se prepara una suspensión de revestimiento como en el caso de la suspensión de revestimiento de sello interno, pero sin medicamento. La suspensión de revestimiento será entonces revestida sobre las tabletas previamente revestidas como se describe para el revestimiento de sello interno y segundo revestimiento para formar una capa de revestimiento protector de esta. Se usan tabletas revestidas de la invención en el tratamiento de mamíferos, tales como humanos, perros y gatos para diabetes de Tipo II. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El núcleo o placebo de tableta empleado en la tableta revestida de la invención, incluirá excipientes farmacéuticos convencionales para permitir la formación de un núcleo de tableta sólido farmacéuticamente aceptable. El núcleo de tableta puede ser en la forma de una tableta, perlilla, grageas, o pildora, todos los anteriores son colectivamente referidos como un núcleo de tableta. La tableta revestida de la invención contendrá medicamento, tal como el inhibidor DPP4 anterior, saxaglipitina, en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 70% en peso y preferiblemente de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50% en peso del núcleo de tableta. El núcleo de tableta empleado en la tableta revestida de la invención preferiblemente contendrá a) al menos un agente de volumen o llenador; b) opcionalmente al menos un aglutinante; c) opcionalmente al menos un desintegrante; y d) preferiblemente pero opcionalmente, al menos un lubricante. en donde a) el agente de volumen o llenador está presente en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 95% en peso, preferiblemente de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 85% en peso; b) el aglutinante está presente en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0 hasta aproximadamente 20% en peso, preferiblemente de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10% en peso; c) el desintegrante está presente en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0 hasta aproximadamente 20% en peso, y preferiblemente de aproximadamente 0.25 hasta aproximadamente 10% en peso; y d) el lubricante está presente en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0 hasta aproximadamente 5% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 2% en peso, todos los anteriores % en peso se basan en el peso del núcleo de tableta. Se prefiere que los agentes de volumen sean celulosa microcristalina y monohidrato de lactosa; el des integrante es croscarmelosa de sodio; y el lubricante es estearato de magnesio. Se pueden preparar núcleos de tableta presentes en las tabletas revestidas de esta invención, por una variedad de procesos y métodos de adición de excipientes. La utilidad de estas formulaciones no se limita a una forma de dosificación específica o proceso de manufacturación. Los núcleos de tableta pueden ser manufacturados por granulación húmeda, granulación seca, mezclado directo o cualquier otro proceso farmacéuticamente aceptable. En la presente invención, se proporciona un método preferido para la preparación de núcleos de tableta empleados en las tabletas revestidas de la invención, el cual incluye las etapas de mezclar uno o más excipientes tales como agentes de volumen, opcionalmente aglutinantes, opcionalmente desintegrantes . Será agregado preferiblemente un lubricante a la mezcla para facilitar la formación de tableta. Los agentes de volumen o llenadores estarán presentes en las composiciones de núcleo de tableta de la invención, en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 95% en peso y preferiblemente de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 85% en peso de la composición del núcleo. Ejemplos de agentes de volumen o llenadores adecuados para uso en este documento incluyen, pero no se limitan a, derivados de celulosa tales como celulosa microcristalina o celulosa de lana, lactosa, sacarosa, almidón, almidón pregelatinizado, dextrosa, manitol, fructuosa, xilitol, sorbitol, almidón de maíz, almidón de maíz modificado, sales inorgánicas tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato dicalcio, sulfato de calcio, dextrina/dextratos, maltodextriña, azúcares comprimibles y otros agentes de volumen conocidos o llenadores, y/o mezclas de dos o más de los mismos, preferiblemente celulosa microcristalina . El aglutinante estará opcionalmente