HRP20030454A2 - Hydrolysis of [r(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-(3,6-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide - Google Patents

Hydrolysis of [r(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-(3,6-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide Download PDF

Info

Publication number
HRP20030454A2
HRP20030454A2 HR20030454A HRP20030454A HRP20030454A2 HR P20030454 A2 HRP20030454 A2 HR P20030454A2 HR 20030454 A HR20030454 A HR 20030454A HR P20030454 A HRP20030454 A HR P20030454A HR P20030454 A2 HRP20030454 A2 HR P20030454A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
atorvastatin
calcium
ester derivative
calcium hydroxide
hemi
Prior art date
Application number
HR20030454A
Other languages
English (en)
Inventor
Ishai Eti
Lifshitz-Liron Revital
Lidor-Hadas Rami
Niddam-Hildesheim Valerie
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharmaceutical Industries Ltd. filed Critical Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Publication of HRP20030454A2 publication Critical patent/HRP20030454A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/06—Potassium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Reference srodnih prijava
Ovaj izum poziva se pod 35 U.S.C. 1.119 (e) privremenih prijava serijskog broja Serial Nos. 60/249,319, predano 16. 11. 2000; 60/312,144, predano 13. 08. 2001. i privremene prijave serijskog broja Serial No. 60/326,529, predano i. 10. 2001., koje su ovdje uključene putem reference.
Područje izuma
Predmetni izum odnosi se na spojeve koji potiskuju biosintezu kolesterola kod ljudi kompetitivnim inhibiranjem 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A reduktaze i, određenije, na postupke za preparaciju farmaceutski prikladnih soli za oralno davanje takvih spojeva.
Pozadina izuma
[R(R*,R*)]-2-(4-fluorfenil)-(3,6-dihidroksi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)karbonil]-1H-pirol-1-heptanska kiselina ("atorvastatin") je inhibitor biosinteze kolesterola kod ljudi. To je jedan spoj iz klase lijekova naziva statini. Statini potiskuju biosintezu kolesterola kompetitivnim inhibiranjem 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A reduktaze ("HMG-CoA reduktaza"). HMG-CoA reduktaza katalizira pretvaranje HMG-CoA u mevalonat, što je korak koji određuje brzinu u biosintezi kolesterola. Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 841 (MacKillan Publ. Co.: New York 7 th ed. 1985). Smanjena proizvodnja kolesterola stimulira aktivnost LDL receptora i kao posljedica toga smanjuje koncentraciju LDL čestica u krvotoku. Smanjivanje koncentracije LDL u krvotoku smanjuje rizik od oboljenja koronarne arterije J. A. M. A. 1984,251,351-74.
Objavljeno je da je racemični trans-5-(4-fluorfenil)-2-(1-metiletil)-N,4-difenil-1-[2-tetrahidro-4-4-hidroksi-6-okso-2H-piran-2-il) etil]-1H-pirol-karboksamid ("racemični atorvastatin lakton") koristan inhibitor biosinteze kolesterola u U. S. Patent No. 4,681,893 u 1987. Racemični lakton je sintetiziran prema kemijskom postupku sažetom u shemi 1.
Shema 1
[image]
(a) Et3N, CH3CN;
(b) isobutiril klorid, Et3N, CH2Cl2;
(c) NaOH, MeOH:voda;
(d) 90°C;
(e) 1) HCl, EtOH,
2) PTSA, aceton:voda;
(f) 1) NaH, BuLi, THF;
(g) 1) B(n-Bu)3, THF,
2) NaBH,;
3) aq. NaOH/H2O2;
(h) Δ, tol. (i) prekrist. tol./EA;
Primjer 2 '893 patenta opisuje preparaciju natrijeve soli (R*,R*)-2-(4-fluorfenil)-β,δ-dihidroksi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)karbonil]-1H-pirol-1-heptanske kiseline ("racemični atorvastatin natrij") obrađivanjem racemičnog laktona natrijevim hidroksidom u smjesi THF:voda, kako je prikazano na shemi 2.
Shema 2
[image]
(a) NaOH, THF:voda.
U. S. Patent No. 5,273,995 iznosi atorvastatin, čisti [R(R*,R*)]enantiomer 2-(4-fluorfenil)-3,6-dihidroksi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)karbonil]-1H-pirol-1-heptanske kiseline. '995 patent opisuje stereoselektivnu preparaciju (shema 3) atorvastatina gdje se apsolutna konfiguracija pokrajnjeg lanca hidroksilne skupine najbliže pirolnom prstenu postavlja stereoselektivnom aldolnom kondenzacijom. Nakon produženja lanca terc-butil acetatom, redukcija 3 ketona se odvija pod stereokontrolom supstrata da se β hidroksilne skupina orijentira cis u odnosu na δ hidroksilnu skupinu.
Shema 3
[image]
[image]
(a) 1) LDA, s-2-acetoksi-1,1,2-trifeniletanol, MgBr2, THF,
2) +Na-OCH3, MeOH:THF;
(b) terc-butil acetat, LDA, THF;
(c) 1) BEt3, NaBK4, THF,
2) NaOH, THF:MeOH,
3) Δ, tol.,
4) prekrist.
(d) 1 ekv. NaOH (s), 5:1 MeOH: voda;
(e) 0,5 ekv. CaCl2.2H2O.
'995 patent opisuje preparaciju atorvastatin hemi-kalcija, koji je oblik soli lijeka koji je odobrila U. S., Food and Drug Administration za oralno davanje humanim pacijentima. Za prepariranje atorvastatin hemi-kalcija, '995 patent podučava da se natrijeva sol preparira prvo otapanjem laktona u metanolu i vodi te dodavanjem malo manje od jednog ekvivalenta natrijevog hidroksida u otopinu dok se lakton ne otvori kako je određeno tekućinskom kromatografijom visokog učinka (high performance liquid chromatography) (HPLC). '995 patent onda podučava da se hemi-kalcijeva sol može preparirati iz natrijeve soli njenim obrađivanjem putem jednog ekvivalenta ili laganog suviška kalcij klorid dihidrata (CaCl2.2H2O) (koraci d i e u shemi 3). U otopinu atorvastatin natrijeve soli čija točna koncentracija je određena putem HPLC, polagano se dodaj e ekvivalent ili lagani suvišak CaCl2.2H2O pri povišenoj temperaturi uz miješanje otopine. Nakon završenog dodavanja, atorvastatin hemi-kalcij se dobije kao talog hlađenjem otopine. '995 patent također opisuje kako se čisti R,R stereoizomer može dobiti iz smjese R,R i S,S stereoizomera dobivenih postupkom iz '893 patenta.
U. S. Patent No. 5,298,627 iznosi poboljšani, više konvergentan postupak za prepariranje a torvastatina u kojem se pokrajnji lanac s (5,5-dihidroksi karboksilnom kiselinom - koja je neophodna za biološku aktivnost - ugrađuje u jednom koraku (shema 4) umjesto da se izgrađuje iz propanalskog pokrajnjeg lanca kako je izneseno u '893 i ' 995 patentima.
Shema 4
[image]
(a) LDA, THF ;
(b) B(OCH3)Et2, NaBH4, 2:1 THF:CH3OH;
(c) 2,2-dimetoksipropan, MSA;
(d) NH3, Raney-Ni, MeOH;
(e) pivalinska kiselina, THF:tol.;
(f) 1N HCl, MeOH;
(g) 2N NaOH;
(h) Ca (OAc)2 .
Konvergentni korak postupka je Paal Knorr reakcija (korak e). Nakon konvergentnog koraka, acetonidna zaštitna skupina na β i δ hidroksilnim skupinama se odcijepi kiselinom (korak f). '627 patent podučava da se natrijeva sol može preparirati iz N,N-difenil amida bez međukoraka izolacije laktona obrađivanjem laktona natrijevim hidroksidom u smjesi metanola i vode (korak g). Hemi - kalcijeva sol se onda preparira otapanjem natrijeve soli u otopini kalcijevog acetata (Ca(OAc)2) pri sobnoj temperaturi i kristalizacijom hemi-kalcijeve soli iz otopine hlađenjem.
