KR20030059253A - 수산화 칼슘을 이용한[Ｒ(Ｒ*,Ｒ*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1Ｈ-피롤-1-헵탄산 에스테르의 가수분해 - Google Patents

수산화 칼슘을 이용한[Ｒ(Ｒ*,Ｒ*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1Ｈ-피롤-1-헵탄산 에스테르의 가수분해 Download PDF

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Abstract

본 발명은 수산화 칼슘을 사용하여 아토바스타틴 에스테르 유도체로부터 아토바스타틴 헤미-칼슘을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은, 첫 번째 산 가수분해 단계에 이어서 수산화 칼슘을 이용한 염기 가수분해에 의해서, 보호된 아세토나이드, 에스테르 보호된 β,δ-디하이드록시 헵탄산 전구체 화합물로부터 아토바스타틴 헤미-칼슘을 제조하는 방법에 편리하게 혼입된다. 후자의 과정은 원-포트 과정으로 수행할 수 있다.

Description

수산화 칼슘을 이용한 [Ｒ(Ｒ*,Ｒ*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디하이드록시 -5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1Ｈ-피롤-1-헵탄산 에스테르의 가수분해{HYDROLYSIS OF [Ｒ(Ｒ*,Ｒ*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-β,δ-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1Ｈ-PYRROLE-1-HEPTANOIC ACID ESTERS WITH CALCIUM HYDROXIDE}
발명의 배경
[R(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 ["아토바스타틴(atorvastatin)"]은 인간의 콜레스테롤 생합성의 저해제이다. 그것은 스타틴이라 지칭되는 약물 군의 일원이다. 스타틴은 3-하이드록시-3-메틸-글루타릴-조효소 A 환원효소("HMG-CoA 환원효소")를 경쟁적으로 저해함으로써 콜레스테롤 생합성을 억제한다. HMG-CoA 환원효소는 HMG-CoA가 메발로네이트로 전환되는 것을 촉매하는데, 이 단계는 콜레스테롤 생합성의 속도 결정 단계이다. 문헌[Goodman and Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics841 (MacMillan Publ. Co.: New York 7th ed. 1985]을 참고하라. 콜레스테롤 생산의 감소는 LDL 수용체 활성을 자극하고, 그 결과로서, 혈류 중의 LDL 입자의 농도가 감소된다. 혈류 중의 LDL 농도의 감소는 관상 동맥 질환의 위험을 감소시킨다(J.A.M.A. 1984,251, 351-74).
1987년에 특허된 미국 특허 제4,681,893호에서는 라세믹트랜스-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-테트라하이드로-4-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-카복사미드("라세믹 아토바스타틴 락톤")가 콜레스테롤 생합성의 유용한 저해제라고 보고하였다. 하기 반응식 1에 요약된 화학적 과정에 따라 상기 라세믹 락톤을 합성하였다.
[반응식 1]
(a) Et3N, CH3CN; (b) 이소부티릴 클로라이드, Et3N, CH2Cl2; (c) NaOH, MeOH:물; (d) 90 ℃; (e) 1)HCl, EtOH, 2)PTSA, 아세톤:물; (f) 1)NaH, BuLi, THF; (g) 1)B(n-Bu)3, THF, 2)NaBH4; 3)수성 NaOH/H2O2; (h) △, tol. (i) 재결정 tol./EA;
미국 특허 제4,681,893호의 실시예 2에서는 하기 반응식 2에 도시한 바와 같이 THF:물 중의 수산화 나트륨으로 상기 라세믹 락톤을 처리함으로써 (R *,R *)-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산의 나트륨 염("라세믹 아토바스타틴 나트륨")을 제조하는 것에 대하여 기재하고 있다.
[반응식 2]
(a) NaOH, THF:물.
미국 특허 제5,273,995호에서는 아토바스타틴, 즉, 2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산의 순수한 [R(R *,R *)] 거울상 이성체를 공개한다. 미국 특허 제5,273,995호에서는 아토바스타틴의 입체 선택적 제조 방법(반응식 3)을 기술하고 있다. 여기에서, 피롤 고리에 최인접한 측쇄 수산기의 절대 배열은 입체 선택적 알돌 축합에 의하여 배치된다.tert-부틸 아세테이트를 이용한 사슬 연장 후, β케톤의 환원은 기질 입체 조절 하에서 진행되어 β수산기시스를 δ수산기로 배향시킨다.
[반응식 3]
(a) 1)LDA, S-2-아세톡시-1,1,2-트리페닐에탄올, MgBr2, THF, 2)+Na-OCH3, MeOH:THF; (b)tert-부틸 아세테이트, LDA, THF; (c) 1)BEt3, NaBH4, THF, 2)NaOH, THF:MeOH, 3)△, tol., 4)재결정, (d) 1 당량, NaOH(s), 5:1 MeOH:물; (e) 0.5 당량 CaCl2·2H2O.
미국 특허 제5,273,995호에서는 인간 환자에 대한 경구 투여용으로 미국 FDA에서 승인받은 약물의 염 형태인 아토바스타틴 헤미-칼슘의 제조를 공개한다. 아토바스타틴 헤미-칼슘을 제조하기 위하여, 상기 미국 특허 제5,273,995호에서는우선 메탄올 및 물 중에 상기 락톤을 용해시키고, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정시 상기 락톤이 개환될 때까지, 수산화 나트륨을 1 당량에 조금 못미치는 양으로 상기 용액에 첨가함으로써 나트륨 염을 제조하는 것에 대하여 교시한다. 그 다음, 미국 특허 제5,273,995호는 1 당량 또는 1 당량을 약간 초과하는 염화 칼슘 이수화물(CaCl2·2H2O)로 상기 나트륨 염을 처리함으로써 상기 나트륨 염으로부터 상기 헤미-칼슘 염을 제조할 수 있다는 것을 교시한다(반응식 3의 단계 d 및 e). 가온 하에서, 당해 용액을 교반하면서, HPLC로 정확한 농도를 측정한 아토바스타틴 나트륨 염 용액에 1 당량 또는 1 당량을 약간 초과하는 CaCl2·2H2O를 천천히 첨가한다. 첨가가 완료된 후, 상기 용액을 냉각시킴으로써 아토바스타틴 헤미-칼슘을 침전물로서 수득한다. 또한, 미국 특허 제5,273,995호에서는 미국 특허 제4,681,893호에서 수득된R,R및S,S입체 이성체의 혼합물로부터 순수한R,R입체 이성체를 수득할 수 있는 방법을 기술하고 있다.
미국 특허 제5,298,627호에서는, 미국 특허 제4,681,893호 미국 특허 제5,273,995호에 공개되어 있는 바와 같이 프로판알 측쇄로부터 수득하기 보다는, 생물학적 활성을 위하여 필수적인 β,δ-디하이드록시 카복실산을 포함하는 측쇄를 단일 단계로 혼입시켜 아토바스타틴을 제조하는 개선되고 좀 더 수렴된 방법(반응식 4)를 공개한다.
[반응식 4]
(a) LDA, THF; (b) B(OCH3)Et2, NaBH4, 2:1 THF:CH3OH; (c) 2,2-디메톡시프로판, MSA; (d) NH3, 레이니-Ni, MeOH; (e) 피발산, THF:tol.; (f) 1N HCl, MeOH; (g) 2N NaOH; (h) Ca(OAc)2.
