DE60017568T2 - Kristalle des natriumsalzes von pravastatin - Google Patents

Kristalle des natriumsalzes von pravastatin Download PDF

Info

Publication number
DE60017568T2
DE60017568T2 DE60017568T DE60017568T DE60017568T2 DE 60017568 T2 DE60017568 T2 DE 60017568T2 DE 60017568 T DE60017568 T DE 60017568T DE 60017568 T DE60017568 T DE 60017568T DE 60017568 T2 DE60017568 T2 DE 60017568T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pravastatin
sodium salt
ethyl acetate
crystals
crystalline form
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60017568T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60017568D1 (de
Inventor
Zlatko Pflaum
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lek Pharmaceuticals dd
Original Assignee
Lek Pharmaceuticals and Chemical Co dd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20432515&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE60017568(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lek Pharmaceuticals and Chemical Co dd filed Critical Lek Pharmaceuticals and Chemical Co dd
Application granted granted Critical
Publication of DE60017568D1 publication Critical patent/DE60017568D1/de
Publication of DE60017568T2 publication Critical patent/DE60017568T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C07C69/33—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with hydroxy compounds having more than three hydroxy groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
    • C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine kristalline Form des Natriumsalzes von Pravastatin, welches unter dem chemischen Namen 1-Naphthalinheptansäure-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-β,δ,6-trihydroxy-2-methyl-8-(2-methyl-1-oxobutoxy)-, Mononatriumsalz bekannt ist und welches als eine pharmazeutische Substanz zweckmäßig ist. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren für seine Herstellung und Isolierung, eine pharmazeutische Formulierung, die das Natriumsalz von Pravastatin in kristalliner Form enthält und einen pharmazeutischen akzeptablen Träger, und betrifft ein pharmazeutisches Behandlungsverfahren.
  • Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin, Mevastatin, Atorvastatin, Fluvastatin und Cervastatin und Derivate und Analoga davon sind als HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren bekannt und werden als antihypercholesterolemische Mittel eingesetzt. Die Mehrzahl von diesen wird durch Fermentation unter Verwendung von Mikroorganismen unterschiedlicher Spezies, identifiziert als Spezies der Art Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor oder Penicillium, erzeugt werden, einige werden durch Behandlung der Fermentationsprodukte unter Verwendung der Verfahren von chemischen Synthesen (Simvastatin) erhalten oder sie sind Produkte von chemischen Totalsynthes (Fluvastatin, Atorvastatin und Cervastatin).
  • Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von Pravastatin in fester Form, die im Stand der Technik bekannt sind, umfassen zum Beispiel den Schritt der Lyophilisierung. Nach der Lyophilisierung ist nur das Lösungsmittel entfernt, aber Verunreinigungen verbleiben zusammen mit dem Natriumsalz von Pravastatin. Abgesehen von dem Vorhergehenden ist die Lyophilisierung nicht sehr ökonomisch bei Herstellungsoperationen im großen Maßstab. Während der Präzipitation präzipitieren aufgrund von Unselektivität des Verfahrens Verunreinigungen zusammen mit der gewünschten Substanz. Verglichen zu den beiden vorstehend erwähnten Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Substanzen in fester Form ist die Kristallisation das einzige selektive Verfahren, in dem die Moleküle der gewünschten Substanz selektiv in der Kristallmatrix eingebaut werden. Die Möglichkeit der Inklusion bzw. des Einschlusses von Verunreinigungen in dem Kristall ist minimal, weil nur Moleküle mit kleiner Größe in den zwischenmolekularen Zwischenraum innerhalb eines Kristalls eingebaut werden können (verwandte Verunreinigungen, welche gewöhnlicher Weise innerhalb des gewünschten Substanzgrößenbereichs liegen, können nur in diesem Raum mit größter Schwierigkeit eingebaut werden), und der Einbau von anderen Molekülen in die Kristallmatrix ist thermodynamisch nicht bevorzugt.
  • Der Vorteil von Substanzen in den kristallinen Strukturen über solche in amorphen Strukturen ist der, dass ihre physikalischen sowie chemischen Parameter besser definiert sind und sie stabiler sind. Das letztere ist von besonderer Wichtigkeit für die Substanzen, welche in ihrer Natur unstabil und gegenüber unterschiedlichen Umgebungseinflüssen, wie etwa Licht, pH, der Atmosphäre und der Temperatur, empfindlich sind. Pravastatinnatrium ist besonders empfindlich gegenüber diesen negativen Einflüssen.