'627 patent također opisuje preparacije u kojima se koriste drugi M, N-disubstituirani acetamidi u prvom koraku u inače sličnim postupcima. '627 postupak je rečeno da je dobro prilagođen za proizvodnju na veliko atorvastatina.
Brower, P. L. et al. Tet. Lett. 1.992, 33, 2279 - 82 kaže da je (4R-cis)-1,1-dimetiletil-6-i cijanometil-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4-acetat idealni intermedijer za prepariranje atorvastatina zato što je visoko kristaliničan i lagano se dobiva prekristalizacijom u visokoj čistoći. Nakon opsežne optimizacije Paal-Knorr reakcije, atorvastatin hemi-kalcij je priređen iz visoko kristaliničnog intermedijera uz iskorištenje 60% nakon postupka općenito sličnog koracima (d) do (h) na shemi 4. Baumann, K. L. et al, Tet. Lett. 1992, 33, 2283 - 2284. Prevođenje produkta Paal Knorr reakcije u atorvastatin hemi-kalcij provedeno je bez izoliranja međuprodukat a uklanjanjem zaštite na acetonidu vodenom otopinom HCl/metanol, hidrolizom terc-butil estera razrijeđenom bazom (anhimerno pomaganje) i obrađivanjem izvedene natrijeve soli pomoću Ca(OAc)2 kako je prikazano na shemi 5. Kao u prethodno opisanom postupku '627 patenta, karboksilna zaštitna skupina je odcijepljena natrijevim hidroksidom i atorvastatin hemi-kalcij je priređen obrađivanjem natrijeve soli kalcijevim acetatom.
Shema 5
[image]
(a) HCl, MeOH;
(b) NaOH;
(c) Ca(OAc)2
U.S. Patenti br. 5,003,080; 5,097,045; 5,124,482; 5,149,837; 5,216,174; 5,245,047 i 5,280,126 iznose postupke za priređivanje slobodne kiseline atorvastatina i laktona i/ili njihovih stereoizomera. Roth, B. D. et al. J Med. Chem. 1991, 34, 357 - 66 iznosi preparacije atorvastatin laktona i drugih pirol-1-il etilmevalonolaktona s različitim supstituentima na pirolnom prstenu.
Kearney, A. S. et al."The Interconversion Kinetics, Eguilibrium, and Solubilities of the Lactone and Hydroxyacid Forms of the HMG-CoA Reductase Inhibitor, C1-981" Pharrru Res. 1993, 10, 1461 - 65 prijavljuje da karboksilna kiselinska skupina atorvastatina ima pKa 4.46. Kiselinski proton karboksilne kiselinske skupine međuprodukata koji se koriste za preparaciju atorvastatina putem procedura u '893 i '995 patentima mora se maskirati za vrijeme koraka razrade lanaca. Karboksilna skupina se također zaštićuje za vrijeme Paal Knorr reakcije '627 patentu i postupaka prema Baumannu et al.. Stvaranje estera je dobro poznati način zaštićivanja karboksilne kiselinske skupine i maskiranja njenog kiselinskog protona. Green, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis 3rd. ed., chapter 5 (John Wiley & Sons: New York 1999) ("Greene & Wuts"). Općenito je, također, poznato da se karboksilnim kiselinama koje su zaštićene kao esteri, zaštita može ukloniti hidrolizom estera pomoću jake baze. Id. na 377 - 78.
Natrijev hidroksid je jaka baza s konstantom disocijacije 6.37 (pKb = -0.80), Handbook of Chemistry and Physics 81st ed. 8 - 45 (CRC Press: Roca Ratori 2000 - 01) i njegovo korištenje kao reagensa za uklanjanje karboksilnih kiselina zaštićenih putem estera se podučava u struci. Green & Wuls, p, 377. Kalcijev hidroksid (Ca(OH)2), s prvom konstantom disocijacije 3.74 x 10-3 (pKb = 2. 43) i drugom konstantom disocijacin c 4.0 x 10-2 (pKb = 1.40), je puno slabija baza od natrijevog hidroksida, Handbook of Chemistry and Physics 63.rd ed. D - 170 (CRC Press: Boca Raton 1983).
Kalcijev hidroksid nije naveden medu reagensima koji se koriste za hidrolizu estera u dobro poznatom sažetku transformacija funkcionalnih skupina u organskoj sintezi. Larock R. C. Comprehensive Organi c Trans formations 2nd ed., Section NITRILES, CARBOXYLIC ACIDS AND DERIVATIVES, Sub-sect. 9.17, pp. 1959-68 (Wiley-VCH: New York 1999). Njegova primjena kao općenitog reagensa za uklanjanje karboksilnih kiselina zaštićenih putem estera se ne podučava u dobro poznatoj referiranoj knjizi o postupcima' za zaštitu i uklanjanje zaštite organskih funkcionalnih skupina Greene & Wuts. pp. 377 - 79. U stvari, '995 patent upozorava protiv primjene suviška natrijevog hidroksida za preparaciju natrijeve soli kako bi se spriječilo nastajanje kalcijevog hidroksida kada se kasnije dodaje kalcijev klorid u otopinu natrijeve soli. Izgleda da nije prihvaćeno da se atorvastatin zaštićen u obliku estera može prevesti direktno u atorvastatin hemi-kalcij bez prethodne obrade jakom bazom kao što je natrijev hidroksid da bi ga se hidroliziralo.
Predmetni izum zadovoljava potrebu koja se dugo osjeća za direktnijim, više praktičnim, više podesnim i postupkom s visokim iskorištenjem kao putem do atorvastatin hemi-kalcija iz esterskog derivata karboksilne kiše l ine atorvastatina.
Sažetak izuma
Sada je otkriveno da se esterski derivat karboksilne kiseline atorvastatina može prevesti direktno u ato:rvastatin hemi-kalcij pomoću kalcijevog hidroksida. Kalcijev hidroksid obavlja dvije funkcije. On je bazični katalizator za hidrolizu estera karboksilne kiseline i pribavlja kalcijev ion za koordinaciju s atorvastatin karboksilatnim anionima da nastane atorvastatin hemi-kalcij.
U skladu s tim, predmetni izum pruža postupak za prepariranje atorvastatin hemi-kalcija pretvaranjem atorvastatin esterskog derivata formule:
[image]
gdje R1 je niža alkilna skupina, u atorvastatin hemi-kalcij pomoću kalcijevog hidroksida.
Postupak se uz prednost provodi u postupku koji pruža ovaj izum za pretvaranje dioksanilnog derivata atorvastatina formule:
[image]
gdje R1 je kako je prethodno definirano, u atorvastatin hemi-kalcij, koji se ovdje naziva postupak sekvencijalne kiselinsko-bazne hidrolize. Postupak sekvencijalne kiselinsko-bazne hidrolize može se podesno provoditi slijedeći jednu od izvedbi danih kao primjer.
U jednoj izvedbi danoj kao primjer, postupak sekvencijalne kiselinsko-bazne hidrolize se provodi u dva koraka s međukorakom izolacije atorvastatin ester derivata. Izolirani atorvastatin ester derivat može biti direktni produkt hidrolize dioksana i imati strukturnu formulu 1. Drugi atorvastatin ester derivat nastao premiještanjem estera alkoholnim otapalom i/ili atorvastatin lakton također se može dobiti, opciono u smjesi s nešto atorvastatin slobodne kiseline. Prvo, dioksan 2 se prevodi u jedan ili više ovih atorvastatin ester derivata pomoću kiselinskog katalizatora, preferirano octenom kiselinom. Atorvastatin ester derivat ili njihova smjesa se onda izolira u kondenziranom obliku, tj. kao krutina ili ulje. Drugo, izolirani atorvastatin ester derivat (i) se prevodi u atorvastatin hemi-kalcij pomoću kalcijevog hidroksida i, opciono, sredstva za fazni prijelaz.
