MXPA03004844A - Formas de cristales novedosas de hemicalcio de atorvastatina y procesos para su preparacion asi como procesos novedosos para preparar otras formas. - Google Patents
Formas de cristales novedosas de hemicalcio de atorvastatina y procesos para su preparacion asi como procesos novedosos para preparar otras formas.Info
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Abstract
La presente invencion proporciona formas novedosas de atorvastatina denominadas Formas VI, VIII, IX, X, XI y XII y procesos novedosos para su preparacion asi como procesos para preparar las Formas I, II, IV, V de atorvastatina y atorvastatina amorfa.
Description
FORMAS DE CRISTALES NOVEDOSAS DE HEMICALCIO DE ATORVAS TINA Y PROCESOS PARA SU PREPARACIÓN ASÍ COMO PROCESOS NOVEDOSOS PARA
PREPARAR OTRAS FORMAS
Campo de la Invención
La presente invención se relaciona con formas polimorfas cristalinas de hemicalcio de atorvastatin , con procesos novedosos para preparar formas cristalinas de hemicalcio de atorvastatina y hemicalcio de atorvastatina cristalina con una distribución de tamaños de partícula pequeños.
Antecedentes de la Invención
Atorvastatina, (ácido [R - (R*,R*) ] -2- (4-fluorofenil) -ß,d-dihidroxi-5- (1-metiletil) -3-fenil-4- [ (fenilamino) carbonil] -1H-pirrol- 1 -heptanoico) , representada en forma de lactona en la fórmula (I) y su sal de calcio trihidratada de la fórmula (II) son conocidas en el arte y se describen, entre otras en las Patentes Estadounidenses Nos. 4.681.893, 5.273.995 y en la Solicitud Estadounidense Acta N° 60/166.153 presentada el 17 de noviembre de 2000, todas las cuales se incorporan en la presente como referencia.
Atorvastatina es un miembro de la clase de drogas llamadas estatinas. Las drogas estatinas son actualmente las drogas terapéuticamente más eficaces existentes para reducir la concentración de partículas de lipoproteína de baja densidad (LDL) en el torrente sanguíneo de pacientes con riesgo de enfermedad cardiovascular. Se ha vinculado a un nivel alto de LDL en el torrente sanguíneo con la formación de lesiones coronarias que obstruyen el flujo sanguíneo y pueden romper y promover trombosis. Goodman y Gílman, El Fundamento Farmacológi co de la Terapéutica, 879 (9a edición 1996). Se ha demostrado que la reducción de los niveles de LDL en el plasma reduce el riesgo de eventos clínicos en pacientes con enfermedad cardiovascular y en pacientes que no tienen enfermedad cardiovascular pero que tienen hipercolesterolemia . Grupo de Estudio de Supervivencia de Simvastatina Escandinavo. 1994; Programa Clínico de Investigación de Lípidos, 1984a, 1984b.
El mecanismo de acción de las drogas estatinas se ha dilucidado con algunos detalles. Éstas' int erfieren con la síntesis del colesterol y otros esteróles en el hígado inhibiendo competitivamente la enzima 3 -hidroxi-3 -metil-glutaril-coenzima A reductasa ( HMG -CoA reductasa") . HMG -CoA reductasa cataliza la conversión de HMG en mevalonato, que es el pas o de determinación de la velocidad en la biosíntesis del colesterol y su inhibición deriva en una reducción en la concentración del colesterol en el hígado. La lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) es el vehículo biológico para transportar colesterol y triglicéridos desde el hígado a las células periféricas. VLDL se cataboliza en las células periféricas que libera ácidos grasos que pueden almacenarse en adipocitos o ser oxidados por los músculos. La VLDL se convierte en lipoproteína de densidad intermedi a (IDL) , que es removida por un receptor de LDL, convertida en LDL. La producción reducida de colesterol deriva en un aumento en el número de receptores de LDL y la reducción correspondiente en la producción de partículas de LDL por el metabolismo de IDL. La sal trihidratada de hemicalcio de atorvastatina es comercializada con el nombre LIPITOR por Warner -Lambert Co .
Atorvastatina se reveló por primera vez al público y se reivindicó en la Patente Estadounidense N° 4.681.893. La sal de hemicalcio depositada en la fórmula (II) se revela en la Patente Estadounidense N° 5.273.995. La patente ?995 enseña que la sal de hemicalcio se obtiene mediante La cristali ación desde una solución salina obtenida- de la transposición de la sal de sodio con CaCl 2 y se purifica más mediante la recristalización desde una mezcla 5 : 3 ¦ de acetato de etilo y hexano .
La presente invención proporciona nuevas formas cristalinas de hemicalcio de atorvastatina en estados solvatados e hidratados La ocurrencia de diferentes formas cristalinas (polimorfismo) es una propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares. Una sola molécula, como la atorvastatina de la fórmula (I) o el complejo de sal de la fórmula (II), puede dar origen a una variedad de sólidos que tienen propiedades físicas di stinguibles como el punto de fusión, el patrón de difracción de rayos X, la impresión de absorción de rayos infrarrojos y el espectro de NMR. Las diferencias en las propiedades físicas de los polimorfos derivan de la orientación y las interacciones molecul ares de las moléculas adyacentes (complejos) en el sólido global. Por consiguiente, los polimorfos son sólidos distinguibles que comparten la misma fórmula molecular aunque tienen propiedades físicas ventajosas y/o desventajosas distinguibles comparadas con otras formas de la familia de los polimorfos. Una de las propiedades físicas más importantes de los polimorfos farmacéuticos es su solubilidad en solución acuosa, particularmente su solubilidad en los jugos gástricos de un paciente. Por ejemplo, cuando 1 a absorción a través del tracto gastrointestinal es lenta, con frecuencia es deseable una droga que sea inestable en las condiciones del estómago o el intestino del paciente para disolverse lentamente de manera tal que no se acumule en un medio perjudicial . Por otra parte, cuando la eficacia de una droga se correlaciona con niveles de torrente sanguíneo pico de la droga, una propiedad compartida por las drogas estatinas, y siempre que la droga sea absorbida rápidamente por el sistema gastrointestinal, entonces es probable que una forma que se disuelve más rápidamente presente una eficacia aumentada con respecto a una cantidad comparable con una forma que se disuelve más lentamente.
Las Formas Cristalinas I, II, III y IV de hemicalcio de atorvastatina son 1 os objetos de las Patentes Estadounidenses
Nos. 5.959.156 y 6.121.461 cedidas a Warner -Lambert y la Forma V de hemicalcio de atorvastatina se revela en la Solicitud de PCT del mismo titular N° PCT/US00/31555. Se afirma en la patente ?156 que la Forma I pos ee características de filtrado y secado más favorables que las formas amorfas conocidas de hemicalcio de atorvastatina. Aunque la Forma I remedia algunas de las deficiencias del material amorfo en términos de capacidad de fabricación, subsiste una necesida d de aún otra mejora en estas propiedades así como mejoras en otras propiedades tales como fluidez, impermeabilidad al vapor y solubilidad. Además, el descubrimiento de nuevas formas polimorfas cristalinas de una droga amplia el repertorio de materiales qu e un científico formulador tiene para diseñar una forma de dosificación farmacéutica de una droga con un perfil de liberación con un blanco u otra característica.