  • Es ist bekannt, dass bisher das Natriumsalz von Pravastatin nur in einer amorphen Form vorliegen kann. Der Merck-Index 1996 beschreibt das Natriumsalz von Pravastatin als eine amorphe Substanz.
  • Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von Pravastatin, die in vielen Patenten beschrieben sind, zum Beispiel US-Patent Nr. 44,537,859, US-Patent Nr. 4,448,979, US-Patent Nr. 4,410,629 und US-Patent Nr. 4,346,227 liefern nur die Herstellung einer amorphen Form. In den offenbarten Verfahren werden nach der Trennung auf Chromatographiesäulen die erhaltenen Fraktionen, die das Natriumsalz von Pravastatin umfassen, lyophilisiert und das Natriumsalz wird in einer festen, amorphen Form erhalten.
  • Die WO-A-98/45410 offenbart, dass, nachdem das Natriumsalz von Pravastatin unter Umkehrphasenchromatographie gereinigt worden ist, angeblich Kristalle durch Präzipitation in einer Mischung aus Ethanol und Ethylacetat erhalten werden können; die Experimente, die wir jedoch durchgeführt haben, lassen jedoch vermuten, dass diese Kombination der Lösungsmittel zur Herstellung von Pravastatin in der amorphen Form und nicht in der kristallinen Form führt.
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das Natriumsalz von Pravastatin bereitzustellen, welches hinsichtlich der Reinheit und der Stabilität, verglichen zu den im vorstehenden Stand der Technik beschriebenen Salzen, verbessert ist.
  • Ferner ist es eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Natriumsalzes von Pravastatin vorzusehen.
  • Diese und weitere Aufgaben werden erfindungsgemäß gelöst.
  • In einem ersten Gesichtspunkt sieht die vorliegende Erfindung das Natriumsalz von Pravastatin in einer kristallinen Form vor. Ferner sieht die vorliegende Erfindung das Natriumsalz von Pravastatin in einer speziellen kristallinen Form vor, in der die Kristalle in einer Röntgenstrahldiffraktionsmessung ein Signal erzeugen, das im wesentlichen in dem in 2 gezeigten Diffraktogramm veranschaulicht ist, und das gemäß einem zweiten Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung erhältlich ist, umfassend die folgenden Schritte: (a) Auflösen des Natriumsalzes von Pravastatin in einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; (b) Zugeben von Ethylacetat zu der alkoholischen Lösung des Natriumsalzes von Pravastatin; (c) Kühlen der Alkohol/Ethylacetat-Mischung; und (d) Kristallisieren.
  • Gemäß einem dritten Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung wird ferner eine pharmazeutische Formulierung mit dem Natriumsalz von Pravastatin in den vorstehend erwähnten kristallinen Formen vorgesehen.
  • Das kristalline Natriumsalz von Pravastatin gemäß der vorliegenden Erfindung ist besonders zweckmäßig zur Herstellung von pharmazeutischen Produkten für die Behandlung von Hypercholesterolemie und Hyperlipidemie.
  • Im Folgenden werden die Zeichnungen kurz beschrieben.
  • 1: Diffraktogramm eines herkömmlichen amorphen Natriumsalzes von Pravastatin, welches herkömmlich erhältlich ist, aufgenommen mittels eines Röntgenstrahlpulverdiffraktometers innerhalb eines 2θ-Bereichs von 2 bis 42° mit einem 2θ-Schritt von 0,025° und einer Integrationszeit von 1 Sekunde/Schritt.
  • 2: Diffraktogramm von Kristallen des Natriumsalzes von Pravastatin, das gemäß Beispiel 2 der vorliegenden Erfindung hergestellt worden ist, welches auf dem Röntgenstrahlpulverdiffraktometer innerhalb eines 2θ-Bereichs von 2 bis 48° mit einem 2θ-Schritt von 0,035° und einer Integrationszeit von 1 Sekunde/Schritt aufgenommen worden ist.
  • 3: Bild des amorphen Natriumsalzes von Pravastatin, das für die in 1 gezeigte Röntenstrahldiffraktionsmessung eingesetzt wurde, welches unter dem Mikroskop unter 400-facher Vergrößerung erhalten worden ist.
  • 4: Bild von Kristallen des Natriumsalzes von Pravastatin, das gemäß Beispiel 2 der vorliegenden Erfindung hergestellt worden ist, das unter dem Mikroskop unter 400-facher Vergrößerung erhalten worden ist.
  • Röntgenstrahldiffraktionsmessungen wurden mit einem Röntgenstahlpulverdiffraktometer (Philips PW 1710) unter Verwendung einer Cu-Kα-Lichtquelle (20 mA, 40 kV, λ = 1,5406 A) durchgeführt. Für mikroskopische Beobachtungen wurde ein Olympus BX 50F-Mikroskop mit einer CCD Sonny DXC-950-P-Kamera mit 400-facher Vergrößerung eingesetzt.
