CN103328450A - 晶体药物活性成分 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的晶型。所述多晶型物适合于用作治疗脂质代谢疾病的药物活性成分,所述疾病包括高胆固醇血症,高脂血症,血脂异常或动脉粥样硬化
Description
本发明涉及式(I)的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羟基-庚-6-烯酸的锌盐的晶型。
式(II)的化合物(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羟基-庚-6-烯酸:
已知其国际非专有名称是罗苏伐他汀,并且用作治疗脂质代谢障碍的药物活性成分。罗苏伐他汀通过抑制存在于肝的2-羟基-2-甲基戊二酰辅酶A还原酶,从而降低在肝脏中的胆固醇的生物合成速率和血液中的胆固醇浓度从而发挥其活性。罗苏伐他汀,主要是以其盐的形式,可用于治疗高胆固醇血症,高脂蛋白血症和动脉粥样硬化。
本发明的主题是晶型V的式(I)的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羟基庚-6-烯酸锌(2∶1)盐,其制备方法,及其在制备药物的用途。本发明进一步的主题是晶型III的式(I)的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羟基-庚-6-烯酸锌(2∶1)盐,其可以有利地在制备晶型V罗苏伐他汀过程中用作起始原料。本发明的另一个主题是一种制备罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的无定形形式的方法。
背景技术
式(II)的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羟基庚-6-烯酸(罗苏伐他汀)是本领域已知的。罗苏伐他汀已在欧洲专利第521471号以游离酸和一些药学上可接受的盐首次公开,如通式(III)的钙盐
和铵盐。国际公开专利申请WO01/060804公开了罗苏伐他汀晶体锂、镁盐,与某些胺化合物的晶体盐。在国际公开专利申请WO2005023779、WO2006079611、WO2008036286中,公开了式(III)的罗苏伐他汀钙的几种不同的晶体水合物形式。国际专利申请WO2005051921、WO2008038132涉及罗苏伐他汀与胺或二胺的其它的盐。国际专利申请WO2005077917公开了无定形的罗苏伐他汀的镁盐。国际公开专利申请WO2007086082中公开了无定形和晶体钾盐和其制备方法。
式(I)的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐已经首次公开于匈牙利专利申请P0600293和相应的国际专利申请WO2007119085中。匈牙利专利申请P070667,以及相应的公开的国际专利申请WO2009047577涉及用于制备式(I)的罗苏伐他汀锌盐的进一步的方法,其中,式(II)的罗苏伐他汀、其钠盐,其烷基酯、罗苏伐他汀内酯或罗苏伐他汀的酮缩醇酯作为起始原料使用。
在国际专利申请WO2008015563中,式(I)的罗苏伐他汀的锌盐的制备方法已被公开,该方法包括转化罗苏伐他汀叔丁基胺盐为罗苏伐他汀钠盐,且通过使所述罗苏伐他汀钠盐与锌离子反应并从含水的溶剂中过滤产物制备锌盐。
匈牙利专利申请P0900019涉及一种进一步制备式(I)的罗苏伐他汀锌盐的方法,其中,式(I)的罗苏伐他汀锌盐直接从罗苏伐他汀叔丁胺盐制备,并从有机溶剂中分离所述产物。
按照匈牙利专利申请P0600293、P070667和P0900019的方法,或通过国际专利申请WO2008015563中所公开的方法获得的式(I)的罗苏伐他汀锌盐是无定形形态。国际专利申请PCT/HU2009/00064中涉及晶型I的罗苏伐他汀锌(2∶1)。
用于药用产品中的药物活性成分的质量,由卫生行政部门制订的严格标准确定。某些这些标准涉及活性成分的化学纯度和稳定性。进一步的标准适用于药用产品的质量和稳定性。这些标准被制订并在药典上公布。市场特许颁发的基本条件是符合药物活性成分以及有关医药产品的质量要求。
在使用罗苏伐他汀制造药物的过程中,存在着获得高纯度的药物活性成分的需求,其是化学稳定的,并在制造成品剂型的过程中,它可以很容易地操控。
