JP2004514687A - 水酸化カルシウムによる〔Ｒ（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸エステルの加水分解 - Google Patents

Abstract

本発明は、水酸化カルシウムにより、アトルバスタチンエステル誘導体からアトルバスタチンヘミカルシウムを製造するための方法を提供する。本方法は、第一の酸加水分解段階、続く水酸化カルシウムを用いる塩基加水分解によって、アセトニド保護され、エステル保護されたβ，δ−ジヒドロキシヘプタン酸からアトルバスタチンヘミカルシウムを製造するための方法に簡便に組み込まれる。

Description

【０００１】
関連出願に対するクロスリファレンス
本出願は、引用によって本明細書に組み入れられる、２０００年１１月１６日に出願された仮特許出願番号第６０／２４９，３１９号；２００１年８月１３日に出願された第６０／３１２，１４４号及び２００１年１０月１日に出願された仮特許出願番号第６０／３２６，５２９号の、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ． １．１１９（ｅ）の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルＣｏＡレダクターゼを競合的に阻害することによって人におけるコレステロールの生合成を抑制する化合物及び、更に具体的には、そのような化合物の経口投与にとって医薬として適した塩を製造する方法に関する。
【０００３】
本発明の背景
〔Ｒ（Ｒ^＊ ，Ｒ^＊ ）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸（「アトルバスタチン」）は、ヒトにおけるコレステロール生合成の阻害剤である。それはスタチン類と称される薬物のクラスの１つである。スタチン類は、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルＣｏＡレダクターゼ酵素（「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ」）を競合的に阻害することによって、肝臓のコレステロール及び他のステロール生合成を抑制する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼはメバロン酸塩へのＨＭＧの変換を触媒し、これはコレステロールの生合成における律速段階である。Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ． Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ８７９ （９ｔｈ ｅｄ． １９９６）。コレステロール産生の低下はＬＤＬ受容体活性を刺激し、そしてその結果血流中のＬＤＬ粒子の濃度を低下させる。血流のＬＤＬ濃度の低下は、冠動脈疾患の危険性を低下させる。
【０００４】
ラセミ型トランス−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１−［２−テトラヒドロ−４−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−カルボキサミド（「ラセミ型アトルバスタチンラクトン」）が、１９８７年の米国特許第４，６８１，８９３号においてコレステロール生合成の有用な阻害剤であることが報告された。ラセミ型のラクトンは、スキーム１に要約した化学的方法に従い合成された。
【化５】

【０００５】
第’８９３号特許の例２は、ラセミ型ラクトンを水酸化ナトリウム／ＴＨＦ：水でスキーム２に示したように処理することによる、（Ｒ^＊ ，Ｒ^＊ ）−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸のナトリウム塩（「ラセミ型アトルバスタチンナトリウム」）の調製を記載している。
【化６】

【０００６】
米国特許第５，２７３，９９５号は、アトルバスタチンである、２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸の純粋な〔Ｒ（Ｒ^＊ ，Ｒ^＊ ）〕鏡像異性体を開示している。第’９９５号特許は、アトルバスタチンの立体選択的な調製（スキーム３）を記載しており、ここでは、ピロール環に最も近い側鎖であるヒドロキシ基の絶対配置が立体選択的なアルドール縮合によって配置されている。酢酸ｔｅｒｔ−ブチルによる鎖の伸長の後、βケトンの還元は基質の立体制御のもとで進行し、δヒドロキシ基に対してβヒドロキシ基をシスに配向させる。
【化７】

【化８】

【０００７】
第’９９５号特許は、ヒトの患者に対する経口投与のために米国食品医薬品局によって承認された薬物の塩型であるアトルバスタチンヘミカルシウムの製造を記載している。アトルバスタチンヘミカルシウムを製造するために、第’９９５号特許は、当該ナトリウム塩がラクトンをメタノール及び水において溶解し、そしてほぼ一当量の水酸化ナトリウムを、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってラクトンが開いたことが決定されるまで前記溶液に添加することによって初めて調製されることを教示している。第’９９５号特許は続いて、ヘミカルシウム塩がそれを一当量又は若干過剰な塩化カルシウム二水和物（ＣａＣｌ_２ ２Ｈ_２Ｏ）で処理することによって当該ナトリウム塩から調製されうることを教示している（スキーム３の段階ｄ及びｅ）。正確な濃度がＨＰＬＣによって決定されたアトルバスタチンナトリウム溶液に対し、等量の又は若干過剰なＣａＣｌ_２ ２Ｈ_２Ｏを温度を上昇させて徐々に添加し、同時に当該溶液を攪拌する。前記添加の完了後、アトルバスタチンヘミカルシウムが当該溶液の冷却による沈殿物として得られる。第’９９５号特許はまた、純粋なＲ，Ｒ立体異性体が、第８９３号特許の過程から得られたＲ，Ｒ及びＳ，Ｓの立体異性体の混合物からどのように得られるかについても記載している。
【０００８】
米国特許第５，２９８，６２７号は、アトルバスタチンを製造するための改良された、更に収束性の方法であって、生物活性にとって必須のβ，δ−ジヒドロキシカルボン酸を持つ側鎖が、第’８９３号及び第’９９５号特許に記載のプロパナールの側鎖から合成されるのではなく、一段階で組み込まれる方法（スキーム４）を開示している。
【化９】