  • Im Folgenden wird die vorliegende Erfindung detaillierter durch die Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen veranschaulicht.
  • In unserer Entwicklungsarbeit haben wir überraschender Weise herausgefunden, dass durch zweckmäßige Auswahl der Lösungsmittel und adäquate Reihenfolge ihrer Verwendung das Natriumsalz von Pravastatin in einer Form mit einer verbesserten Kristallinität, relativ zu den herkömmlichen festen Formen, hergestellt werden kann. Somit ist es im Gegensatz zu der weißen Erscheinungsform des in der WO-A-98/45410 beschriebenen festen Pravastatinnatrium erfindungsgemäß möglich, Kristalle zu erzielen, die ein farbloses oder leicht gelbes Erscheinungsbild besitzen, was klar die verbesserte Kristallinität anzeigt und somit die klare kristalline Form des Natriumsalzes von Pravastatin, das erfindungsgemäß bereitgestellt worden ist, angibt.
  • Andere physikalische Eigenschaften der Kristalle des Pravastatinnatriums gemäß der vorliegenden Erfindung geben die erhaltene verbesserte Kristallinität weiter an. Erstens können die erfindungsgemäßen Kristalle bevorzugt in der Form von Nadeln und manchmal in der Form von strahlenförmigen Clustern erhalten werden. Solche Kristallformen können leicht unter dem Mikroskop, zum Beispiels bei der Beobachtung unter einer 400-fachen Vergrößerung (siehe 4), beobachtet werden. Im Gegensatz dazu erscheint das herkömmlicher Weise erhaltene amorphe Pravastatin in der Form von granulären Teilchen (siehe 3).
  • Zweitens liegt der Schmelzpunkt der erfindungsgemäßen Pravastatinnatriumkristalle bevorzugt zwischen 170 und 174°C, weiter bevorzugt zwischen 172 und 174°C. Dieser Schmelzpunktbereich, der erfindungsgemäß erzielt wird, ist für eine so komplizierte chemische Struktur sehr klein und bestätigt die hohe Kristallinität der erhaltenen Pravastatinnatriumkristalle.
  • Drittens ist ein weiteres kennzeichnendes Merkmal des erfindungsgemäßen kristallinen Pravastatinnatriums der, dass das in einer Röntgenstrahldiffraktionsmessung (Cu-Kα, 2θ) erhaltene Signal scharfe und abgegrenzte Peaks aufweist. Insbesondere sind die Form der Röntgenstrahldiffraktionspeaks des erfindungsgemäßen Pravastatinnatriums durch eine kleine Halbwertsbreite definiert, welche einen hohen Grad an Kristallinität bestätigt. Der Ausdruck "Halbwertsbreite" bedeutet den Wert des 2θ-Bereichs eines Peaks bei der halben Höhe oder Größe des entsprechenden Peaks. Demgemäß umfassen die durch diese Messungen erhaltenen Signale Peaks (2θ) mit einer Halbwertsbreite von bevorzugt unter 2°, weiter bevorzugt unter 1° und am meisten bevorzugt unter 0,5°.
  • Beispielhafte Kristalle von Pravastatinnatrium, die erfindungsgemäß hergestellt worden sind, erzeugen ein Diffraktogramm in einer Röntgenstrahldiffraktionsmessung, das in 2 gezeigt ist. Aufgrund ihrer besonders verbesserten Kristallinität und somit ihrer Reinheit und Stabilität bilden solche Pravastatinnatriumkristalle eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, welche in einer Röntgenstrahldiffraktionsmessung (Cu-Kα) ein Signal erzeugen, das hinreichend vergleichbar zu dem und bevorzugt im wesentlichen wie das in 2 gezeigte Diffraktogramm ist. Einheitszellen dieser Kristalle konnten aufgrund ihrer Größe und dem hohen Hintergrundsrauschen bei den Winkeln > 20° 2θ nicht bestimmt werden. Der Vergleich der aufgezeichneten Diffraktogramme mit der Referenz aus den PDF- und CSD-Datenbanken (PDF – "Powder Diffraction File", herausgegeben durch „International Center for Diffraction Data", 12 Campus Boulevard, Newton Square, PA 19073-3273, USA; CSD – "Cambridge Structural Database System", herausgegeben durch "Cambridge Crystallographic Data Centre", 12 Union Road, Cambridge CB 2 1EZ, United Kingdom) hat gezeigt, dass die Kristalle des erfindungsgemäßen Natriumsalzes von Pravastatin in der Tat eine neue und somit einzig bekannte kristalline Form des Natriumsalzes von Pravastatin sind. Zum Vergleich ist in 1 ein Diffraktogramm von amorphem Pravastatinnatrium, welches herkömmlicher Weise erhältlich ist, gezeigt.
  • Das Verfahren zur Herstellung von Kristallen gemäß der vorliegenden Erfindung, wie sie vorstehend beschrieben worden sind, umfasst die folgenden Schritte:
    • (a) Vorsehen einer Lösung mit Pravastatin und Natriumkationen in einem niederaliphatischen Alkohol. Dies wird zweckmäßiger Weise durch Auflösen eines festen und/oder amorphen Natriumsalzes von Pravastatin in einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen durchgeführt. Weiter bevorzugt ist der für die Auflösung von Pravastatinnatrium eingesetzte Alkohol Ethanol oder Methanol. Die besten Kristallisationsergebnisse wurden erzielt, falls eine Lösung von Pravastatinnatrium in Methanol hergestellt worden ist.