最近在制药行业已经出现明确需要,为了提供可重复的制造方法,用于获得化学和形态纯净形式的药物活性成分。获得均匀的固态药物活性成分符合工业制造成品剂型的要求的先决条件。众所周知,相同的固体形式的活性成分具有不同的形态,可能会出现在溶出速率,生物利用度和化学稳定性具有显著差异。从工业化学品和医药技术的观点考虑,重要的是,活性成分的不同的固体形式,具有显著不同的性质,如过滤率或干燥率,溶解度,压片性。上述性质,对工业制造过程的效率,经济性,再现性和复杂性有直接的影响,并在同一时间产生形态均匀的产品。
人们普遍接受的是药物活性成分的晶型与无定形形式相比,具有改进的化学稳定性。由于在制造过程中和贮存期限的成品剂型的不同的分解过程,这个假设是具有普遍意义的。因此,医药产品的制造商在药物开发过程中趋于使用活性成分的晶型。
由于他汀类药物组的活性成分确易发生分解(Ravi P.Shah,Vijay Kumarand Saranjit Singh,LC-MS/MS Studies on Identification andCharacterization of Hydrolytic Products of Atorvastatin,Proceedings of12th ISMAS Symposium cum Workshop on Mass Spectrometry,March 25-30,2007,Cidade de Goa,Dona Paula,Goa),对于提供各种属于此组中的表现出增加的化学稳定性的活性成分存在明确需要。例如,已知无定形形式的阿托伐他汀,具有类似罗苏伐他汀的结构(即两种化合物共有3,5-二羟基烷酸部分),或即使是在欧洲专利409281所公开的无定形形态和晶型的非均质混合物,其稳定性也不如相同的晶型化合物的稳定性。因此,如国际专利公布申请WO97/03959所公开的那样,研发的阿托伐他汀晶型I、II和IV在化学或制药操作中(例如便于过滤)显示出增强的性能和更高的稳定性,而代表性的几家制药公司的研发工作产生了超过四十个阿托伐他汀的晶型。
罗苏伐他汀是特别容易因暴露于光线,氧气和热量分解。例如,在光线照射,由Astrarita和其同事所公开的分解产物甚至形成固态(J.Photochem.Photobiol.A.Chem.2007,187,263-268)。
药物活性成分的多晶型在几个方面可被利用。正如上面所讨论的,使用具有合适的稳定性和杂质分布(纯度)的晶型对于制造成品剂型是非常重要的。晶体活性成分应该有适当的属性以用于在工业规模上的大规模制造和制药技术的操作,这也是非常重要的。然而,多晶型物的不同的属性,例如溶解速率,粒度等在设计不同的成品剂型时也可以加以利用。溶出率较低的多晶型可能有助于延迟释放剂型的属性,而技术人员可能期望在立即释放剂型的制剂过程中,具有较高的溶解度或溶出速率的形式。
发明内容
根据上述事实,特别需要提供罗苏伐他汀的式(II)的晶体盐。
我们的研究开发工作的目标是提供罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的晶型,其是适合药物制造的且在工业的情况下,可以高品质的保持一致。
上述目的是通过本发明解决。
我们已惊奇地发现罗苏伐他汀锌(2∶1)盐可以在多于一个的形态均匀的晶型中,具有适当的稳定性,有利的杂质分布和物理化学性质,其可以在工业规模上使用简单的方法重复制造。
众所周知,罗苏伐他汀钙的晶型于1991年首次公开的,在发现无定形形式后10多年后才面世。尽管事实上,罗苏伐他汀钙的晶型都已经制备,但是该晶型仍然不用于制造药物。这种现象在下述事实中得以反映,即,甚至创始产品CRESTOR包含无定形的罗苏伐他汀钙。
令人惊奇的是,罗苏伐他汀锌(2∶1)盐,可以生产出晶型,其原因在于众所周知过渡金属锌与有机配体和水或其他无机化合物和离子形成配合物。
此外,在现有技术中没有预测化合物或它的盐的无定形形式形成晶体机会的方法,也无法估计新的晶型物理-化学性质。
根据本发明的第一方面,提供了晶型V的式(I)的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羟基-庚-6-烯酸锌(2∶1)盐。
根据本发明的第二个方面,所提供的方法用于制造晶型V罗苏伐他汀锌(2∶1)盐。
根据本发明的第三方面,提供了晶型V式(I)的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐用于制造药物的用途。
本发明的再一个方面是利用晶型V罗苏伐他汀锌(2∶1)盐用于治疗受损的胆固醇和脂质代谢有关的障碍。
根据本发明的再一个方面,提供了晶型III式(I)的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐,这是一个有利的起始原料,用于制造晶型V罗苏伐他汀锌(2∶1)盐和其制备方法。
