CN109999006A - 沙格列汀包衣片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种沙格列汀包衣片及其制备方法，包含含片芯层、内隔离层、含药层以及外隔离层，制备得到的沙格列汀片剂稳定性良好，体外溶出稳定可控、体内生物利用度高。

Description

沙格列汀包衣片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种沙格列汀包衣片及其生产方法。
背景技术
国际糖尿病联盟(IDF)2017年发布的第八版糖尿病地图显示，目前全球有4.25亿糖尿病患者，预计到2045年，将会有近7亿糖尿病患者。根据新版地图，每11名成年人中便有1名糖尿病患者。全球未确诊的成年糖尿病患者人数达到2.12亿，每2名成年糖尿病患者中便有1位未确诊。我国成人糖尿病(20-79岁)患病人数达到1.14亿，是全球糖尿病人数最多的国家。
根据《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》，中国成人糖尿病患病率高达10.9％，目前发病年轻化，40岁以下患病率高达5.9％。
沙格列汀(Saxagliptin)是由百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb Company，简称BMS)与阿斯利康(AstraZeneca)共同开发的一种新的高选择性的、高度有效的、可逆的和竞争性的二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂，可以通过减少活性GLP-1(glucagon-likepeptide-1，胰高血糖素样肽-1)和其他肠降血糖素的失活而增加血糖依赖性胰岛素的生物合成和分泌，从而改善对血糖的控制。糖尿病防治指南中也提及单独使用DPP-IV抑制剂不增加低血糖发生的风险，沙格列汀不增加心血管疾病的发生风险具有一定优势。
该品种已于2009年7月31日获得美国FDA上市许可，商品名2009年10月1日在欧洲获准上市。本品于2010年提交中国受试者的数据用于申请在中国申请进口药品注册证，2011年05月在国内上市。
沙格列汀化学名称为(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-l-金刚烷基)-l-羰基乙基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈一水合物，分子式为C18H25N3O2·H2O，相对分子量为333.43，其结构如式(I)所示。
沙格列汀为不稳定化合物，易发生分子内环化，形成降解物环脒(主要为顺—环脒，没有治疗活性)。这种环化反应可在固液状态下均可发生，该化合物在常规工艺操作条件下，与大部分常规赋形剂进行混合时，可加速环化速率。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工业化大规模生产沙格列汀包衣片及其方法，所得沙格列汀包衣片稳定性良好，含量均匀度好、溶出稳定、体内生物利用度高。
具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：
沙格列汀包衣片，包含包衣材料，所述包衣材料包含聚合物和增塑剂，其中聚合物选自聚乙烯醇或羟丙基甲基纤维素，增塑剂选自聚乙二醇、丙二醇、柠檬酸三乙酯、卵磷脂或玉米油，优选丙二醇或玉米油。
根据本发明所述的沙格列汀包衣片，所述包衣片包含片芯层、内隔离层、含药层以及外隔离层，其中内隔离层、含药层和外隔离层包含包衣材料。
根据本发明所述的沙格列汀包衣片，片芯层由微晶纤维素、乳糖、交联羧甲纤维素钠及硬脂酸镁组成，优选地，各组分的重量百分比如下：
根据本发明所述的沙格列汀包衣片，包衣材料包含25至32％重量百分比的聚合物，25至30％重量百分比的增塑剂，15至25％重量百分比的二氧化钛，15至20％重量百分比的滑石粉，以及不超过5％的色淀。
根据本发明所述的沙格列汀包衣片，所述色淀选自黄氧化铁或红氧化铁。
根据本发明所述的沙格列汀包衣片，沙格列汀以盐酸盐形式存在。
根据本发明所述的沙格列汀包衣片，含药层中药物和包衣材料的比例选自1：2～1：8。
