JP2003506424A - プラバスタチンナトリウムの結晶 - Google Patents

プラバスタチンナトリウムの結晶

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JP2003506424A JP2001515281A JP2001515281A JP2003506424A JP 2003506424 A JP2003506424 A JP 2003506424A JP 2001515281 A JP2001515281 A JP 2001515281A JP 2001515281 A JP2001515281 A JP 2001515281A JP 2003506424 A JP2003506424 A JP 2003506424A
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フェラウム，チェラトコ
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エルイーケー ファーマシューティカル アンド ケミカル カンパニー ディー．ディー．
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Abstract

(57)【要約】 ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、メバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、およびそれらの誘導体、並びにそれらを含む類縁物質は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として知られており、抗高コレステロール薬として使用されている。それらの大部分は、Aspergillus,Monasucus,Nocardia,Amycolatopsis,Mucor,Penicillium genusに属する種として分類される、異なる種の微生物を用いる発酵により製造されている。また、いくつかのものは、化学合成した生成物を発酵処理することにより製造されており、化学合成されているものもある。本発明は、化合物名が１，２，６、７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−β，δ，６−トリヒドロキシ−２−メチル−８−（２−メチル−１−オキソブトキシ）１−ナフタレンへパタノイド酸−１ナトリウムとして知られており、薬剤として有用な、プラバスタチンナトリウムの結晶体、およびその製造方法、単離方法、プラバスタチンナトリウムの結晶体を含んでいる医薬組成物、および治療方法に関するものである。上記新規プラバスタチンナトリウムの結晶体は、高コレステロール血症および高脂血症の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、薬剤として有用なプラバスタチンナトリウムの結晶構造に関するも
のである。プラバスタチンナトリウム塩は、化合物名が、１，２，６、７，８，
８ａ−ヘキサヒドロ−β，δ，６−トリヒドロキシ−２−メチル−８−（２−メ
チル−１−オキソブトキシ）１−ナフタレンへパタノイド酸−１ナトリウム（1-
naphthaleneheptanoido acid, 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-b,d,6-trihydroxy-2-me
thyl-8-(2-methyl-1-oxobutoxy)-mono sodium salt）として知られている。本発
明は、さらに、上記プラバスタチンナトリウムの製造方法および単離方法、プラ
バスタチンナトリウムを結晶および薬学的に許容されるキャリアとして含んでい
る医薬組成物、および薬学的な治療方法に関するものである。
【０００１】 ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、メバスタチン、アトルバス
タチン、フルバスタチン、セリバスタチン、およびそれらの誘導体、並びにそれ
らを含む類縁物質は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として知られており、抗高
コレステロール薬として使用されている。上記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の
大部分は、Aspergillus,Monasucus,Nocardia,Amycolatopsis,Mucor,Penicillium
genusに属する種として分類される、異なる種の微生物を用いた発酵により製造
されている。また、上記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤のうち、シンバスタチン
は、化学合成した生成物を上記の微生物を用いて発酵処理することにより製造さ
れており、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチンは、化学的に全