根据本发明的再一个方面,提供了一种改进的方法用于制备具有高纯度无定形罗苏伐他汀锌(2∶1)盐。
发明详述
根据匈牙利专利申请P0600293,P070667和P0900019中所公开的方法所产生的式(I)的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐不具有清晰的非常明确的熔点,这表明形成了无定形物质。熔点开始于137℃并在宽的温度范围内出现。由国际专利申请WO2008015563的方法获得的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐通过X-射线粉末衍射分析进行表征。所述专利申请中公开的分析结果清楚地表明,得到的产物具有无定形形态。未公开熔点。
目前,我们惊奇地发现,式(I)的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐存在新晶型。
根据本发明的第一方面,提供了晶型V的式(I)的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羟基庚-6-烯酸锌盐(2∶1)。晶型V罗苏伐他汀锌(2∶1)盐是新的。
晶型V罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的X-射线粉末衍射图(使用CuKα辐射确定),如图1中所示。晶型V罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的特征X-射线衍射角和相应的相对强度在下面的表1中给出。
表1 晶型V罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的X-射线衍射数据
X-射线粉末衍射分析的测量条件如下:
仪器:BRUKER D8 ADVANCE X射线粉末衍射仪
电压:40千伏
阳极电流:40毫安
检测器:LynxEye
测量:连续θ/θ扫描:4°-35°2θ
采集速率:1.2°/分钟
步幅:0.02°。
样品:无需预处理,可嵌入Mylar层之间,室温
样本旋转:1rpm
参考标准:Quarzprobe RA450(Bruker AXS)
重复性:±0.2°2θ
在本领域这是从所周知的,样品的预处理(如粉碎)对X-射线粉末衍射图上的相对强度可以有非常显著的效果。因此,不需要对样品进行预处理。
本领域技术人员能通过X-射线粉末衍射图确定已知的物质的固态形态。这可以简单地通过确定几个强烈的X-射线衍射信号的位置(衍射角)进行。这种识别在固体剂型的活性成分的形态的测试是非常重要的,其原因在于在固体成品剂型的制造过程中,形态的变化可能通过晶体活性成分转化为不同的晶体改性或转化为无定形的形式而出现。
晶型V罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的最强的衍射信号的衍射角的为4.764度2θ。此X-射线衍射信号可以最方便的用于识别晶型I的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐。
晶型V罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的衍射图中相对强度超过50%的衍射线(diffraction line)的衍射角为4.764和15.371度2θ。
具有至少20%相对强度的晶型V罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的衍射信号的衍射角具有如下:4.764,5.873,10.960,12.224,13.118,15.371,17.995,19.394,24.235度2θ。
本发明的晶型V罗苏伐他汀锌盐(2∶1)可以包含1-10,优选1-6摩尔当量的水,以水合水(hydrate water)形式的,通道水合物或物理吸附的水。
根据本发明的第二方面,提供了一种用于制备晶型V式(I)的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的方法。
在本说明书中,“含有1-6个碳原子的醇”的意思是碳原子数为1-6的直链或支链的饱和脂族醇,例如甲醇,乙醇,2-丙醇,1-丙醇,1-丁醇,2-丁醇等。
制备的晶型V的式(I)的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的方法包括在2到100倍,优选2-50倍,最优选2.5-25倍量的水或在水和含有1-6个碳原子的醇的混合物中,在-10到40℃之间的温度下,优选在10-30℃下,在惰性气体气氛下搅拌晶型III罗苏伐他汀锌(2∶1)盐1-168小时,优选为4-120小时。分离产物,并且如果需要的话,在惰性气氛下于0-30℃的温度下干燥。合适的惰性气体包括但不限于氮气和氩气。