根据本发明所述的沙格列汀包衣片，所述内隔离层、含药层和外隔离层包含pH调节剂，控制pH为1.0～4.0，优选2.2～3.0。所述pH调节剂为盐酸。
另一方面，本发明提供一种工业化大规模生产沙格列汀包衣片的方法，包括如下步骤：
(1)压制空白片芯，片芯硬度控制10～22kgf；
(2)进行第一层内隔离层包衣包裹步骤(1)中所得空白片芯，其中内隔离层包衣液控制pH为2.2～3.0；
(3)对步骤(2)中所得包衣层进行老化以保证形成的包衣层稳固；
(4)进行第二层含药层包衣包裹步骤(2)中所得包衣片，其中含药层包衣液控制PH为2.2～3.0，且第二层包衣使用的包衣液中包括药物及包衣材料；
(5)干燥步骤(4)中所得包衣层；
(6)进行第三层外隔离层包衣包裹步骤(5)中所得包衣片，其中外隔离层包衣液控制PH为2.2～3.0；
(7)对步骤(6)中所得包衣层进行老化以保证形成的包衣层稳固，最终形成包衣片。
在本发明的一个实施方案中，步骤(1)中空白片芯的硬度控制10～22kgf，例如15～18kgf，例如15～22kgf。
优选地，步骤(1)压片机的压片速度为30.0～230.0千片/小时，例如30.0～120.0千片/小时，例如50.0～90.0千片/小时。
优选地，步骤(1)压片机填料器转速为10～20rpm，例如10rpm。
优选地，步骤(1)压片机主压力平均值为10.0～20.0KN，例如13.0～18.0KN。
优选地，步骤(4)中包衣液配制时的加入顺序应依次为pH调节剂，药物，最后加入包衣聚合物。
优选地，步骤(4)中含药层包衣液中药物(以沙格列汀计)和包衣聚合物的比例可在1：1～1：8范围内，例如1：2，例如1：4，例如1：6。
优选地，所述的第一种填充剂是乳糖，第二种填充剂是微晶纤维素，其中乳糖与微晶纤维素的重量比为1～3：1，例如乳糖与微晶纤维素的重量比为1～1.3：1。
优选地，本品包括三层包衣，第一包衣层，优选基于PVA的包衣聚合物。第二包衣层，包括药物及优选基于PVA的的包衣聚合物，优选第二层与第一层选用组份相同的包衣聚合物。第三包衣层可以与第一包衣层选用包衣材料相近，可以选用一种或多种着色剂，优选与第一层、第二层包衣相似的成分，但不必完全一致。
优选地，本发明所述工业化大规模生产沙格列汀包衣片的方法，包括如下步骤：
(1)压制空白片芯，片芯硬度控制15～22kgf，压片速度为30.0～230.0千片/小时，填料器转速为10～20rpm，压片机主压力平均值为10.0～20.0KN；
(2)进行第一层内隔离层包衣包裹步骤(1)中所得空白片芯，所述内隔离层包衣层增重与空白片芯重量比为2.5～3.5％，其中内隔离层包衣液控制pH为2.2～3.0；
(3)对步骤(2)中所得包衣层进行老化以保证形成的包衣层稳固；
(4)进行第二层含药层包衣包裹步骤(2)中所得包衣片，含药层层包衣层增重与空白片芯重量比为12～14％，其中含药层包衣液控制PH为2.2～3.0，且第二层包衣使用的包衣液中包括药物及包衣材料，药物在包衣液中以盐酸盐形式存在；
(5)干燥步骤(4)中所得包衣层；
(6)进行第三层外隔离层包衣包裹步骤(5)中所得包衣片，所述外隔离层包衣层增重与空白片芯重量比为2.5～4.0％，其中外隔离层包衣液控制PH为2.2～3.0；
(7)对步骤(6)中所得包衣层进行老化以保证形成的包衣层稳固，最终形成包衣片。
本发明方法通过筛选特定的包衣材料，制备得到的沙格列汀包衣片，生产工艺简单、易于操作、重现性好，所得沙格列汀片剂稳定性良好，在高温、高湿和光照条件下，稳定性好，含量均匀度好、溶出稳定、体内生物利用度高，特别适合工业化大规模生产，市场前景广阔。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面将结合具体实施例对本发明进行具体阐述，但本发明的保护范围并非限定于具体实施例。
实施例1含药层包衣液pH控制范围研究
表1
结论：含药层包衣液pH筛选结果表明，在较大范围内的pH值，均有较好的稳定性。
实施例2
制备方法：
I、辅料预处理：将乳糖和微晶纤维素分别过60目筛，备用；
II、混合
混合I：按处方量称量乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合；
混合II：将硬脂酸镁加入到上述混合后的中间体中，混合；
III、压片：根据理论片重压片，控制硬度为15.00～20.00kgf；
IV、包衣：