合成された生成物である。
【０００２】 プラバスタチンナトリウムの製造方法は、従来技術として、例えば、凍結乾燥
を含んでいるものが知られている。しかし、凍結乾燥によって溶液のみを取り除
くことはできても、プラバスタチンナトリウムとともに不純物が残っている状態
である。さらに、凍結乾燥は、大量生産する場合にはあまり経済的ではない。凍
結乾燥は非選択的な工程であるために、沈殿中に目的の物質と共に不純物が沈殿
する。固形薬剤の製造における前述の工程とは対照的に、結晶化は、目的の物質
の分子が結晶母体に組み込まれる、唯一選択的な工程である。
【０００３】 小さな分子のみが結晶内部の分子間の空間に結合することができ（不純物は目
的の物質の大きさを超えないことが多く、不純物の分子間の空間に結合すること
は非常に困難である）、また、別の分子が結晶母体に結合することは熱力学的に
好ましくないため、不純物を結晶中に含んでいる可能性は最小である。
【０００４】 アモルファス構造としてこれらを含んだ結晶構造における物質の利点は、化学
的および物理的性質としてより定義がしやすく、さらに、安定であることである
。後者は、天然では不安定な物質、および光、ｐＨ、空気、温度のような異なる
周囲の影響に対して不安定な物質においては、特に重要である。プラバスタチン
ナトリウムは、これら負の影響に特に不安定である。
【０００５】 それゆえ、プラバスタチンナトリウムのアモルファス体のみの発明が知られて
いるにすぎない。Merck Index 1996には、アモルファス物質としてのプラバスタ
チンナトリウムの記載がある。
【０００６】 また、プラバスタチンナトリウムの製造方法が多くの特許公報、例えば、ＵＳ
Ｐ４４５３７８５９号公報、ＵＳＰ４４４８９７９号公報、ＵＳＰ４４１０６２
９号公報、およびＵＳＰ４３４６２２７号公報に記載されているが、アモルファ
ス体の製造方法のみである。公開されている方法では、カラムクロマトグラフィ
ー上で分離した後、得られたプラバスタチンナトリウムを含んでいるフラクショ
ンを凍結乾燥して、固体―アモルファス体中にプラバスタチンナトリウムを得て
いる。
【０００７】 また、ＷＯ−Ａ−９８／４５４１０号公報に公開されている方法では、逆相ク
ロマトグラフィーを用いてプラバスタチンナトリウムを精製した後、エタノール
／酢酸エチル混合溶液中で沈殿させることにより結晶を得ると主張されている。
しかしながら、我々が上記の実験を実施したところ、上記混合溶液は結晶として
ではなく、アモルファス体としてプラバスタチンを生成する。
【０００８】 本発明の目的は、前記従来技術と比較して、純度および安定性が改善されたプ
ラバスタチンナトリウムを提供することにある。
【０００９】 本発明のさらに別の目的は、プラバスタチンナトリウムの製造方法を提供する
ことにある。
【００１０】 これらの目的および後述する事項は、本発明によって成し遂げられたものであ
る。
【００１１】 本発明の第１の形態によれば、プラバスタチンナトリウムを結晶体として提供
することができる。さらに、本発明によれば、Ｘ線回折測定において、図２に示
した回折グラムと十分に比較できるシグナルを生成する、特異的なプラバスタチ
ンナトリウムの結晶体も提供することができる。
【００１２】 本発明の第２の形態によれば、プラバスタチンナトリウムの結晶体の製造方法
を提供することができる。上記製造方法は、（ａ）プラバスタチンナトリウムを
低級脂肪族アルコールに溶解する工程；（ｂ）上記プラバスタチンナトリウムの
アルコール溶液に酢酸エチルを添加する工程；（ｃ）上記アルコール／酢酸エチ
ル混合溶液を冷却する工程；（ｄ）結晶化する工程を含んでいる。
【００１３】 本発明の第３の形態によれば、さらに、上記結晶体中にプラバスタチンナトリ
ウムを含んでいる医薬組成物を提供することができる。
【００１４】 本発明にかかる上記プラバスタチンナトリウムの結晶は、高コレステロール血
症および高脂血症の治療薬の製造に特に好適である。
【００１５】 Ｘ線回折の測定は、光源としてＣｕ−Ｋα（20mA,40kV,λ＝1.5406Å）を用い
るＸ線粉末回折計（Philips社製 PW 1710）によって行った。顕微鏡観察には、O
LYMPUS社製BX50F顕微鏡、およびＣＣＤはSONY社製DXC-950-Pを使用し、倍率は４
００倍とした。
【００１６】 以下、好ましい形態の記述によって本発明をより詳細に説明する。
【００１７】 我々の研究において、適当な溶媒、および、適当な条件を選択することにより
、従来のナトリウム体と比較すると結晶性が改善されたプラバスタチンナトリウ
ムを製造することができるという注目すべき発見がなされた。ＷＯ−Ａ−９８／
４５４１０号公報に記載されている固体のプラバスタチンナトリウムが白色を示
すのとは対照的に、本発明によれば、無色もしくは微黄色を呈するプラバスタチ
ンナトリウムの結晶を取得することができる。つまり、本発明によって得られる
プラバスタチンナトリウムは、結晶性の改善が明確に示され、明確な結晶構造を
とっている。