上述方法中用于制备如上所述的晶型V罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的形式的起始原料是晶型III的罗苏伐他汀(2∶1)锌。所述晶型用表2的X-射线衍射数据表征,且所述的形式的X-射线衍射图如图2所示。在测量晶型V相同的条件下进行X-射线衍射测量。晶型III罗苏伐他汀锌(2∶1)盐,可以从无定形罗苏伐他汀锌盐起始制备。
表2
晶型III罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的衍射线(±0.2°)的位置和其相对强度(>5%)
晶型III的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐可以通过其主要(基本)反射峰18.961度2θ或在6.259,13.414和18.961度2θ的超过70%的相对强度的特征反射峰来确定。已观察到晶型III的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐在6.259,10.982,13.414,16.401,18.600,18.961,19.409,20.462,22.302度2θ具有相对强度超过50%的特征反射峰。晶型III罗苏伐他汀锌(2∶1)盐显示出进一步的反射峰,在6.259,9.400,10.982,13.414,15.480,16.401,16.623,16.926,18.338,18.600,18.961,19.409,20.462,21.846,22.302,22.779,23.232,26.451,27.178,27.603,31.311和31.861度2θ具有大于20%的相对强度。
本发明进一步的目的为用于制备晶型III的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的方法。
用于制备晶型III的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的第一种方法包括,在-10到40℃之间的温度下,优选在0-10℃下,在5-100倍,优选为20-60倍重量的水或水与含有1-6个碳原子的醇的混合物中搅拌无定形罗苏伐他汀锌(2∶1)盐1-48小时,优选2-8小时,最优选4小时,过滤悬浮液,任选洗涤和干燥产品,所述混合物任选地含有0.0001-0.01,优选为0.005-0.01摩尔当量的氢氧化钠,按根据式(I)的罗苏伐他汀锌盐的摩尔量计。
第二个用于制备晶型III的罗苏伐他汀锌盐(2∶1)的方法在于,在-10到40℃之间的温度下,优选在0-10℃下,在5-100倍,优选为20-60倍重量的水或水与含有1-6个碳原子的醇的混合物中搅拌无定形罗苏伐他汀锌(2∶1)盐1-48小时,优选2-8小时,最优选4小时,过滤产品,在-10到40℃之间的温度下,优选在0-10℃下,在5-100倍,优选为20-60倍重量的水或水与含有1-6个碳原子的醇的混合物中重复搅拌1-48小时,优选2-8小时,最优选4小时,过滤悬浮液,任选地洗涤和干燥晶型III罗苏伐他汀锌(2∶1)盐。
根据本发明的再一个方面,提供了一种用于制备无定形罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的方法,该方法包括提供了罗苏伐他汀叔丁基胺盐在水或水和含有1至6个碳原子的醇的混合物中的溶液,在室温下向所述溶液中加入锌盐的水溶液,优选硫酸锌,混合并与2至50倍,优选4到10倍体积的水或水和碳原子数为1至6的醇的混合物快速混合和搅拌所述溶液,并冷却至-10和20℃之间,优选在0-10℃。
根据本发明的再一个方面,提供了含有晶型V式(I)的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的药物。这些药物也可能包含一个或多个已知的媒介物或辅剂。
根据本发明的一个方面,药物在大多数情况下,含有0.1至95%(重量)的晶型V式(I)的药物活性成分。活性成分的比例有利的在5至75%(重量)。
根据本发明的医药制剂,可口服给药(如粉剂,片剂,包衣或薄膜包衣片剂,胶囊剂,微胶囊剂,颗粒剂,丸剂,糖锭剂,溶液剂,混悬剂或乳剂),非肠道给药(例如静脉内,肌内的形式,皮下或腹膜内注射或输液),直肠给药(如栓剂的形式)或局部(例如,乳膏,软膏或贴剂)。根据本发明的固体,半固体或液体的药物,可以根据从现有技术中已知的方法生产。