Breve Descripción de las Figuras
¦ La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos X de polvo característico de la Forma IV de hemicalcio de atorvastatina obtenido usando un generador de rayos X convencional con un ánodo de cobre .
La Figura 2 es un patrón 'de difracción de rayos X de polvo característico de la Forma VII de hemicalcio de atorvastat ina obtenido usando un generador de rayos X convencional con un ánodo de cobre .
La Figura 3 es un patrón de difracción de rayos X de polvo característico de la Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina obtenido usando un generador de rayos X convencional con un ánodo de cobre .
La Figura 4 es un patrón de difracción de rayos X de polvo característico de la Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina obtenido usando una fuente de rayos X sincrotrónica .
La Figura 5 es un espectro de. 13C NMR de estado sólido caracteristico de la Forma VIII de atorvastatina.
La Figura 6 es un patrón de difracción de rayos X de polvo caracteristico de la Forma IX de hemicalcio de atorvastatina obtenido usando un generador de rayos X convencional con un ánodo de cobre.
La Figura 7 es un patrón de difracción de rayos X de polvo caracteristico de la Forma IX de hemicalcio de atorvastatina obtenido usando una fuente de rayos X sincrotrónica.
La Figura 8 es un. espectro de 13C NMR de estado sólido caracteristico de la Forma IX de atorvastatina.
La Figura 9 es un patrón de difracción de rayos X de polvo caracteristico de la Forma X de hemicalcio de atorvastatina obtenido usando un generador de rayos X convencional con un ánodo de cobre.
¦ La Figura 10 es un patrón de difracción de rayo s X de polvo característico de la Forma X de hemicalcio de atorvastatina obtenido usando una fuente de rayos X sincrotrónica .
La Figura 11 es un espectro de 13C NMR de estado sólido característico de la Forma X de hemicalcio de atorvastatina.
La Figura 1 2 es un patrón de difracción de rayos X de polvo característico de la Forma XI de hemicalcio de atorvastatina obtenido usando un generador de rayos X convencional con un ánodo de cobre .
La Figura 13 es una superposición de patrones de difracción de rayos X típicos de la Forma XII de hemicalcio de atorvastatina obtenidos usando un generador de rayos X convencional con un ánodo de cobre .
EXTRACTO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona nuevos solvatos e hidratos de hemicalcio de atorvastatina.
La presente invención proporciona una forma cristalina novedosa de hemicalcio de atorvastatina denominada Forma VI y procesos novedosos para su preparación.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una forma cristalina novedosa de hemicalcio de a torvastatina denominada Forma VIII y procesos novedosos para su preparación.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una forma cristalina novedosa de hemicalcio de atorvastatina denominada Forma IX y procesos novedosos para su preparación.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una forma cristalina novedosa de hemicalcio de atorvastatina denominada Forma X y procesos novedosos para su preparación.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una forma cristalina novedosa de h emicalcio de atorvastatina denominada Forma XI y procesos novedosos para su preparación.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una forma cristalina novedosa de hemicalcio de atorvastatina denominada Forma XII y procesos novedosos para su preparación.
En otro aspecto, la presente invención proporciona procesos novedosos para preparar la Forma I de hemicalcio de atorvastatina .
En otro aspecto, la presente invención proporciona procesos novedosos para- preparar la Forma II de hemicalcio de atorvastatina .
En otro aspecto, la presente invención proporciona procesos novedosos para preparar la Forma IV de hemicalcio de atorvastatina .
En otro aspecto, la presente invención proporciona procesos novedosos para preparar la Forma V de hemicalcio de atorvastatina.
En otro aspecto, la presente invención proporciona procesos novedosos para preparar hemicalcio de atorvastatina amorfo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones y formas de dosificación que comprenden las Formas VI, VII, VIII, IX, X, XI de hemicalcio de atorvastatina y sus mezclas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS
Algunas formas cristalinas de hemicalcio de atorvastatina de la presente invención existen en un estado solvatado y un estado hidratado. Los hidratos se han analizado mediante los análisis de Karl-Fisher y termogravimétrico .
El análisis de difracción de rayos X de polvo ("PXRD") que emplea la radiación de CuK a convencional se realizó mediante métodos conocidos en el arte usando un difrac tómetro de rayos X de polvo SCINTAG modelo X'TRA equipado con un detector de estado sólido. Se usó la radiación de cobre de ?= 1,5418 A. Gama de medición: 2-40 grados 2?. La muestra se introdujo usando un portamuestras de aluminio común circular con una pl acá de cuarzo de fondo cero circular en la parte inferior. Muestras en polvo se molieron suavemente y con ellas se llenó la cavidad circular del portamuestras prensando con una placa de vidrio.
Se realizó el análisis de PXRD usando una fuente de rayos X sincrotrónica en la Fuente de Luz Sincrotrónica Nacional del. Laboratorio Nacional de Brookhaven (estación de difractómetro X3B1) , Las muestras se empaquetaron en forma flo a en tubos capilares de vidrio -de paredes delgadas. La radiación de rayos X fue aproximadamente 1,15 A. Como la longitud de onda de la luz incidental no corresponde a la longitud de onda usada más comúnmente en los análisis de PXRD convencionales, las posiciones pico de rayos X en los patrones de difracción obtenidos de la fuente sincrot ónica se expresan en términos de separaciones d, que son invariables con los cambios en la longitud de onda de la radiación X usada para producir el patrón. El ancho de exploración fue de 1 a 20 grados 2 T. La resolución de los espectros está en la gama de 0,01 a 0,03 grados con ancho completo a la mitad del ancho. Las posiciones de los picos bien resueltos son precisas dentro de 0,003 a 0,01 grados.
Las mediciones de CP/MAS 13C NMR se hicieron a 125,76 MHz y se realizaron en un espectrómetro de FT NMR digi tal Bruker DMX -500 equipado con una cabeza de sonda BL4 CP/MAS y un preamplificador """H de Alta Resolución/Alto Rendimiento para sólidos: velocidad de espín 5,0 kHz, secuencia de impulsos SELTICS, portamuestras : rotor de zirconia de 4 mm de diámetro.
La Forma VI de hemicalcio de atorvastatina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (Figura 1) con picos a 3,5, 5,1, 7,7, 8,2, 8,7, 10,0, 12,5, 13,8, 16,2, 17,2, 17,9, 18,3, 19,5, 20,4, 20,9, 21,7, 22,4, 23,2, 24,3, 25,5 ± 0,2 grados dos-theta. El pico más característico se observa a 19,5 ±0,2 grados dos theta . El patrón de PXRD de la Forma VI se obtuvo usando un difractómetro Phylips similar a la instrumentación SCINTAG descrito anteriormente.
La Forma VI de hemicalcio de atorvastatina se obtuvo disolviendo cualquier otra forma de hemicalcio de atorvastatina, preferentemente la Forma I, en acetona y luego precipitando la Forma VI agregando un antisolvente, preferentemente agua.