1、内隔离层包衣：
内隔离层包衣液配制：将处方量盐酸加入到纯化水中，搅拌均匀后边搅拌边加入处方量的包衣材料，使其分散均匀。将配好的包衣液过100目筛后取样检测pH值，控制pH2.2～3.0，进行包衣。
2、含药层包衣：
含药层包衣液配制：将处方量盐酸加入到纯化水中，搅拌均匀后边搅拌边加入处方量的沙格列汀，待其全部溶解后边搅拌边加入处方量的包衣材料，至少搅拌60min，使其分散均匀。将配好的包衣液过100目筛后取样检测pH值，要求pH2.2～3.0，进行包衣。
3、外隔离层包衣：
外隔离层包衣液配制：将处方量盐酸加入到纯化水中，搅拌均匀后边搅拌边加入处方量的包衣材料，至少搅拌60min，使其分散均匀。将配好的包衣液过100目筛后取样检测pH值，要求pH2.2～3.0，进行包衣。
实施例3
制备方法参考实施例2。
实施例4
制备方法参考实施例2。
实施例5
实验例1稳定性考察
将实施例2-5的样品在40℃±2℃，RH75％±5％的条件下放置6个月，考察其有关物质，结果如表2所示。
表2
将实施例2-5的样品在光照加速条件下(4500±500LX)放置1个月，考察其有关物质，结果如表3所示。
表3
实验例2溶出度考察
取样品按照溶出度测定法，分别以含有1％十二烷基硫酸钠的盐酸溶液(pH值1.0)、含有1％十二烷基硫酸钠的醋酸盐缓冲溶液(pH值4.5)1000ml为溶出介质，分别于5min、10min、15min、30min时取样10ml，滤过，滤液作为供试品溶液。
表4在不同介质中的溶出曲线
实验例3生物利用度考察
采用液相色谱-串联质谱法(LC/MS/MS)测定受试者服药后血浆中沙格列汀的浓度。
健康受试者空腹单次口服实施例3制备的沙格列汀片后，体内的平均药动学参数如表3。
表5

Claims (12)

1.一种沙格列汀包衣片，其特征在于，其包含包衣材料，所述包衣材料包含聚合物和增塑剂，其中聚合物选自聚乙烯醇或羟丙基甲基纤维素，增塑剂选自聚乙二醇、丙二醇、柠檬酸三乙酯、卵磷脂或玉米油，优选卵磷脂或玉米油。
2.根据权利要求1所述的沙格列汀包衣片，其特征在于，所述包衣片包含片芯层、内隔离层、含药层以及外隔离层，其中内隔离层、含药层和外隔离层包含包衣材料。
3.根据权利要求2所述的沙格列汀包衣片，其特征在于，片芯层由微晶纤维素、乳糖、交联羧甲纤维素钠及硬脂酸镁组成，优选地，各组分的重量百分比如下：
4.根据权利要求1所述的沙格列汀包衣片，其特征在于，包衣材料包含25至32％重量百分比的聚合物，25至30％重量百分比的增塑剂，15至25％重量百分比的二氧化钛，15至20％重量百分比的滑石粉，以及不超过5％的色淀。
5.根据权利要求4所述的沙格列汀包衣片，其特征在于，所述色淀选自黄氧化铁或红氧化铁。
6.根据权利要求1所述的沙格列汀包衣片，沙格列汀以盐酸盐形式存在。
7.根据权利要求2所述的沙格列汀包衣片，其特征在于，含药层中药物和包衣材料的比例选自1：2～1：8。
8.根据权利要求2所述的沙格列汀包衣片，其特征在于，所述内隔离层、含药层和外隔离层包含pH调节剂，控制pH为1.0～4.0，优选2.2～3.0。
9.根据权利要求8所述的沙格列汀包衣片，其特征在于，所述pH调节剂为盐酸。
10.一种沙格列汀片的制备方法，包括如下步骤：
(1)压制空白片芯，片芯硬度控制在10～22kgf；
(2)进行第一层内隔离层包衣包裹步骤(1)中所得空白片芯，其中内隔离层包衣液控制pH为2.2～3.0；
(3)对步骤(2)中所得包衣层进行老化以保证形成的包衣层稳固；
(4)进行第二层含药层包衣包裹步骤(2)中所得包衣片，其中含药层包衣液控制pH为2.2～3.0，且第二层包衣使用的包衣液中包括药物及包衣材料；
(5)干燥步骤(4)中所得包衣层；
(6)进行第三层外隔离层包衣包裹步骤(5)中所得包衣片，其中外隔离层包衣液控制PH为2.2～3.0；
(7)对步骤(6)中所得包衣层进行老化以保证形成的包衣层稳固，最终形成包衣片。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其中空白片芯的硬度控制在15～18kgf。
12.权利要求10所述的制备方法，含药层配制时的加入顺序应依次为pH调节剂，药物，最后加入包衣材料。
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