适合于口服给药的医药制剂,含有可呈固体形式的晶型V的式(I)的罗苏伐他汀锌盐(2∶1),除活性成分以外,它可以包含一个或多个媒介物或填充剂(如乳糖,葡萄糖,淀粉,磷酸钙,微晶体纤维素),粘合剂(如明胶,山梨糖醇,聚乙烯吡咯烷酮),崩解剂(例如交联羧甲基纤维素,羧甲基纤维素钠,交聚维酮),片剂辅助剂(如硬脂酸镁,滑石粉,聚乙二醇,二氧化硅或硅酮二氧化物(silicone dioxide)),表面活性剂(如十二烷基硫酸钠)。
含有根据本发明的晶型V罗苏伐他汀锌盐(2∶1)的用于口服使用的液体药物可以表现为与活性成分混合的溶液剂,混悬剂或乳剂,并且可以包含助悬剂(如明胶,羧甲基纤维素),乳化剂(如山梨糖醇单油酸酯),溶剂或液体媒介物(例如水,油,甘油,丙二醇,乙醇),pH调节剂(例如,乙酸盐,磷酸盐,柠檬酸盐缓冲液),稳定剂(例如甲基-4-羟基苯甲酸酯)。
含有的式(I)的晶型V的化合物的用于胃肠外使用的药物通常是无菌等渗水溶液或悬浮液,它可以包含pH调节剂和作为辅助剂的保存剂。
含有晶型V的式(I)的化合物的作为半固体制剂(如栓剂)呈现的药物含有均匀地分散在半固态的基质中(如聚乙二醇,可可脂)的活性成分。
含有根据本发明的晶型V罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的医物可以作为调释,控释减延释制剂制备。以这种方式,可以达到长效作用以及给药之间的时间间隔可以增加。可根据现有技术中已知的方法制备调释,控释或延释药物。
根据本发明的再一个方面,提供用于制造含有晶型式(I)的V罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的药物的方法,该方法包括任选地混合晶型V罗苏伐他汀锌(2∶1)盐与药学上可接受的媒介物和助剂,并使用本领域中已知的方法,转化成药物剂型以得到产品。合适的药学上可接受的媒介物和辅助剂,以及制剂的方法在现有技术中已经公开了(Remington′s Pharmaceutical Sciences,18th Edition,Mack Publishing Co.,Easton,USA,1990)。
含有晶型V的通式(I)的化合物的药物,优选含有单位剂型的活性成分。
根据本发明的再一个方面,提供了式(I)的晶型V罗苏伐他汀锌(2∶1)盐用于治疗与脂质代谢相关的疾病或障碍的用途,所述疾病和用途包括高胆固醇血症、高脂蛋白血症、血脂异常和动脉粥样硬化。
根据本发明的另一个方面,提供了与脂质代谢相关的疾病或障碍的治疗方法,所述疾病或障碍包括高胆固醇血症,高脂蛋白血症,血脂异常,动脉粥样硬化,该方法包括给予需要这种治疗的患者的有效量的晶型V式(I)的罗苏伐他汀锌盐(2∶1)。
类似于晶型V罗苏伐他汀锌(2∶1)盐,形式III的盐可被用作药物制剂的有效成分。
通过下列实施例证明本发明的进一步的方面,而不以任何形式限制本发明至所述实施例。
实施例1
无定形7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基氨基)嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羟基-庚-6-烯酸锌(2∶1)盐
50.0克(0.09摩尔)的7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基氨基)-嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羟基庚-6-烯酸叔丁基胺盐溶解在500cm3乙酸乙酯和153cm3的蒸馏水的混合物中,在25℃下搅拌。向得到的两层混合物中,在15分钟内,在25℃的温度下逐滴加入55cm3的2.23M的硫酸锌溶液(相当于0.122摩尔硫酸锌×H2O)。激烈搅拌1小时后,分离各层,将有机层洗涤两次,用100cm32.23M的硫酸锌溶液,最后用100cm3的水洗涤。(在最后的水溶液洗涤步骤,加入12cm3乙醇,以便于分离层。)
有机层在真空下用共沸蒸馏法在温度为50℃,在50-70毫巴的压力(约5.0至7.0千帕)根据下面的步骤进行干燥。
在第一步骤中,几乎所有溶剂的量被蒸馏除去。所得的残留物,称重102.0g并显示为含有微量的固体的油状物。在30℃左右的温度将残留物溶于500cm3乙酸乙酯中,蒸馏除去溶剂,直到获得厚厚的含有固体晶体相的悬浮液。将残余物称重154克,溶解在300cm3的乙酸乙酯中,搅拌该混合物直到均匀性并蒸发溶剂,直至形成厚的悬浮液。该悬浮液称重为182克并与200cm3的乙酸乙酯混合,并充分搅拌。将混合物过滤,滤液通过抽吸被彻底除去,分别用90cm3乙酸乙酯在滤器上悬浮3次。