La forma VII de hemicalcio de atorvastatina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (Figura 2) que tiene dos picos anchos, uno en la gama de 18,5-21,8 y el otro en la gama de 21,8-25,0 grados 2? y otros picos anchos adicionales a 4,7, 7,8, 9,3, 12,0, 17,1, 18,2+0,2 grados 2?. Las muestras de la Forma VII pueden contener hasta el 12% de agua.
La Forma VII se distingue fácilmente de las formas conocidas de hemicalcio de atorvastatina por los picos anchos a 7,8 y 9,3 ±0,2 grados 2?. Por ejemplo, la Forma I tiene picos a 9,2, 9,5, 10,3, 10,6, 11,0 y 12,2 grados 2 T de acuerdo con la información brindada en la Patente Estadounidense N° 5.969.156. En esta región, la Forma II tiene dos picos agudos a 8,5 y 9,0 grados 2 T y la Forma IV tiene un pico fuerte a 8,0 grados 2 T. Los otros picos anchos en la reg ión de 15 -25 grados 2 T distinguen a la Forma VII de todas las demás formas. Las Formas I, III y IV todas tienen picos agudos en esta región.
La Forma VII de hemicalcio de atorvastatina se puede preparar tratando a las Formas I O V de hemicalcio de atorvas tatina con etanol, preferentemente etanol absoluto, de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo durante un periodo de 1 h a 24 h, preferentemente de 2,5 -16 h. Si el proceso se lleva a cabo a temperatura ambiente se requiere un periodo más prolongado.
La Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (Figura 3) obtenido usando radiación de CuKa convencional que tiene picos a 4,8, 5,2, 5,9, 7,0, 8,0, 9,3, 9,6, 10,4, 11,9, 16,3, 17,1 (ancho) , 17,9, 18,6, 19,2, 20,0, 20,8, 21,1, 21,6, 22,4, 22,8, 23,9, 24,7, 25,6, 29,0±0,2 grados dos theta. Los picos más característicos son a 6,9, 9,3, 9,6, 16,3, 17,1, 19,2, 20,0, 21,6, 22,4, 23,9, 24,7, 25,6 y 26,5±0,2 grados 2?. Se halló que las muestras de la Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina contienen hasta el 7% de agua mediante Karl Fisher. La Forma' VIII se distingue fácilmente de las Formas I-IV por sus picos agudos característicos a 9,3 y 9,6 grados 2?. De acuerdo con la información brindada en la Patente Estadounidense N° 5.969.156, la Forma I tiene un pico medio a 6, 9 y picoa agudos a 9,2, 9,5, 10,3, 10,6, 11,0 y 12,2 ±0,2 grados 2?. Se dice que la Forma IV tiene dos picos a 8,0 y 9,7 grados 2?. Se dice que la Forma II tiene en esta región dos p icos agudos a 8,5 y 9,0 grados 2?. La Forma III tiene en esta región un pico agudo fuerte a 8,7 grados 2 T de acuerdo con la información brindada en la Patente Estadounidense N° 6.121.461. Las características no se observan en el patrón de PXRD de la Forma VIII. Además, en el patrón de PXRD de la Forma VIII hay un pico de intensidad mediana, agudo a 7,0 que se distingue bien de los demás picos en la región. Una comparación del patrón de PXRD de la Forma VIII con los patrones de las Formas I -IV revela que est a característica del patrón de la forma VIII es distintivo.
Otros picos en el patrón de la Forma VIII que son únicos para ¦ esta forma son los dos picos fuertes y agudos a 19,2 y 20,0 grados 2?. En esta región, la Forma I tiene picos agudos a 21,6, 22,7, 23 ,3 y 23,7 grados 2 T de acuerdo con la información brindada en la patente ?156. Se dice que la Forma IV tiene picos a 18,4 y 19,6 grados 2?, mientras que la Forma II tiene dos picos principales a 17,0 y 20,5 y la Forma III tiene picos a 17,7, 18,2, 18,9, 20,0 y 20,3±0,2 grados 2T.
El análisis de difracción de polvo de rayos X sincrotrónicos se realizó sobre la Forma VIII para determinar su sistema de cristales y las dimensiones de las células unitarias. La Forma VIII tiene una célula unitaria monoclinica co n dimensiones de reticulado: a: = 18,55 -18,7 A, b= 5,52 -5,53 A, c= 31,0 -31,2 A y el ángulo ß entre los ejes a y c de 97,5-99,5°. Los parámetros de las células unitarias se determinaron usando el método de Le Bail .
El difractómetro de la Figura 4 obtenido usando la fuente de rayos X sincrotrónica tiene muchos picos agudos bien resueltos. Los espacios d de algunos de los picos más prominentes aparecen en la Tabla 1, junto con las posiciones en unidades de dos theta que los picos tendrían usando la radiación de CuKs de 1,5418 A.
Tabla 1 d (A) 2T* 30,81 2 , 87 18,46 4 , 79 16, 96 5,21 15,39 5, 74 14 , 90 5 , 93 12 , 78 6 , 92 11,05 8, 00 9,58 9,23 9,22 9, 59 7 ,42 11, 93 6, 15 14,40 5,43 16 , 32 4 , 62 19,21 4 , 44 20,00 3 , 98 22 , 34 * Calculado desde d para la radiación de CuKa
Debido a la variación natural entre muestras y mediciones independientes, las posiciones de los picos pueden desviarse de las posiciones informadas mucho más del 0,5% de los valores de d. Puede haber desplazamientos mayores si el material sufre una reducción del tamaño como microni zación .
La Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina produjo el espectro de 13C NMR de estado sólido mostrado en la Figura 5. La Forma VIII se caracteriza por los siguientes desplazamientos químicos de resonancia magné tica nuclear de 13C de estado sólido en ppm: 17,8, 20,0, 24,8, 25,2, 26,1, 40,3, 40,8, 41,5, 43,4, 44,1, 46,1, 70,8, 73,3, 114,1, 116,0, 119,5, 120,1, 121,8, 122,8, 126,6, 128,8, 129,2, 134,2, 135,1, 137,0, 138,3, 139,8, 159,8, 166,4, 178,8, 186,5. La Form a VIII se caracteriza por una resonancia magnética nuclear de 13C de estado sólido que tiene las siguientes diferencias de desplazamientos químicos entre la resonancia de ppm más baja y otras resonancias: 2,2, 7,0, 7,4,
8,3, 22,5, 23,0, 23,7, 25,6, 28,3, 53,0, 55,5, 96,3, 98,2, 101,7, 102,3, 104,0, 105,0, 108,8, 111,0, 111,4, 116,4, 117,3, 119,2, 120,5, 122,0, 142,0, 148,6, 161,0 y 168,7. Los desplazamientos químicos informados para la Forma VIII se promedian desde espectros tomados de cuatro muestras de la Forma VIII. Las partes características del patrón se hallan a 24 -26 ppm (gama alifática) , 119-140 ppm (gama aromática) y otras regiones. Los valores de desplazamiento son precisos dentro de ±0,1 ppm, excepto para el pico de carbonilo a 178,8 ppm que tiene una fluctuación de ±0,4 ppm.