    • (b) Zugabe von Ethylacetat in die alkoholische Lösung, und bevorzugt während die in Schritt (a) erhaltene alkoholische Lösung kontinuierlich gerührt wird. Die Zugabe von Ethylacetat in die alkoholische Lösung von Pravastatinnatrium wird bevorzugt langsam durchgeführt, während die Zugabe kontinuierlich oder stufenweise sein kann.
    • (c) Kühlen der resultierenden Alkohol/Ethylacetat-Mischung.
    • d) Kristallisation. In Schritt (d) werden aus der gekühlten Mischung Kristalle des Natriumsalzes von Pravastatin, welches bevorzugt ein farbloses oder leicht gelbes Erscheinungsbild besitzen und in der Form von Nadeln oder strahlenförmigen Clustern vorliegen, ausgebildet. Zusätzlich können die in diesem Verfahren erhaltenen Kristalle filtriert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet werden. Die Kristallisation wird vorteilhafter Weise durchgeführt, wenn die anfängliche Konzentration des Natriumsalzes von Pravastatin und einem aliphatischen Alkohol, der zur Auflösung eingesetzt wird, bevorzugt zwischen 0,03 und 0,3 g/ml, weiter bevorzugt zwischen 0,05 und 0,2 g/ml und insbesondere bei ungefähr 0,1 g/ml liegt, und wenn das Volumen des in Schritt (b) zugegebenen Ethylacetats bevorzugt nicht das 15-fache Volumen, weiter bevorzugt das 10-fache Volumen der Ausgangslösung, des Natriumsalzes von Pravastatin in dem aliphatischen Alkohol überschreitet. Ferner liegt zur Erzielung einer hohen Kristallisationsrate die bevorzugte Temperatur der Kristallisation unter 15°C, weiter bevorzugt unter 10°C und insbesondere bei ungefähr 8°C. Zur Erzwingung einer weiteren Kristallisation ist es bevorzugt, das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung mit den folgenden zusätzlichen Schritten durchzuführen:
    • (e) Weitere Zugabe von Ethylacetat zu der Mischung aus Schritt (d). Dies wird nach einer geeigneten Zeitdauer eines ersten Kristallisationsschrittes, in dem die Kristallisation auftritt, durchgeführt.
    • (f) Und dann wird die Kristallisation von Pravastatinnatrium während des Kühlens fortgesetzt.
  • Mit solchen zusätzlichen Kristallisationsstufen kann die Ausbeute des kristallinen Pravastatinnatriums gesteigert werden, im Normalfall um 5 bis 10 %.
  • Das Volumen von zu der gekühlten Mischung zusätzlich hinzugegebenen Ethylacetats in Schritt (e) liegt bevorzugt im Bereich von 25 bis 75 Vol.-%, weiter bevorzugt von 40 bis 60 Vol.-%, basierend auf dem Volumen des in Schritt (b) hinzugegebenen Ethylacetats.
  • Ferner werden die Kristalle bevorzugt innerhalb einer Gesamtkristallisationszeit von 3 bis 20 Stunden ausgebildet. Weiter bevorzugt liegt die Gesamtkristallisationszeit zwischen 4 und 12 Stunden und insbesondere bei etwa 4 Stunden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenso pharmazeutische Formulierungen mit dem Natriumsalz von Pravastatin in der Form von Kristallen. Die pharmazeutische Formulierung liegt in einer Form vor, welche für die orale bzw. parenterale Verabreichung zweckmäßig ist, und ist für die Behandlung von Hypercholesterolemie und Hyperlipidemie einsetzbar. Die pharmazeutische Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung ist in der Form von Tabletten, Kapseln, Granulen und Suppositorien sowie in der Form von Suspensionen erhältlich.
  • Die pharmazeutische Formulierung gemäß der Erfindung kann zusätzlich zu dem Natriumsalz von Pravastatin das Folgende umfassen: Ein oder mehrere Füllmittel wie etwa mikrokristalline Cellulose, Laktose, Zucker, Stärken, modifizierte Stärke, Mannitol, Sorbitol und andere Polyole, Dextrin, Dextran und Maltodextrin, Calciumcarbonat, Calciumphosphat und/oder -hydrogenphosphat, Sulphat, ein oder mehrere Bindemittel wie etwa Laktose, Stärken, modifizierte Stärke, Dextrin, Dextran und Maltodextrin, mikrokristalline Cellulose, Zucker, Polyethylenglykole, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Gelatine, Acacia Gum, Tragacanth, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumaluminiumsilicat, ein oder mehrere Spaltmittel wie etwa Croscarmellose-Natrium, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, vernetzte Carboxymethylstärke, Stärken und mikrokristalline Cellulose, Magnesiumaluminiumsilicat, Polyacrylin-Kalium, ein oder mehrere unterschiedliche Gleitmittel wie etwa Magnesiumstearat, Calciumstearat, Zinkstearat, Calciumbehenat, Natriumstearylfumarat, Talk, Magnesiumtrisilicat, Stearinsäure, Palmitinsäure, Carnaubawachs, Siliziumdioxid, ein oder mehrere Puffermittel wie etwa Natrium- oder Kaliumcitrat, Natriumphosphat, zweiwertiges Natriumphosphat, Calciumcarbonat, -hydrogenphosphat, -phosphat, -sulphat, Natrium- oder Magnesiumcarbonat, Natriumascorbinat, Benzoat, Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Laurylsulphat oder Mischungen solcher Puffermittel.