该产品在25℃下在5毫巴(约0.5千帕)压力下的真空干燥箱中避光小心层堆(layered)并干燥24小时。该产品是粉末状,并在温度为50℃,在5毫巴(约0.5千帕)的压力重复干燥6小时。因此得到41.74克(90%)的产品。
IR(KBr):3425(宽),2969,1605,1547,1510,1381,1230,1197,1156,965,901,844,811,776,576,567,520cm-1
熔点:从137℃开始熔化。
水:0.85%。
实施例2
无定形7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基氨基)嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羟基-庚-6-烯酸锌(2∶1)盐
12.4克的罗苏伐他汀叔丁基胺盐悬浮于40cm3的2-丙醇和5cm3的水的混合物。向此悬浮液中加入4.4克硫酸锌的溶液,15毫升水,然后形成几乎澄清的溶液。将该溶液在4-6℃,在5分钟内加入到320cm3的水中。0.5小时搅拌后,在4-6℃被过滤,然后在惰性气氛下,饼状物在25℃真空干燥。
实施例3
无定形7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基氨基)嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羟基-庚-6-烯酸锌(2∶1)盐
10.0克的无定形或晶型I的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐溶解于35cm3的2-丙醇和15cm3的水的混合物中。在5分钟内在4-6℃将该溶液加入320cm3的水中。0.5小时搅拌时间段后,在4-6℃被过滤,然后在惰性气氛下,饼状物在25℃真空干燥。
实施例4
无定形7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基氨基)嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羟基-庚-6-烯酸锌(2∶1)盐
10.0克罗苏伐他汀叔丁基胺盐溶解在600cm3的水。将溶液冷却至0-5℃,然后向冷却的溶液中加入3.6克硫酸锌和15毫升水的溶液。将悬浮液在4-6℃搅拌0.5小时,然后过滤,在惰性气氛下,滤饼在25℃真空干燥。
实施例5
无定形7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基氨基)嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羟基-庚-6-烯酸锌(2∶1)盐
10.0克的罗苏伐他汀叔丁基胺盐溶解在36cm3的2-丙醇和340cm3水的混合物中。将溶液冷却至0-5℃,然后向冷却的溶液中加入3.6克硫酸锌和15毫升水的溶液。将悬浮液在4-6℃搅拌0.5小时,然后过滤,在惰性气氛下,滤饼在25℃真空干燥。
实施例6
晶型III 7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基氨基)嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羟基-庚-6-烯酸锌(2∶1)盐
根据实施例1制备的1.0克(0.97毫摩尔)的无定形罗苏伐他汀锌(2∶1)盐溶液中加入0.2毫克(0.005毫摩尔)氢氧化钠在40cm3的蒸馏水。该混合物在氩气气氛下,在40℃温度下搅拌4小时,过滤,用具有相同组成的作为悬浮剂的溶液洗涤。将这样得到的湿滤饼在第一阶段的相同条件下,反复搅拌4小时。将悬浮液过滤,用具有相同组成的悬浮剂的溶液洗涤。并在5毫巴(0.5千帕)的压力在25到27℃的真空干燥箱中干燥24小时。因此,得到0.75克(75%)的产品具有的X-射线衍射图显示在图2中。
熔点110-120℃。
纯度(HPLC):99.71%。
锌含量:6.25%(98.4%的理论量)。
实施例7
晶型III 7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基氨基)嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羟基-庚-6-烯酸锌(2∶1)盐
10.0克的根据实施例1制备的无定形罗苏伐他汀锌(2∶1)盐在4-6℃悬浮于600cm3的水中24小时。然后过滤,滤饼在25℃在真空惰性气氛下干燥。