presente en las composiciones farmacéuticas de la invención, en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0 hasta aproximadamente 20% en peso, preferiblemente de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10% en peso de la composición del núcleo. Ejemplos de aglutinantes adecuados para uso en este documento incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropil celulosa, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, almidón de maíz modificado, poli vinil pirrolidona (PVP) (peso molecular que varía de aproximadamente 5,000 hasta aproximadamente 1,000,000, preferiblemente aproximadamente 40,000), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), lactosa, goma de acacia, etil celulosa, acetato de celulosa, así como también un aglutinante de cera tal como cera de carnauba, parafina, espermaceti, polietilenos o cera microcristalina, así como también otros agentes aglutinantes convencionales y/o mezclas de uno o más de estos, preferiblemente hidroxipropil celulosa. El desintegrante estará opcionalmente presente en la composición farmacéutica de la invención, en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0 hasta aproximadamente 20% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0.25 hasta aproximadamente 10% en peso de la composición del núcleo. Ejemplos de desintegrantes adecuados para uso en este documento incluyen, pero no se limitan a, croscarmelosa de sodio, crospovidona, almidón, almidón de papa, almidón pregelatinizado, almidón de maíz, glicolato de almidón de sodio, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa de baja sustitución u otros desintegrantes conocidos, preferiblemente croscarmelosa de sodio. El lubricante estará opcionalmente presente en la composición farmacéutica de la invención, en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 5% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 2% en peso de la composición del núcleo. Ejemplos de lubricantes tableteados adecuados para uso en este documento incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearato de calcio, talco, cera carnauba, ácido esteárico, ácido palmítico, estearilfumarato de sodio o aceites y grasas vegetales hidrogenizados, u otros lubricantes tableteados conocidos, y/o mezclas de dos o más de los mismos, preferiblemente estarato de magnesio. La formulación de capa de revestimiento de sello interno (también referida como la primera capa de revestimiento) , incluirá hasta 95% de polímero basado en el peso de la capa de revestimiento de sello interno, y puede ser preparada como se describe en este documento posteriormente. La formulación contendrá al menos un polímero de capa de revestimiento y un solvente de revestimiento como se describe anteriormente, el cual preferiblemente es agua, la cual se usa para procesamiento y remoción por secado. El polímero de capa de revestimiento puede ser hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico (PVA) , etil celulosa, polímeros metacrílicos o hidroxipropil celulosa, preferiblemente PVA. La capa de revestimiento puede también opcionalmente incluir un plastificador tal como triacetina, ftalato de dietilo, sebacato de tributilo o polietilenglicol (PEG) , preferiblemente PEG; y un anti-adherente o deslizante tal como talco, sílice humeado o estearato de magnesio, agentes opacificadores tales como dióxido de titanio. La capa de revestimiento también puede incluir colorantes basados en óxido de hierro. El material de revestimiento está comercialmente disponible bajo el nombre comercial Opadry® HP u Opadry® II blanco. La formulación de la segunda capa de revestimiento preferiblemente será similar en composición a la primera formulación de capa de revestimiento aunque incluirá medicamento, preferiblemente, el inhibidor DPP4 en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 70%, preferiblemente de aproximadamente 30 hasta aproximadamente 50% en peso, basado en el peso de la segunda capa de revestimiento. La tercera capa protectora exterior preferiblemente será similar en composición a la primera capa de revestimiento . La cuarta capa de revestimiento, donde está presente, preferiblemente será similar en composición a la tercera capa de revestimiento protectora exterior e incluirá colorante como se desee, tal como dentro del intervalo de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5.0% en peso, basado