【００１８】 さらに、本発明によって得られる、結晶性の改善されたプラバスタチンナトリ
ウム他の物理的性状は、以下のとおりである。第１に、本発明にかかるプラバス
タチンナトリウムの結晶は、好ましくは針状の形態をとり、放射状のクラスター
を形成していてもよい。そのような結晶の形状は、例えば、顕微鏡での観察を４
００倍で行うことによって、容易に観察することができる（図４参照）。これと
は対照的に、通常利用されているプラバスタチンナトリウムのアモルファスは、
粒状の分子である（図３参照）。
【００１９】 第２に、本発明にかかるプラバスタチンナトリウムの融点は、好ましくは１７
０℃〜１７４℃、より好ましくは１７２℃〜１７４℃である。本発明によって得
られる上記融点の範囲は、複雑な化学構造にしては非常に小さいものであり、得
られたプラバスタチンナトリウムの高い結晶性が確認できる。
【００２０】 第３に、本発明にかかるプラバスタチンナトリウム結晶のさらに特有の特徴は
、Ｘ線回折測定（Ｃｕ−Ｋα、２θ）において得られるシグナルにある。上記シ
グナルは、シャープであり、明確なピークである。特に、本発明にかかるプラバ
スタチンナトリウムのＸ線回折のピーク形状は、小さな半値幅によって境界が明
確に示されており、結晶性が高いことが確認できる。ここで上記「半値幅」とは
、あるピークの半分の高さ、または、各ピークの強度における２θ範囲の値を意
味する。それゆえ、これらの測定によって得られるシグナルは、半値幅が、好ま
しくは２°未満、より好ましくは１°未満、さらに好ましくは０．５°未満の明
確なピーク（２θ）を有している。
【００２１】 本発明によって製造されたプラバスタチンナトリウムの典型的な結晶は、Ｘ線
回折測定において、図２に示すような回折グラムを表わす。上記プラバスタチン
ナトリウムの結晶は、結晶性が改善されているため、純度および安定性も改善さ
れている。それゆえ、Ｘ線回折測定（Ｃｕ−Ｋα）において、図２に示すような
好ましく本質的な回折グラムと十分に比較できるシグナルを生成し、本発明の好
ましい形態を構成する。この結晶の単位格子は、その大きさ、および２θの角度
が２０°よりも大きいことが原因で、決定することができなかった。記録した回
折グラムとＰＤＦおよびＣＳＤデータベースを参照した回折グラムとを比較する
と、本発明にかかるプラバスタチンナトリウムが、実際に新規で単一のプラバス
タチンナトリウムの結晶構造であることがわかる（PDF-"Powder Diffraction Fi
le "issued by "International Center for Diffraction Data"12Campus Boulev
ard ,Newton Square,PA19073-32723 USA; CSD-"Cambridge Structural Database
System" issued by "Cambridge Crystallographic Data Center"12Union Road,
Cambridge CB2 1EZ,the United Kingdom）。比較のために、入手可能なプラバ
スタチンナトリウムのアモルファスの回折グラムを図１に示す。
【００２２】 前述した本発明にかかるプラバスタチンナトリウムの結晶の製造方法は、以下
に示す工程が含まれる。 （ａ）プラバスタチンとナトリウムカチオンとを含んでいる低級脂肪族アルコー
ル溶液を調製する工程。この工程は、固体および／またはアモルファスのプラバ
スタチンナトリウムを、好ましくは炭素数が１〜４の低級脂肪族アルコールに溶
解することによって適宜行う。上記プラバスタチンナトリウムを溶解するための
アルコールは、より好ましくはエタノールまたはメタノールである。プラバスタ
チンナトリウムのメタノール溶液を調製した場合に、最も良い結晶化の結果が得
られる。 （ｂ）酢酸エチルを上記アルコール溶液に添加する工程、好ましくは工程（ａ）
において得られるアルコール溶液を攪拌下行う。上記プラバスタチンナトリウム
のアルコール溶液への酢酸エチルの添加は、ゆっくりと行うことがこの好ましい
、さらに添加は、断続的に行ってもよいし、逐次的に行ってもよい。 （ｃ）得られたアルコール／酢酸エチル溶液を冷却する工程。 （ｄ）結晶化する工程 工程（ｄ）において、冷却された混合結晶から、好ましくは無色もしくは微黄
色を示し、針状または放射状のクラスターを形成したプラバスタチンナトリウム
が形成される。
【００２３】 さらに、この工程によって得られた結晶を、好ましくは、濾過、酢酸エチルを
用いて洗浄、および乾燥する。
【００２４】 結晶化を有利に行うには、溶解するために用いる上記低級脂肪族アルコール中
のプラバスタチンナトリウムの初濃度を、０．０３〜０．３ｇ／ｍＬとすること
が好ましく、０．０５〜０．２ｇ／ｍＬとすることがより好ましく、約０．１ｇ
／ｍＬとすることが特に好ましい。さらに、工程（ｂ）において、添加する酢酸
エチルの容量は、脂肪族アルコール中におけるプラバスタチンナトリウムの最初
の溶液に対して、１５倍量を上回らないことが好ましく、１０倍量を上回らない