상기 방법의 수렴 단계는 파알 크노르 반응(Paal Knorr reaction; 단계 e)이다. 수렴 단계 후, β 및 δ 수산기 상의 아세토나이드 보호기를 산으로 개열시킨다(단계 f). 미국 특허 제5,298,627호에서는 메탄올 및 물의 혼합물 중의 수산화 나트륨으로 N,N-디페닐 아미드를 처리함으로써, 락톤 중간체의 분리없이, N,N-디페닐 아미드로부터 상기 나트륨 염을 제조할 수 있음을 교시한다(단계 g). 그 다음,실온에서 아세트산 칼슘(Ca(OAc)2) 용액 중에 상기 나트륨 염을 용해시키고, 냉각에 의해서 상기 용액으로부터 헤미-칼슘 염을 결정화시킴으로써 헤미-칼슘 염을 제조한다. 또한, 미국 특허 제5,298,627호는 다른 유사한 방법으로 첫 번째 단계에서 다른 N,N-이치환 아세트아미드를 사용하는 제조 방법도 기술하고 있다. 미국 특허 제5,298,627호의 방법은 아토바스타틴의 대규모 생산에 매우 적합하다고 알려져 있다.
Brower의 문헌(Brower, P.L. et al.Tet. Lett.1992,33, 2279-82)에서는, (4R-시스)-1,1-디메틸에틸-6-시아노메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트는 고도의 결정질이고 재결정에 의해서 용이하게 고순도로 수득할 수 있기 때문에 아토바스타틴 제조를 위한 이상적인 중간체라고 언급하고 있다. 파알-크노르 반응의 광범위한 최적화 후, 일반적으로 반응식 4의 단계 (d) 내지 단계 (h)와 유사한 과정에 따라, 고도 결정질 중간체로부터 아토바스타틴 헤미-칼슘을 60 % 수율로 제조하였다. Baumann의 문헌(Baumann, K.L. et al.Tet. Lett.1992,33, 2283-2284)을 참조하라. 파알 크노르 반응 생성물의 아토바스타틴 헤미-칼슘으로의 전환은, 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 수성 HCl/메탄올을 이용한 아세토나이드의 탈보호, tert-부틸 에스테르의 묽은 염기 가수분해(인접기 보조; anchimeric assistance) 및 Ca(OAc)2를 이용한 유도된 나트륨 염의 처리에 의해서 중간 생성물의 분리 없이 수행하였다. 전술한 미국 특허 제5,298,627호의 방법에서와 같이, 카복실 보호기를 수산화 나트륨으로 개열시키고, 상기 나트륨 염을 아세트산 칼슘으로 처리함으로써 아토바스타틴 헤미-칼슘을 제조하였다.
[반응식 5]
(a) HCl, MeOH; (b) NaOH; (c) Ca(OAc)2.
미국 특허 제5,003,080호; 미국 특허 제5,097,045호; 미국 특허 제5,124,482호; 미국 특허 제5,149,837호; 미국 특허 제5,216,174호; 미국 특허 제5,245,047호; 및 미국 특허 제5,280,126호는 아토바스타틴 유리 산 및 락톤 및/또는 그의 입체 이성체를 제조하는 방법을 공개한다. Roth의 문헌(Roth, B.D. et al.J. Med. Chem.1991,34, 357-66)은 피롤 고리 상의 다양한 치환체를 이용하여 아토바스타틴 락톤 및 기타 피롤-1-일 에틸메발로노락톤을 제조하는 것을 공개한다.
Kearney의 문헌(Kearney, A.S. et al. "The Interconversion Kinetics, Equilibrium, and Solubilities of the Lactone and Hydroxyacid Forms of the HMG-CoA Reductase Inhibitor, CI-981"Pharm. Res.1993,10, 1461-65)에서는 아토바스타틴의 카복실산 기의 pKa가 4.46 이라고 보고한다. 미국 특허 제4,681,893호 및 미국 특허 제5,273,995호의 방법에 의한 아토바스타틴의 제조에 사용되는 중간체 화합물의 카복실산 기의 산성 양성자는 사슬 합성(chain elaboration) 단계중에 차폐되어야만 한다. 또한, 상기 카복실 기는 Baumann 등의 방법 및 미국 특허 제5,298,627호의 파알 크노르 반응 중에 보호된다. 에스테르의 형성은 카복실산 기 보호 및 그의 산성 양성자 차폐의 주지된 방법이다. Green의 문헌[Green, T.W.; Wuts, P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis3rd. ed., chapter 5 (John Wiley & Sons: New York 1999)("Greene & Wuts")]을 참조하라. 또한, 일반적으로 에스테르로서 보호된 카복실산은 강한 염기로 그 에스테르를 가수분해시킴으로써 탈보호할 수 있는 것으로 공지되어 있다(동일 문헌 377-78).
수산화 나트륨은 해리 상수가 6.37 (pKb= -0.80)인 강한 염기이고 [Handbook of Chemistry and Physics 81st ed. 8-45 (CRC Press: Boca Raton 2000-01)], 당 기술 분야에는 에스테르-보호 카복실산의 탈보호용 시약으로서의 그것의 용도가 공지되어 있다(Green & Wuts, p.377). 1차 해리 상수가 3.74 x 10-3(pKb= 2.43)이고, 2차 해리 상수가 4.0 x 10-2(pKb= 1.40)인 수산화 칼슘(Ca(OH)2)은 수산화 나트륨보다 훨씬 더 약한 염기이다. 문헌[Handbook of Chemistry and Physics 63rd ed. D-170 (CRC Press: Boca Raton 1983)]을 참조하라.
유기 합성에 있어서의 작용기의 변환(transformation)에 대한 주지된 개요에서 에스테르를 가수분해하는데 사용해 온 시약 중에 수산화 칼슘은 열거되지 않는다. 문헌[Larock R.C.Comprehensive Organic Transformations 2nd ed., Section NITRILES, CARBOXYLIC ACIDS AND DERIVATIVES, Sub-sect. 9. 17, pp. 1959-68(Wiley-VCH: New York 1999)]을 참조하라. 에스테르-보호 카복실산의 탈보호를 위한 일반적인 시약으로서의 그의 용도는 유기 작용기의 보호 및 탈보호 방법에 관한 주지된 참고 문헌에 교시되지 않는다. 문헌(Greene & Wuts. pp. 377-79)을 참조하라. 사실상, 미국 특허 제5,273,995호에서는, 염화 칼슘이 나트륨 염 용액에 더 나중에 첨가되는 경우에, 수산화 칼슘 형성 방지를 위해서 과량의 수산화 나트륨을 사용하여 나트륨 염을 제조하는 것에 대한 주의를 주고 있다. 아토바스타틴의 에스테르-보호 형태는, 그것을 가수분해하는 수산화 나트륨과 같은 강한 염기를 사용하여 그 에스테르를 우선 처리함이 없이, 아토바스타틴 헤미-칼슘으로 직접 전환시킬 수 있다고 이해되지 않았던 것으로 보인다.