【０００９】
当該方法の収束段階は、Ｐａａｒ Ｋｎｏｒｒ反応である（段階ｅ）。収束段階の後、β及びδヒドロキシル上のアセトニド保護基が酸により開裂する（段階ｆ）。第’６２７号特許は、当該ナトリウム塩が、メタノールと水の混合物中で、水酸化ナトリウムにより処理することによって、ラクトンの中間体の単離無しにＮ，Ｎ−ジフェニルアミドから製造されうることを教示している。続いて、ヘミカルシウム塩が、前記ナトリウム塩を酢酸カルシウム（Ｃａ（ＯＡｃ）_２）溶液において室温で溶解し、そして冷却によって当該溶液からヘミカルシウム塩を結晶化することによって調製される。第’６２７号特許はまた、他のＮ，Ｎ−二置換アセトアミドが、それ以外の点で類似の方法における最初の段階で使用される製造も記載している。第’６２７号の方法は、アトルバスタチンの大量生産に非常に適していると言える。
【００１０】
Ｂｒｏｗｅｒ， Ｐ．Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９２， ３３， ２２７９−８２において、（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−シアノメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−酢酸塩がアトルバスタチンの製造にとって理想的な中間体であるのは、それが高度に結晶性であり、且つ再結晶化によって容易に高純度で得られるためであることが述べられている。Ｐａａｒ Ｋｎｏｒｒ反応の広範囲にわたる最適化の後に、アトルバスタチンヘミカルシウムが、スキーム４の段階（ｄ）〜（ｈ）と大部分が似ている手順に従い、６０％の収率で高度に結晶性の中間体から製造された。Ｂａｕｍａｎｎ， Ｋ．Ｌ． ｅｔ ａｌ． Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９２， ３３， ２２８３−８４。Ｐａａｒ Ｋｎｏｒｒ反応産物のアトルバスタチンヘミカルシウムに対する変換は、図５に示すような塩酸水溶液／メタノールによるアセトニドの脱保護、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの希釈した塩基による加水分解（隣接基補助）及びＣａ（ＯＡｃ）_２による誘導されたナトリウム塩の処置によって、中間産物の単離無しに実施された。既に記載した第’６２７号特許の方法にある通り、カルボキシル保護基は水酸化ナトリウムにより開裂され、そしてアトルバスタチンヘミカルシウムは、前記ナトリウム塩を酢酸カルシウムで処理することによって調製された。
【化１０】

【００１１】
米国特許第５，００３，０８０号；第５，０９７，０４５号；第５，１２４，４８２号；第５，１４９，８３７号；第５，２１６，１７４号；第５，２４５，０４７号及び第５，２８０，１２６号は、アトルバスタチンの遊離酸及びラクトン並びに／あるいはそれらの立体異性体の製造方法を開示している。Ｒｏｔｈ， Ｂ．Ｄ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９１， ３４， ３５７−６６がアトルバスタチンのラクトン及び、ピロール環上に可変性の置換基を有する他のピロール−１−イルエチルメバロノラクトンを開示している。
【００１２】
Ｋｅａｒｎｅｙ， Ａ．Ｓ． ｅｔ ａｌ． ”Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ， Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ａｎｄ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｌａｃｔｏｎｅ ａｎｄ Ｈｙｄｒｏｘｙａｃｉｄ Ｆｏｒｍｓ ｏｆ ｔｈｅ ＨＭＦ−ＣｏＡ Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ， ＣＩ−９８１” Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ． １９９３， １０， １４６１−６５には、アトルバスタチンのカルボン酸基が４．４６のｐＫ_ａを有することが報告されている。第’８９３号及び第’９９５号特許によりアトルバスタチンを製造するために使用される中間体化合物のカルボン酸基の酸性プロトンは、連鎖的な合成段階の間にマスキングされなければならない。カルボキシル基はまた、第’６２７号特許及びＢａｕｍａｎｎ等の方法におけるＰａａｒ Ｋｎｏｒｒ反応の間に保護される。エステルの形成は、カルボン酸基を保護し、そしてその酸性プロトンをマスキングするのによく知られた方法である。Ｇｒｅｅｎ， Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ， Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ． ｅｄ．， ｃｈａｐｔｅｒ ５（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９）（”Ｇｒｅｅｎ ＆ Ｗｕｔｓ”）。一般に、エステルとして保護されたカルボン酸も、強塩基でエステルを加水分解することによって脱保護されうる。Ｉｄ． ａｔ ３７７−７８．
【００１３】
水酸化ナトリウムは６．３７の解離定数（ｐＫ_ｂ＝−０．８０）を有する強塩基であり（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｃｓ ８１ｓｔ ｅｄ． ８−４５（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ ２０００−０１））、そしてそのエステルで保護されたカルボン酸を脱保護するための試薬としての使用は当業界で教示されている。Ｇｒｅｅｎ ＆ Ｗｕｔｓ， ｐ３７７．３．７４ｘ１０^−３の第一解離定数（ｐＫ_ｂ＝２．４３）及び４．０ｘ１０^−２の第二解離定数（ｐＫ_ｂ＝１．４０）を有する水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）_２）は、水酸化ナトリウムよりもはるかに弱い塩基である。Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ ６３ｒｄ ｅｄ．Ｄ−１７０（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ １９８３）．
【００１４】
水酸化カルシウムは、有機合成における官能基変換の周知の概論においてエステルを加水分解するために使用されてきた試薬の中に列記されていない。Ｌａｒｏｃｋ Ｒ．Ｃ． Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ２ｎｄ ｅｄ．， Ｓｅｃｔｉｏｎ ＮＩＴＲＩＬＥＳ， ＣＡＲＢＯＸＹＬＩＣ ＡＣＩＤＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ， Ｓｕｂ−ｓｅｃｔ． ９．１７， ｐｐ．１９５９−６８（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９）．エステルで保護されたカルボン酸を脱保護するための一般的な試薬としてのその使用は、有機官能基を保護し、そして脱保護するための方法に関して周知の参考書に教示されている。Ｇｒｅｅｎ ＆ Ｗｕｔｓ． ｐｐ．３７７−７９．事実、第’９９５号特許は、塩化カルシウムがその後ナトリウム塩溶液に加えられた場合に、水酸化カルシウムを形成するのを防ぐために、過剰な水酸化ナトリウムを用いてナトリウム塩を調製することに対して警鐘を鳴らしている。アトルバスタチンのエステルで保護された形態が、それを加水分解するための水酸化ナトリウムのような強塩基で当該エステルを最初に処理することなくアトルバスタチンヘミカルシウムに直接的に変換されうることは理解されていなかったようである。
【００１５】
本発明は、アトルバスタチンのカルボン酸エステル誘導体からアトルバスタチンヘミカルシウムへのより直接的で、実施可能で、簡便で、且つ高収率の経路についての長い間の切実な要求と合致する。
【００１６】
本発明の要約
アトルバスタチンカルボン酸エステル誘導体が、水酸化カルシウムを用いてアトルバスタチンヘミカルシウムに直接的に変換されうることが現時点で発見されている。水酸化カルシウムは２つの機能を演じる。それは当該カルボン酸エステルを加水分解するための塩基性触媒であり、そしてそれはアトルバスタチンヘミカルシウムを形成するためにアトルバスタチンカルボン酸塩のアニオンに合わせてカルシウムイオンを供給する。
【００１７】
従って、本発明は、式
【化１１】