  • Falls irgendwie erforderlich, kann die Formulierung ebenso oberflächenaktive Mittel und andere herkömmliche Komponenten für feste pharmazeutische Formulierungen, wie etwa Färbemittel, Laken, Aromen und Adsorbentien, umfassen. Als oberflächenaktive Mittel können die folgenden eingesetzt werden: Ionischen oberflächenaktive Mittel wie etwa Natriumlaurylsulfat oder nicht-ionische oberflächenaktive Mittel wie etwa unterschiedliche Poloxamere (Polyoxyethylen- und Polyoxypropylen-Copolymere), natürliche oder synthetische Lecithine, Ester von Sorbitan- und Fettsäuren (wie etwa Span®, hergestellt von Atlas Chemie), Ester von Polyoxyethylensorbitan- und Fettsäuren (wie etwa Tween®, hergestellt von Atlas Chemie), polyoxyethyliertes hydriertes Verfahrensöl (wie etwa Cremophor®, hergestellt von BASF), Polyoxyethylenstearate (wie etwa Brij®, hergestellt von Atlas Chemie), Dimethylpolysiloxan oder irgendeine Kombination von den vorstehende erwähnten oberflächenaktiven Mitteln.
  • Wenn die feste pharmazeutische Formulierung in der Form von Dragees vorliegt, kann die Beschichtung aus wenigstens einem Filmbildner, wie etwa Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, aus wenigstens einem Weichmacher, wie etwa Polyethylenglykol, Dibutylsebacat, Triethylcitrat und anderen pharmazeutischen Hilfssubstanzen, die herkömmlicher Weise für die Filmbeschichtung eingesetzt werden, wie etwa Pigmente, Füllmittel und andere, hergestellt werden.
  • Die pharmazeutische Formulierung kann durch herkömmliche Formulierungsverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, aber keinesfalls darauf beschränkt.
  • Beispiel 1
  • Das Natriumsalz von Pravastatin (1 g) wurde in Methanol (10 ml) gelöst und während Rührens wurde Ethylacetat hinzugegeben. Die resultierende klare gelbe Lösung wurde auf 8°C gekühlt und über Nacht stehen gelassen. Die ausgebildeten strahlenförmigen Cluster aus dünnen, langen nadelförmigen Kristallen wurden abfiltriert, mit Ethylacetat (20 ml) gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,87 g hellgelbe Kristalle, Schmelzpunkt 172 – 174°C.
  • Beispiel 2
  • Das Natriumsalz von Pravastatin (2 g) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und während des Rührens wurde Ethylacetat (80 ml) hinzugegeben. Die klare, leicht gelbe Lösung wurde auf 8°C abgekühlt und für 4 Stunden stehen gelassen. Die ausgebildeten strahlenförmigen Cluster aus dünnen, langen nadelförmigen Kristallen wurden abfiltriert, mit Ethylacetat (20 ml) gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,53 g farblose Kristalle, Schmelzpunkt 172 – 174°C.
  • Beispiel 3
  • Das Natriumsalz von Pravastatin (2 g) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und während des Rührens wurde Ethylacetat (150 ml) hinzugegeben. Die resultierende klare, leicht gelbe Lösung wurde auf 8°C gekühlt und für 4 Stunden stehen gelassen. Die ausgebildeten strahlenförmigen Cluster aus dünnen, langen nadelförmigen Kristallen wurden abfiltriert, mit Ethylacetat (20 ml) gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,66 g farblose Kristalle, Schmelzpunkt 172 – 174°C.
  • Beispiel 4
  • Das Natriumsalz von Pravastatin (2 g) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und während des Rührens wurde Ethylacetat (170 ml) hinzugegeben. Die resultierende klare, leicht gelbe Lösung wurde auf 8°C abgekühlt und für 4 Stunden stehen gelassen. Die ausgebildeten strahlenförmigen Cluster aus dünnen, langen nadelförmigen Kristallen wurden filtriert, mit Ethylacetat (20 ml) gewaschen und getrocknet, Ausbeute: 1,75 g farblose Kristalle, Schmelzpunkt 172 – 174°C.
  • Beispiel 5
  • Das Natriumsalz von Pravastatin (2 g) wurde in Methanol (12 ml) gelöst und während des Rührens wurde Ethylacetat (100 ml) hinzugegeben. Die resultierende klare, leicht gelbe Lösung wurde auf 8°C abgekühlt und für 1 Stunde stehen gelassen. Danach wurde Ethylacetat (60 ml) hinzugegeben, so dass das noch in der Lösung gelöste Pravastatin zur Kristallisation gezwungen wurde. Nach 2 Stunden bei 8°C wurden die ausgebildeten strahlenförmigen Cluster aus dünnen, langen nadelförmigen Kristallen abfiltriert, mit Ethylacetat (20 ml) gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,85 g farblose Kristalle, Schmelzpunkt 172 – 174°C.