La Forma VIII de hemicalcio de atorvastatína puede existir como un solvato de etanol que contiene hasta un 3% en peso de etanol .
Se ha hallado que los siguientes métodos son adecuados para generar la Forma VIII. Esta forma puede, sin embargo, también ser accesible mediante el desarrollo empírico y la modificación rutinaria de estos procedimientos.
La Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina se puede obtener suspendiendo hemicalcio de atorvatatina en una mezcla de etanol y agua a temperatura elevada, preferentemente de 78°C -80°C. El procedimiento de suspensión puede incorporarse en el último paso de un proceso para preparar hemicalcio de atorvastatina , que generalmente es la generación de la sal de hemicalcio desde el ácido libre o la lactona de atorvastatina con una fuente de ion de calcio. En tal procedimiento combinado la sal se genera en un sistema de solvente que comprende etanol y agua. Convenientemente, después de la precipitación de la sal de hemicalcio de atorvastati na mediante una cantidad adicional de agua, la sal se puede suspender en la mezcla de la reacción durante un periodo de varias horas, preferentemente de 6 a 16 horas para obtener la Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina.
La Forma VIII también se puede obtener partiendo desde la Forma V tratando la Forma V con una mezcla de EtOH:H 20, preferentemente en la razón de 5:1 a una temperatura elevada inferior a reflujo, preferentemente de 78°C -80°C. Una mezcla de EtOH : H 20 especialmente preferida contiene un 4% en volumen de agua en etanol. Durante el calentamiento, la Forma V de atorvastatina gradualmente se disuelve y se la observa en el punto turbiedad de 78°C-80°C, con o sin germinación. En este punto la suspensión se enfría inmediatamente a la temperatura ambiente.
La Forma VIII puede obtenerse tratando al hemicalcio de atorvastatina en EtOH, preferentemente EtOH absoluto, a temperatura elevada, preferentemente EtOH en ebullición. En estas condiciones, la atorvastatina se disuelve y vuelve a precipitar. Se puede agregar MeOH a reflujo. El MeOH agregado puede afectar en forma adversa al rendimiento, pero puede mejorar la pureza química del producto. Los materiales iniciales para preparar la
Forma VIII mediante este proceso pueden cristalizar las formas de hemicalcio de atorvastatina, preferentemente las Formas I y V y mezclas de ellas o el hemicalcio de atorvastatina amorfo.
La cantidad de EtOH o mezcla de él con agua está preferentemente en la gama de 10 a 100 mi g _1, más preferentemente de 20 a 80 mi
Hemos descubierto que el hemicalcio de atorvastatina que contiene más del 0,1% de hemicalcio de des -fluoro atorvastatina y/o más del 1% de hemicalcio de trans atorvastatina se puede purificar suspendiendo en una solución de 96% de etanol y 4% de agua a temperatura elevada, pref rentemente a temperatura de reflujo. Generalmente, el hemicalcio de atorvastatina se recupera con menos del 0,07% de contaminación con hemicalcio de des -fluoro atorvastatina y menos del 0,6% de contaminación con hemicalcio de trans atorvastatina.
La Forma VIII también se puede preparar suspendiendo hemicalcio de atorvastatina en ciertas mezclas de 1 -butanol/agua y etanol/agua durante un período de tiempo suficiente para producir la conversión del hemicalcio de atorvastatina en la For ma VI II . Las mezclas de 1 -butanol/agua deben contener el 20% en volumen de 1-butanol a temperatura elevada, preferentemente a temperatura de reflujo.
La Forma IX de hemicalcio de atorvastatina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polv o (Figura 5) con picos a 4,7, 5,2, 5,7, 7,0, 7,9, 9,4, 10,2, 12,0, 17,0, 17,4, 18,2, 19,1, 19,9, 21,4, 22,5, 23,5, 24,8 (ancho) , 26,1, 28,7, 30,0+0,2 grados dos theta. Los picos más característicos de la Forma IX son a 6,0, 17,0, 17,4, 18,2, 18,6, 19,1, 19 ,9, 21,4, 22,5 y 23,5 +0,2 grados dos theta. La Forma IX puede contener hasta el 7% de agua. La Forma IX también puede existir como un solvato de butanol que contiene hasta el 5% de butanol.
La Forma IX se distingue fácilmente por sus picos agudos característicos a 18,6, 19,1, 19,9, 21,4, 22,5, 23,5 grados 2 T. Para la comparación, la Forma I tiene picos agudos a 21,6, 22,7, 23,3 y 23,7 grados 2 T, mientras que la Forma IV tiene en esta región picos agudos a 18,4 y 19,6 grados 2 T y la Forma II tiene dos picos principales a 17,0 y 20,5 grados 2 T, de acuerdo con la información en la patente '156. La Forma III tiene en esta región picos a 17,7, 18,3, 18,9, 20,0 y 20,3 grados 2 T. Además, hay un patrón de PXRD de la Forma IX, ya que hay en el patrón de la Forma VIII, un pico de intensidad mediana bien distinguible a 7,0 grados 2?.
El sistema de cristales y la dimensión de las células unitarias de la Forma IX se determinó usando el análisis de difracción de polvo de rayos X sincrotrónica . La Forma IX tiene un retic ulado de cristales monoclínico con dimensiones de reticulado: a= 18,75-18,85 A, b= 5,525-5,54 A, c= 30,9-31,15 A y el ángulo ß entre los ejes a y c de 96, 5°-97, 5o .
Los espacios d de algunos de los picos más prominentes en el dif actograma de polvo de rayo s X sincrotrónico de la Figura 7 aparecen en la Tabla 2, junto con las posiciones en unidades de dos theta que los picos tendrían usando la radiación de CuKa.
Tabla 2 (A) 2T* ,86 2,87 ,67 4,73 ,91 5,23 ,17 5,83 ,66 6,98 ,20 7,89 .50 9,31 ,28 9,53 ,63 10,25 ,69 11,51 ,38 11,99 .51 13,60 ,45 16,26 ,26 16,86 ,20 17,05 ,12 17,32 ,87 18,22 ,76 18,64 ,63 19,17 ,47 19,86 ,14 21,46 4,08 21,78 3 , 78 23 , 54 3 , 73 23 ,86 3, 62 24 , 59 3, 58 24 , 87 * Calculado desde d para la radiación de CuKa
Debido a la variación natural entre muestras y mediciones independientes, las posiciones de los picos pueden desviarse de las posiciones informadas mucho más del 0,5% de los valores de d. Puede haber desplazamientos mayores si el ma terial sufre una reducción del tamaño como micronización .