（ここで、Ｒ_１は低級アルキル基である）のアトルバスタチンエステル誘導体をアトルバスタチンヘミカルシウムへと、水酸化カルシウムを用いて変換することによってアトルバスタチンヘミカルシウムを調製するための方法を提供する。
【００１８】
本方法は、式
【化１２】

（Ｒ_１はすでに定義したとおりである）のアトルバスタチンのジオキサニル誘導体をアトルバスタチンヘミカルシウムへと変換するための本発明によって提供される方法であって、以後連続的酸−塩基加水分解法と言及されるものにおいて有利に実施される。連続的酸−塩基加水分解法は、以下の例示的な態様の１つによって簡便に実施されうる。
【００１９】
１つの例示的な態様において、連続的酸塩基加水分解法は、アトルバスタチンエステル誘導体の中間体の単離を用いて二段階で実施される。単離されたアトルバスタチンエステル誘導体は、ジオキサンの加水分解の直接産物であってもよく、そして構造式１を有していてもよい。アルコール溶媒を用いるエステル転移から生じる別のアトルバスタチンエステル誘導体及び／又はアトルバスタチンラクトンも得られることがあり、これは任意にいくつかのアトルバスタチン遊離酸との混合物中でも得られる。最初に、ジオキサン２は、酸触媒、好ましくは酢酸を用いて１又は複数のこれらのアトルバスタチンエステル誘導体に変換される。当該アトルバスタチンエステル誘導体又はその混合物は、続いて縮合型で、すなわち固体又は油として単離される。次に、単離されたアトルバスタチンエステル誘導体は、水酸化カルシウム及び、任意には相間移動試薬を用いて、アトルバスタチンヘミカルシウムに変換される。
【００２０】
別の例示的な態様において、ジオキサン２は、アトルバスタチンエステル誘導体１又は別のアトルバスタチンエステル誘導体を形成するために、酸触媒と、式Ｒ_２−ＯＨのＣ_１−Ｃ_４アルコール及び水を含んで成る混合溶媒との混合物中で、任意にはいくつかのアトルバスタチン遊離酸を有する混合物中で、加水分解される。当該エステル誘導体は続いて、Ｃ_１−Ｃ_４アルコール溶液中で水酸化カルシウムによりアトルバスタチンヘミカルシウムに変換される。連続的酸塩基加水分解法の第二の態様の当該段階は、単一の反応容器中で、すなわち「ワンポット（ｏｎｅ−ｐｏｔ）」法として有利に実施される。前記酸−塩基法のいずれかの態様において、アトルバスタチンヘミカルシウム、又はそれらの溶媒和物は、沈殿によって前記溶媒及び溶解した物質から調製されることがある。
【００２１】
好ましい態様の詳細な説明
ここで開示しているもので使用される用語のいくつかは、下文に与えられた意味を有する。
【００２２】
Ｃ_１−Ｃ_４アルコールは、式Ｒ_２−ＯＨ（Ｒ_２はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチルである）の化合物である。
【００２３】
「エステル誘導体」は、炭素を介してヒドロキシルの酸素原子と結合した置換基によるカルボン酸のヒドロキシルのプロトンの置換から生じた化合物である。式によって特に排除されない限り、エステル誘導体は、エステル基が環に組み込まれた環状エステルであるラクトンを含む。エステル誘導体はまた、ヒドロキシルの酸素と結合した置換基がＣ_１−Ｃ_４アルキル基である化合物も含む。
【００２４】
その最初の観点において、本発明は、式
【化１３】