实施例8
晶型III 7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基氨基)嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羟基庚-6-烯酸锌(2∶1)盐
10.0克的根据实施例1制备的无定形罗苏伐他汀锌(2∶1)盐在4-6℃悬浮于36cm3的2-丙醇和350cm3的水中24小时。然后过滤,滤饼在25℃在惰性气氛下真空干燥。
实施例9
晶型V 7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基氨基)嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羟基-庚-6-烯酸锌(2∶1)盐
2.0克多晶型III罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的溶解在水中,在25℃,将混合物在氩气氛下搅拌24小时。此后,将混合物冷却至3℃,继续再搅拌96小时。在25℃氩气氛下,过滤和干燥固体产物。
实施例10
晶型V 7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基氨基)嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羟基庚-6-烯酸锌(2∶1)盐
2.0克多晶型III罗苏伐他汀锌(2∶1)盐在25℃悬浮于7cm3的2-丙醇和70cm3的水中,将混合物在氩气氛下搅拌24小时。在25℃真空惰性气氛下,过滤和干燥固体产物。
实施例11
晶型V 7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基氨基)嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羟基-庚-6-烯酸锌(2∶1)盐
2.0克多晶型III罗苏伐他汀锌(2∶1)盐在25℃悬浮于20cm3的水中,将混合物在氩气氛下搅拌24小时。此后,将混合物冷却至3℃,继续再搅拌96小时。在25℃真空惰性气氛下,过滤和干燥固体产物。
Claims (24)
2.晶型V罗苏伐他汀锌(2∶1)盐,即式(I)的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羟基-庚-6-烯酸的半锌盐,其特征在于,使用CuKa辐射测定的X-射线衍射线具有的衍射角2θ(±0.2°2θ)为4.746和15.371度。
4.罗苏伐他汀锌(2∶1)盐,其特征在于具有使用CuKa辐射测定的图1的X-射线粉末衍射图。
5.根据权利要求1至3任一项的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐,包含1至10摩尔,优选1至6摩尔的水。
6.根据权利要求1至4任一项的晶体罗苏伐他汀锌(2∶1)盐与无定形罗苏伐他汀锌(2∶1)盐混合物。
7.制备晶型V罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的方法,其包括将无定形的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐转换为晶型III罗苏伐他汀锌(2∶1)盐,在-10到40℃之间的温度下,优选在10-30℃下,在2到100倍,优选2-50倍,最优选2.5-25倍量的水或在水和含有1-6个碳原子的醇的混合物中搅拌获得的产物1-168小时,优选为4-120小时,分离并任选干燥产物。
8.制备式(I)的晶型V罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的方法,其包括在-10到40℃之间的温度下,优选在10-30℃下,在2到100倍,优选2-50倍,最优选2.5-25倍量的水或在水和含有1-6个碳原子的醇的混合物中搅拌晶型III罗苏伐他汀锌(2∶1)盐1-168小时,优选为4-120小时,分离并任选干燥产物。
9.根据权利要求7或8的方法,其特征在于搅拌、分离和任选干燥在惰性气氛下进行。
10.根据权利要求7或8的方法,其特征在于干燥在0-30℃的温度下进行。
11.药物,包含任选与药学上可接受的媒介物混合的治疗有效量的根据权利要求1至4任一项的晶型V罗苏伐他汀锌(2∶1)盐。
12.制备根据权利要求11的药物的方法,其包括任选将根据权利要求1至4任一项的晶型V的罗苏伐他汀锌盐与药物可接受的媒介物混合并转化为药物剂型。