U drugoj izvedbi danoj kao primjer, dioksan 2 se hidrolizira u smjesi kiselinskog katalizatora i miješanog otapala koje obuhvaća C1-C4 alkohol formule R2-OH i voda da nastane atorvastatin ester derivat l ili drugi atorvastatin ester derivat, opciono u smjesi s nekom atorvastatin slobodnom kiselinom. Ester derivat(i) se onda prevodi u atorvastatin hemi-kalcij pomoću kalcijevog hidroksida u otopini C1-C4 alkohola. Koraci druge izvedbe postupka sekvencijalne kiselinsko-bazne hidrolize imaju prednost time što se provode u jednoj reakcijskoj posudi, tj. kao "one-pot" postupak (postupak u jednoj posudi). U bilo kojoj izvedbi kiselinsko - baznog postupka, atorvastatin hemi-kalcij, ili njegov solvat, može se odvojiti iz otapala i otopljenih tvari taloženjem.
Detaljan opis preferiranih izvedbi
Neki od izraza upotrijebljenih u izlaganju imaj u sljedeća pripisana značenja.
C1-C4 alkohol je spoj formule R2-OH gdje R2 je metil, etil, propil, isopropil, n-butil, s-butil ili t-butil.
"Ester derivat" je spoj koji nastaje iz zamjene hidroksilnog protona karboksilne kiseline supstituentom vezanim na hidroksilni atom kosi ka preko ugljika. Ako drugačije nije isključeno formulom, ester derivat uključuje lakton koji je ciklički ester u kojem je esterska skupina ugrađena u prsten. Ester derivati također uključuju spojeve u kojima supstituent vezan na hidroksilni kisik je C1-C4 alkilna skupina.
U prvom aspektu, predmetni izum pruža postupak za prepariranje atorvastatin hemi-kalcija pretvaranjem atorvastatin ester derivata formule:
[image]
gdje R1 je C1-C4 alkil, u atorvastatin hemi-kalcij pomoću kalcijevog hidroksida. Neočekivana prednost ovog postupka je da-kalcijev hidroksid ispunjava dvije uloge. Djeluje kao bazični katalizator za hidrolizu estera i dobavlja kalcijev ion koji se koordinira na atorvastatin anione. Druga značajna praktična prednost ovog postupka je da količina kalcijevog hidroksida ne mora biti tako pažljivo kontrolirana kao količina natrijevog hidroksida i kalcijevog klorida koji se koriste u drugim postupcima.
Atorvastatin ester derivat 1 može se dobiti u čistom obliku ili u smjesi s drugim atorvastatin ester derivata. U drugom aspektu izuma, opisanom dolje, smjesa međuprodukata atorvastatin ester derivata nastaju iz dioksanil prekursorskih spojeva. Ovi atorvastatin esterski derivati uključuju, dodatno onima formule 1, one koji su izvedeni zamjenom atorvastatin esterskog derivata 1 C1-C4 alkoholnim otapalom formule R2-OH. Dodatno, atorvastatin ester derivat 1 može se dubiti u smjesi s atorvastatin laktonom, koji može nastati iz atorvastatin slobodne kiseline, čije su male količine u ravnoteži s esterom u kiselim vodenim otapalima koji se koriste u drugom aspektu ovog izuma.
U prvom aspektu izuma, koji se ovdje dalje naziva kao postupak bazne hidrolize, atorvastatin ester derivat 1, opciono u smjesi s drugim atorvastatin ester derivatima, se otopi ili suspendira u miješanom otapalu koje obuhvaća C1-C4 alkohol i vodu. Preferirani alkohol je etanol i preferirana smjesa otapala sadrži oko 5% do oko 15% vode u etanolu, više preferirano oko 10% vode i oko 90% etanola (v/v).,Da li se atorvastatin ester derivat 1 otapa u smjesi otapala ovisi o takvim faktorima kao što je izbor C1-C4 alkohola, omjer vode, temperatura i čistoća atorvastatin ester derivat. Kalcij hidroksid se suspendira u miješanom otapalu i reakcijska smjesa za bazičnu hidrolizu se održava dok se atorvastatin ester derivat 1 ne potroši. Potrošnja atorvastatin esterskog derivata 1 može se pratiti na bilo koji konvencionalan način kao TLC, HPLC, NMR i slično. Nakon što je potrošen atorvastatin ester derivat 1., atorvastatin hemi-kalcij se sakuplja iz reakcijske smjese za bazičnu hidrolizu na bilo koji način. Nije potrebno da se dodaje drugi izvor kalcija za opskrbu Ca2+ ionom za atorvastatin hemi-kalcijevu sol.
Prema preferiranom postupku za provođenje postupka bazične hidrolize, atorvastatin ester derivat 1 se dodaje u količini dovoljnoj da se dobije oko 10 mmola L-1 do oko 1 mol L-1 miješanog otapala.
Preferirano, koristi se oko 1 ekvivalent do oko 6 ekvivalenata kalcijevog hidroksida u odnosu na esterski derivat 1. Više preferirano, koristi se od oko 1 do oko 2 ekvivalenata.
Kalcij hidroksid je samo slabo topljiv u miješanom otapalu C1-C4 alkohol : voda i samo mali njegov dio će biti u otopini raspoloživ za kataliziranje 'hidrolize u bilo kojem trenutku. Da se ubrza bazična hidroliza, katalizator faznog prijelaza može se upotrijebiti da se poveća topljivost kalcijevog hidroksida. Katalizatori faznog prijelaza su dobro poznati u struci i uključuju, na primjer, tetra-n-butilamonij bromid ("TBAB"), benziltrietilamonij klorid ("TEBA"), tetra-n-butilamonij klorid, tetra-n-butilamonij bromid, tetra-n-butilamonij jodid, tetra-etilaitionij klorid, benziltributilamonij klorid, benziltribut i l amonij bromid, benziltriet i l amonij bromid, tetrametilamonij klorid i polietilen glikol . Najviše preferirani katalizator faznog prijelaza je TBAB. Kada se koristi, katalizator faznog prijelaza treba se koristiti u stehiometrijskoj količini, preferirano od oko 0.05 do oko 0.25 ekvivalenata, više preferirano oko 0.1 ekvivalenata, u odnosu na atorvastatin ester derivat 1.
Smjesa se može zagrijavati do temperature refluksa miješanog otapala kako bi se ubrzala reakcija. Preferirani raspon temperature je od oko 30°C do oko 70°C.
Nakon što je potrošen atorvastatin ester derivat 1, atorvastatin hemi-kalcij ili njegov solvat se sakuplja iz reakcijske smjese za bazičnu hidrolizu. Kao dio sakupljanja atorvastatin hemi-kalcija, reakcijsku smjesu treba filtrirati da se ukloni suvišak suspendiranog kalcijevog hidroksida. Reakcijska smjesa se preferirano filtrira vruća da se spriječi taloženje atorvastatin hemi-kalcij a na filtarski kolač kalcijevog hidroksida.
Nakon filtriranja da se ukloni suspendirani kalcij hidroksid, atorvastatin hemi-kalcij može se sakupiti iz filtrata taloženjem. Prema preferiranom postupku sakupljanja, atorvastatin hemi-kalcij se potiče na taloženje iz filtrata polaganim dodavanjem vode. Volumen vode grubo ekvivalentan volumenu filtrata dodaj e se kroz oko jedan sat vremena. Preferirano, polagano dodavanje vode se također provodi pri povišenoj temperaturi, npr. od oko 40°C do oko 65°C. Taloženje atorvastatin hemi-kalcija polaganim dodavanjem voda daj e atorvastatin hemi-kalcij u kristaliničncm trihidratnom obliku i sprečava nastajanje želatinoznog taloga. Alternativno, atorvastatin hemi-kalcij može se sakupljati na bilo koji uobičajeni način. Nakon bilo kojih neophodnih koraka pročišćavanja, dobiveni atorvastatin hemi-kalcij može se koristiti kao aktivni sastojak za folrmuliranje farmaceutskog proizvoda.
U drugom aspektu izuma, postupku bazične hidrolize za pevođenje atorvastatin esterskog derivata 1 u atorvastatin hemi-kalcij prethodi kisela hidroliza dioksana formule:
[image]
gdje je R1 kako je prethodno definirano. Ovaj postupak u dva koraka (koji se može provoditi u jednoj reakcijskoj posudi) se dalje naziva postupak sekvencijalne kiselo - bazične hidrolize.