Claims (22)

  1. Natriumsalz von Pravastatin in einer kristallinen Form, erhältlich durch ein Verfahren, das die folgenden Schritte umfasst: (a) Bereitstellen einer Lösung mit Pravastatin und Natriumkationen in einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; (b) Zugeben von Ethylacetat zu dieser alkoholischen Lösung mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; (c) Kühlen der Alkohol/Ethylacetat-Mischung; (d) Kristallisation.
  2. Natriumsalz von Pravastatin in einer kristallinen Form, in der die Kristalle in einem Röntgenstrahlpulverdiffraktogramm (Cu-Kα ; 2θ) ein Signal erzeugen, das im Wesentlichen in 2 gezeigt ist.
  3. Natriumsalz von Pravastatin in einer kristallinen Form, in dem die Kristalle in einer Röntgenstrahldiffraktionsmessung bestimmte Peaks mit einer Halbwertsbreite, gemessen bei einem Reflexionswinkel 2θ, von unter zwei Grad erzeugen.
  4. Das Natriumsalz von Pravastatin in einer kristallinen Form gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Kristalle ein farbloses oder leicht gelbes Aussehen besitzen.
  5. Das Natriumsalz von Pravastatin in einer kristallinen Form nach irgendeinem der vorgehenden Ansprüche, wobei die Kristalle in der Form von Nadeln oder strahlenförmigen Clustern besitzen.
  6. Das Natriumsalz von Pravastatin in einer kristallinen Form nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Schmelzpunkt im Bereich von 170°C bis 174°C liegt.
  7. Das Natriumsalz von Pravastatin in einer kristallinen Form nach Anspruch 1, wobei die Kristalle in dem Röntgenstrahlpulverdiffraktogramm ein Signal erzeugen, das im Wesentlichen in 2 gezeigt ist.
  8. Das Natriumsalz von Pravastatin in einer kristallinen Form nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Kristalle in deren Röntgenstrahldiffraktionsmessung bestimmte Peaks mit einer Halbwertsbreite, gemessen bei einem Reflexionswinkel 29, von unter zwei Grad erzeugen.
  9. Ein Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von Pravastatin in einer kristallinen Form, welches die folgenden Schritte umfasst: (a) Bereitstellen einer Lösung mit Pravastatin und Natriumkationen in einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; (b) Zugeben von Ethylacetat zu der alkoholischen Lösung; (c) Kühlen der Alkohol/Ethylacetat-Mischung; und (d) Kristallisation.
  10. Das Verfahren nach Anspruch 9, das zusätzlich nach einem ersten Kristallisationsschritt die folgenden Schritte umfasst: (e) Zugeben von weiterem Ethylacetat zu der Alkohol/Ethylacetat-Mischung; und (f) weitere Kristallisation.
  11. Das Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, wobei der aliphatische Alkohol Ethanol oder Methanol ist.
  12. Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 9 bis 11, wobei Ethylacetat hinzugegeben wird, während die alkoholische Lösung des Natriumsalzes von Pravastatin kontinuierlich gerührt wird.
  13. Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 9 bis 12, wobei die Konzentration des Natriumsalzes von Pravastatin in der alkoholischen Lösung von Schritt (a) zwischen 0,03 und 0,3 g/ml liegt.
  14. Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 9 bis 13, wobei das Volumen des in Schritt (b) hinzugegebenen Ethylacetats das 15-fache Volumen der anfänglichen alkoholischen Lösung des Natriumsalzes von Pravastatin nicht übersteigt.
  15. Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 10 bis 14, wobei das Volumen des in Schritt (e) hinzugegebenen Ethylacetats im Bereich von 25 bis 75 Volumenprozent liegt, basierend auf dem im Schritt (b) hinzugegebenen Ethylacetatvolumen.
  16. Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 10 bis 15, wobei die Alkohol/Ethylacetat-Mischung auf eine Temperatur unter 15°C gekühlt wird.
  17. Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 9 bis 16, wobei die Gesamtkristallisationszeit zwischen 3 und 20 Stunden liegt.
  18. Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 9 bis 17, wobei die ausgebildeten Kristalle filtriert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet werden.
  19. Eine pharmazeutische Formulierung mit dem Natriumsalz von Pravastatin in einer kristallinen Form nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8.
  20. Die pharmazeutische Formulierung nach Anspruche 19, wobei die Kristalle in einer Röntgenstrahldiffraktionsmessung ein Signal mit bestimmten Peaks mit einer Halbwertsbreite, gemessen bei einem Reflexionswinkel 2θ erzeugen, von unter 2 Grad wie es im Wesentlichen in dem Diffraktogramm in 2 gezeigt ist.
  21. Verwendung eines Natriumsalzes von Pravastatin in einer kristallinen Form nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 bei der Herstellung eines Medikaments.
  22. Verwendung eines Natriumsalzes von Pravastatin in einer kristallinen Form nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 bei der Herstellung eines pharmazeutischen Produkts für die Behandlung von Hypercholesterolemie und Hyperlipidemie.
DE60017568T 1999-08-06 2000-08-04 Kristalle des natriumsalzes von pravastatin Expired - Lifetime DE60017568T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9900191A SI20305A (sl) 1999-08-06 1999-08-06 Kristali natrijeve soli pravastatina
SI9900191 1999-08-06
PCT/IB2000/001103 WO2001010813A1 (en) 1999-08-06 2000-08-04 Crystals of the sodium salt of pravastatin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60017568D1 DE60017568D1 (de) 2005-02-24
DE60017568T2 true DE60017568T2 (de) 2006-03-30