（ここで、Ｒ_１はＣ_１−Ｃ_４アルキル基である）のアトルバスタチンエステル誘導体をアトルバスタチンヘミカルシウムへと、水酸化カルシウムを用いて変換することによってアトルバスタチンヘミカルシウムを調製する方法を提供する。この方法の予想されなかった利点は、水酸化カルシウムが２つの役割を充足するということである。それは前記エステルの加水分解のための塩基性触媒として機能し、そしてアトルバスタチンアニオンに配位するカルシウムイオンを供給する。本方法の別の重大な実施上の利点は、水酸化カルシウムの量が他の方法において使用される水酸化カルシウム及び塩化カルシウムの量ほど慎重に調整されなければならないものではないということである。
【００２５】
アトルバスタチンエステル誘導体１は、純水型で、又は他のアトルバスタチンエステル誘導体との混合物で提供されうる。後述する本発明の第二の観点において、中間体のアトルバスタチンエステル誘導体の混合物は、ジオキサニル前駆体化合物から形成される。これらのアトルバスタチンエステル誘導体は、式１のものに加えて、式Ｒ_２−ＯＨのＣ_１−Ｃ_４アルコール溶媒によるアトルバスタチンエステル誘導体１の転移から誘導されたものを含む。尚、アトルバスタチンエステル誘導体１は、少量で本発明の第二の観点において使用される酸性水性溶媒中で当該エステルと平衡状態にある、アトルバスタチン遊離酸を形成しうるアトルバスタチンラクトンとの混合物で提供されうる。
【００２６】
以後塩基加水分解法と称する本発明の第一の観点において、アトルバスタチンエステル誘導体は、任意に他のアトルバスタチンエステル誘導体との混合物において、Ｃ_１−Ｃ_４アルコールと水とを含んで成る混合溶媒中に溶解され、又は懸濁される。好ましいアルコールはエタノールであり、そして好ましい溶媒混合物は約５％〜約１５％水／エタノールを含み、更に好ましくは約１０％の水と約９０％のエタノール（ｖ／ｖ）を含む。アトルバスタチンエステル誘導体１が混合溶媒中で溶解するかどうかは、Ｃ_１−Ｃ_４アルコールの選択、水の比率、温度及びアトルバスタチンエステル誘導体の純度に依存する。水酸化カルシウムは混合溶媒中で懸濁され、そして塩基加水分解反応混合物は、アトルバスタチンエステル誘導体１が消費されるまで維持される。アトルバスタチンエステル誘導体１の消費は、任意な常用の手段、例えばＴＬＣ， ＨＰＬＣ， ＮＭＲ等によってモニタリングされうる。アトルバスタチンエステル誘導体１が消費された後、アトルバスタチンヘミカルシウムが、任意の手段によって塩基加水分解反応混合物から回収される。アトルバスタチンヘミカルシウム塩のために別のカルシウム源を加えてＣａ^２＋イオンを提供することは必要ではない。
【００２７】
塩基加水分解法を実施するのに好ましい手順に従い、アトルバスタチンエステル誘導体１は、約１０ｍｍｏｌ／Ｌ〜約１ｍｏｌ／Ｌの混合溶媒を提供するのに十分な量で添加される。
【００２８】
好ましくは、当該エステル誘導体に対して約１当量から約６当量の水酸化カルシウムが使用される。更に好ましくは、約１〜約２当量が使用される。
【００２９】
水酸化カルシウムは、Ｃ_１−Ｃ_４アルコール：水の混合溶媒中で若干溶けにくく、そしてそのうちのごくわずかな部分が、任意なある時間に加水分解を触媒するのに利用可能な溶液中に存在する。当該塩基加水分解を促進するために、相間移動触媒が、水酸化カルシウムの溶解度を上昇させるべく添加されることがある。相間移動触媒は当業界で周知であり、そして例えば臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（「ＴＢＡＢ」）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（「ＴＥＢＡ」）、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化テトラ−エチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム及びポリエチレングリコールを含む。最も好ましい相間移動触媒はＴＢＡＢである。使用の際、相間移動触媒は、アトルバスタチンエステル誘導体１に対して不足当量で、好ましくは約０．０５〜約０．２５当量、更に好ましくは約０．０１当量で使用されるべきである。
【００３０】
前記混合物は、前記反応を促進するために、混合溶媒の還流温度まで加熱されうる。好ましい温度範囲は、約３０℃〜約７０℃である。
【００３１】
アトルバスタチンエステル誘導体１の消費後、アトルバスタチンヘミカルシウム又はその溶媒和物が、塩基加水分解の反応混合物から回収される。アトルバスタチンヘミカルシウムの回収の一部として、前記反応混合物は、過剰の懸濁された水酸化カルシウムを除去するために濾過されるべきである。当該反応混合物は、水酸化カルシウムのフィルターケーキ上でのアトルバスタチンヘミカルシウムの沈殿を防ぐために濾過される。
【００３２】
懸濁された水酸化カルシウムを除去するための濾過後、アトルバスタチンヘミカルシウムは、沈殿によって濾液から回収されうる。好ましい回収技術に従い、アトルバスタチンヘミカルシウムは、水のゆっくりとした添加によって前記濾液からの沈殿が引き起こされる。前記濾液の量に対してほぼ当量の水の量が、約１時間かけて添加される。好ましくは、ゆっくりとした水の添加も、上昇した温度、例えば約４０℃〜約６５℃で実施される。ゆっくりとした水の添加によるアトルバスタチンヘミカルシウムの沈殿は、結晶性の三水和物の状態でアトルバスタチンヘミカルシウムを生成し、そしてゲル状の沈殿物の形成を防ぐ。あるいは、アトルバスタチンヘミカルシウムは、任意な常用の手段によって回収されうる。いずれかの必要な精製段階の後、回収されたアトルバスタチンヘミカルシウムが医薬品を調製するための活性成分として使用されうる。
【００３３】