Dioksan 2 je važan međuprodukt u preparaciji atorvastatina. Na primjer, on je međuprodukt u postupku prema Baumann et al.. Dioksan 2 je zaštićeni oblik atorvastatina s acetonidnom zaštitnom skupinom na β,δ-dihidroksi skupinama i esterskom skupinom koja sakriva proton karboksilne kiseline.
Prema jednoj preferiranoj izvedbi postupka sekvencijalne kiselo - bazične hidrolize, dioksan 2 se prevodi u atorvastatin ester derivat ili njegovu smjesu, koji se onda izolira kao krutina ili ulje prije nego što se dalje prosljeđuje za preparaciju atorvastatin hemi-kalcija prema postupku bazične hidrolize izuma. U ovoj izvedbi, dioksanski prsten dioksana 2 se cijepa pomoću katalizatora izabranog iz skupine koja se sastoji od octene kiseline, trifluoroctene kiseline, p-toluenesulfonske kiseline, cinkovog bromida i kloridne kiseline. Postupci za izvođenje ovog postupka primjenom ovih katalizatora su prikazani u primjeru l. U svom najviše preferiranom načinu, ova izvedba koristi octenu kiselinu kao 80 % otopinu u vodi (Primjer 1 (a)-(c)). Dioksan 2 se suspendira u vodenoj otopini octene kiseline i miješa pri sobnoj temperaturi dok se ne dobije bistra otopina. Octena kiselina se onda upari pri sniženom tlaku. Preostali tragovi octene kiseline mogu se ukloniti stvaranjem azeotropne smjese s toluenom, pri čemu ostaje atorvastatin ester derivat 1 kao krutina ili viskozno ulje koje sadrži zaostali toluen. Ovaj ostatak može također sadržavati količine atorvastatin laktona i atorvastatin slobodne kiseline.
Kao što je dalje ilustrirano u primjeru 2, zaostatak se može prevesti u atorvastatin hemi-kalcij suspendiranjem u miješanom otapalu C1-C4 alkohol : voda i dodavanjem od oko 1 do oko 6, više preferirano u ovoj izvedbi od oko 4 do oko 6 ekvivalenata kalcijevog hidroksida i sredstva za fazni prijelaz. Nakon što je potrošen atorvastatin ester derivat 1, smjesa se filtrira da se ukloni suvišak kalcijevog hidroksida. Atorvastatin hemi-kalcij ili njegov solvat može se onda izolirati taloženjem, npr., hlađenjem otopine i/ili dodavanjem vode (na primjer kako je prethodno opisano za postupak bazične hidrolize), filtriranjem i sušenjem. Filtrat se također može dalje pročistiti prekristalizacijom primjenom poznatih postupaka ili kromatografijom.
U drugoj preferiranoj izvedbi postupka sekvencijalne kiselo - bazične hidrolize, i kiselinska hidroliza 1,3-dioksanskog prstena dioksana 2 i bazična hidroliza estera koja slijedi se provode u miješanom otapalu C1-C4 alkohola i vode.
Tako, ova izvedba postupka sekvencijalne kiselo -bazične hidrolize može se provoditi uz prednost potpuno u jednoj reakcijskoj posudi bez promjene otapala ili izolacije atorvastatin ester intermedijera ili smjese intermedijera. Dodatna prednost ove izvedbe "u jednoj posudi" je da omogućava daljnje smanjivanje količine upotrijebljenog kalcijevog hidroksida, a bez zahtjeva za čvrstog pridržavanja prethodno određenog točnog molarnog omjera. Izvedba u jednoj posudi također ne uključuje primjenu sredstva faznog prijelaza i koristi mineralnu kiselinu za cijepanje 1,3 dioksanskog prstena te tako smanjuje cijena reagensa.
U izvedbi postupka sekvencijalne kiselo - bazične hidrolize u jednoj posudi, dioksan 2 se suspendira u miješanom otapalu alkohol : voda u posudi koja može podnijeti vakuum- i koja je opremljena grijačem i nastavkom za destilaciju. Miješano otapalo ima pH podešen do oko 1 ili manje pomoću kloridne kiseline ili druge mineralne kiseline. Kloridna kiselina je preferirana zbog toga što nastaje mala količina kalcijevog klorida kada se kalcijev hidroksid dodaje u reakcijsku smjesu. Kalcij klorid je, dobro topljiv u miješanom otapalu i stoga se lagano odvaja od produkta kada se atorvastatin hemikalcij taloži iz reakcijske smjese. Miješano otapalo se pogodno priredi i podesi pH miješanjem razrijeđene kloridne kiseline s C1-C4 alkoholom, gdje je preferirano od 1.5% do 10% kloridna kiselina.
Dioksan 2 se preferirano dodaje u količini od oko 0.12 mol L-1 C1-C4 alkohola. Nastala suspenzija može se zagrijati da se ubrza hidroliza dioksana. Preferirane temperature za hidrolizu su blago povišene, u rasponu od oko 30°C do oko 50°C, više preferirano oko 40°C.
U kiselim vodenim uvjetima, dioksan 2 i slobodni diol 1 su u ravnoteži. Pri preferiranim uvjetima reakcije, miješano otapalo sadrži otprilike reda veličine deset puta molarni suvišak vode prema količini acetona koji bi se proizveo potpunom hidrolizom. Značajna količina dioksana bi ostala u reakcijskoj smjesi da se aceton ne ukloni. Prema tome, poželjno je da se ukloni aceton koji se oslobodi kiselom hidrolizom iz reakcijske posude uparavanjem. Za ispunjavanje ove namjene pri preferiranim temperaturama reakcije, reakcijska posuda treba se održavati pri dovoljno sniženom pritisku za destiliranje oslobođenog acetona. Obično je dovoljan vakuum sisaljke. Pare alkohola i vode mogu se odvući pomoću nastavka za destilaciju zajedno s acetonom. Medicinski alkohol može se dodati u smjesu za održavanje konstantnog volumena. Potrošnja dioksana 2 može se pratiti pomoću HPLC kromatografije ili opažanjem nastajanja bistre otopine i dopustanja perioda od oko 9 do 11 sati za potrošnju otopljenog dioksana 2.
Kisela hidroliza dioksana 2 proizvodi atorvastatin ester derivat 1 kao direktni produkt. Međutim, druge reakcije se događaju u većoj ili manjoj mjeri pri ovim uvjetima. Dolazi do transesterifikacije s alkoholnim komponentom otapala da nastanu atorvastatin ester derivati formule:
[image]
gdje R2 je alkilni supstituent C1-C4 alkohola, a može biti jednak ili različit od R1. U prisutnosti vode, nastaje nešto atorvastatin slobodne kiseline. S te strane opet dolazi do laktonizacije slobodne kiseline, iako udio ostaje u ravnoteži kao slobodna kiselina s laktonom i s drugim atorvastatin ester derivatima.
Nakon što je dioksan 2 potpuno potrošen, kalcijev hidroksid je dodan u nastalu otopinu. Brzina hidrolize atorvastatin ester derivata pomoću kalcijevog hidroksida ovisi o različitim faktorima uključivši temperaturu, koncentraciju esterskih derivata u smjesi, točan sastav smjese, koji svi mogu varirati u skladu s izumom. Brzina hidrolize također ovisi o količini i veličini čestica upotrijebljenog kalcijevog hidroksida. S ovim razmatranjima na pameti, razvijen je optimalni set uvjeta bazične hidrolize pomoću kalcijevog hidroksida.
Koncentracija ukupnog atorvastatin esterskog derivata, koja se uzima kao jednaka količini dioksana 2, se podesi na od oko 0.10 do oko 0.15 M, nastavkom destiliranja otapala ili dodavanjem C1-C4 alkohola i/ili vode. Bilo koja količina kalcijevog hidroksida u suvišku od oko 3/4 molarnih ekvivalenata u odnosu na dioksan 2 može se koristiti. Međutim, u izvedbi s jednom posudom postupka sekvencijalne kiselo - bazične hidrolize koristi se preferirano od oko 1 do oko 2 ekvivalenta, više preferirano oko 1.5 molarnih ekvivalenata kalcijevog hidroksida u odnosu na atorvastatin esterske derivate (ili dioksan 2). Kalcij hidroksid može se dodati u jednoj ili više porcija.