en el peso de la cuarta capa de revestimiento. La capa de revestimiento que contiene el sello interno preferiblemente será formada de polímero de capa de revestimiento, en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 95%, preferiblemente de aproximadamente 20 hasta aproximadamente 90% en peso de la capa de revestimiento de sello interno, opcionalmente plastificada en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 30%, preferiblemente de aproximadamente 15 hasta aproximadamente 20% en peso de la capa de revestimiento, y anti-adherente o deslizante en una cantidad dentro del intervalo de: aproximadamente 15 hasta aproximadamente 30%, preferiblemente de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 15% en peso de la capa de revestimiento de sello interno. La segunda capa de revestimiento preferiblemente será formada del polímero de capa de revestimiento, en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 30 hasta aproximadamente 99.5%, preferiblemente, de aproximadamente 40 hasta aproximadamente 60% en peso de la segunda capa de revestimiento y medicamento en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0.25% hasta aproximadamente 70%, preferiblemente de aproximadamente 20 hasta aproximadamente 50% en peso de la segunda capa de revestimiento. El polímero de capa de revestimiento en la segunda capa de revestimiento será al menos, de aproximadamente 5 mg con un núcleo de tableta de 200 mg, y el medicamento será al menos de aproximadamente 0.5 mg. La tercera capa de revestimiento protector exterior será preferiblemente similar a la composición de la primera capa de revestimiento. La capa de revestimiento de sello interno estará presente en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5%, preferiblemente de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 3% en peso de la tableta revestida terminada; la segunda capa de revestimiento (que contiene medicamento) estará presente en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0.25 hasta aproximadamente 70%, preferiblemente de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50% en peso de la tableta revestida terminada; dependiendo de la potencia; y la tercera capa de revestimiento protector exterior y la cuarta capa donde se presentan, cada una estará presente en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10%, preferiblemente de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5% en peso de la tableta revestida terminada. Se exponen abajo formulaciones de tabletas revestidas preferidas en la invención.
Los siguientes Ejemplos de trabajo representan una modalidad preferida de la invención. EJEMPLO Se preparó un lote de 500 g de tabletas revestidas con DPP4 de 2.5 mg que tienen la siguiente composición como se describe abajo.
Se prepararon los 500 g del núcleo de tableta como sigue. Se mezclaron monohidrato de lactosa, croscarmelosa de sodio y celulosa mícrocristalina en una mezcladora planetaria. La mezcla entonces se lubricó mezclando con estearato de magnesio pretamizado usando una mezcladora Turbula. La mezcla lubricada se comprimió usando una prensa de estación única o una prensa rotatoria en 200 mg de tabletas de placebo. Capa de Revestimiento de sello Interno Se preparo la suspensión de revestimiento de sello interno como sigue. Se agitó continuamente 0.1 N de HCl (aproximadamente 226.7 g) en un recipiente metálico con una mezcladora de aligeramiento. Se agregó rápidamente 40 g de polvo de Opadry® HP en el vórtice. Después que la adición de polvo se completó, el mezclado continuó a una velocidad baja hasta que fue visualmente evidente una mezcla uniforme. Se midió el pH de la suspensión resultante y el pH se ajustó a 2 usando HCl o NaOH concentrado . Se ajustó una revestidora Glatt en los siguientes parámetros. Parámetros de Revestimiento Glatt Los núcleos de tableta se precalentaron en un crisol de revestimiento por aproximadamente 10 a 15 minutos. Se pesaron 30 tabletas calientes. El secado de tabletas se continuó hasta que la humedad se condujo fuera de la tableta y el peso de la tableta llegó a ser constante. El peso final de 30 tabletas se designó como A. Las 30 tabletas fueron revestidas con una suspensión de revestimiento de sello interno como se preparó anteriormente empleando la revestidora Glatt. Las 30 tabletas se pesaron cada 10 minutos (y el peso se registró) hasta que el peso de