ことがより好ましい。
【００２５】 さらに、結晶化の割合をより高くするために、結晶化の温度は、好ましくは１
５℃未満であり、より好ましくは１０℃未満であり、特に好ましくは約８℃であ
る。
【００２６】 さらに、結晶化を実施するためには、上記本発明の工程に以下の工程を付加す
ることが好ましい。 （ｅ）工程（ｄ）の混合物に、さらに酢酸エチルを添加する工程。この工程は、
結晶化が起こる、最初の結晶化段階の適当な時期の後に行う。 （ｆ）その後、冷却してプラバスタチンナトリウムの結晶化を続ける工程。
【００２７】 結晶化段階を付加することによって、プラバスタチンナトリウムの結晶の収量
を、通常５〜１０％増加させることができる。
【００２８】 工程（ｅ）において冷却した混合物に、さらに酢酸エチルを添加する量は、好
ましくは、工程（ｂ）において添加する酢酸エチルの量に対して、２５〜７５容
量％の範囲であり、より好ましくは４０〜６０容量％の範囲である。
【００２９】 さらに、上記結晶は、結晶化する工程の総時間が３〜２０時間以内で形成する
ことが好ましい。さらに好ましくは、結晶化する工程の総時間が４〜１２時間で
あり、特に好ましくは、約４時間である。
【００３０】 本発明は、また、プラバスタチンナトリウムを結晶体として含んでいる医薬組
成物に関連している。上記医薬組成物は、経口および非経口投与のために適当な
形態にすることができ、各医薬組成物は、高コレステロール血症、および高脂血
症の治療に有用である。本発明にかかる医薬組成物は、懸濁剤としての形態はも
ちろん、錠剤、カプセル剤、顆粒剤としての形態でも利用することができる。
【００３１】 本発明にかかる医薬組成物は、プラバスタチンナトリウムに加えて、１種類以
上の賦形剤、１種類以上の結合剤、１種類以上の崩壊剤、１種類以上の滑沢剤、
１種類以上の緩衝剤、を含んでいても良い。
【００３２】 上記賦形剤としては、例えば、微結晶セルロース、ラクト−ス、糖類、デンプ
ン類、修飾デンプン、マンニトール、ソルビトールおよびその他のポリオール類
、デキストリン、デキストランおよびマルトデキストリン、炭酸カルシウム、リ
ン酸カルシウムおよび／またはリン酸水素塩、硫酸塩が挙げられる。
【００３３】 上記結合剤としては、例えば、ラクトース、デンプン類、修飾デンプン、デキ
ストリン、デキストランおよびマルトデキストリン、微結晶セルロース、糖類、
ポリエチレングリコール類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、トラガン
ト、ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウムが挙げられる。
【００３４】 上記滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カル
シウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸カルシウム、フマル酸ステアリン酸ナトリ
ウム、タルク、トリケイ酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、カルナ
ウバロウ、二酸化ケイ素が挙げられる。
【００３５】 上記緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、リン酸ナトリ
ウム、リン酸二酸塩基ナトリウム（dibasic sodium phosphate）、炭酸カルシウ
ム、リン酸水素塩、リン酸塩、硫酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、ア
スコルビン酸ナトリウム、安息香酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
、ラウリル硫酸塩、または上記緩衝剤の混合物が挙げられる。
【００３６】 上記の組成には、必要応じて、界面活性剤、および他の入手可能な固体成分、
着色剤、レーキ顔料、芳香剤、吸着剤のような医薬組成物を含んでいてもよい。
【００３７】 上記界面活性剤としては、イオン性界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウ
ム）、非イオン性界面活性剤（例えば、異なるポリオキサマー類（ポリオキシエ
チレンとポリオキシプロピレンとの共重合体））、天然または合成レシチン類、
ソルビタンと脂肪酸とのエステル類（例えば、アトラス化学社製のSpan（登録商
標））、ポリオキシエチレンソルビタンと脂肪酸とのエステル類（例えば、アト
ラス化学社製のTween（登録商標））、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（例え
ば、ＢＡＳＦ社製のCremophor（登録商標））、ポリオキシエチレンステアリン
酸エステル類（例えば、アトラス化学社製のBrij（登録商標））、ジメチルポリ
シロキサン、または前述した界面活性剤を組み合わせたものが挙げられる。