본 발명은 아토바스타틴의 카복실산 에스테르 유도체로부터 아토바스타틴 헤미-칼슘을 제조하는 방법으로서, 더욱 직접적이며, 실용적이고, 편리하며, 고수율을 얻을 수 있는 오랫동안 요구되어 온 방법을 제공한다.
관련 출원의 상호 참조
본 발명은, 35 U.S.C. 1.119(e) 하에서, 2000년 11월 16일에 출원된 가출원 제60/249,319호; 2001년 8월 13일에 출원된 가출원 제60/312,144호; 및 2001년 10월 1일에 출원된 가출원 제60/326,529호의 이익을 청구한다. 상기 가출원들은 본 명세서에 참고 인용된다.
발명의 분야
본 발명은 3-하이드록시-3-메틸-글루타릴-조효소 A 환원효소를 경쟁적으로 저해함으로써 인간의 콜레스테롤 생합성을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 상기 화합물의 경구 투여를 위한 약학적으로 적절한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
발명의 개요
이제, 수산화 칼슘을 사용하여, 아토바스타틴 카복실산 에스테르 유도체를 아토바스타틴 헤미-칼슘으로 직접 전환시킬 수 있다는 것을 밝혀내었다. 상기 수산화 칼슘은 두 가지 기능을 수행한다. 그것은 상기 카복실산 에스테르를 가수분해하기 위한 염기성 촉매이고, 또 그것은 아토바스타틴 카복실레이트 음이온으로 배위된 칼슘 이온을 공급하여 아토바스타틴 헤미-칼슘을 형성시킨다.
따라서, 본 발명은 수산화 칼슘을 사용하여 하기 화학식(1)의 아토바스타틴에스테르 유도체를 아토바스타틴 헤미-칼슘으로 전환시킴으로써 아토바스타틴 헤미-칼슘을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 1]
상기 식에서, R1은 저급 알킬기이다.
상기 방법은 하기 화학식(2)의 아토바스타틴의 디옥사닐 유도체를 아토바스타틴 헤미-칼슘으로 전환시키는 본 발명에 의해 제공된 방법에서 유리하게 실시된다(이하에서, 순차 산-염기 가수분해 과정이라고 지칭함):
[화학식 2]
상기 식에서, R1은 전술한 정의와 같다. 상기 순차 산-염기 가수분해 과정은 하기 예시적 실시 태양 중 하나에 따라 편리하게 수행할 수 있다.
하나의 예시적 실시 태양에 있어서, 상기 순차 산-염기 가수분해 과정은 아토바스타틴 에스테르 유도체의 중간체 분리를 포함하여 두 단계로 수행한다. 분리된 아토바스타틴 에스테르 유도체는 디옥산 가수분해의 직접 생성물일 수 있고, 화학식(1)로 표시된다. 임의로, 일부 아토바스타틴 유리 산과의 혼합물로, 아토바스타닌 락톤 및/또는 알콜 용매를 이용한 에스테르 전위(transposition)에서 생성된 기타 아토바스타틴 에스테르 유도체도 수득할 수 있다. 첫 번째로, 산 촉매, 바람직하게는 아세트산을 사용하여 디옥산(2)을 이의 아토바스타틴 에스테르 유도체 하나 이상으로 전환시킨다. 그 다음, 아토바스타틴 에스테르 유도체 또는 그의 혼합물을 응축 형태, 즉, 고체 또는 오일로 분리한다. 두 번째로, 수산화 칼슘 및 임의로 상 이동제(phase transfer agent)를 사용하여, 상기 분리된 아토바스타틴 에스테르 유도체(들)를 아토바스타틴 헤미-칼슘으로 전환시킨다.
다른 예시적 실시 태양에 있어서, 화학식 R2-OH의 C1-C4알콜 및 물을 포함하는 혼합 용매 및 산 촉매의 혼합물 중에서 디옥산(2)을 가수분해하여, 임의로, 일부 아토바스타틴 유리 산과의 혼합물로, 아토바스타틴 에스테르 유도체(1) 또는 기타 아토바스타틴 에스테르 유도체를 형성시킨다. 그 다음, C1-C4알콜 용액 중에서 수산화 칼슘을 사용하여 상기 에스테르 유도체(들)를 아토바스타틴 헤미-칼슘으로 전환시킨다. 순차 산-염기 가수분해 과정의 두 번째 실시 태양의 단계들은 단일 반응 용기, 즉, "원-포트(one-pot)" 과정으로 유리하게 실시한다. 상기 산-염기 과정의 어느 실시 태양에 있어서, 아토바스타틴 헤미-칼슘 또는 그의 용매화물은 침전에 의해서 용매 및 용해 물질로부터 분리할 수 있다.
바람직한 실시 태양의 상세한 설명
본 공개에 사용된 일부 용어는 하기하는 의미를 갖는다.
C1-C4알콜은 화학식 R2-OH(여기에서, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸 또는 t-부틸임)의 화합물이다.
"에스테르 유도체"는 카복실산의 하이드록실 양성자가 탄소를 통하여 하이드록실 산소 원자에 결합된 치환체로 치환되어 생성된 화합물이다. 화학식이 달리 배제하지 않는 한, 에스테르 유도체는 락톤을 포함한다. 락톤은 에스테르 기가 고리 내에 혼입된 고리형 에스테르이다. 또한, 에스테르 유도체에는 상기 하이드록실 산소에 결합된 치환체가 C1-C4알킬기인 화합물도 포함된다.
첫 번째 실시 양태에서, 본 발명은 수산화 칼슘을 사용하여 하기 화학식(1)의 아토바스타틴 에스테르 유도체를 아토바스타틴 헤미-칼슘으로 전환시킴으로써 아토바스타틴 헤미-칼슘을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 1]
상기 식에서, R1은 C1-C4알킬기이다. 이러한 방법의 기대치 못한 이점은 상기 수산화 칼슘이 두 가지 역할을 달성할 수 있다는 점이다. 그것은 상기 에스테르를 가수분해하기 위한 염기성 촉매로 기능하고, 또 아토바스타틴 음이온으로 배위된 칼슘 이온을 공급한다. 상기 방법의 기타 중요한 실용적인 이점은 수산화 칼슘의 양이 다른 방법에서 사용하는 염화 칼슘 및 수산화 나트륨의 양과 같이 주의 깊게 조절되어야 할 필요가 없다는 점이다.
아토바스타틴 에스테르 유도체(1)는 순수 형태로 또는 기타 아토바스타틴 에스테르 유도체와의 혼합물 형태로 제공될 수 있다. 이하에 기술될 본 발명의 두 번째 실시 양태에서, 디옥사닐 전구체 화합물로부터 아토바스타틴 에스테르 유도체 중간체의 혼합물이 형성된다. 이들 아토바스타틴 에스테르 유도체는, 화학식(1)의 화합물에 더하여, 화학식 R2-OH의 C1-C4알콜 용매를 사용한 아토바스타틴 에스테르 유도체(1)의 전위에서 유도된 화합물을 포함한다. 또한, 아토바스타틴 에스테르 유도체(1)는 아토바스타틴 유리산으로부터 형성될 수 있는 아토바스타틴 락톤과의 혼합물로 제공될 수 있는데, 소량의 아토바스타틴 락톤은 본 발명의 두 번째 실시 양태에서 사용되는 산성 수성 용매 중에서 상기 에스테르와 평형이 된다.