La Forma IX de hemicalcio de atorvastatina produjo el espectro de 13C NMR de estado sólido mostrado en la Figura 8. La Forma IX se caracteriza por los siguientes desplazamientos químicos de resonancia magnética nuclear de 13C de estado sólido en ppm: 18,0, 20,4, 24,9, 26,1, 40,4, 46,4, 71,0, 73,4, 114,3, 116,0, 119,5, 120,2, 121,7, 122,8, 126,7, 128,6, 129,4, 134,3, 135,1, 136,8, 138,3, 139,4, 159,9, 166,3, 178,4, 186,6. La Forma IX se caracteriza por una resonancia magnética nuclear de 13C de estado sólido que tiene las siguientes diferencias de desplazamientos químicos entre la resonancia de ppm más baja y otras resonancias: 2,4, 6,9 8,1, 22,4, 28,4, 53,0, 55,4, 96,3, 98,0, 101,5, 102,2, 103,7, 104 ,8, 108,7, 110,6, 111,4, 116,3, 117,1, 118,8, 120,3, 121,4, 141,9, 148,3, 160,4, 168,6. Las partes características del patrón se hallan a 24 -26 ppm (gama alifática) , 119 -140 ppm (gama aromática) y otras regiones. Los desplazamientos químicos de la Forma IX son un promedio tomado de los espectros en dos muestras de la Forma IX. Los valores de desplazamiento son precisos dentro de ±0,1 ppm.
La Forma IX se puede preparar mediante los siguientes procesos aunque se puede acceder a esta forma mediante el desarro lio empírico y la modificación rutinaria de estos procedimientos.
La Forma IX de hemicalcio de atorvastatina se puede preparar suspendiendo hemicalcio de atorvatatina en un butanol y aislando la Forma IX por ejemplo, mediante filtración o decantación del butanol, preferentemente mediante filtración. Las gamas de temperatura preferidas para la suspensión son de 78°C a la temperatura de reflujo del solvente. La recuperación de la sal de hemicalcio de atorvastatina desde la suspensión se puede mejorar agregando un antisolvente a la suspensión antes de aislar la Forma IX. Los antisolventes preferidos incluyen isopropanol y n -hexano . Los materiales iniciales para preparar la Forma IX mediante este proceso pueden ser hemicalcio de atorvastatina cristalino o amor fo, preferentemente las Formas I y V y mezclas de ellas.
La Forma IX se puede preparar suspendiendo la Forma VIII en etanol, preferentemente etanol absoluto, a temperatura ambiente durante un período de tiempo suficiente para convertir la Forma VIII en la Forma IX, que puede estar en la gama de pocas horas a 24 horas y generalmente requiere 16 horas. Luego la Forma IX se recupera de la suspensión. La IX también se puede preparar manteniendo la Forma VIII bajo una atmósfera húmeda.
La Forma IX también se puede obtener suspendiendo la Forma V de hemicalcío de atorvastatina en mezclas de 1 -butanol y etanol o agua a temperatura de reflujo durante un período de tiempo suficiente para convertir la Forma V en la Forma IX y recuperando la Forma IX de la suspensió n. Preferentemente las mezclas contienen 50% en volumen de cada componente.
La Forma X de hemicalcío de atorvastatina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (Figura 7) que tiene picos a 4,8, 5,3, 5,9, 9,6, 10,3, 11,5, 12,0, un pie o doble a 16,1 y 16,3, 16,9, 17,4, 18,2, 19,2, 19,4, 20,0, 20,8, 21,6, 22,0, 22,8, 23,6, 24,6, 25,0, 25,5, 26,2, 26,8, 27,4, 28,0, 30,3+0,2 grados 2 T. Los picos más característicos de la Forma X son dos picos a 20,0 y 20,8 ±0,2 grados 2T y otros picos a 19, 1, 19,4, 22,8 y 23,6, 25,0, 28,0, 30,3 ±0,2 grados 2 T. La Forma X contiene hasta el 2% de etanol y puede contener hasta el 4% de agua .
La Forma X se distingue de la Forma IV porque tiene picos característicos a 7,0, 19,9, 20,7, 24,1, 25,0, 28,0 y 30,3 ±0,2 grados 2 T. Estas características se distinguen claramente de aquellas que aparecen en las regiones correspondientes de los patrones de PXRD de las Formas I -IV que se han descrito previamente .
El sistema de cristales y la dimensión de las células unitaria s de la Forma X se determinó usando el análisis de difracción de polvo de rayos X sincrotrónic . La Forma X tiene un retículado de cristales monoclíníco con dimensiones de reticulado: a= 18,55 18,65 A, b= 5,52-5,53 A, c= 30,7-30,85 A y el ángulo ß entre los ejes a y c de 95, 7o -96, 7o .
Los espacios d de algunos de los picos más prominentes en el dif actograma de polvo de rayos X s incrot ónico de la Figura 10 aparecen en la Tabla 3, junto con las posiciones en unidades de dos theta que los picos tendrían usando la radiación de Cu a.
Tabla 3 (A) 2T* ,63 2,88 ,49 4,78 ,66 5,30 ,12 5,85 ,49 7,08 .19 7,90 .20 8,67 ,38 9,43 ,24 9,57 ,13 9,69 ,58 10,31 ,64 11,58 ,36 12,02 ,26 12,19 ,81 13,00 ,50 13,62 ,16 14,38 ,91 14,99 ,24 16, 92 ,19 17,08 5, 06 17 , 53 4 , 87 18,25 4 , 74 18 , 72 4, 65 19,09 4 , 61 19,25 4,56 19,47 4, 12 21, 57 4 , 10 21, 95 3 , 93 22 , 62 3 , 90 22 , 80 3 , 77 23,60 * Calculado desde d para la radiación de Cu a
Debido a la variación natural entre muestras y med iciones independientes, las posiciones de los picos pueden desviarse de las posiciones informadas mucho más del 0,5% de los valores de d. Puede haber desplazamientos mayores si el material sufre una reducción del tamaño como microni zación .
La Forma X de h emicalcio de atorvastatina produjo el espectro de 13C NMR de estado sólido mostrado en la Figura 11. La Forma X se caracteriza por los siguientes desplazamientos quimicos de resonancia magnética nuclear de 13C de estado sólido en ppm: 17,7, 18,7, 19,6, 20, 6, 24,9, 43,4, 63,1, 66,2, 67,5, 71,1, 115,9, 119,5, 122,4, 126,7, 128,9, 134,5, 138,0, 159,4, 166,2, 179,3, 18,1,1, 18,4,3, 186,1. La Forma X se caracteriza por una resonancia magnética nuclear de 13C de estado sólido que tiene las siguientes diferencias de desplazamientos químicos entre la resonancia de ppm más baja y otras resonancias: 1,0, 1,9, 2,9, 7,2, 25,7, 45,4, 48,5, 49,8, 53,4, 98,2, 101,8, 104,7, 109,0, 111,2, 116,8, 120,3, 141,7, 148,5, 161,3, 163,4, 166,6, 168,4. Las partes características del patrón se hallan a 24-26 ppm (gama alifática) , 119-140 ppm (gama aromática) y otras regiones-. Los desplazamientos químicos de la Forma X son un promedio tomado de los espectros en dos muestras de la Forma X. Los valores de desplazamiento son precisos dentr o de ±0,1 ppm, excepto para el pico de carbonilo a 179,3 ppm que es preciso dentro de ±0,4 ppm.