Dalje, reakcijska smjesa se preferirano zagrijava do od oko 50°C do oko 70°C, više preferirano oko 10°C. Pri ovim uvjetima, atorvastatin ester derivat(i), tj. spoj 1, zamijenjeni ester 3 i atorvastatin lakton su praktički potpuno hidrolizirani kroz nekoliko sati. Potrošnja atorvastatin ester derivata može se pratiti pomoću HPLC. Primjenom ovih uvjeta, atorvastatin hemi-kalcij može se kasnije iz reakcijske smjese za bazičnu hidrolizu taložiti praktički bez primjesa, tj. da sadrži manje od 0,05%, atorvastatin ester derivata 1.
Nakon što su potrošeni atorvastatin ester derivati, suvišak suspendiranog kalcijevog hidroksida treba se filtrirati iz smjese ako se želi taložiti atorvastatin hemi-kalcij iz reakcijske smjese za bazičnu hidrolizu uz minimalno zagađenje kalcijevim hidroksidom. Reakcijska smjesa se preferirano filtrira vruća da se spriječi taloženje atorvastatin hemi-kalcija na fitarskom kolaču kalcijevog hidroksida. Korištenje preferirane količine 1 do 2 ekvivalenta kalcijevog hidroksida u postupku u jednoj posudi također minimizira gubitke uslijed taloženja atorvastatin hemi-kalcija na fitarskom kolaču kalcijevog hidroksida i povećava čistoću atorvastatin hemi-kalcija dobivenog iz otopine taloženjem.
Dalje, prema preferiranom načinu izvođenja postupka sekvencijalne kiselo - bazične hidrolize u jednoj posudi, taloženje atorvastatin hemi-kalcija iz filtrata se uzrokuje polaganim dodavanjem vode kao što je prije opisano u odnosu na postupak bazične hidrolize. Talog se može dalje proslijediti i koristiti u farmaceutskom proizvodu.
Karakteristike filtriranja i čistoća atorvastatin hemi-kalcija može se dalje poboljšati ponovnim otapanjem kristalnog produkta u reakcijskoj smjesi vodene otopine alkohola zagrijavanjem do temperature dovoljne da uzrokuje otapanje cjelokupnog taloga, što dovodi do nastajanja bistre otopine. Otopina se onda treba polagano hladiti kroz nekoliko sati i držati, preferirano pri temperaturi okoline, dok se više ne opaža nastajanje kristala. Nakon filtriranja i sušenja te bilo kojih drugih neophodnih koraka, atorvastatin hemi kalcij ili njegov sol vat može se koristiti kao aktivni sastojak u farmaceutskom proizvodu.
Kada je sada tako opisan predmetni izum s obzirom na njegove preferirane izvedbe, dalje će biti ilustriran pomoću sljedećih primjera koji pružaju visoko specifične postupke koje sa može slijediti u primjeni izuma ali koji ne bi trebali biti tumačeni da og'raničavaju izuma na bilo koji način.
Primjeri
Općenito
Ako nije drugačije naznačeno, reagensi su upotrebljavani onakvi kakvi su dobiveni. [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenil)-β,δ-dioksan-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)karbonil]-1H-piroi-1-terc-butilheptanski ester (dioksan 2, R1 = t-Butil) je prepariran reakcijom kondenzacije između odgovarajućeg diketona i odgovarajućeg kiralnog amina da nastane pirolni prsten. Također se može preparirati poznatim postupcima. Brower, P. L. e t al. Tet. Let t. . 1992,33,2279-82; Baumann, K.L. et al. Tet. Lett. 1992,33, 2283-84. Sljedeći uvjeti za HPLC su korišteni za određivanje sastava smjesa dobivenih kiselom hidrolizom prijavljenih u primjerima: Maters Spherisorb S3 ODS1 (7.6x100 mm), 70:30 acetonitril: voda, 0.6 ml min-1, uzorak 20 μl, UV detekcija λ = 254).
Primjer 1:
Preparacija atorvastatin ester derivata iz dioksana 2
a) Dioksan 2 (R1 = t-Bu) (2.0 g, 3.06 mmol) suspendiran je u 80% vodenoj otopini octene kiseline (50 ml) u tikvici opremljenoj magnetskom miješalicom. Smjesa je miješana pri temperaturi okoline 20 sati dok nije dobivena bistra otopina. Bistra otopina je uparena do suhog i tragovi octene kiseline su uklonjeni azeotropnom destilacijom s toluenom (3 x 50 ml) da se dobije prašak koji sadrži atorvastatin t-butil ester 1 (R1- t-Bu), atorvastatin slobodnu kiselinu i atorvastatin lakton.
b) Dioksan 2 (R1 - t-Bu) (10.0 g, 15.3 mmol) suspendiran je u 80% vodenoj otopini octene kiseline (150 ml) u tikvici opremljenoj magnetskom miješalicom. Smjesa je miješana pri temperaturi okoline preko noći dok nije dobivena bistra otopina. Bistra otopina je uparena i tragovi octene kiseline su uklonjeni azeotropnom destilacijom s toluenom (3 x 100 ml} da se dobije ulje koje sadrži toluen, atorvastatin t-butil ester 1 (R1 = t-Bu), atorvastatin slobodnu kiselinu i atorvastatin lakton.
c) U tikvici opremljenoj magnetskom miješalicom, dioksan 2 (R1 = t-Bu) (1.0 g, 1.53 mmol) suspendiran je u 80% vodenoj otopini octene kiseline (10 ml) koja je sadržavala p-toluenesulfonsku kiselinu (40 mg, 0.21 mmol). Smjesa je miješana pri temperaturi okoline 18 sati. Bijeli talog koji se pojavio je filtriran, ispran vodom (3 x 15 ml) i sušen u vakuumskoj -peći na 50°C oko 4 sata da se dobije prašak koji sadrži atorvastatin t-butil ester 1 (R1 = t-Bu),
atorvastatin slobodnu kiselinu i atorvastatin lakton.
d) U tikvici opremljenoj magnetskom miješalicom, dioksan 2 (R1 = t-Bu) (0.5 g, 0.76 mmol) je otopljen u smjesi 1:1 tri fluoroctena kiselina : tetrahidrofuran (4 ml) uz prisutnost katalitičke količine vode. Reakcijska smjesa je miješana pri temperaturi okoline 24 sata. Dobivena otopina je uparena i tragovi trifluoroctene kiseline su uklonjeni azeotropnom destilacijom s eterom (3 x 10 ml) što je ostavilo ostatak u obliku bijele krutins (0.3 g). Na osnovi HPLC analize, bijela krutina je bila smjesa atorvastatin slobodne kiseline i atorvastatin laktona u omjeru 40 : 60.
e) Tikvica opremljena magnetskom miješalicom napunjena je diklormetanom (5 ml), dioksanom 2 (R1 = t-Bu) (0.2 g, 0.30 mmol) i cinkovim bromidom (241 g, 1.07 mmol, 3.5 ekv). Reakcijska smjesa je miješana pri temperaturi okoline 24 sata. Voda (30 ml) je dodana i smjesa je miješana dodatna 3 sata,. Vodeni sloj je ekstrahiran diklormetanom (3 x 10 ml) i organski sloj je osušen natrijevim sulfatom te filtriran. Organski sloj je onda uparen pri sniženom pritisku da se dobije prašak (150 mg). Na osnovi HPLC analize, prašak je bio smjesa atorvastatin slobodne kiseline i atorvastatin laktona u omjeru 57 : 43.
f) U tikvici opremljenoj magnetskom miješalicom dioksan 2 (R1 = t-Bu) (0.2 g, 0.31 mmol) suspendiran je u 90% vodenoj otopini octene kiseline (4 ml). Smjesa je miješana na 60°C 5 dana. Nastala otopina je uparena do suhog i tragovi octene kiseline su uklonjeni azeotropnom destilacijom s toluenom (3 x 15 ml) što je ostavilo praskaš 11 ostatak. Na osnovi HPLC analize, prašak je bio smjesa atorvastatin slobodne kiseline i atorvastatin laktona u omjeru 54:46.
g) U tikvici opremljenoj magnetskom miješalicom, dioksan 2 (R1 = t-Bu) (0.2 g, 0.31 mmol) je otopljen u smjesi 3% vodene otopine kloridne kiseline (1 ml) i metanola (2 ml). Smjesa je miješana na 100°C 3.5 sati i onda miješana preko noći pri temperaturi okoline. Nastala otopina je uparena do suhog da se dobije prašak. Na osnovi HPLC analize, prašak je bio smjesa atorvastatin slobodne kiseline i atorvastatin laktona u omjeru 54: 46.