본 발명의 첫 번째 실시 양태(이하에서는 염기 가수분해 과정이라고 지칭함)에 있어서, 임의로 기타 아토바스타틴 에스테르 유도체와의 혼합물로의, 아토바스타틴 에스테르 유도체(1)는 C1-C4알콜 및 물을 포함하는 혼합 용매 중에 용해 또는 현탁시킨다. 알콜은 에탄올인 것이 바람직하고, 용매 혼합물은 에탄올 중에 약 5 % 내지 약 15 %의 물을 함유하는 것이 바람직하며, 물 약 10 % 및 에탄올 약 90 %(v/v)를 함유하는 것이 더욱 바람직하다. 상기 아토바스타틴 에스테르 유도체(1)가 혼합 용매에 용해되는지 여부는 C1-C4알콜의 선택, 물의 비율, 온도 및 아토바스타틴 에스테르 유도체의 순도와 같은 인자에 따라 좌우된다. 수산화 칼슘을 상기 혼합 용매에 현탁시키고, 아토바스타틴 에스테르 유도체(1)가 소모될 때까지 염기 가수분해 반응 혼합물을 유지시킨다. 아토바스타틴 에스테르 유도체(1)의 소모는 TLC, HPLC, NMR 등과 같은 임의의 통상적 수단으로 모니터할 수 있다. 아토바스타틴 에스테르 유도체(1)가 소모된 후, 임의의 수단을 사용하여 염기 가수분해 반응 혼합물로부터 아토바스타틴 헤미-칼슘을 회수한다. 아토바스타틴 헤미-칼슘 염을 위한 Ca2+이온을 제공하기 위하여 다른 칼슘 원을 첨가하는 것이 필요하다.
염기 가수분해 과정을 실시하기 위한 바람직한 방법에 따르면, 아토바스타틴 에스테르 유도체(1)는 혼합 용매 1 L 당 약 10 mmole 내지 약 1 mole 을 제공하기에 충분한 양으로 첨가한다.
상기 에스테르 유도체(1)에 대하여 수산화 칼슘 약 1 당량 내지 약 6 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 약 1 당량 내지 약 2 당량을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
수산화 칼슘은 C1-C4알콜:물 혼합 용매에 단지 소량만이 용해되며, 그것의 단지 소량만이 어느 한 시점에서 용액 중에서 가수분해를 촉매하는데 이용될 것이다. 염기 가수분해를 촉진하기 위해서, 상 이동 촉매를 첨가하여 수산화 칼슘의 용해도를 증가시킬 수 있다. 상 이동 촉매는 당업계에 주지되어 있으며, 예를 들어, 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드("TBAB"), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드("TEBA"), 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드, 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드, 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드, 테트라-에틸암모늄 클로라이드, 벤질트리부틸암모늄 클로라이드, 벤질트리부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라메틸암모늄 클로라이드 및 폴리에틸렌 글리콜 등이 있다. 가장 바람직한 상 이동 촉매는 TBAB 이다. 사용 시, 상기 상 이동 촉매는, 아토바스타틴 에스테르 유도체(1)에 대하여, 화학량론적 양 이하의 양으로 사용되어야 하는데, 약 0.05 내지 약 0.25 당량이 바람직하고, 약 0.1 당량이 더욱 바람직하다.
상기 혼합물을 혼합 용매의 환류 온도까지 가열하여 반응을 촉진시킬 수 있다. 온도 범위는 약 30 ℃ 내지 약 70 ℃인 것이 바람직하다.
아토바스타틴 에스테르 유도체(1)의 소모 후, 염기 가수분해 반응 혼합물로부터 아토바스타틴 헤미-칼슘 또는 그의 용매화물을 회수한다. 회수되는 아토바스타틴 헤미-칼슘의 부분으로서, 상기 반응 혼합물을 여과하여, 과량의 현탁된 수산화 칼슘을 제거하여야 한다. 반응 혼합물을 고온 여과하여 수산화 칼슘 필터케이트 (filtercake) 상에 아토바스타틴 헤미-칼슘의 침전이 형성되는 것을 방지한다.
현탁된 수산화 칼슘을 제거하는 여과 후, 침전에 의해서 여액으로부터 아토바스타틴 헤미-칼슘을 회수할 수 있다. 바람직한 회수 기술에 따라, 물을 서서히 첨가하여 아토바스타틴 헤미-칼슘이 상기 여액에서 침전되도록 한다. 상기 여액 부피와 거의 동일한 부피의 물을 약 1 시간에 걸쳐서 첨가한다. 또한, 상기 느린 물 첨가는 가온 하에서, 예를 들어, 약 40 ℃ 내지 약 65 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 물을 천천히 첨가함에 의한 아토바스타틴 헤미-칼슘의 침전으로 결정질 삼수화물 중의 아토바스타틴 헤미-칼슘이 수득되고, 젤라틴화 침전의 생성이 방지된다. 대안적으로, 임의의 종래 수단을 이용하여, 아토바스타틴 헤미-칼슘을 회수할 수 있다. 임의의 필요한 정제 단계 후에, 회수된 아토바스타틴 헤미-칼슘을 약학 제품 제제화를 위한 활성 성분으로 사용할 수 있다.
본 발명의 두 번째 실시 양태에 있어서, 아토바스타틴 에스테르 유도체(1)를 아토바스타틴 헤미-칼슘으로 전환시키는 염기 가수분해 과정 전에, 하기 화학식(2)의 디옥산의 산 가수분해를 수행한다:
[화학식 2]
상기 식에서, R1은 전술한 정의와 같다. 이러한 두 단계 과정(이는 단일 반응 용기에서 수행할 수 있음)을 이하에서는 순차 산-염기 가수분해 과정이라고 지칭한다.
디옥산(2)은 아토바스타틴 제조에 있어서 중요한 중간체이다. 예를 들어, 그것은 Baumann 등의 방법의 중간체이다. 디옥산(2)은 카복실산 양성자를 차폐하는 에스테르 기 및 β,δ-디하이드록시 기 상에 아세토나이드 보호 기를 갖는 아토바스타틴의 보호된 형태이다.
순차 산-염기 가수분해 과정의 한 바람직한 실시 태양에 따르면, 디옥산(2)을 아토바스타틴 에스테르 유도체 또는 그 혼합물로 전환시킨 후, 이것을 고체 또는 오일로 분리한 다음, 본 발명의 염기 가수분해 과정에 따라 아토바스타틴 헤미-칼슘 제조를 수행한다. 이러한 실시 태양에 있어서, 디옥산(2)의 디옥산 고리는 아세트산, 트리플루오로아세트산,p-톨루엔설폰산, 브롬화 아연 및 염산으로 구성된 군으로부터 선택되는 촉매로 개환된다. 이들 촉매를 사용하는 이러한 과정을 수행하는 방법은 실시예 1에 기술한다. 그 가장 바람직한 모드에 있어서, 이 실시 태양은 물 중의 80 % 용액으로서 아세트산을 사용한다 [실시예 1(a)-(c)]. 디옥산(2)을 수성 아세트산에 현탁시키고, 투명한 용액이 수득될 때까지 실온에서 교반한다. 그 다음, 감압 하에서, 아세트산을 증발시킨다. 아세트산의 미량 잔류물은 톨루엔과 공비시킴으로써 제거하고, 잔류 톨루엔을 함유하는 고체 또는 점성 오일로서 아토바스타틴 에스테르 유도체(1) 잔류물을 얻을 수 있다. 상기 잔류물은 아토바스타틴 락톤 및 아토바스타틴 유리 산을 함유할 수도 있다.