La Forma X de hemicalcio de atorvastatina se puede preparar tratando el hemicalcio de atorvastatina cristalino, preferentemente la Forma V o la Forma I o mezcl as de ellas, o el hemicalcio de atorvastatina amorfo con una mezcla de etanol y agua, preferentemente en una razón de 5:1, a temperatura elevada, preferentemente a temperatura de reflujo, durante un período de media hora a algunas horas, preferentemente 1 h. El material inicial puede agregarse a la mezcla de EtOH:agua a temperatura ambiente, seguido por el calentamiento gradual de la suspensión a reflujo. En cualquier caso, se debe observar que el heraicalcio de atorvastatína se disuelve en la mezcla y luego precipita en la Forma X. La razón del hemicalcio de atorvastatína a la mezcla de EtOH:agua preferentemente esté en la gama de 1:16 a 1:25 (g:ml), más preferentemente de 1:16 a 1:21 (g:ml) y más preferentemente de 1:16 (g:ml) . La Forma X puede recogerse p or filtración poco después de enfriar a temperatura ambiente o la suspensión se puede agitar durante un período adicional de 1 a 20 horas, más preferentemente de 3 a 16 horas, antes de recoger la Forma X.
La Forma XI de hemicalcio de atorvastatína se cara eteriza por un patrón de difracción de rayos X.en polvo (Figura 9) que tiene picos a 3,2, 3,7, 5,1, 6,3, 7,8, 8,6, 9,8, 11,2, 11,8, 12,4, 15,4, 18,7, 19,9, 20,5, 24,0+0,2 grados 20.
La Forma XI se puede obtener suspendiendo la Forma V de hemicalcio de at orvastatina en metil etil cetona ("MEK") a temperatura ambiente durante un período de tiempo suficiente para producir la conversión de la Forma V en la Forma XI.
La Forma XI también se puede obtener preprarando un gel que contiene hemicalcio de atorvastat ina en alcohol isopropílico y luego secando el gel. El gel se prepara mejor saturando alcohol isopropílico con hemicalcio de atorvastatina a temperatura de reflujo y. luego enfriando a temperatura ambiente. Se puede requerir agitación amplia a temperatura ambiente, durante tanto o más de 20 h, para que se forme el gel. En el estado de gel, la solución es notablemente más resistente a la agitación y no- se vierte uniformemente. El gel sigue siendo fluible en el sentido de que puede agitarse si se aplica sufici ente fuerza y no se rompe bajo tal fuerza.
La Forma XII de hemicalcio de atorvastatina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 2,7, 8,0, 8,4, 11,8, 18,2, 19,0, 19,8, 20,7±0,2 grados dos theta, y un halo que indica la presencia de material amorfo. Los patrones de difracción de polvo de rayos X típicos de la Forma XII de hemicalcio de atorvastatina se muestran en la Figura 10. La Forma XII puede prepararse directamente desde el siguiente compuesto
cuyo nombre químic o es éster [R - íR* , R* ) ] - 2 - ( 4 - fluorofenil ) -díoxano-5- ( 1 -metiletil ) -3-fenil-4- [ (fenilammo) carbonil] -1H-pirrol-l-terc-butilheptanoico, y que en adelante se denomina éster de pirrol acetonuro o PAE . La Forma XII se prepara primero sometiendo PAE a condiciones que descomponen el grupo acetonuro y terc-butil éster. Las condiciones preferidas emplean ácido clorhídrico acuoso, más preferentemente un 1,5% de ácido clorhídrico acuoso. La solución de atorvastatina , en forma de ácido libre o lactona, o mezclas de ellos, luego se trata con hidróxido de calcio, pre erentemente un exceso modesto de él, más preferentemente 1,5 equivalentes con respecto al PAE. Después de la asociación de la atorvastatina con el calcio disuelto derivado de la sal de hidróxido agregada, se puede separar cualquier exceso de hidróxido de calcio por filtración. Una característica importante de este proceso es la manipulación posterior del filtrado. Se agrega lentamente agua a la mezcla de la reacción a una temperatura moderadamente elevada, preferentemente de 65°C, hasta que precipita hemicalcio de atorvastatina. En ese punto la temperatura se aumenta hasta que se logra nuevamente una solución transparente- La mezcla luego se deja enfriar y deriva en la precipitación de hemicalcio de atorvas tatina. El precipitado aislado es la Forma XII de hemicalcio de atorvastatina.
La presente invención también proporciona procesos novedosos para preparar formas conocidas de hemicalcio de atorvastatina.
La Forma I se puede obtener tratando cualquier fo rma de hemicalcio de atorvastatina con agua a temperatura ambiente hasta 100°C durante un periodo de entre pocas horas y 25 horas, preferentemente de 16 horas. Los materiales iniciales preferidos son las Formas V, VII, VIII, IX y X de hemicalcio de atorvastatina. .
La Forma I también se prepara sonicando una suspensión de hemicalcio de atorvastatina en alcohol, preferentemente etanol absoluto o en agua, entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente durante un periodo de pocos minutos. Preferentemente entre 1 y 3 minutos. La Forma VII de hemicalcio de atorvastatina es un material inicial preferido aunque también se pueden usar otras formas.
La Forma II puede prepararse directamente desde éster [R (R*,R*) ] -2- (4-fluorofenil) -ß , d-dioxano- 5 - ( 1 -met iletil ) -3-fenil-4-[ (fenilamino) carbonil] - ??-pirrol - 1 - tere -bu ilheptanoico (PAE) de acuerdo con el Ejemplo 31.
La forma VI de hemicalcio de atorvastatina puede prepararse suspendiendo la Forma I o la Forma V en 1 -butanol durante un periodo de tiempo suficiente para completar la conversión de la Forma I o la Forma V en la Forma IV y luego aislando la Forma IV de la mezcla. La conversión puede requerir un periodo prolongado según la temperatura y otras condiciones. La conversión generalmente toma 24-72 horas a temperatura ambiente.
La Forma IV también puede obtenerse suspendiendo la Forma V en EtOH/H20 a 50°C durante un periodo de tiempo suficiente para producir la conversión de la Forma V en la Forma IV y luego recuperando la Forma IV de las suspens iones. Las mezclas de EtOH/H20 preferidas contienen un 15% de ¾0.
La Forma IV también se puede preparar suspendiendo la Forma V de hemicalcio de atorvastatina durante un periodo de tiempo suficiente para producir la conversión de la Forma V en la Forma IV. La velocidad de conversión es sensible a la temperatura y puede tomar de 1 a 25 horas en condiciones de laboratorio típicas. La conversión requiere 16 horas, a temperatura ambiente. La conversión se puede realizar a temperatura elevada hasta la temperatura de reflujo del solvente.
La Forma V puede prepararse desde PAE de acuerdo con el proceso descrito con referencia la preparación de la Forma XII de hemicalcio de atorvastatina . La Forma V puede obtenerse secando la Forma XII a 65°C durante 24 horas. La Forma V de hemicalcio de atorvastatina obtenida de esta manera es de alta pureza. Sin embargo, se puede purificar adicionalmente suspendiendo en una mezcla de 10% de agua y 90% de etanol .
El hemicalcio de atorvastatina amorfo puede prepararse tratando cualquier otra forma de hemicalcio de atovastatina con acetona a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo durante entre unas pocas horas y 25 horas, preferentemente durante 16 horas. Un material inicial preferido es la Forma V.