本発明の第二の観点において、アトルバスタチンヘミカルシウムへのアトルバスタチンエステル誘導体１の変換のための塩基加水分解法は、式
【化１４】

（ここで、Ｒ_１はすでに定義したとおりである）のジオキサンの酸加水分解に続く。この二段階の方法（単一の反応容器中で実施されうる）は、以後連続的酸−塩基加水分解法と称される。
【００３４】
ジオキサン２は、アトルバスタチンの調製における重要な中間体である。例えば、それは、Ｂａｕｍａｎｎ等の方法における中間体である。ジオキサン２は、β，δ−ジヒドロキシ基上のアセトニド保護基及びカルボン酸のプロトンをマスキングするエステル基によるアトルバスタチンの保護された型である。
【００３５】
連続的酸−塩基加水分解法の１つの好ましい態様によると、ジオキサン２は、アトルバスタチンエステル誘導体又はその混合物に変換され、本発明の加水分解法に従いアトルバスタチンヘミカルシウムを調製するために進められる前に固体又は油として後に単離される。この態様において、ジオキサン２のジオキサン環は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、臭化亜鉛及び塩酸から成る群から選択される触媒で開裂される。これらの触媒を用いてこの方法を実施するための手順を実施例１に例示する。その最も好ましい形態において、この態様は８０％水溶液として酢酸を使用する（例１（ａ）〜（ｃ））。ジオキサン２は、当該酢酸水溶液中で懸濁され、そして透明な溶液が得られるまで室温で攪拌される。当該酢酸は続いて減圧下で蒸発される。残りわずかの酢酸は、アトルバスタチンエステル誘導体１を、残りのトルエンを含む固体又は油としてそのままにして、トルエンと共沸させることによって除去されうる。残査はまた、一定量のアトルバスタチンラクトン及びアトルバスタチンの遊離酸を含むことがある。
【００３６】
実施例２で更に例示するように、前記残査は、Ｃ_１−Ｃ_４アルコール：水の混合溶媒中で懸濁し、そして約１〜約６、更に好ましくはこの態様において、約４〜約６当量の水酸化カルシウム及び相間移動試薬を添加することによってアトルバスタチンヘミカルシウムに変換されうる。アトルバスタチンエステル誘導体１が消費された後、当該混合物は過剰な水酸化カルシウムを除去するために濾過される。アトルバスタチンヘミカルシウム又はその溶媒和物は、続いて沈殿によって、例えば溶液を冷却し、そして／あるいは水を添加し（例えば塩基加水分解法に関して記載したとおり）、濾過し、そして乾燥させることによって回収されうる。濾液は、既知の技術を用いる再結晶化によって又はクロマトグラフィーによって精製されうる。
【００３７】
連続的酸−塩基加水分解法の別の好ましい態様において、ジオキサン２の１，３−ジオキサン環の酸加水分解及びその後の前記エステルの塩基加水分解は共に、Ｃ_１−Ｃ_４アルコールと水の混合溶媒中で実施される。このように、連続的酸−塩基加水分解法のこの態様は、溶媒の交換又はアトルバスタチンエステル中間体若しくは中間体の混合物の単離無しに、全体的に１つの反応容器中で有利に実施されうる。この「ワンポット」の更なる利点は、既定の正確なモル比の厳守を更に要求すること無しに、使用される水酸化カルシウムの量の減少を可能にすることである。当該「ワンポット」の態様はまた、相間移動触媒を用いることを包含せず、そして１，３−ジオキサン環を開裂するために鉱酸を使用し、その結果試薬の費用を減少させる。
【００３８】
連続的酸−塩基加水分解法のワンポットの態様において、ジオキサン２は、真空に耐えることができ。且つヒーター及び蒸留ヘッドを備えた容器内のアルコール：水の混合溶媒中で懸濁される。混合溶媒は、塩酸又は他の鉱酸で約１以下にｐＨが調整される。塩酸が好ましいのは、塩化カルシウムが反応混合物に添加された場合に少量の塩化カルシウムが形成されるからである。塩化カルシウムは混合物中で易溶性であり、それ故にアトルバスタチンヘミカルシウムが反応混合物から沈殿する場合に当該産物から容易に分離される。混合溶媒は簡便に調製され、そして希釈した塩酸水溶液とＣ_１−Ｃ_４アルコールを混合することによってｐＨを調整され、１．５％〜１０％の塩酸が好ましい。
【００３９】
ジオキサン２は、好ましくは約０．１２ｍｏｌ／Ｌ（Ｃ_１−Ｃ_４アルコール）の量で添加される。生じた懸濁液は、当該ジオキサンの加水分解を促進するために加熱されてもよい。加水分解にとって好ましい温度は穏やかに上昇され、これは約３０℃〜約５０℃に及び、更に好ましくは約４０℃である。
【００４０】
酸性で水性の条件下、ジオキサン２及び遊離ジオール１は平衡状態にある。好ましい反応条件下、混合溶媒は、完全な加水分解によって産生される、アセトンの量よりも１０倍モル過剰なオーダーの水に対して何かを含む。アセトンが除去されなかった場合、かなりの量のジオキサンが反応混合物中に残る。従って、酸加水分解によって反応容器から解放されるアセトンを、蒸発によって除去することが望ましい。好ましい反応温度でこの目的を満たすために、前記反応容器は、解放されたアセトンを蒸留するために十分減圧された圧力で維持されるべきである。アスピレーターの真空で一般的に十分である。アルコール及び水の蒸気は、前記アセトンと同時に、蒸留ヘッドによってドローオフされうる。メークアップのアルコールは、一定量を維持するために混合物に添加されうる。ジオキサン２の消費は、ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって、又は透明な溶液の形成を観察し、そして約９〜１１時間の間溶解したジオキサン２の消費をさせておくことによってモニタリングされうる。
【００４１】
ジオキサン２の酸加水分解は、直接産物としてアトルバスタチンエステル誘導体を産生する。しかしながら、多かれ少なかれ、これらの条件下では他の反応が起こる。エステル交換は、式
【化１５】