【００３８】 固形の医薬組成物がコーティング錠である場合、コーティングは、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースのような少なくとも
１種類のフィルムコート剤、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、ク
エン酸トリエチル、少なくとも１種類の可塑剤、および顔料、賦形剤など薬学的
に許容される入手可能なフィルムコーティング補助剤を含んでいてもよい。
【００３９】 上記医薬組成物は、文献に記載の一般的な製造方法を用いて製造することがで
きる。
【００４０】 本発明は、以下に示す実施例に限定されるものではない。
【００４１】 〔実施例１〕 プラバスタチンナトリウム（１ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、攪拌
下、酢酸エチルを添加した。得られた透明の黄色溶液を８℃に冷却し、一晩放置
した。形成された薄い放射状のクラスター、および長い針状結晶を濾過し、酢酸
エチル（２０ｍＬ）で洗浄後、乾燥した。 収量：０．８７ｇ（微黄色結晶）、融点：１７２−１７４℃。
【００４２】 〔実施例２〕 プラバスタチンナトリウム（２ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、攪拌
下、酢酸エチル（８０ｍＬ）を添加した。得られた透明でわずかに黄色溶液を８
℃に冷却し、４時間放置した。形成された薄い放射状のクラスター、および長い
針状結晶を濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄後、乾燥した。 収量：１．５３ｇ（無色結晶）、融点：１７２−１７４℃。
【００４３】 〔実施例３〕 プラバスタチンナトリウム（２ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、攪拌
下、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加した。得られた透明でわずかに黄色溶液を
８℃に冷却し、４時間放置した。形成された薄い放射状のクラスター、および長
い針状結晶を濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄後、乾燥した。 収量：１．６６ｇ（無色結晶）、融点：１７２−１７４℃。
【００４４】 〔実施例４〕 プラバスタチンナトリウム（２ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、攪拌
下、酢酸エチル（１７０ｍＬ）を添加した。得られた透明でわずかに黄色溶液を
８℃に冷却し、４時間放置した。形成された薄い放射状のクラスター、および長
い針状結晶を濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄後、乾燥した。 収量：１．７５ｇ（無色結晶）、融点：１７２−１７４℃。
【００４５】 〔実施例５〕 プラバスタチンナトリウム（２ｇ）をメタノール（１２ｍＬ）に溶解し、攪拌
下、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。得られた透明でわずかに黄色溶液を
８℃に冷却し、１時間放置した。さらに酢酸エチル（６０ｍＬ）を添加すると、
溶液中にまだプラバスタチンが溶解していたので、結晶化させた。８℃で２時間
経過すると、薄い放射状のクラスター、および長い針状結晶が形成され、結晶を
濾過、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄後、乾燥した。 収量：１．８５ｇ（無色結晶）、融点：１７２−１７４℃。
【図面の簡単な説明】
【図１】 入手可能なプラバスタチンナトリウムのアモルファスをＸ線粉末回折の測定結
果である。Ｘ線粉末回折計により２θを２°〜４２°の範囲とし、１ステップの
２θを０．０２５°とし、積算時間を１秒／ステップとして測定した。
【図２】 本発明の実施例２におけるプラバスタチンナトリウムのアモルファスをＸ線粉
末回折の測定結果である。Ｘ線粉末回折計により２θを２°〜４８°の範囲とし
、１ステップの２θを０．０３５°とし、積算時間を１秒／ステップとして測定
した。
【図３】 図１に示したＸ線回折の測定に用いたプラバスタチンナトリウムのアモルファ
スを、倍率が４００倍の顕微鏡で観察した時の画像である。
【図４】 本発明において、実施例２で製造したプラバスタチンナトリウムの結晶を、倍
率が４００倍の顕微鏡で観察した時の画像である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年７月２日（２００１．７．２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｂ０１Ｄ 9/02 Ｂ０１Ｄ 9/02 ６０２Ｅ ６０３ ６０３Ｂ ６０４ ６０４ ６０８ ６０８Ｂ ６２５ ６２５Ａ ６２５Ｅ ６２５Ｆ Ｃ０７Ｃ 69/33 Ｃ０７Ｃ 69/33 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 プラバスタチンナトリウムの結晶体。