실시예 2에도 기술하는 바와 같이, 상기 잔류물은 C1-C4알콜:물 혼합 용매에 현탁시킨 후, 수산화 칼슘 약 1 내지 약 6 당량, 본 실시 태양에서 더욱 바람직하게 약 4 내지 6 당량, 및 상 이동제를 첨가함으로써 아토바스타틴 헤미-칼슘으로 전환시킬 수 있다. 아토바스타틴 에스테르 유도체(1)를 소모한 후, 혼합물을 여과하여 과량의 수산화 칼슘을 제거한다. 그 다음, 아토바스타틴 헤미-칼슘 또는 그의 용매화물은 침전에 의하여, 예를 들어, 상기 용액을 냉각시키고/시키거나 물을 첨가하고(예를 들어, 염기 가수분해 과정에 대하여 전술한 바와 같이), 여과하고, 건조시킴으로써 회수할 수 있다. 또한, 여액은 공지된 기술을 이용한 재결정에 의하여 또는 크로마토그래피에 의하여 추가로 정제할 수 있다.
순차 산-염기 가수분해 과정의 다른 바람직한 실시 태양에 있어서, 디옥산(2)의 1,3-디옥산 고리의 산 가수분해 및 상기 에스테르의 순차 염기 가수분해 양자 모두는 C1-C4알콜 및 물의 혼합 용매에서 수행한다. 그래서, 순차 산-염기 가수분해 과정의 이러한 실시 태양은 용매의 변경 없이 또는 아토바스타틴 에스테르 중간체 또는 중간체들의 혼합물의 분리 없이 단일 반응 용기에서 전체 반응을 수행할 수 있는 이점이 있다. 이러한 "원-포트" 실시 태양의 추가의 이점은 그러한 방법이 사용되는 수산화 칼슘의 양을, 미리 정해진 정확한 몰비로 엄격하게 조정할 필요 없이, 추가로 감소시킬 수 있다는 점이다. 상기 원-포트 실시 태양은 또한 상 이동제의 사용을 포함하지 않으며, 무기산을 사용하여 상기 1,3-디옥산 고리를 개환시킴으로써 시약 비용을 감소시킨다.
순차 산-염기 가수분해 과정의 상기 원-포트 실시 태양에 있어서, 진공에 견딜 수 있으며 가열기 및 증류 헤드가 장착된 용기에서 디옥산(2)을 혼합 알콜:물 용매에 현탁시킨다. 상기 혼합 용매는 염산 또는 기타 무기산을 사용하여 pH를 약 1 이하로 조정한다. 수산화 칼슘을 반응 혼합물에 첨가할 때, 염화 칼슘이 소량 형성되기 때문에, 염산이 바람직하다. 염화 칼슘은 혼합 용매 중에 용이하게 용해되고, 따라서, 아토바스타틴 헤미-칼슘이 반응 혼합물에서 침전되는 경우, 그 생성물로부터 용이하게 분리된다. 상기 혼합 용매는 편리하게 제조되며, 묽은 수성 염산(1.5 % 내지 10 % 염산이 바람직함)을 C1-C4알콜과 혼합함으로써 pH를 조정한다.
디옥산(2)은 C1-C4알콜 1 L 당 약 0.12 mole의 양으로 첨가하는 것이 바람직하다. 생성되는 현탁액을 가열하여 디옥산의 가수분해를 촉진할 수 있다. 가수분해를 위한 바람직한 온도는 약간 상승된 온도로서, 약 30 ℃ 내지 약 50 ℃ 범위가 바람직하며, 약 40 ℃가 더욱 바람직하다.
산성 수성 조건 하에서, 디옥산(2) 및 유리 디올(1)은 평형을 이룬다. 바람직한 반응 조건에 있어서, 상기 혼합 용매는 완전 가수분해에 의해서 생성될 아세톤의 양보다 대략 10 배 과량의 몰 수의 물을 함유한다. 아세톤이 제거되지 않는다면, 디옥산의 상당량은 반응 혼합물 중에 남아 있게 될 것이다. 따라서, 증발에 의해서 반응 용기로부터 산 가수분해에 의해 유리되는 아세톤을 제거하는 것이 바람직하다. 바람직한 반응 온도에서 이러한 목적에 부합시키기 위해서는, 상기 반응 용기는 유리 아세톤이 증발되기에 충분히 낮은 압력 하에 유지시켜야 한다. 일반적으로 흡입 진공은 충분하다. 알콜 및 물의 증기는 아세톤과 함께 증류 헤드로부터 배출될 수 있다. 보충 알콜을 상기 혼합물에 첨가하여 일정한 부피를 유지시킬 수 있다. 디옥산(2)의 소모는 HPLC 크로마토그래피로 모니터하거나, 투명한 용액의 형성을 관찰함으로써 모니터할 수 있는데, 용해 디옥산(2)의 소모에는 약 9 내지 11 시간의 시간이 소요된다.
디옥산(2)의 산 가수분해는 직접 생성물로서 아토바스타틴 에스테르 유도체 (1)를 생성한다. 그러나, 이러한 조건하에서 다른 반응이 더 많거나 적은 정도로 일어난다. 상기 알콜 용매 성분을 사용해서 에스테르 교환 반응이 일어나서 하기화학식(3)의 아토바스타틴 에스테르 유도체가 형성된다:
[화학식 3]
상기 식에서, R2는 C1-C4알콜의 알킬 치환체이고, R1과 동일하거나 상이할 수 있다. 물이 존재하는 경우에, 일부 아토바스타틴 유리 산이 형성된다. 상기 유리 산은 다시 락톤화된다. 다만, 비율은 유리 산과 락톤, 그리고 기타 아토바스타틴 에스테르 유도체로서 평형으로 남아 있는다.
디옥산(2)이 완전히 소모된 후, 수산화 칼슘을 상기 생성 용액에 첨가한다. 수산화 칼슘에 의한 아토바스타틴 에스테르 유도체의 가수분해 속도는 온도, 혼합물 중의 상기 에스테르 유도체의 농도, 혼합물의 정확한 조성 등을 비롯한 다양한 인자에 의해 좌우되는데, 이들 모두는 본 발명에 따라 변화시킬 수 있다. 또한, 가수분해 속도는 사용되는 수산화 칼슘의 입자 크기 및 양에 따라서도 달라진다. 이러한 고려 사항을 염두에 두고, 수산화 칼슘을 사용하는 염기 가수분해 조건의 최적 셋트를 개발하였다.