（ここで、Ｒ_２はＣ_１−Ｃ_４アルコールのアルキル置換基であり、そしてＲ_１と同じでも、異なっていてもよい）のアトルバスタチンエステル誘導体のアルコール溶媒成分により生じる。水の存在下で、いくつかのアトルバスタチン遊離酸が形成する。当該遊離酸は続いてラクトン化するが、一定の比率のものが遊離酸としてラクトン及び他のアトルバスタチンエステル誘導体との平衡状態で留まる。
【００４２】
ジオキサン２が完全に消費された後、水酸化カルシウムが生じた溶液に添加される。水酸化カルシウムによるアトルバスタチンエステル誘導体の加水分解速度は、温度、前記混合物中での当該エステル誘導体の濃度、前記混合物の正確な組成を含む様々な要因に依存し、これらの全てが本発明に従い変更される。当該加水分解速度はまた、使用される水酸化カルシウムの量及び粒径に依存する。これらの事を念頭に考慮して、水酸化カルシウムを用いる塩基性の加水分解条件の最適な組み合わせが生み出されている。
【００４３】
ジオキサン２の濃度に等しいとみなされる、全体のアトルバスタチンエステル誘導体の濃度は、溶媒を蒸留し続け、あるいは更にＣ_１−Ｃ_４アルコール及び／又は水を添加することによって、約０．１０〜約０．１５Ｍに調整される。ジオキサン２に対して約３／４モル当量過剰な任意な量の水酸化カルシウムが使用されうる。しかしながら、連続的酸−塩基加水分解法のワンポットの態様において、アトルバスタチンエステル誘導体（又はジオキサン２）に対して、好ましくは約１〜約２当量、更に好ましくは、約１．５モル当量の水酸化カルシウムが使用される。水酸化カルシウムは、一部又は一部以上添加されうる。更に、反応混合物は、好ましくは約５０℃〜約７０℃、更に好ましくは約７０℃に加熱される。これらの条件下で、アトルバスタチンエステル誘導体、すなわち化合物１、置換されたエステル３、及びアトルバスタチンラクトンが数時間以内に実質的に完全に加水分解される。アトルバスタチンエステル誘導体の消費は、ＨＰＬＣによってモニタリングされうる。これらの条件を用いて、アトルバスタチンヘミカルシウムはその後、実質的に不純物を含まない、すなわち０．０５％未満のアトルバスタチンエステル誘導体１を含む塩基加水分解の反応混合物から沈殿されうる。
【００４４】
アトルバスタチンエステル誘導体が消費された後、過剰な懸濁された水酸化カルシウムは、水酸化カルシウムを最小量混入した塩基加水分解の反応混合物からアトルバスタチンヘミカルシウムを沈殿させることが望まれる場合、混合物から濾過されるべきである。当該反応混合物は、好ましくは水酸化カルシウムのフィルターケーキ上でのアトルバスタチンヘミカルシウムの沈殿を防ぐために濾過される。ワンポットの過程における好ましい量の１〜２当量の水酸化カルシウムを用いることも、水酸化カルシウムのフィルターケーキ上でのアトルバスタチンヘミカルシウムの沈殿に起因する損失を最小化し、そして沈殿によって当該溶液あら回収されたアトルバスタチンヘミカルシウムの純度を増大させる。
【００４５】
更に、ワンポットの連続的酸−塩基加水分解法を実施する好ましい形態に従い、アトルバスタチンヘミカルシウムは、塩基加水分解法に関して既に記載したように、水をゆっくりと添加することによって、濾液から沈殿するよう引き起こされる。沈殿を進めてもよく、そして医薬品において使用してもよい。
【００４６】
アトルバスタチンヘミカルシウムの濾過特性及び純度は、全ての沈殿が溶解するのに十分な温度まで加熱して透明な溶液を生じさせることによって、更に向上することができる。当該溶液は、続いて数時間かけてゆっくりと冷却され、そして、好ましくは周囲温度で、更に結晶の形成が観察されなくなるまで維持される。濾過及び乾燥、並びに任意の必要な精製段階の後、アトルバスタチンヘミカルシウム又はその溶媒和物は、医薬品の活性成分として使用されうる。
【００４７】
好ましいいくつかの態様に関してこのように本発明を記載した結果、本発明に従うこともできる非常に具体的な手順を提供するが、本発明をなんら限定するものとしてみなされるべきでない以下の実施例により更に例示される。
【００４８】
実施例
概要
特に断らない限り、試薬は入手時のまま使用した。〔Ｒ（Ｒ^＊ ，Ｒ^＊ ）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ｔｅｒｔ−ブチルヘプタン酸エステル（ジオキサン２，Ｒ_１＝ｔ−ブチル）は、ピロール環を形成するための相当するジケトンと相当するキラルアミンとの間の縮合反応によって調製された。それはまた、既知の方法によって調製されうる。Ｂｒｏｗｅｒ， Ｐ．Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９２， ３３， ２２７９−８２；Ｂａｕｍａｎｎ， Ｋ．Ｌ． ｅｔ ａｌ． Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９２， ３３， ２２８３−８４．以下のＨＰＬＣ条件は、前記の例で報告された酸加水分解で得られた混合物の組成を決定するために使用された：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ Ｓ３ ＯＤＳ１（７．６ｘ１００ｍｍ）， ７０：３０ アセトニトリル：水、０．６ｍｌ／分、２０μｌの試料、ＵＶ検出λ＝２５４。
【００４９】
例１：ジオキサン２からのアトルバスタチンエステル誘導体の調製
ａ）ジオキサン２（Ｒ_１＝ｔ−Ｂｕ）（２．０ｇ， ３．０６ｍｍｏｌ）を、マグネットスターラーを備えたフラスコ内の８０％の酢酸水溶液（５０ｍｌ）中で懸濁した。透明な溶液が得られるまで、混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。透明な溶液を乾燥するまで蒸発させ、そして酢酸の残りを、アトルバスタチンｔ−ブチルエステル１（Ｒ_１＝ｔ−Ｂｕ）、アトルバスタチン遊離酸及びアトルバスタチンラクトンを含む粉末を得るために、トルエン（３ｘ５０ｍｌ）との共沸蒸留によって除去した。
【００５０】
ｂ）ジオキサン２（Ｒ_１＝ｔ−Ｂｕ）（１０．０ｇ， １５．３ｍｍｏｌ）を、マグネットスターラーを備えたフラスコ内の８０％の酢酸水溶液（１５０ｍｌ）中で懸濁した。透明な溶液が得られるまで、混合物を周囲温度で一晩攪拌した。透明な溶液を乾燥するまで蒸発させ、そして酢酸の残りを、アトルバスタチンｔ−ブチルエステル１（Ｒ_１＝ｔ−Ｂｕ）、アトルバスタチン遊離酸及びアトルバスタチンラクトンを含む粉末を得るために、トルエン（３ｘ１００ｍｌ）との共沸蒸留によって除去した。
【００５１】
ｃ）マグネットスターラーを備えたフラスコにおいて、ジオキサン２（Ｒ_１＝ｔ−Ｂｕ）（１．０ｇ， １．５３ｍｍｏｌ）を、ｐ−トルエンスルホン酸（４０ｍｇ， ０．２１ｍｍｏｌ）を含む８０％酢酸水溶液中で懸濁した。混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。出現した白色の沈澱を濾過し、水（３ｘ１５ｍｌ）で洗浄し、そして５０℃の真空オーブン内で約４時間乾燥させ、アトルバスタチンｔ−ブチルエステル１（Ｒ_１＝ｔ−Ｂｕ）、アトルバスタチン遊離酸及びアトルバスタチンラクトンを生成した。
【００５２】
ｄ）マグネットスターラーを備えたフラスコに対し、ジオキサン２（Ｒ_１＝ｔ−Ｂｕ）（０．５ｇ， ０．７６ｍｍｏｌ）を、触媒量の水の存在下で、トリフルオロ酢酸：テトラヒドロフランの１：１混合物（４ｍｌ）に溶解した。反応混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。得られた溶液を蒸発させ、そしてトリフルオロ酢酸の残りを、エーテル（３ｘ１０ｍｌ）との共沸蒸留によって除去し、その結果白色の固体の残査が残った。ＨＰＬＣ解析に基づくと、当該白色固体は、アトルバスタチン遊離酸とアトルバスタチンラクトンの４０：６０の混合物であった。