Primjer 2
Preparacija atorvastatin hemi-kalcija iz ester derivata
a) Zasićena otopina kalcijevog hidroksida (8 ml) koja je sadržavala tetrabutil amonij bromid (10 mg, 0.031 mmol) dodana je u otopinu praška dobivenog u primjeru 1(a) (200 mg, 0.32 mmol) u etanolu (8 ml). Smjesa je miješana i zagrijavana na 45°C 24 sata. Onda je dodana zasićena otopina kalcijevog hidroksida (4 ml). Nakon 20 dodatnih minuta miješanja pri temperaturi okoline, HPLC reakcijske smjese je pokazala da je reakcija potpuna. Bijeli talog iz reakcijske smjese je filtriran u vakuumu i sušen pri 65°C oko 18 sati da se dobije atorvastatin hemi-kalcij (142 mg, 11%),
b) Ulje dobiveno u primjeru 1(b) otopljeno je u smjesi etilnog alkohola (100 ml) i vode (20 ml). Kalcij hidroksid (6.22 g, 84.0 mmol, 5.5 ekv.) 1 tetrabutil amonij bromid (0.46 g, 1.43 mmol, 0.05 ekv.) su dodani. Smjesa je zagrijavana na 45°C 3 sata dok reakcija nije bila potpuna. Dok je smjesa još uvijek bila vruća, filtrirana je u vakuumu da se ukloni suvišak kalcijevog hidroksida. Smjesa je onda ohlađena do temperature okoline, nakon čega je, uz miješanje, dodana voda (200 ml). Bijeli talog koji je nastao je filtriran U vakuumu i sušen pri temperaturi od oko 65°C oko 18 sati da se dobije atorvastatin hemi-kalcij (7.44 g, 84%).
Primjer 3:
Preparacija atorvastatin hemi-kalcija iz dioksana 2 u jednoj posudi
a) Dioksan 2 (R1 = t-Bu) (20 g, 30.6 mmol) suspendiran je u smjesi 1.5% H C l (50 ml, 0.067 ekv. HCl, 11.2 ekv. voda) i apsolutnog etanola (250 ml} u cilindričnoj reakcijskoj posudi opremljenoj aparaturom za destilaciju i mehaničkom miješalicom. Suspenzija je zagrijana do 40°C i onda je pritisak u reakcijskoj posudi smanjen na 500 - 600 mbar kroz 9 - 11 sati dok je smjesa para acetona, etanola i vode kontinuirano uparavana destilacijom. Apsolutni etanol (35 - 40 ml) je d odavan svaki sat. Nakon 9 - 11 sati, dioksan 2 (R1 = t-Bu) je potrošen preko 99.9 % prema HPLC i suspenzija je postala bistra otopina.
Bez dalje obrade dodan je Ca(OH)2 (3.4 g, 46 mmol, 1.5 ekv.). Reakcijska smjesa je zagrijavana do 70°C kroz 4 - 5 sati. Onda je. suvišak Ca(OH)2 sakupljen filtriranjem. U vrući filtrat (65°C) polagano je dodavana voda (350 ml) primjenom pumpe za doziranje kroz oko 3/4 sata do 1 sat. Za vrijeme dodavanja taložio se atorvastatin hemikalcij. Atorvastatin hemi-kalcij se može u ovom trenutku filtrirati, ali to nije učinjeno kako bi se dobio produkt s optimalnim karakteristikama za filtriranje i niskom razinom nečistoća.
Nakon što je dodavanje vode bilo potpuno, reakcijska smjesa je zagrijavana do refluksa (84°C) dok se otopina nije razbistrila. Smjesa je onda hlađena na 20°C kroz 3 sata i miješana pri ovoj temperaturi dodatnih 20 sati. Krutina je onda filtrirana da se dobije 45.0 g vlažnog kolača atorvastatin hemi-kalcija. Vlažni kolač je sušen pri 65°C 24 sata da se dobije atorvastatin hemi-kalcij (16.7 g, 95%) sa sadržajem vode između 2.3% i 6.6 % kako je utvrđeno Karl-Fisher analizom.
b) Dioksan 2 (R1 = t-Bu) (20 g, 30. 6 mmol) suspendiran je u smjesi 10%, HCl (7.6 ml, 0.68 ekv. HCl, 12.4 ekv . voda) i metanola (135 ml) u cilindričnoj reakcijskoj posudi opremljenoj aparaturom za destilaciju i mehaničkom miješalicom. Suspenzija je zagrijavana do 35°C 3 sata dok je pritisak u reakcijskoj posudi smanjen na 820 mbar i smjesa para acetona, etanola 1 vode je kontinuirano uparavana destilacijom. Apsolutni etanol (35 ml) je dodavan svakih 1/2 sata. Nakon 3 sata dioksan 2 (R1 = t-Bu) je potrošen preko 99.9 % prema HPLC i suspenzija je postala bistra otopina.
Bez dalje obrade dodan je Ca(OH)2 (3.4 g, 45.9 mmol, 1.5 ekv), voda (5ml) i metanol (45ml). Reakcijska smjesa je zagrijana do 70°C kroz 2 sata. Suvišak Ca(OH)2 sakupljen je filtriranjem i Ca(OH)2 kolač je ispran metanolom (2 x 10 ml). U vrući filtrat (65°C) polagano je dodavana voda (300 ml) korištenjem pumpe za doziranje kroz 45 minuta. Za vrijeme dodavanja taložila se atorvastatin hemi-kalcijeva sol. Atorvastatin hemi-kalcij se može u ovom trenutku filtrirati, ali to nije učinjeno kako bi se dobio produkt s optimalnim karakteristikama za filtriranje i niskom razinom nečistoća.
Nakon dodavanja, reakcijska smjesa je zagrijavana do temperature refluksa (78°C) 1/2 sata. Smjesa je onda hlađena na 20°C kroz 3 sata i miješana pri ovoj temperaturi dodatnih 20 sati. Krutina je onda filtrirana i sušena pri 65°C 48 sati da se dobije atorvastatin hemi-kalcij (16.9 g, 96%) sa sadržajem vode 3.2% prema Karl Fisher analizi.
Kada je sada tako opisan predmetni izum s obzirom na izvjesne ilustrativne izvedbe i dalje ilustriran primjerima, stručnjaci, u području će nakon čitanja opisa i primjera uvažiti varijacije koje se mogu učiniti a koje ne odstupaju od duha i dometa izuma kako je definiran patentnim zahtjevima koji slijede.

Claims (22)

1. Postupak za prepariranje atorvastatin hemi-kalcija naznačen time da obuhvaća: a) dobivanje atorvastatin esterskog darivala formule: [image] ili [image] gdje R1 je C1-C4 alkilna skupina, i b) pretvaranje atorvastatin esterskog derivata u atorvastatin hemi-kalcij pomoću kalcijevog hidroksida.
2. Postupak prema zahtjevu 1 naznačen time da se atorvastatin esterski derivat dobiva u smjesi s drugim atorvastatin esterskim derivatom.