디옥산(2)의 농도와 동일하게 취해진 아토바스타틴 에스테르 유도체의 총 농도는 용매를 연속 증류하거나 더 많은 C1-C4알콜 및/또는 물을 첨가함으로써 약 0.10 내지 약 0.15 M로 조정한다. 디옥산(2)에 대하여 약 3/4 몰 당량 과량의 수산화 칼슘의 임의 양을 사용할 수 있다. 그러나, 순차 산-염기 가수분해 과정의 원-포트 실시 태양에 있어서, 아토바스타틴 에스테르 유도체(또는 디옥산(2))에 대하여 수산화 칼슘 약 1 내지 2 몰 당량을 사용하는 것이 바람직하고, 약 1.5 몰 당량을 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 수산화 칼슘은 하나 이상의 부분으로 첨가할 수 있다. 또한, 반응 혼합물은 약 50 ℃ 내지 70 ℃로 가열하는 것이 바람직하고, 약 70 ℃로 가열하는 것이 더욱 바람직하다. 이러한 조건 하에서, 아토바스타틴 에스테르 유도체(들), 즉, 에스테르(3)으로 전위되는 화합물(1), 및 아토바스타틴 락톤은 수 시간 내에 거의 완전히 가수분해된다. 아토바스타틴 에스테르 유도체의 소모는 HPLC로 모니터할 수 있다. 이러한 조건을 사용하여, 불순물이 거의 없는, 즉, 0.05 % 미만의 아토바스타틴 에스테르 유도체(1)를 함유하는 염기 가수분해 반응 혼합물로부터 추후에 아토바스타틴 헤미-칼슘을 침전시킬 수 있다.
아토바스타틴 에스테르 유도체가 소모된 후에, 필요에 따라, 과량 현탁된 수산화 칼슘을 혼합물에서 여과하여, 수산화 칼슘으로 최소 오염된 염기 가수분해 반응 혼합물로부터 아토바스타틴 헤미-칼슘을 침전시킨다. 반응 혼합물을 고온 여과하여 수산화 칼슘 필터케이트 상에 아토바스타틴 헤미-칼슘이 침전되는 것을 방지하는 것이 바람직하다. 또한, 원-포트 과정에서 수산화 칼슘을 바람직한 양인 1 내지 2 당량으로 사용하면, 수산화 칼슘 필터 케이크 상의 아토바스타틴 헤미-칼슘의 침전으로 인한 손실을 최소화하고, 침전에 의하여 용액으로부터 회수되는 아토바스타틴 헤미-칼슘의 순도를 증가시킬 수 있다.
또한, 원-포트 순차 산-염기 가수분해 과정의 바람직한 모드에 따르면, 염기가수분해 과정과 관련하여 전술한 바와 같이, 물을 서서히 첨가하여 아토바스타틴 헤미-칼슘이 상기 여액에서 침전되도록 한다. 상기 침전물은 추후 약학 제품에 사용할 수 있다.
아토바스타틴 헤미-칼슘의 순도 및 여과 특성은 모든 침전물을 용해시켜 투명한 용액을 만들기에 충분한 온도로 가열하여 수성 알콜 반응 혼합물 중에 결정질 생성물을 재용해시킴에 의해서 추가로 개선시킬 수 있다. 그 다음, 더 이상 결정 형성이 관찰되지 않을 때까지, 바람직하게는 상온에서, 수 시간에 걸쳐서 상기 용액을 서서히 냉각시키고 유지시켜야 한다. 여과 및 건조, 그리고 임의의 필요한 정제 단계 후, 아토바스타틴 헤미-칼슘 또는 그 용매화물은 약학 제품에 활성 성분으로 사용할 수 있다.
이제까지, 특정 바람직한 실시 태양과 관련하여 본 발명을 설명하였고, 이하에서는 본 발명의 실시에 있어서의 특정 방법을 제공하는 실시예에 대하여 추가로 기술할 것이다. 그러나, 이는 본 발명을 어떤 방식으로든 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
개괄
다른 지시가 없는 한, 시약은 수득한 대로 사용하였다. [R-(R *,R *)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디옥산-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-tert-부틸헵탄산 에스테르 [디옥산(2), R1=t-부틸]은 상응하는 디케톤 및 상응하는 키랄 아민 간의 축합 반응에 의해서 피롤 고리를 형성함으로써 제조하였다. 또한, 공지된 방법에 의해서 제조할 수도 있다. 문헌[Brower, P.L. et al.Tet. Lett.1992,33, 2279-82; Baumann, K.L. et al.Tet. Lett.1992,33, 2283-84]을 참조하라. 하기 HPLC 조건을 이용하여 실시예들에 기록된 산 가수분해에서 얻어진 혼합물들의 조성을 측정하였다: 워터 스페리소브(Waters Spherisorb) S3 ODS1 (7.6 x 100 mm), 70:30 아세토니트릴:물, 0.6 ㎖ min-1, 20 ㎕ 샘플, UV 검출 λ= 254).
실시예 1: 디옥산(2)으로부터 아토바스타틴 에스테르 유도체(들)의 제조
a) 자석 교반기를 장착한 플라스크 내에서 아세트산 80 % 수용액(50 ㎖) 중에 디옥산(2)(R1=t-Bu)(2.0 g, 3.06 mmole)을 현탁시켰다. 투명한 용액이 얻어질 때까지, 혼합물을 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 상기 투명 용액을 증발시켜 건조시키고, 톨루엔(3 x 50 ㎖)과의 공비 증류에 의해서 미량의 아세트산을 제거하여, 아토바스타틴t-부틸 에스테르(1)(R1=t-Bu), 아토바스타틴 유리 산 및 아토바스타틴 락톤을 함유하는 분말을 수득하였다.
b) 자석 교반기를 장착한 플라스크 내에서 아세트산 80 % 수용액(150 ㎖) 중에 디옥산(2)(R1=t-Bu)(10.0 g, 15.3 mmole)을 현탁시켰다. 투명한 용액이 얻어질 때까지, 혼합물을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 상기 투명 용액을 증발시키고, 톨루엔(3 x 100 ㎖)과의 공비 증류에 의해서 미량의 아세트산을 제거하여, 톨루엔, 아토바스타틴t-부틸 에스테르(1)(R1=t-Bu), 아토바스타틴 유리 산 및 아토바스타틴 락톤을 함유하는 오일을 수득하였다.
c) 자석 교반기를 장착한 플라스크 내에서,p-톨루엔설폰산(40 mg, 0.21 mmole)을 함유하는 아세트산 80 % 수용액(10 ㎖) 중에 디옥산(2)(R1=t-Bu)(1.0 g, 1.53 mmole)을 현탁시켰다. 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 나타난 백색 침전을 여과하고, 물(3 x 15 ㎖)로 세척한 후, 50 ℃의 진공 오븐에서 약 4 시간 동안 건조시켜, 아토바스타틴t-부틸 에스테르(1)(R1=t-Bu), 아토바스타틴 유리 산 및 아토바스타틴 락톤을 함유하는 분말을 수득하였다.
d) 자석 교반기를 장착한 플라스크에, 물 촉매량의 존재 하에 트리플루오로아세트산:테트라하이드로퓨란의 1:1 혼합물(4 ㎖) 중에 디옥산(2)(R1=t-Bu)(0.5 g, 0.76 mmole)을 용해시켰다. 반응 혼합물을 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 증발시키고, 에테르(3 x 10 ㎖)와의 공비 증류에 의해서 미량의 트리플루오로아세트산을 제거하여 백색 고체 잔류물(0.3 g)을 잔류시킨다. HPLC 분석에 기초할 때, 상기 백색 고체는 아토바스타틴 유리 산 및 아토바스타틴 락톤의 40:60 혼합물이었다.