【００５３】
ｅ）マグネットスターラーを備えたフラスコにジクロロメタン（５ｍｌ）、ジオキサン２（Ｒ_１＝ｔ−Ｂｕ）（０．２ｇ， ０．３０ｍｍｏｌ）及び臭化亜鉛（２４１ｇ， １．０７ｍｍｏｌ， ３．５当量）を充填した。反応混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。水（３０ｍｌ）を添加し、そして混合物を更に３時間攪拌した。水層をジクロロメタン（３ｘ１０ｍｌ）で抽出し、そして有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、そして濾過した。続いて有機層を減圧下で蒸発させ、粉末（１５０ｍｇ）を与えた。ＨＰＬＣ解析に基づくと、当該白色固体は、アトルバスタチン遊離酸とアトルバスタチンラクトンの５７：４３の混合物であった。
【００５４】
ｆ）マグネットスターラーを備えたフラスコ内で、ジオキサン２（Ｒ_１＝ｔ−Ｂｕ）（０．２ｇ， ０．３１ｍｍｏｌ）を、９０％酢酸水溶液（４ｍｌ）中で懸濁した。混合物を６０℃で５時間攪拌した。生じた溶液を乾燥するまで蒸発させ、そして酢酸の残りを、トルエン（３ｘ１５ｍｌ）との共沸蒸留によって除去し、その結果粉末の残査が残った。ＨＰＬＣ解析に基づくと、当該白色固体は、アトルバスタチン遊離酸とアトルバスタチンラクトンの５４：４６の混合物であった。
【００５５】
ｇ）マグネットスターラーを備えたフラスコ内で、ジオキサン２（Ｒ_１＝ｔ−Ｂｕ）（０．２ｇ， ０．３１ｍｍｏｌ）を、塩酸の３％水溶液（１ｍｌ）とメタノール（２ｍｌ）の混合物中で溶解した。混合物を１００℃で３．５時間攪拌し、そして次に周囲温度で一晩攪拌した。生じた溶液を乾燥するまで蒸発させ、粉末が得られた。ＨＰＬＣ解析に基づくと、当該白色固体は、アトルバスタチン遊離酸とアトルバスタチンラクトンの５４：４６の混合物であった。
【００５６】
例２：エステル誘導体からのアトルバスタチンヘミカルシウムの調製
ａ）臭化テトラブチルアンモニウム（１０ｍｇ， ０．０３１ｍｍｏｌ）を含む水酸化カルシウムの飽和溶液（８ｍｌ）を例１（ａ）で得られた粉末（２００ｍｇ， ０．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍｌ）溶液に加えた。混合物を攪拌し、そして４５℃で２４時間攪拌した。追加の飽和水酸化カルシウム溶液（４ｍｌ）を続いて添加した。周囲温度で２０分以上攪拌した後、反応混合物のＨＰＬＣは、当該反応が完了したことを示した。反応混合物由来の白色沈澱は減圧下で濾過され、そして６５℃で約１８時間乾燥され、アトルバスタチンヘミカルシウム（１４２ｍｇ， ７７％）を与えた。
【００５７】
ｂ）例１（ｂ）から得られた油をエチルアルコール（１００ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の混合物中で溶解した。水酸化カルシウム（６．２２ｇ， ８４．０ｍｍｏｌ， ５．５当量）及び臭化テトラブチルアンモニウム（０．４６ｇ， １．４３ｍｍｏｌ， ０．０５当量）を添加した。反応が完了するまで、混合物を４５℃で３時間加熱した。当該混合物がまだ熱い間に、それを減圧下で濾過し、過剰な水酸化カルシウムを除去した。混合物を続いて周囲温度に冷却し、この後、攪拌しながら水（２００ｍｌ）を添加した。形成した白色沈澱を減圧下で濾過し、そして約６５℃の温度で１８時間乾燥させ、アトルバスタチンヘミカルシウム（７．４４ｇ， ８４％）を与えた。
【００５８】
例３：ワンポットにおけるジオキサン２からのアトルバスタチンヘミカルシウムの調製
ａ）ジオキサン２（Ｒ_１＝ｔ−Ｂｕ）（２０ｇ， ３０．６ｍｍｏｌ）を、蒸留装置及び機械的スターラーを備えた円筒状の反応装置内の、１．５％ＨＣｌ（５０ｍｌ， ０．０６７当量のＨＣｌ、１１．２当量の水）中で懸濁した。懸濁液を４０℃に加熱し、そして当該反応装置の内側の圧力を５００〜６００ｍｂａｒに９〜１１時間低下させ、同時にアセトン、エタノール及び水の蒸気混合物を連続的に蒸留した。無水エタノール（３５〜４０ｍｌ）のメイクアップを毎時間添加した。９〜１１時間後、ＨＰＬＣによると、ジオキサン２（Ｒ_１＝ｔ−Ｂｕ）が９９．９％超消費され、そして懸濁液が透明な溶液となった。
【００５９】
任意の更なる処理無しに、Ｃａ（ＯＨ）_２（３．４ｇ， ４６ｍｍｏｌ， １．５当量）が添加された。反応混合物は７０℃で４〜５時間加熱された。続いて、過剰のＣａ（ＯＨ）_２が濾過によって回収された。熱い濾液（６５℃）に対し、約３／４時間〜１時間にわたり、投与ポンプを用いて水（３５０ｍｌ）がゆっくりと加えられた。添加の間、アトルバスタチンヘミカルシウムが沈澱した。アトルバスタチンヘミカルシウムはこの時点で濾過することができるが、最適な濾過特性及び低レベルの不純物を有する生成物を得るために、それは行われなかった。
【００６０】
水の添加が完了した後、反応混合物は、混合物が透明になるまで還流温度（８４℃）で加熱された。続いて、混合物は３時間かけて２０℃に冷却され、そしてこの温度で更に２０時間攪拌された。固体は続いて、４５．０ｇのアトルバスタチンヘミカルシウムのウェットケーキを得るために濾過された。当該ウェットケーキは６５℃で２４時間乾燥され、カールフィッシャー解析によって決定した場合には２．８％〜６．６％の水分含量を有するアトルバスタチンヘミカルシウム（１６．７ｇ， ９５％）が生成した。
【００６１】
ｂ）ジオキサン２（Ｒ_１＝ｔ−Ｂｕ）（２０ｇ， ３０．６ｍｍｏｌ）を、蒸留装置及び機械的スターラーを備えた円筒状の反応装置内の、１０％ ＨＣｌ（７．６ｍｌ， ０．０６８当量のＨＣｌ、１２．４当量の水）及びメタノール（１３５ｍｌ）の混合物中で懸濁した。懸濁液を３５℃で３時間加熱し、同時に当該反応装置の内側の圧力を８２０ｍｂａｒに低下させ、同時にアセトン、エタノール及び水の蒸気混合物を連続的に蒸留した。メタノール（３５ｍｌ）のメイクアップを１／２時間毎に添加した。３時間後、ＨＰＬＣによると、ジオキサン２（Ｒ_１＝ｔ−Ｂｕ）が９９．９％超消費され、そして懸濁液が透明な溶液となった。
【００６２】
任意の更なる処理無しに、Ｃａ（ＯＨ）_２（３．４ｇ， ４５．９ｍｍｏｌ， １．５当量）、水（５ｍｌ）及びメタノール（４５ｍｌ）が添加された。反応混合物は７０℃で２時間加熱された。続いて、過剰のＣａ（ＯＨ）_２が濾過によって回収され、そしてＣａ（ＯＨ）_２ケーキがメタノール（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄された。熱い濾液（６５℃）に対し、４５分かけて、投与ポンプを用いて水（３００ｍｌ）がゆっくりと加えられた。添加の間、アトルバスタチンヘミカルシウム塩が沈澱した。アトルバスタチンヘミカルシウムはこの時点で濾過することができるが、最適な濾過特性及び低レベルの不純物を有する生成物を得るために、それは行われなかった。
【００６３】
添加の後、反応混合物は、混合物が透明になるまで還流温度（７８℃）で１／２時間加熱された。続いて、混合物は３時間かけて２０℃に冷却され、そしてこの温度で更に２０時間攪拌された。固体は続いて濾過され、そして６５℃で４８時間乾燥され、カールフィッシャー解析によって決定した場合には３．２％の水分含量を有するアトルバスタチンヘミカルシウム（１６．９ｇ， ９６％）が生成した。
【００６４】
ある例示的な態様に関して本発明をこのように説明し、そして更にそれを実施例を用いて例示したことにより、当業者は、本明細書の説明及び実施例を読むことで、特許請求の範囲によって限定されるような本発明の精神及び範囲を逸脱することなく適当な変更がされうるものであることを理解するだろう。