la tableta alcanzó el peso objetivo (Ecuación 1) . Las tabletas revestidas se secaron por calentamiento hasta que el peso de la tableta llegó a ser constante. El peso final de las tabletas revestidas se designó como B. Ecuación 1 s Peso objetivo: A x 1.02 = B Medio de Capa de Revestimiento (Fármaco) Se preparó la suspensión de capa de revestimiento que contiene el medio de fármaco como sigue. Se agregó 12.5 g del inhibidor DPP4 (base libre) a 1000 ml de HCl al 0.1 N en un recipiente metálico. El pH se midió y se ajustó a 2. El HCl se continuó agitando y se agregó rápidamente 100 g de Opadry® HP en el vórtice. La mezcla entonces se agitó a temperatura baja hasta que fue visualmente evidente una mezcla uniforme. El pH de la suspensión se mantuvo a 2 usando ya sea HCl concentrado o HCl al 1 N como sea necesario. Se prepararon los núcleos de tableta revestida de sello anteriormente preparada con la suspensión de revestimiento que contiene el inhibidor DPP4 anteriormente preparado, empleando el revestidor Glatt. Se pesaron las 30 tabletas revestidas de sello, inicialmente cada 30 minutos, después cada 15 minutos y el peso se registró hasta que se alcanzó el peso objetivo (Ecuación 2). Las tabletas así revestidas se secaron por calentamiento hasta que el peso de la tableta llegó a ser constante. El peso final de 30 tabletas se designó como C. Ecuación 2 : Peso objetivo = B + 30 x (2.925 (equivalente a 2.5 mg de base libre) + 20 mg) = B + 687.75 mg = C Se determinó la cantidad del fármaco revestido en las tabletas usando CLAR, sonda de fibra óptica o NIR u otros medios adecuados. Se detuvo el revestimiento cuando se depositó la cantidad objetiva de fármaco. Capa de Revestimiento Protector Exterior Las tabletas así revestidas entonces se cubrieron con una suspensión de Opadry® HP como se usó en la formación del revestimiento de sello interno. Las 30 tabletas se pesaron cada 10 minutos y el peso se registró hasta que el peso de tableta alcanzó el peso objetivo (Ecuación 3), Las tabletas se secaron por calentamiento hasta que el peso de la tableta llegó a ser constante. El peso final de 30 tabletas se designó como D. Ecuación 3: Peso Objetivo =C + 30 x 4 mg = C + 120 mg = D Las tabletas así revestidas se transfirieron a un recipiente adecuado. Las tabletas de la invención así preparadas tienen una estabilidad superior para formulaciones convencionales de tabletas (en donde el fármaco está en el núcleo) y formulaciones de cápsula. Las anteriores tabletas revestidas de potencia 2.5 mg de la invención, se almacenaron a varias condiciones de almacenamiento y que incluyen 41 semanas y se colectaron los datos de estabilidad relacionados con la presencia de amidina cíclica degradante (principalmente amidina cis-cíclica (Cis-CA) ) . Como se muestra en la Tabla 1 mostrada abajo, no se detectó cis-CA a condiciones de almacenamiento de 25°C/60% de humedad relativa. Los niveles de cis-CA fueron 0.22% y 0.32% a 30°C/60% de humedad relativa y 40°C/75% de humedad relativa en condiciones de almacenamiento, respectivamente. Estos niveles son significantemente menores que aquellos observados en las formulaciones de cápsulas de potencia 5 mg y 20 mg mostradas en la Tabla 2.
Tabla 1 Datos de estabilidad a la semana veintiséis en tabletas de potencia 2 5 mg revesüdas con Opadry<»HP, base libre como materia] de partida, y tres capas de revestimiento, Para evaluación de estabilidad, las tabletas se envasaron en botellas HDPE NA denota "datos no disponibles" Tabla 2 Datos de estabilidad para formulaciones de cápsula (sal de benzoato de DPF4 al 4.8%, lactosa anhidrida al 50.2%, ahidrid de lactosa al 40%, croscarmelosa de sodio al 2%, y fumarato de sodio al 3%, pesos de llenado para cápsulas de 5 mg y 20 mg son 150 mg y 350 mg respectivamente.) t>3 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Tableta revestida, caracterizada porque comprende un núcleo de tableta y a) una capa de revestimiento de sello interno cubierta en el núcleo de tableta; b) una segunda capa de revestimiento que comprende un medicamento revestido en el revestimiento de sello interno; y c) opcionalmente una capa de revestimiento protector exterior, cubierta en la segunda capa de revestimiento del núcleo de tableta. 2. Tableta revestida de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizada porque el medicamento es estable y puede ser sometido a degradación.