e) 자석 교반기를 장착한 플라스크에, 디클로로메탄(5 ㎖), 디옥산(2)(R1=t-Bu)(0.2 g, 0.30 mmole) 및 브롬화 아연(241 g, 1.07 mmole, 3.5 당량)을 적하하였다. 반응 혼합물을 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 물(30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 수성 층을 디클로로메탄(3 x 10 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 그 다음, 유기층을 감압 하에서 건조시켜 분말(150 mg)을 수득하였다. HPLC 분석에 기초할 때, 상기 분말은 아토바스타틴 유리 산 및 아토바스타틴 락톤의 57:43 혼합물이었다.
f) 자석 교반기를 장착한 플라스크 내에서, 아세트산 90 % 수용액(4 ㎖) 중에 디옥산(2)(R1=t-Bu)(0.2 g, 0.31 mmole)을 현탁시켰다. 혼합물을 60 ℃에서 5 일 동안 교반하였다. 생성된 용액을 증발시켜 건조시키고, 톨루엔(3 x 15 ㎖)과의 공비 증류에 의해서 미량의 아세트산을 제거하여 분말 잔류물을 잔류시켰다. HPLC 분석에 기초할 때, 상기 분말은 아토바스타틴 유리 산 및 아토바스타틴 락톤의 54:46 혼합물이었다.
g) 자석 교반기를 장착한 플라스크 내에서, 염산 3 % 수용액(1 ㎖) 및 메탄올(2 ㎖)의 혼합물 중에 디옥산(2)(R1=t-Bu)(0.2 g, 0.31 mmole)을 용해시켰다. 혼합물을 100 ℃에서 3.5 시간 동안 교반한 후, 상온에서 밤새도록 교반하였다. 생성된 용액을 증발·건조시켜 분말을 수득하였다. HPLC 분석에 기초할 때, 상기 분말은 아토바스타틴 유리 산 및 아토바스타틴 락톤의 54:46 혼합물이었다.
실시예 2: 상기 에스테르 유도체(들)로부터 아토바스타틴 헤미-칼슘의 제조
a) 실시예 1(a)에서 수득한 분말(200 mg, 0.32 mmole)을 에탄올(8 ㎖)에 용해시킨 용액에, 테트라부틸 암모늄 브로마이드(10 mg, 0.031 mmole)를 함유하는 수산화 칼슘(8 ㎖)의 포화 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 24 시간 동안 45 ℃로 가열하였다. 그 다음, 추가의 수산화 칼슘 포화 용액(4 ㎖)을 첨가하였다. 상온에서 20 분 이상 동안 교반한 후, 반응 혼합물의 HPLC에서 반응이 완결된 것으로 나타났다. 진공 하에서 반응 혼합물로부터 백색 침전물을 여과하고, 65 ℃에서 약 18 시간 동안 건조시켜 아토바스타틴 헤미-칼슘(142 mg, 77 %)을 수득하였다.
b) 에틸 알콜(100 ㎖) 및 물(20 ㎖)의 혼합물에 실시예 1(b)에서 수득한 오일을 용해시켰다. 수산화 칼슘(6.22 g, 84.0 mmole, 5.5 당량) 및 테트라부틸 암모늄 브로마이드(0.46 g, 1.43 mmole, 0.05 당량)를 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지, 혼합물을 3 시간 동안 45 ℃로 가열하였다. 혼합물이 아직 뜨거운 동안에, 그것을 진공 하에서 여과하여 과량의 수산화 칼슘을 제거하였다. 그 다음, 상온으로 냉각시킨 후, 교반하면서, 물(200 ㎖)을 첨가하였다. 형성된 백색 침전을 진공 하에서 여과하고, 약 65 ℃의 온도에서 약 18 시간 동안 건조시켜 아토바스타틴 헤미-칼슘(7.44 g, 84 %)을 수득하였다.
실시예 3: 원-포트에서 디옥산(2)으로부터 아토바스타틴 헤미-칼슘의 제조
a) 증류 장치 및 기계적 교반기를 장착한 원통형 반응기 내에서 1.5 % HCl(50 ㎖, 0.067 당량 HCl, 11.2 당량 물) 및 무수 에탄올(250 ㎖)의 혼합물 중에 디옥산(2)(R1=t-Bu)(20 g, 30.6 mmole)을 현탁시켰다. 현탁액을 40 ℃까지 가열 한 후, 아세톤, 에탄올 및 물의 증기 혼합물을 연속 증류시키면서, 반응기 내부 압력을 9 내지 11 시간 동안 500 내지 600 mbar로 감압시켰다. 매시간 마다 보충 무수 에탄올(35 내지 40 ㎖)을 첨가하였다. 9 내지 11 시간 후, HPLC에 따를 때 디옥산(2)(R1=t-Bu)이 99.9 % 이상 소모되었고, 상기 현탁액은 투명 용액이 되었다.
임의의 추가 처리 없이, Ca(OH)2(3.4 g, 46 mmole, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 내지 5 시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 그 다음, 여과하여 과량의 Ca(OH)2를 수집하였다. 투여 펌프를 사용하여 약 3/4 시간 내지 1 시간에 걸쳐서 상기 뜨거운 여액(65 ℃)에 물(350 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 첨가 중에, 아토바스타틴 헤미 칼슘이 침전되었다. 이 시점에서 아토바스타틴 헤미-칼슘을 여과할 수 있으나, 최적의 여과 특성을 나타내고 저농도의 불순물을 갖는 생성물을 수득하기 위하여 여과를 수행하지 않았다.
물 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물이 투명하게 될 때까지, 반응 혼합물을 가열 환류(84 ℃)시켰다. 그 다음, 3 시간에 걸쳐서 상기 혼합물을 20 ℃로 냉각시키고, 이 온도에서 추가 20 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 고체를 여과하여 아토바스타틴 헤미-칼슘의 습윤 케이크 45.0 g을 수득하였다. 상기 습윤 케이크를 65 ℃에서 24 시간 동안 건조시켜, 카알-피셔(Karl-Fisher) 분석에 따라 측정할 때 물 함량이 2.8 % 내지 6.6 %인 아토바스타틴 헤미-칼슘(16.7 g, 95 %)을 수득하였다.
b) 증류 장치 및 기계적 교반기를 장착한 원통형 반응기 내에서 10 % HCl(7.6 ㎖, 0.68 당량 HCl, 12.4 당량 물) 및 메탄올(135 ㎖)의 혼합물 중에 디옥산(2)(R1=t-Bu)(20 g, 30.6 mmole)을 현탁시켰다. 현탁액을 3 시간 동안 35 ℃까지 가열하고, 반응기 내부 압력을 820 mbar로 감압시키면서, 아세톤, 메탄올 및 물의 증기 혼합물을 연속 증류시켰다. 매 1/2 시간 마다 보충 메탄올(35 ㎖)을 첨가하였다. 3 시간 후, HPLC에 따를 때 디옥산(2)(R1=t-Bu)이 99.9 % 이상 소모되었고, 상기 현탁액은 투명 용액이 되었다.