Claims (22)

1. アトルバスタチンヘミカルシウムを製造するための方法であって、
   ａ）式
   

   

   （ここで、Ｒ_１はＣ_１−Ｃ_４アルキル基である）
   のアトルバスタチンエステル誘導体を提供し、そして
   ｂ）前記アトルバスタチンエステル誘導体を、水酸化カルシウムを用いてアトルバスタチンヘミカルシウムに変換すること、
   を含んで成る方法。
2. アトルバスタチンエステル誘導体が第二のアトルバスタチンエステル誘導体との混合物中に提供される、請求項１に記載の方法。
3. アトルバスタチンエステル誘導体が、式Ｒ_２−ＯＨ（ここで、Ｒ_２は、Ｒ_１の中から独立して選択されたＣ_１−Ｃ_４アルキル基である）のＣ_１−Ｃ_４アルコール中の溶質として提供され、そして、第二のアトルバスタチンエステル誘導体が式
   

   

   のものである、請求項２に記載の方法。
4. アトルバスタチンエステル誘導体を実質的に含まないアトルバスタチンヘミカルシウムを回収すること、を更に含んで成る、請求項２に記載の方法。
5. 第二のアトルバスタチンエステル誘導体が、水酸化カルシウムを用いてアトルバスタチンヘミカルシウムに変換される、請求項２に記載の方法。
6. 混合物が、アトルバスタチンエステル誘導体に対して約１０％未満の量のアトルバスタチン遊離酸を更に含んで成り、そして水酸化カルシウムを用いてアトルバスタチンヘミカルシウムに変換される、請求項１に記載の方法。
7. 水酸化カルシウムがアトルバスタチンエステル誘導体に対してモル過剰の水酸化カルシウムである、請求項１に記載の方法。
8. モル過剰が、アトルバスタチンエステル誘導体に対して約０．７５〜約６モル当量である、請求項７に記載の方法。
9. 変換が、約５％〜約２０％の水／Ｃ_１−Ｃ_４アルコールを含んで成る混合溶媒に対しアトルバスタチンエステル誘導体を添加し、そして当該混合溶媒中で水酸化カルシウムを懸濁すること、を含んで成る、請求項８に記載の方法。
10. 混合溶媒１Ｌあたり約１０ｍｍｏｌ〜約１ｍｏｌのアトルバスタチンエステル誘導体が添加される、請求項９に記載の方法。
11. 変換が、相間移動試薬を混合溶媒に添加することを更に含んで成る、請求項９に記載の方法。
12. 相間移動試薬が、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化テトラ−エチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム及びポリエチレングリコールから成る群から選択される、請求項１１に記載の方法。
13. アトルバスタチンヘミカルシウムを製造するための方法であって、
    ａ）アトルバスタチンエステル誘導体、相間移動触媒、及びアトルバスタチンエステル誘導体に対して約０．７５〜約６当量の水酸化カルシウムを、約５％〜約２０％の水／Ｃ_１−Ｃ_４アルコールを含んで成る混合溶媒中で混合し、
    ｂ）アトルバスタチンエステル誘導体を加水分解するのに十分な期間５０℃〜７０℃で前記混合物を加熱し、
    ｃ）前記混合物を濾過して過剰な水酸化カルシウムを除去し、
    ｄ）水を濾液に添加してアトルバスタチンヘミカルシウムを沈澱させ、そして
    ｅ）アトルバスタチンヘミカルシウムと前記濾液を分離する、
    段階を含んで成る方法。
14. アトルバスタチンヘミカルシウム又はその溶媒和物を製造するための方法であって、
    ａ）
    

    

    （ここで、Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれＣ_１−Ｃ_４アルキル基である）から成る群から選択されるアトルバスタチンエステル誘導体の溶液を、式
    

    

    のジオキサンを水と式Ｒ_２−ＯＨのＣ_１−Ｃ_４アルコールとの混合物中で酸触媒によりアトルバスタチンエステル誘導体に変換することによって形成し、
    ｂ）水酸化カルシウムを前記溶液に添加してアトルバスタチンエステル誘導体をアトルバスタチンヘミカルシウムに変換し、そして
    ｃ）アトルバスタチンヘミカルシウム又はその溶媒和物を前記溶液から回収する、段階を含んで成る方法。
15. Ｃ_１−Ｃ_４アルコールと水の混合物が約１未満のｐＨを有し、酸触媒が塩酸であり、そしてＲ_２がエチルである、請求項１４に記載の方法。
16. ジオキサンからアトルバスタチンエステル誘導体への変換によって遊離するアセトンを蒸発させることを更に含んで成る、請求項１４に記載の方法。
17. アセトンが減圧下で蒸発される、請求項１６に記載の方法。
18. 水酸化カルシウムが、ジオキサンに対してモル過剰の水酸化カルシウムである、請求項１４に記載の方法。
19. モル過剰が約１．５〜約６モル当量である、請求項１８に記載の方法。
20. 水酸化カルシウムの過剰部分が、アトルバスタチンヘミカルシウム又はその溶媒和物を回収する前に前記溶液から濾過される、請求項１８に記載の方法。
21. アトルバスタチンヘミカルシウム又はその溶媒和物が、Ｃ_１−Ｃ_４アルコール及び任意の溶解した物質の沈澱及び除去によって回収される、請求項２０に記載の方法。
22. アトルバスタチンヘミカルシウムが、ゆっくりとした水の添加によって沈澱を引き起こされる、請求項２１に記載の方法。