  2. 【請求項２】 上記結晶体が無色または微黄色を示すことを特徴とする請求項１記載のプラバ
    スタチンナトリウムの結晶体。
  3. 【請求項３】 上記結晶体が、明確な針状または放射状のクラスター形状を示すことを特徴と
    する請求項１または２記載のプラバスタチンナトリウムの結晶体。
  4. 【請求項４】 上記結晶体の融点が、１７０℃〜１７４℃の範囲であることを特徴とする請求
    項１〜３のいずれか１項記載のプラバスタチンナトリウムの結晶体。
  5. 【請求項５】 上記結晶体のＸ線回折測定において、２°未満の半値幅を有する明確なピーク
    （２θ）を示すことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載のプラバスタ
    チンナトリウムの結晶体。
  6. 【請求項６】 Ｘ線回折測定において、図２に示す回折グラムと同等のシグナルを示すことを
    特徴とするプラバスタチンナトリウムの結晶体。
  7. 【請求項７】 （ａ）プラバスタチンとナトリウムカチオンとを含んでいる低級脂肪族アルコ
    ール溶液を調製する工程と、 （ｂ）上記アルコール溶液に酢酸エチルを添加する工程と、 （ｃ）上記アルコール／酢酸エチル混合溶液を冷却する工程と、 （ｄ）結晶化する工程とを含んでいることを特徴とするプラバスタチンナトリ
    ウムの結晶体の製造方法。
  8. 【請求項８】 上記結晶化する工程の後に、さらに （ｅ）上記アルコール／酢酸エチル混合溶液に、さらに酢酸エチルを添加する
    工程と、 （ｆ）さらに結晶化する工程とを含んでいることを特徴とする請求項７記載の
    プラバスタチンナトリウムの結晶体の製造方法。
  9. 【請求項９】 上記低級脂肪族アルコールが、エタノールまたはメタノールであることを特徴
    とする請求項７または８記載のプラバスタチンナトリウムの結晶体の製造方法。
  10. 【請求項１０】 上記低級脂肪族アルコールが、メタノールであることを特徴とする請求項７ま
    たは８記載のプラバスタチンナトリウムの結晶体の製造方法。
  11. 【請求項１１】 上記酢酸エチルを添加する工程を、上記プラバスタチンナトリウムのアルコー
    ル溶液の攪拌下行うことを特徴とする請求項７〜１０のいずれか１項記載のプラ
    バスタチンナトリウムの結晶体の製造方法。
  12. 【請求項１２】 上記工程（ａ）における上記プラバスタチンナトリウムのアルコール溶液の濃
    度が、０．０３〜０．３ｇ／ｍＬであることを特徴とする請求項７〜１１のいず
    れか１項記載のプラバスタチンナトリウムの結晶体の製造方法。
  13. 【請求項１３】 上記工程（ｂ）において添加する酢酸エチルの容量が、上記プラバスタチンナ
    トリウムの最初のアルコール溶液に対して１５倍を上回らないことを特徴とする
    請求項７〜１２のいずれか１項記載のプラバスタチンナトリウムの結晶体の製造
    方法。
  14. 【請求項１４】 上記工程（ｅ）においてさらに添加する酢酸エチルの量が、上記工程（ｂ）で
    加えた酢酸エチルの量に対して、２５〜７５容量％の範囲であることを特徴とす
    る請求項８〜１２のいずれか１項記載のプラバスタチンナトリウムの結晶体の製
    造方法。
  15. 【請求項１５】 上記アルコール／酢酸エチル混合溶液を、１５℃未満の温度に冷却することを
    特徴とする請求項７〜１４のいずれか１項記載のプラバスタチンナトリウムの結
    晶体の製造方法。
  16. 【請求項１６】 上記結晶化する工程の総時間が、３〜２０時間であることを特徴とする請求項
    ７〜１５のいずれか１項記載のプラバスタチンナトリウムの結晶体の製造方法。
  17. 【請求項１７】 上記形成した結晶を濾過、酢酸エチルを用いて洗浄、乾燥することを特徴とす
    る請求項７〜１６のいずれか１項記載のプラバスタチンナトリウムの結晶体の製
    造方法。
  18. 【請求項１８】 プラバスタチンナトリウムの結晶体を含んでいることを特徴とする医薬組成物
    。
  19. 【請求項１９】 請求項２〜５のいずれか１項記載のプラバスタチンナトリウムの結晶体を含ん
    でいることを特徴とする請求項１８記載の医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 Ｘ線回折測定において、図２に示す回折グラムと同等のシグナルを示すプラバ
    スタチンナトリウムの結晶体を含んでいることを特徴とする医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 高コレステロール血症および高脂血症治療のための薬剤として製造することを
    特徴とするプラバスタチンナトリウムの結晶体の使用方法。
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