  3. 3. Tableta revestida de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizada porque el medicamento es saxaglipitina (inhibidor DPP4) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
  4. 4. Tableta revestida de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizada porque la capa de revestimiento de sello interno comprende una formulación de polímero de revestimiento que comprende un polímero basado en PVA, dicha segunda capa de revestimiento comprende un medicamento el cual es saxaglipitina, y una formulación de polímero de revestimiento que comprende un polímero basado en PVA, y otra capa de revestimiento protector que comprende una formulación de capa de revestimiento que comprende un polímero basado en PVA.
  5. 5. Tableta revestida de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizada porque la segunda capa de revestimiento es de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 70% en peso de medicamento y de aproximadamente 30 hasta aproximadamente 99.5% en peso de polímero de revestimiento, basado en el peso de la segunda capa de revestimiento.
  6. 6. Tableta revestida de conformidad con la Reivindicación 4, caracterizada porque la formulación de polímero de revestimiento en la segunda capa de revestimiento es al menos, de aproximadamente 2 mg con un núcleo de tableta de 200 mg, y el medicamento es la menos de aproximadamente 0.2 mg.
  7. 7. Tableta revestida de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizada porque además incluye una tercera capa de revestimiento protector exterior dispuesta en la segunda capa de revestimiento.
  8. 8. Tableta revestida de conformidad con la Reivindicación 7, caracterizada porque la segunda capa de revestimiento comprende un polímero basado en PVA.
  9. 9. Tableta revestida de conformidad con la Reivindicación 7, caracterizada porque cada capa de revestimiento de sello interno y la capa protectora exterior comprende un polímero basado en PVA.
  10. 10. Tableta revestida de conformidad con la Reivindicación 9, caracterizada porque el polímero basado en PVA en la segunda capa de revestimiento es sustancialmente el mismo como el polímero basado en PVA en las otras capas de revestimiento .
  11. 11. Tableta revestida de conformidad con la Reivindicación 8, caracterizada porque el polímero basado en PVA comprende alcohol polivinílico.
  12. 12. Tableta revestida de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizada porque en la segunda capa de revestimiento el medicamento está presente en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 140 mg y el polímero de revestimiento está presente en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 140 mg, y en cada una de la capa de revestimiento de sello interno y opcionalmente la capa de revestimiento protector exterior, el polímero de revestimiento está presente en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg.
  13. 13. Tableta revestida de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizada porque el núcleo de tableta está comprendido de uno o más llenadores, opcionalmente uno o más aglutinantes, opcionalmente uno o más desintegrantes y opcionalmente uno o más lubricantes tableteados .
  14. 14. Tableta revestida de conformidad con la Reivindicación 13, caracterizada porque el núcleo de tableta está comprendido de celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, croscarmelosa de sodio, y estearato de magnesio.
  15. 15. Tableta revestida de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizada porque tiene la siguiente composición:
  16. 16. Tableta revestida de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizada porque para una potencia de 5 mg la segunda capa de revestimiento está comprendida de 5 mg de medicamento y 5 mg de polímero basado en revestimiento y para una potencia de 2.5 mg la capa de revestimiento está comprendida de 2.5 mg de medicamento y 20 mg a base de polímero.
  17. 17. Método para preparar una tableta revestida, caracterizado porque comprende: a) proporcionar un núcleo de tableta; b) revestir la tableta con una formulación de capa de revestimiento de sello interno la cual incluye al menos un polímero de revestimiento; c) secar la tableta revestida para formar un revestimiento de sello interno de esta; d) revestir la tableta así cubierta con una segunda formulación de capa de revestimiento la cual incluye medicamentos y al menos un polímero de revestimiento; e) secar la tableta así revestida para formar una segunda capa de revestimiento (que contiene medicamento) de esta; y f) opcionalmente revestir la tableta así cubierta con una tercera formulación de capa de revestimiento protector exterior la cual incluye al menos un polímero de revestimiento; y g) secar la tableta así revestida para formar la tableta revestida de la invención.
  18. 18. Método de conformidad con la Reivindicación 17, caracterizado porque las capas de revestimiento son aplicadas como una suspensión del polímero de revestimiento.
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