El hemicalcio de atorvastatina amorfo también puede prepararse sonicando cualquier forma de hemicalcio de atorvastatina en acetonitrilo a cualquier temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del acetonitrilo. Sonicar durante unos minutos, prefer entemente de 1 a 3 minutos, es suficiente para transformar el material inicial en hemicalcio de atorvastatina amorfo. Las formas iniciales preferidas de hemicalcio de atorvastatina son las Formas VII y I.
El hemicalcio de atorvastatina amorfo también pued e prepararse moliendo cualquier forma cristalina de hemicalcio de atorvastatin .
Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica y forma de dosificación que contiene las formas novedosas de hemicalcio de atorvastatina .
Las composiciones de la invención incluyen polvos, granulados, agregados y otras composiciones sólidas que comprenden las Formas VI, VII, VIII, IX, X, XI y XII novedosas de hemicalcio de atorvastatina. Además, las composiciones sólidas de las Formas VI, VII, VIII, IX, X , XI y XII contempladas por la presente invención pueden incluir además diluyentes, tales como materiales derivados de celulosa como sales de celulosa en polvo, celulosa microcristalina, celulosa microfina, metil celulosa, etil celulosa, hidroxietil celulo sa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetil celulosa, y otras celulosas sustituidas y no sustituidas; almidón; almidón pregelatinizado; diluyentes inorgánicos como carbonato de calcio y difosfato de calcio y otros diluyentes conoc idos para la industria farmacéutica. Aún otros diluyentes adecuados incluyen ceras, azúcares y alcoholes de azúcar como manitol y sorbitol, polímeros y copolímeros de acrilato, así como pectina, dextrina y gelatina .
Otros excipientes que están dentro de 1 o contemplado por la presente invención incluyen ligantes, tales como goma de acacia, almidón pregelatinizado , alginato de sodio, glucosa y otros ligantes usados en la granulación húmeda y en seco y procesos de fabricación directa mediante compresión direc ta. Los excipientes que también se pueden prensar en una composición sólida de las Formas VI, VII, VIII, IX, X, XI y XII de hemicalcio de atorvastatina además incluyen desintegrantes como glicolato de almidón de sodio, crospovidona, hidroxipropil celulosa baj sustituida y otros. Además, los excipientes pueden incluir lubricantes de fabricación de tabletas como estearato de magnesio y de calcio y estearil fumarato de sodio; saborizantes ; edulcorantes; conservantes; colorantes f rmacéuticamente aceptables y deslizantes tales como dióxido de silicio.
Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para la administración oral, bucal, rectal, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa) , de inhalante y oftálmica. Aunque la via más adecúa da en cualquier caso dado depende de la naturaleza y la gravedad de la condición que se está tratando, la vía más preferida de la presente invención es la oral. Las dosificaciones pueden presentarse en forma de dosificación unitaria y prepararse mediante c ualquiera de los métodos conocidos en el arte de la farmacia.
Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas, como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sachets y grageas asi como una suspensión y elixires líquidos. Si bien esta descripción no es taxativa, la invención también se refiere a soluciones verdaderas de hemicalcio de atorvastatina en donde las propiedades que distinguen a las formas sólidas de hemicalcio de atorvastatina se pierden. Sin embargo, se considera que el uso de las formas novedosas para preparar tales soluciones (e . para administrar además de la atorvastatina, un solvato a dicha solución en cierta razón con un solvato) está dentro de lo contemplado por la invención.
Las dosificaciones de cápsulas, naturalmente contienen la composición sólida dentro de una cápsula que puede hacerse de gelatina u otro material encapsulador convencional. Las tabletas y polvos se pueden recubrir. Las tabletas y polvos pueden recubrirse con un recubrimiento entérico. Las formas en polvo con recubrimiento entérico tienen recubrimientos que comprenden acetato de celulosa de ácido ftálico, ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, ftalato de alcohol polivinílico , carboximetiletilcelulosa, un copolímero de estireno y ácido maleico, un copo limero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo, y materiales similares, y si se desea, pueden emplearse con plastificadores adecuados y/o agentes extensores. Una tableta recubierta puede tener un recubrimiento sobre la superficie de la tableta o puede ser una tableta que comprende un polvo o gránulos con un recubrimiento entérico.
Las formas de dosificación preferidas de las composiciones farmacéuticas de esta invención generalmente contienen de 0,5 a 100 mg de las Formas VI, VII, VIII, IX, X, XI y XI I de hemicalcio de atorvastatina o mezclas de ellas una con otra o con otras formas de hemicalcio de atorvastatina. Más habitualmente, el peso combinado de las formas de hemicalcio de atorvastatina de una dosificación unitaria son de 2,5 mg a 80 mg.
Habiendo descrito los diferentes aspectos de la presente invención, los siguientes ejemplos se dan para ilustrar realizaciones especificas de la presente invención. Éstos no son de ninguna manera taxativos.
EJEMPLOS General
Etanol absoluto que contiene menos del 0,2% de agua se compró a Biolab. Otros reactivos eran de nivel reactivo y se usaron como se los recibió.
Se realizó el molido usando un molino de esfera centrifugo Retsh S-100 equipado con una cámara de molido de acero inoxidable de 250 mi y veintisie te esferas de acero inoxidable de 10 mm de diámetro como medios de molido.
(Preparación de la Forma VI de Hemicalcio de Atorvastatina) E emplo 1
La Forma I de hemicalcio de atorvastatina (1 g) se disolvió en acetona (9 mi) a temperatura ambiente y se agi tó durante 2,5 horas. Luego, se agregó agua (8,5 mi) para obtener una precipitación y la mezcla se agitó durante otras 2,5 horas. El sólido blanco luego se filtró y se secó a 50°C durante 5 horas y se obtuvo la Forma VI de hemicalcio de atorvastatina (0,88 g, 88%) .
(Preparación de la Forma VII de Hemicalcio de Atorvastatina) Ejemplo 2
La Forma V de hemicalcio de atorvastatina (1,00 g) se agitó en EtOH absoluto (400 mi) a temperatura ambiente durante 16 h. El sólido se recogió mediante Diltración y se secó a 65°C durante h para dar la Forma VII de hemicalcio de atorvastatina (40 mg, 40%) .
Ejemplo 3
La Forma I de hemicalcio de atorvastatina (75 mg) se agitó en EtOH absoluto (30 mi) a temperatura ambiente durante 16 h. El sólido se recogió mediante filtración y se secó a 65°C durante 24 h para dar la Forma VII de hemicalcio de atorvastatina (0,60 g, 80%) .