임의의 추가 처리 없이, Ca(OH)2(3.4 g, 45.9 mmole, 1.5 당량), 물(5 ㎖) 및 메탄올(45 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 여과하여 과량의 Ca(OH)2를 수집하고, 메탄올(2 x 10 ㎖)로 Ca(OH)2케이크를 세척하였다. 투여 펌프를 사용하여 45 분에 걸쳐서 상기 뜨거운 여액(65 ℃)에 물(300 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 첨가 중에, 아토바스타틴 헤미 칼슘 염이 침전되었다. 이 시점에서 아토바스타틴 헤미-칼슘을 여과할 수 있으나, 최적의 여과 특성을 나타내고 저농도의 불순물을 갖는 생성물을 수득하기 위하여 여과를 수행하지 않았다.
첨가 후, 반응 혼합물을 1/2 시간 동안 가열 환류(78 ℃)시켰다. 그 다음, 3 시간에 걸쳐서 상기 혼합물을 20 ℃로 냉각시키고, 이 온도에서 추가 20 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 고체를 여과하고, 65 ℃에서 48 시간 동안 건조시켜, 카알 피셔 분석에 따라 측정할 때 물 함량이 3.2 %인 아토바스타틴 헤미-칼슘(16.9 g, 96 %)을 수득하였다.
이제까지, 특정 실시 태양과 관련하여 본 발명을 설명하였고, 또 추가로 실시예를 가지고 본 발명을 설명하였으나, 상기 상세한 설명 및 실시예를 읽은 당업자들은 하기 청구범위에 의하여 정의되는 본 발명의 정신 및 범위에서 벗어남이 없이 달성할 수 있는 변형예를 이해할 수 있다.

Claims (22)

  1. 아토바스타틴 헤미-칼슘을 제조하는 방법으로서,
    a) 하기 화학식의 아토바스타틴 에스테르 유도체를 제공하는 단계, 및
    b) 수산화 칼슘을 사용하여 상기 아토바스타틴 에스테르 유도체를 아토바스타틴 헤미-칼슘으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법:
    [아토바스타틴 에스테르 유도체]
    또는
    상기 식에서,
    R1은 C1-C4알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 아토바스타틴 에스테르 유도체를 제2 아토바스타틴 에스테르 유도체와의 혼합물로 제공하는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 아토바스타틴 에스테르 유도체를 화학식 R2-OH(여기에서, R2는 R1과는 독립적으로 선택되는 C1-C4알킬기임)의 C1-C4알콜 중의 용질로서 제공하고, 상기 제2 아토바스타틴 에스테르 유도체는 하기 화학식의 화합물인 것인 방법:
    [제2 아토바스타틴 에스테르 유도체]
    .
  4. 제2항에 있어서, 아토바스타틴 에스테르 유도체가 거의 없는 아토바스타틴 헤미-칼슘을 회수하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  5. 제2항에 있어서, 수산화 칼슘을 사용하여 상기 제2 아토바스타틴 에스테르 유도체를 아토바스타틴 헤미-칼슘으로 전환시키는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 혼합물은 상기 아토바스타틴 에스테르 유도체에 대하여 약 10 % 미만의 양의 아토바스타틴 유리 산을 추가로 포함하고, 수산화 칼슘을 사용하여 아토바스타틴 헤미-칼슘으로 전환시키는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 수산화 칼슘은 상기 아토바스타틴 에스테르 유도체에 대하여 과량의 몰 수의 수산화 칼슘인 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 과량의 몰 수는 상기 아토바스타틴 에스테르 유도체에 대하여 약 0.75 내지 약 6 몰 당량인 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 전환 단계는 C1-C4알콜 중에 약 5 % 내지 약 20 %의 물을 포함하는 혼합 용매에 상기 아토바스타틴 에스테르 유도체를 첨가하는 것 및 상기 혼합 용매에 수산화 칼슘을 현탁시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 혼합 용매 1 L 당 아토바스타틴 에스테르 유도체 약 10 mmole 내지 약 1 mole을 첨가하는 것인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 전환 단계가 상기 혼합 용매에 상 이동제(phase transfer agent)를 첨가하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 상 이동제가 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드, 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드, 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드, 테트라-에틸암모늄 클로라이드, 벤질트리부틸암모늄 클로라이드, 벤질트리부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라메틸암모늄 클로라이드 및 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  13. 아토바스타틴 헤미-칼슘을 제조하는 방법으로서,
    a) C1-C4알콜 중에 약 5 % 내지 약 20 %의 물을 포함하는 혼합 용매 중에서, 아토바스타틴 에스테르 유도체, 상 이동 촉매 및 상기 아토바스타틴 에스테르 유도체에 대하여 약 0.75 내지 약 6 당량의 수산화 칼슘을 혼합하는 단계,
    b) 상기 아토바스타틴 에스테르 유도체를 가수분해하기에 충분한 시간 동안 상기 혼합물을 50 ℃ 내지 70 ℃로 가열하는 단계,
    c) 상기 혼합물을 여과하여 과량의 수산화 칼슘을 제거하는 단계,
    d) 상기 여액에 물을 첨가하여 아토바스타틴 헤미-칼슘을 침전시키는 단계, 및
    e) 상기 여액으로부터 아토바스타틴 헤미-칼슘을 분리하는 단계를 포함하는 방법.
  14. 아토바스타틴 헤미-칼슘 또는 그의 용매화물을 제조하는 방법으로서,
    a) 물과 화학식 R2-OH의 C1-C4알콜의 혼합물 중에서 산 촉매를 사용하여 하기 화학식의 디옥산을 아토바스타틴 에스테르 유도체로 전환시킴으로써 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택되는 아토바스타틴 에스테르 유도체의 용액을 형성시키는 단계,
    b) 상기 용액에 수산화 칼슘을 첨가함으로써 상기 아토바스타틴 에스테르 유도체를 아토바스타틴 헤미-칼슘으로 전환시키는 단계, 및
    c) 상기 용액으로부터 아토바스타틴 헤미-칼슘 또는 그의 용매화물을 회수하는 단계를 포함하는 방법:
    [아토바스타틴 에스테르 유도체]
    및
    [디옥산]
    상기 식에서,
    R1및 R2는 각각 C1-C4알킬기이다.
  15. 제14항에 있어서, 상기 C1-C4알콜 및 물의 혼합물은 pH가 약 1 미만이고, 상기 산 촉매는 염산이며, R2는 에틸인 것인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 디옥산을 상기 아토바스타틴 에스테르 유도체로 전환시킴에 의해서 유리되는 아세톤을 증발시키는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 아세톤을 감압 하에서 증발시키는 것인 방법.
  18. 제14항에 있어서, 상기 수산화 칼슘은 상기 디옥산에 대하여 과량의 몰 수의 수산화 칼슘인 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 과량의 몰 수는 약 1.5 내지 약 6 몰 당량인 것인 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 수산화 칼슘의 과량 부분을 상기 용액으로부터 여과한 후, 아토바스타틴 헤미-칼슘 또는 그의 용매화물을 회수하는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 침전 및 C1-C4알콜과 임의의 용해된 물질의 제거에 의해서, 아토바스타틴 헤미-칼슘 또는 그의 용매화물을 회수하는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 물을 서서히 첨가함으로써 아토바스타틴 헤미-칼슘이 침전되도록 하는 것인 방법.
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