Family

ID=20432515

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60017568T Expired - Lifetime DE60017568T2 (de) 1999-08-06 2000-08-04 Kristalle des natriumsalzes von pravastatin

Country Status (24)

Country Link
US (3) US7078558B1 (de)
EP (1) EP1200385B2 (de)
JP (1) JP2003506424A (de)
KR (2) KR100766928B1 (de)
CN (1) CN1205172C (de)
AT (1) ATE287389T1 (de)
BG (1) BG65368B1 (de)
CA (1) CA2379335A1 (de)
CZ (1) CZ2002414A3 (de)
DE (1) DE60017568T2 (de)
DK (1) DK1200385T3 (de)
ES (1) ES2235911T5 (de)
HR (1) HRP20020106A2 (de)
HU (1) HUP0202536A3 (de)
IL (3) IL148050A0 (de)
NZ (1) NZ516685A (de)
PL (1) PL365850A1 (de)
PT (1) PT1200385E (de)
RU (1) RU2247711C2 (de)
SI (2) SI20305A (de)
SK (1) SK1742002A3 (de)
WO (1) WO2001010813A1 (de)
YU (1) YU5402A (de)
ZA (1) ZA200200437B (de)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI20070A (sl) * 1998-09-18 2000-04-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze
SI20305A (sl) * 1999-08-06 2001-02-28 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Kristali natrijeve soli pravastatina
PL364929A1 (en) * 1999-12-14 2004-12-27 Biogal Gyogyszergyar Rt. Novel forms of pravastatin sodium
JP2002121172A (ja) * 2000-10-16 2002-04-23 Sankyo Co Ltd プラバスタチン又はその薬理上許容される塩の精製方法
JP3236282B1 (ja) * 2000-10-16 2001-12-10 三共株式会社 プラバスタチンを精製する方法
WO2002057229A1 (en) 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
US6716615B2 (en) 2002-02-27 2004-04-06 Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Strains of saccharaothrix, process for producing pravastatin using the strains and isolation process of (HMG)-CoA reductase
JP4308021B2 (ja) 2002-03-18 2009-08-05 バイオコン・リミテッド 望ましい粒子サイズのアモルファスＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
WO2004110585A1 (ja) * 2003-06-10 2004-12-23 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 放射球状晶析物およびその製造方法並びにこれを利用するドライパウダー製剤
CN1293874C (zh) * 2003-08-18 2007-01-10 李朝晖 以洛伐他汀盐为主要活性成分的中药红曲及其制剂
DE04811862T1 (de) 2003-11-24 2006-03-02 Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag Verfahren zur Reinigung von Pravastatin
EP1737449A1 (de) * 2004-03-01 2007-01-03 LEK Pharmaceuticals D.D. Pharmazeutische zusammensetzung
BRPI0514189A (pt) 2004-08-06 2008-06-03 Transform Pharmaceuticals Inc composições farmacêuticas de estatina e métodos de tratamento relacionados
SG155189A1 (en) * 2004-08-06 2009-09-30 Transform Pharmaceuticals Inc Novel fenofibrate formulations and related methods of treatment
US20090042979A1 (en) * 2004-08-06 2009-02-12 Transform Pharmaceuticals Inc. Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment
US20060194984A1 (en) * 2005-02-09 2006-08-31 Vilmos Keri Methods of making pravastatin sodium
JP4895510B2 (ja) * 2005-02-23 2012-03-14 株式会社トクヤマ バリオールアミンの製造方法
JP4813841B2 (ja) * 2005-07-25 2011-11-09 キユーピー株式会社 プラバスタチンナトリウムの製造方法
US20110112053A1 (en) * 2008-04-16 2011-05-12 University Of Utah Research Foundation Pharmacological targeting of vascular malformations
CN101348476B (zh) * 2008-09-05 2011-05-11 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种制备4,5,6,7-四氢普伐他汀及其钠盐的方法和固体结晶形式
CN101648867B (zh) * 2009-09-04 2012-07-11 天津大学 一种普伐他汀钠晶型及其制备方法和应用
EP2343054A1 (de) 2010-01-04 2011-07-13 LEK Pharmaceuticals d.d. Pellets und Mikroteilchen von Pravastatin-Natrium und Verfahren zu deren Herstellung
CN102533893A (zh) * 2010-12-09 2012-07-04 浙江海正药业股份有限公司 一种制备莫那可林j的方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS572240A (en) * 1980-06-06 1982-01-07 Sankyo Co Ltd Ml-236b derivative
MX7065E (es) * 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
JPS5889191A (ja) * 1981-11-20 1983-05-27 Sankyo Co Ltd ３−ヒドロキシ−ｍｌ−２３６ｂ誘導体の製造法
CA2040865C (en) 1990-05-15 2002-07-23 James L. Bergey Method for preventing, stabilizing or causing regression of atherosclerosis employing a combination of a cholesterol lowering drug and an ace inhibitor
KR100210482B1 (ko) * 1997-04-10 1999-07-15 김종인 스트렙토마이세스엑스포리아투스(streptomycesexfoliatus)yj-118과이를이용한프라바스타틴나트륨의제조방법
US6098031A (en) 1998-03-05 2000-08-01 Gsi Lumonics, Inc. Versatile method and system for high speed, 3D imaging of microscopic targets
SI20072A (sl) * 1998-09-18 2000-04-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Postopek za pridobivanje inhibitorjev HMG-CoA reduktaze
SI20070A (sl) * 1998-09-18 2000-04-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze
SI20305A (sl) * 1999-08-06 2001-02-28 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Kristali natrijeve soli pravastatina
TR200103127T2 (tr) * 1999-02-03 2002-04-22 Institute For Drug Research Ltd. Pravastatinin hazırlanması için mikrobiyal işlem.
US6682913B1 (en) * 1999-02-03 2004-01-27 Institute For Drug Research Ltd. Microbial process for preparing pravastatin