3. Postupak prema zahtjevu 2 naznačen time da se atorvastatin esterski derivat dobiva kao otopljena tvar u C1-C4 alkoholu formule R2-OH gdje R2 je C1-C4 alkilna skupina odabrana neovisno o R1 i gdje drugi atorvastatin esterski derivat ima formulu: [image]
4. Postupak prema zahtjevu 2 naznačen time da dalje obuhvaća izoliranje atorvastatin hemi-kalcija praktički bez atorvastatin esterskih derivata.
5. Postupak prema zahtjevu 2 naznačen time da se drugi atorvastatin esterski derivat prevodi u atorvastatin hemi-kalcij pomoću kalcijevog hidroksida.
6. Postupak prema zahtjevu 1 naznačen time da smjesa dalje obuhvaća atorvastatin slobodnu kiselinu u količini manjoj od oko 10% u odnosu na atorvastatin esterski derivat i da se prevodi u atorvastatin hemi-kalcij pomoću kalcijevog hidroksida.
7. Postupak prema zahtjevu 1 naznačen time da je kalcijev hidroksid u molarnoiu suvišku kalcijevog hidroksida u odnosu na atorvastatin esterski derivat.
8. Postupak prema zahtjevu 7 naznačen time da je molarni suvišak veći od oko 0,75 i manji od oko 6 molarnih ekvivalenata u odnosu na atorvastatin esterski derivat.
9. Postupak prema zahtjevu 8 naznačen time da pretvaranje obuhvaća dodavanje atorvastatin esterskog derivata u miješano otapalo koje obuhvaća oko 5% do oko 20% vode u C1-C4 alkoholu i suspendiranje kalcijevog hidroksida u miješanom otapalu.
10. Postupak prema zahtjevu. 9 naznačen time da se dodaje od oko 10 mmol do oko 1 mol atorvastatin esterskog derivata na litru miješanog otapala.
11. Postupak prema zahtjevu 9 naznačen time da prevođenje dalje obuhvaća dodavanje sredstva za fazni prijelaz u miješano otapalo.
12. Postupak prema zahtjevu 11 naznačen time da se sredstvo za fazni prijelaz izabere iz skupine koja sadrži tetra-n-butilamonij bromid, benziltrietil amonijklorid, tetra-n-butil amonijklorid, tetra-n-butilamonij bromid, tetra-n-butilamonij jodid, tetra-etilamonij klorid, benziltributilamonij klorid, benziltributilamonij bromid, benziltrietilamonij bromid, tetrametilamonij klorid i polietilenglikol.
13. Postupak za prepariranje atorvastatin hemi-kalcija naznačen time da obuhvaća korake: a) miješanje atorvastatin esterskog derivata, katalizatora faznog prijelaza i od oko 0,75 do oko 6 molarnih ekvivalenata kalcijevog hidroksida u odnosu na atorvastatin esterski derivat u miješanom otapalu, koje obuhvaća oko 5% do oko 20% vode u C1-C4 alkoholu, b) zagrijavanje smjese do od 50°C do 70°C kroz vrijeme dovoljno da se hidrolizira atorvastatin esterski derivat, c) filtriranje smjese da se ukloni suvišak kalcijevog hidroksida, d) dodavanje vode u nitrat da se istaloži atorvastatin hemi-kalcij, i e) odvajanje atorvastatin hemi-kalcija od liltrata.
14. Postupak za prepariranje atorvastatin hemi-kalcija ili njegovog solvata naznačen time da obuhvaća korake: a) stvaranje otopine atorvastatin esterskog derivata izabranog iz skupine koja se sastoji od : [image] i [image] gdje R1 i R2 su svaki C1-C4 alkilna skupina, pretvaranjem dioksana formule: [image] u atorvastatin esterski derivat pomoću kiselinskog katalizatora u smjesi vode i C1-C4 alkohola formule R2-OH, b) dodavanje kalcijevog hidroksida u otopinu da se pretvori atorvastatin esterski derivat u atorvastatin hemi-kalcij, i c) izoliranje atorvastatin hemi-kalcija ili njegovog solvata iz otopine.
15. Postupak prema zahtjevu 14 naznačen time da smjesa C1-C4 alkohola i vode ima pH manji od oko 1, kiselinski katalizator je kloridna kiselina i R2 je etil.
16. Postupak prema zahtjevu 14 naznačen time da dalje obuhvaća uparavanje acetona oslobođenog pretvaranjem dioksana u atorvastatin esterski derivat.
17. Postupak prema zahtjevu 16 naznačen time da se aceton uparava pri sniženom tlaku.
18. Postupak prema zahtjevu 14 naznačen time da je kalcijev hidroksid u molarnom suvišku kalcijevog hidroksida u odnosu na dioksan.
19. Postupak prema zahtjevu 13 naznačen time daje molarni suvišak od oko 1,5 do oko 6 molarnih ekvivalenata.
20. Postupak prema zahtjevu 18 naznačen time da se dio suviška kalcijevog hidroksida filtrira od otopine prije izoliranja atorvastatin hemi- kalcija ili njegovog solvata.
21. Postupak prema zahtjevu 20 naznačen time da se atorvastatin hemi-kalcij ili njegov solvat izolira taloženjem i uklanjanjem C1-C4 alkohola i bilo koje otopljene tvari.
22. Postupak prema zahtjevu 21 naznačen time da se taloženje atorvastatin hemi-kalcija uzrokuje polaganim dodavanjem vode.
HR20030454A 2000-11-16 2003-06-05 Hydrolysis of [r(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-(3,6-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide HRP20030454A2 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24931900P 2000-11-16 2000-11-16
US31214401P 2001-08-13 2001-08-13
US32652901P 2001-10-01 2001-10-01
PCT/US2001/050639 WO2002043667A2 (en) 2000-11-16 2001-10-24 HYDROLYSIS OF [R(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-β,δ -DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1-HEPTANOIC ACID ESTERS WITH CALCIUM HYDROXIDE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20030454A2 true HRP20030454A2 (en) 2005-10-31

Family

ID=27400196

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030454A HRP20030454A2 (en) 2000-11-16 2003-06-05 Hydrolysis of [r(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-(3,6-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6528661B2 (hr)
EP (1) EP1341785B1 (hr)
JP (1) JP4234429B2 (hr)
KR (1) KR100877165B1 (hr)
CN (1) CN1330644C (hr)
AT (1) ATE410413T1 (hr)
AU (2) AU2002232891B2 (hr)
CA (1) CA2427255A1 (hr)
CZ (1) CZ20031595A3 (hr)
DE (1) DE60136095D1 (hr)
DK (1) DK1341785T3 (hr)
ES (1) ES2313999T3 (hr)
HR (1) HRP20030454A2 (hr)
HU (1) HUP0303555A3 (hr)
IL (1) IL155890A0 (hr)
IS (1) IS6814A (hr)
MX (1) MXPA03004276A (hr)
NO (1) NO20032200L (hr)
NZ (1) NZ526022A (hr)
PL (1) PL362981A1 (hr)
PT (1) PT1341785E (hr)
SK (1) SK7212003A3 (hr)
WO (1) WO2002043667A2 (hr)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7411075B1 (en) * 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
US7501450B2 (en) * 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
WO2002057229A1 (en) 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
CZ20033478A3 (cs) 2001-06-29 2004-10-13 Warner@Lambertácompanyállc Krystalické formy vápenaté soli }@�B [R@}RgŹRgB]@}@fluorofenylB@betaŹ@delta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové kyseliny }atorvastatinB
WO2003011826A1 (en) * 2001-07-30 2003-02-13 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Crystalline forms vi and vii of atorvastatin calcium
US7074818B2 (en) * 2001-07-30 2006-07-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium
US7361772B2 (en) 2001-08-16 2008-04-22 Biocon Limited Process for the production of atorvastatin calcium
IL160077A0 (en) * 2001-08-16 2004-06-20 Teva Pharma Processes for preparing calcium salt forms of statins
US7563911B2 (en) * 2001-08-31 2009-07-21 Morepen Laboratories Ltd. Process for the preparation of amorphous atorvastin calcium salt (2:1)
US20060020137A1 (en) * 2001-11-29 2006-01-26 Limor Tessler Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
WO2003064392A1 (en) * 2002-01-31 2003-08-07 Novartis Ag Process for the manufacture of hmg-coa reductase inhibitors
WO2003078379A1 (en) 2002-03-18 2003-09-25 Biocon Limited AMORPHOUS Hmg-CoA REDUCTASE INHIBITORS OF DESIRED PARTICLE SIZE
US7179942B2 (en) 2002-07-05 2007-02-20 Bicon Limited Halo-substituted active methylene compounds
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
PL376557A1 (pl) * 2003-02-12 2006-01-09 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Postacie krystaliczne pitawastatyny wapnia
EP1631533B1 (en) 2003-04-22 2009-03-11 Biocon Limited Novel process for stereoselective reduction of beta-ketoesters
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
US7790197B2 (en) 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20050271717A1 (en) 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
CN1852894A (zh) * 2003-09-17 2006-10-25 沃尼尔·朗伯有限责任公司 [R－(R*, R*)]－2－(4－氟苯基) －β,δ－二羟基－5－(1－甲基乙基) －3－苯基－4－[(苯基氨基)羰基] －1 H－吡咯－1－庚酸的结晶形式
AU2003272080A1 (en) 2003-09-18 2005-04-06 Biocon Limited Novel process for the preparation of tert-butyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoate
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
JP2007517028A (ja) * 2003-12-29 2007-06-28 レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー 非晶質の（４ｒ−シス）−６−［２−［３−フェニル−４−（フェニルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−ピロール−１−イル］−エチル］−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−４−イル−酢酸を調製する方法
SI21745A (sl) * 2004-04-09 2005-10-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Polimorfi derivata 1-pirol-1-heptanojske kisline, intermediata za pripravo atorvastatina
CA2649054A1 (en) 2004-05-05 2005-11-10 Pfizer Products Inc. Salt forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid
ES2586561T3 (es) * 2004-07-16 2016-10-17 Lek Pharmaceuticals D.D. Productos de degradación oxidativa de atorvastatina calcio
MX2007000765A (es) 2004-07-20 2007-03-28 Warner Lambert Co Formas cristalinas de sal de calcio del acido (r-(r*, r*))-2- (4-fluorofenil)- beta,gama- dihidroxi-5- (1-metiletil)-3 -fenil-4-((fenilamino) (carbonil)-1ih -pirrol-1- heptanoico (2:1).