13.根据权利要求1至4任一项的晶型V罗苏伐他汀锌(2∶1)盐,用于治疗。
14.根据权利要求1至4任一项的晶型V罗苏伐他汀锌(2∶1)盐用于治疗脂质代谢的用途,所述脂质代谢包括高胆固醇血症,高脂血症,血脂异常或动脉粥样硬化。
15.根据权利要求1至4任一项的晶型V罗苏伐他汀锌(2∶1)盐用于治疗脂质代谢障碍的用途,所述脂质代谢障碍包括高胆固醇血症,高脂血症,血脂异常或动脉粥样硬化。
16.治疗包括高胆固醇血症,高脂血症,血脂异常或动脉粥样硬化的脂质代谢障碍的方法,其包括给予需要这种治疗的患者包含治疗有效量的根据权利要求1至4任一项的晶型V罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的药物。
17.晶型III的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐,即式(I)的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羟基-庚-6-烯酸的半锌盐,其特征在于,使用CuKa辐射测定的X-射线衍射线具有的衍射角2θ(±0.2°2θ)为18.961度。
18.晶型III的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐,即式(I)的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羟基-庚-6-烯酸的半锌盐,其特征在于,使用CuKa辐射测定的X-射线衍射线具有的衍射角2θ(±0.2°2θ)为6.259、13.414和18.961度。
19.晶型III的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐,即式(I)的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羟基-庚-6-烯酸的半锌盐,其特征在于,使用CuKa辐射测定的X-射线衍射线具有的衍射角2θ(±0.2°2θ)为6.259、10.982、13.414、16.401、18.600、18.961、19.409、20.462和22.302度。
20.晶型III的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐,即式(I)的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羟基-庚-6-烯酸的半锌盐,其特征在于,使用CuKa辐射测定的X-射线衍射线具有的衍射角2θ(±0.2°2θ)为6.259、9.400、10.982、13.414、15.480、16.401、16.926、16.623、18.338、18.600、18.961、19.409、20.462、21.846、22.302、22.779、23.232、26.451、27.178、27.603、31.311和31.861度。
21.晶型III的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐,其特征在于具有使用CuKa辐射测定的图2的X-射线粉末衍射图。
23.用于制备晶型III罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的方法,包括在-10到40℃之间的温度下,优选在0-10℃下,在5-100倍,优选为20-60倍重量的水或水与含有1-6个碳原子的醇的混合物中搅拌无定形罗苏伐他汀锌(2∶1)盐1-48小时,优选2-8小时,最优选4小时,所述混合物任选地含有0.0001-0.01,优选为0.005-0.01摩尔当量的氢氧化钠,按式(I)的罗苏伐他汀锌盐的摩尔量计,过滤悬浮液,在-10到40℃之间的温度下,优选在0-10℃下,在5-100倍,优选为20-60倍重量的水或水与含有1-6个碳原子的醇的混合物中任选地重复搅拌1-48小时,优选2-8小时,最优选4小时,任选洗涤和干燥产品。
24.制备无定形罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的方法,包括提供了罗苏伐他汀叔丁基胺盐的水或水和含有1至6个碳原子的醇的混合物的溶液,在室温下向所述溶液中加入锌盐的水溶液,优选硫酸锌,并与2至50倍,优选4到10倍体积的水或水和碳原子数为1至6的醇的混合物混合和搅拌所述溶液,并冷却至-10和20℃之间,优选在0-10℃。
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