Also Published As

Publication number Publication date
BG106389A (en) 2002-09-30
KR100766928B1 (ko) 2007-10-17
US7078558B1 (en) 2006-07-18
CN1205172C (zh) 2005-06-08
BG65368B1 (bg) 2008-04-30
NZ516685A (en) 2004-01-30
WO2001010813A1 (en) 2001-02-15
ES2235911T3 (es) 2005-07-16
PT1200385E (pt) 2005-04-29
SI20305A (sl) 2001-02-28
US20060183929A1 (en) 2006-08-17
CN1368948A (zh) 2002-09-11
ES2235911T5 (es) 2012-02-27
CA2379335A1 (en) 2001-02-15
IL148050A (en) 2008-11-03
HRP20020106A2 (en) 2003-04-30
SK1742002A3 (en) 2002-06-04
EP1200385B2 (de) 2011-09-21
IL148050A0 (en) 2002-09-12
ZA200200437B (en) 2003-03-26
SI1200385T1 (en) 2005-08-31
IL187261A0 (en) 2008-02-09
RU2247711C2 (ru) 2005-03-10
KR20020025204A (ko) 2002-04-03
JP2003506424A (ja) 2003-02-18
ATE287389T1 (de) 2005-02-15
CZ2002414A3 (cs) 2002-07-17
EP1200385A1 (de) 2002-05-02
KR20070086847A (ko) 2007-08-27
EP1200385B1 (de) 2005-01-19
YU5402A (sh) 2005-03-15
US6740775B1 (en) 2004-05-25
DE60017568D1 (de) 2005-02-24
PL365850A1 (en) 2005-01-10
DK1200385T3 (da) 2005-05-23
SI1200385T2 (sl) 2012-02-29
HUP0202536A2 (hu) 2003-01-28
HUP0202536A3 (en) 2003-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60017568T2 (de) Kristalle des natriumsalzes von pravastatin
DE60018100T2 (de) Polymorphe form von atorvastatin-calcium
DE60203894T2 (de) Herstellung von nichtkristallinem atorvastatin?calcium
US5488150A (en) Crystals of N-(trans-4-isopropylcyclohexycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them
DE69822218T2 (de) Donepezil polykristalle und verfharen zu ihrer herstellung
DE01998348T1 (de) Neue kristallformen von atorvastatin-hemicalcium und verfahren zu ihrer herstellung sowie neue verfahren zur herstellung anderer formen
EP3173400B1 (de) Arzneimittel enthaltend kristalline modifikationen von (1r,2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol
AT7110U2 (de) Verfahren zur herstellung von amlodipinmaleat
DE3327449A1 (de) Eine neue form von cefuroximester, verfahren zu dessen herstellung und diesen enthaltende zusammensetzung
DE2708192B2 (de) Kristalline a -Form von 2- [4-(2-Furoyl)-piperazin -1-yl] -4-amino-6,7 -dimethoxy-chinazolinhydrochlorid und Verfahren zur Herstellung dieser kristallinen Verbindung
AT390616B (de) Verfahren zur herstellung von neuem, kristallinem cephalexinhydrochloridmonohydrat und dessen verwendung zur herstellung eines arzneimittels
DE60220024T2 (de) Pyrimidinnukleosidderivatkristall
DE3247175A1 (de) Dihydro- und tetrahydromonacolin l, ihre metallsalze und alkylester sowie verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
EP0531845A1 (de) Pharmazeutische Zubereitungen mit einer speziellen Kristallmodifikation des 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-isopropyl-(2-methoxyethyl)-esters
AU782143B2 (en) Crystals of the sodium salt of pravastatin
CH483397A (de) Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten
DE2702772C2 (de)
DE202007017517U1 (de) Fluvastatinnatrium
DE20321227U1 (de) Isostrukturelle Pseudopolymorphe von 9-Deoxo-9a-Aza-9a-Methyl-9a-Homoerythromycin A
DE19502792A1 (de) Neue Kristallmodifikation von Ketoprofenenantiomeren
DE19918482A1 (de) Tilidinembonat, Verfahren zu dessen Herstellung und seine Verwendung in pharmazeutischen Produkten
AT5463U1 (de) Amlodipinhemimaleat

Legal Events

Date Code Title Description
8363 Opposition against the patent
R102 Epo decision maintaining patent in amended form now final

Ref document number: 1200385

Country of ref document: EP