MX2007004722A (es) 2004-10-28 2007-06-15 Warner Lambert Co Procedimiento para formar atorvastatina amorfa.
CA2499047A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-01 Apotex Pharmachem Inc. Process for producing atorvastatin hemicalcium
IE20060197A1 (en) * 2005-03-14 2006-10-18 Pfizer Science & Tech Ltd Preparation of an atorvastatin intermediate
JP2009507822A (ja) * 2005-09-09 2009-02-26 ファイザー・サイエンス・アンド・テクノロジー・アイルランド・リミテッド アトルバスタチン中間体の調製
JP2009507821A (ja) * 2005-09-09 2009-02-26 ファイザー・サイエンス・アンド・テクノロジー・アイルランド・リミテッド アトルバスタチン中間体の調製
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
PT1957452E (pt) 2005-11-21 2010-05-25 Warner Lambert Co Novas formas de ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-b,b--di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-1h-pirrole-1-heptanóico magnésico
US8080672B2 (en) * 2005-12-13 2011-12-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof
US20070249845A1 (en) * 2006-03-01 2007-10-25 Michael Pinchasov Process for preparing a crystalline form of atorvastatin hemi-calcium
WO2009082362A1 (en) * 2007-11-05 2009-07-02 Ulkar Kimya San. Ve Tic. A.S. A method for producing statins in pure form
KR100850850B1 (ko) * 2008-01-25 2008-08-06 주식회사종근당 아토르바스타틴의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
US11473032B2 (en) 2010-02-02 2022-10-18 Fuchs Petrolub Se Constant velocity joint having a boot
HUE030160T2 (en) * 2010-04-19 2017-05-29 Dsm Sinochem Pharm Nl Bv Preparation of atorvastatin with low dietary contamination
US20130041163A1 (en) * 2010-04-19 2013-02-14 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Production of atorvastatin low in lactone impurities
JP5843406B2 (ja) 2014-02-19 2016-01-13 株式会社オートネットワーク技術研究所 金属表面コーティング用組成物およびこれを用いた端子付き被覆電線
CN104447487A (zh) * 2014-12-07 2015-03-25 河南豫辰药业股份有限公司 一种阿托伐他汀半钙的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4137322A (en) * 1976-11-02 1979-01-30 Sankyo Company Limited ML-236B carboxylic acid derivatives and their use as antihyperlipemic agents
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5298627A (en) 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
HRP960312B1 (en) * 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
IL160077A0 (en) * 2001-08-16 2004-06-20 Teva Pharma Processes for preparing calcium salt forms of statins

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0303555A3 (en) 2005-08-29
CA2427255A1 (en) 2002-06-06
CN1330644C (zh) 2007-08-08
PL362981A1 (en) 2004-11-02
NZ526022A (en) 2005-04-29
WO2002043667A3 (en) 2002-10-10
KR100877165B1 (ko) 2009-01-07
JP4234429B2 (ja) 2009-03-04
DE60136095D1 (de) 2008-11-20
SK7212003A3 (en) 2004-03-02
EP1341785A2 (en) 2003-09-10
MXPA03004276A (es) 2005-04-29
NO20032200L (no) 2003-06-24
ES2313999T3 (es) 2009-03-16
AU2002232891B2 (en) 2006-12-14
CZ20031595A3 (cs) 2003-11-12
JP2004514687A (ja) 2004-05-20
IS6814A (is) 2003-05-14
WO2002043667A2 (en) 2002-06-06
DK1341785T3 (da) 2009-01-26
PT1341785E (pt) 2009-01-16
EP1341785A4 (en) 2004-05-12
ATE410413T1 (de) 2008-10-15
US20020099224A1 (en) 2002-07-25
IL155890A0 (en) 2003-12-23
EP1341785B1 (en) 2008-10-08
NO20032200D0 (no) 2003-05-15
AU3289102A (en) 2002-06-11
US6528661B2 (en) 2003-03-04
CN1561341A (zh) 2005-01-05
HUP0303555A2 (hu) 2004-03-01
KR20030059253A (ko) 2003-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20030454A2 (en) Hydrolysis of [r(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-(3,6-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide
AU2002232891A1 (en) Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide
AU2002324715B2 (en) Processes for preparing calcium salt forms of statins
FI94339C (fi) Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
IE83835B1 (en) (R-(R*R*))-2-(4-fluorophenyl)-BETA,DELTA-dihydroxy-5-(1-methylethyl-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid, its lactone form and salts thereof
AU2002324715A1 (en) Processes for preparing calcium salt forms of statins
ZA200309373B (en) Processes for preparing calcium salt forms of statins.
JP2009221216A (ja) アトルバスタチン結晶体
EP2614057B1 (en) Salts of 7-amino-3,5-dihydroxyheptanoic acid esters
US20090099371A1 (en) Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt
US7615647B2 (en) Process for producing atorvastatin hemicalcium
SK50632006A3 (sk) Spôsob prípravy hemivápenatej soli (E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6- izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidín-5-yl](3R,5S)- 3,5-dihydroxy-6-hepténovej kyseliny
WO2006048894A1 (en) Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them.
EP2373609B1 (en) Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates
EP3794001B1 (en) Intermediates and processes for the preparation of linagliptin and its salts
SI21745A (sl) Polimorfi derivata 1-pirol-1-heptanojske kisline, intermediata za pripravo atorvastatina
JP3518627B2 (ja) 光学活性５−ヒドロキシメチルオキサゾリジノン誘導体の製造法
RU2294924C2 (ru) Форма vi аторвастатина кальция или ее гидраты
EP2327682A1 (en) Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates
KR20100062601A (ko) 무정형 아토르바스타틴 칼슘염의 제조방법
WO2009139730A1 (en) Preparation of novel non-crystalline forms of atorvastatin calcium

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20081023

Year of fee payment: 8

ODBC Application rejected