(Preparación de la Forma VIII de Hemicalcio de Atorvastatina) Ejemplo 4
En un matraz equipado con un agitador magnético se colocó 1,0 g (l,59xl0~3 mol ) de éster [R - (R* , R* ) ] - 2 - ( 4 - fluorofenil ) - ß , d-dioxano- 5 - (l-metiletil) -3- fenil -4 - [ ( feni lamino) carbonil] - 1H-pirrol-l-terc-butilheptanoico en suspensión en una solución acuosa al 90% de ácido acético (10 mi) . La mezcla de la reacción se calentó a 50°C durante tres horas y luego se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción fue completa como lo determinó la HPLC. El solvente se evaporó y los vestigios de ácido acético se removieron mediante destilación azeotrópica con tolueno (3x100 mi) para obtener un a ceite con algo de tolueno . Este aceite se disolvió en EtOH (10 mi) y agua (2 mi) . La mezcla de la reacción se calentó a 50°C durante 5 horas hasta que la reacción fue completa de acuerdo con la HPLC. Entonces se realizó una filtración en caliente bajo vaci o para remover el exceso de Ca(OH)2- La mezcla de la reacción luego se enfrió a temperatura ambiente. A esta solución se agregó agua (50 mi) mientras se agitaba. El precipitado blanco se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se filtró bajo vacío y se secó a 65°C durante 18 horas para dar 145 mg (16%) de la Forma VIII de hemicalcio de atorvastatin .
Ejemplo 5 La Forma I de hemicalcio de atorvastatina (1 g) se suspendió en EtOH absoluto (80 mi), bajo reflujo, durante 24 horas. El sólido blanco luego se filtró y se secó a 65°C durante 20 horas para obtener la Forma VIII de hemicalcio de atovastatina (0,85 g, 85%) .
Ejemplo 6 La Forma I de hemicalcio de atorvastatina (1 g) se vertió en EtOH absoluto en ebullición (40 mi) . El compuesto comenzó primer a hacerse soluble y luego a precipitar nuevamente. A esta mezcla se agregó MeOH (20 mi) . El sólido blanco luego se filtró y se secó a 50°C durante 20 horas en un horno de vacío para obtener la forma VIII de hemicalcio de atorvastatina (188 mg, 19%) .
Ejemplo 7 Una suspensión de 1,0 g de la Forma V de hemicalcio de atorvastatina en 1 -butanol (4 mi) y H 20 (16 mi) se calentó a temperatura de reflujo durante 1 hora. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante otros 45 minut os. El sólido se filtró y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 16 horas para dar 0,9 g (91%) de la Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina.
Ejemplo B
5,0 g de la Forma V de hemicalcio de atorvastatina se agregaron a una solución en ebullición de Etanol al 98% (150 mi) . La mezcla se refluyó durante 2,5 horas. Luego se enfrió a 20°C durante 1,5 h y se agitó a esta temperatura durante otras 16 horas. El sólido se filtró, se lavó con etanol al 96% (2x25 mi) y se secó a 65°C durante 20 horas para dar 4,4 g (88%) de la Forma VIII de la sal de hemicalcio de atorvastatina. Durante este proceso ocurre la purificación química, de manera que este proceso es bueno también para la purificación.
Ejemplo 9 5,0 g de la Forma V de hemicalcio de atorvastatina, con un nivel del 0,12% de Desfluoro Atorvastatina, se agregaron a una- solución en ebullición de etanol al 96% (150 mi) . La mezcla se refluyó durante 2,5 horas. Luego se enfrió a 20°C durante 1,5 horas y se agitó a esta temperatura durante otras 16 horas. El s olido se filtró, se lavó con etanol al 96% (2x25 mi) y se secó a 65°C durante 20 horas para dar 4,4 g (88%) de la sal de hemicalcio de atorvastatina con un nivel del 0,06% de Desfluoro Atorvastatina. La atorvastatina se obtiene en la Forma VIII mediante es te procedimiento .
Ejemplo 10 La Forma V de hemicalcio de atorvastatina (5 g) en EtOH absoluto (35 mi) se refluyó durante 2,5 h. La mezcla de la reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante otras 16 h. Luego se agregó etanol absoluto (15 mi) y la suspensión se filtró y los sólidos recogidos se secaron a 65°C durante 20 horas para dar la Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina (4,7 g, 94%) .
(Preparación de la Forma IX de Hemicalcio de Atorvastatina)
Ejemplo 11
La Forma I de hemica Icio de atorvastatina (1 g) se suspendió en 1-butanol (20 mi) bajo reflujo durante 30 minutos. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente. El sólido blanco luego se filtró y se secó a 50°C bajo vacío durante 20 horas para dar la Forma IX de hemicalcio de atorvastatina (0,94 g, 94%) . KF = 0,9.
Ejemplo 12
La Forma I de hemicalcio de atorvastatina (1 g) se suspendió en 1-butanol (20 mi) bajo reflujo durante 30 minutos. Luego se agregó n-hexano (40 mi) para la nueva precipitación y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido blanco luego se filtró y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 20 horas para dar la Forma IX de atorvastatina (0,96 g, 96%) .
Ejemplo 13 La Forma I de hemicalcio de atorvastatina (1 g) se suspendió en 1-butanol (20 mi) bajo reflujo durante 30 minutos. Luego se agregó IPA (40 mi) para la mayor precipitación y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido blanco se filtró luego y se secó a 50°C en un hor no de vacío para dar la Forma IX de hemicalcio de atorvastatin.a (0,94 g, 94%) que contiene 0,9% de agua mediante el análisis de Karl Fishe .
Ejemplo 14 La Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina (800 mg) se agitó en EtOH absoluto (320 mi) a temperatura ambiente durante 16 h. El sólido se recogió mediante filtración y se secó a 65°C durante 24 horas para dar la Forma IX de hemicalcio de atorvastatina (630 mg, 79%) .
Ejemplo 15 Una mezcla de la Forma V de hemicalcio de atorvastatina (2,00 g) y 1 -butanol (40 mi) se refluyó a 118°C durante media hora. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante otras 3 horas. El sólido se recogió luego mediante filtración y se secó a 65°C durante 24 horas para dar la Forma IX de hemicalcio de atorvastatina (1,83 g, 92%) .
Ejemplo 16 La Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina se almacenó al 100% de humedad relativa a temperatura ambiente durante nueve días. El sólido resultante se identificó como la Forma IX mediante el análisis de difracción de rayos X de polvo.
Ejemplo 17
1 g de la Forma V de hemicalcio de atorvastatina en 1 -BuOH (10 mi) y H 20 (10 mi) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante otras 16 horas. La filtrado n el secado a 65°C durante 24 horas dio 0,79 g (79%) de la Forma IX de sal de hemicalcio de atorvastatina.
Ejemplo 18
1 g de la Forma V de hemicalcio de atorvastatina en 1 -BuOH (10 mi) y EtOH (10 mi) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla luego se e nfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante otras 16 horas. La filtración y el secado a 65°C durante 24 horas dio 0,98 g (98%) de la Forma IX de hemicalcio de atorvastatina.
(Preparación de la Forma X de Hemicalcio de Atorvastatina) Ejemplo 19
La Forma V de hemicalcio de atorvastatina (10,00 g) se suspendió en una mezcla de EtOH (135 mi) y agua (24 mi) y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante otras 16 h. El sólido se rec ogió mediante filtración y se secó a 65°C durante 24 h para dar la Forma X de hemicalcio de atorvastatina (8,26 g, 83%) .
Ejemplo 20
La Forma V de hemicalcio de atorvastatina (1,00 g) en una mezcla de EtOH (9 mi) y agua (1,6 mi) se refluyó durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se agitó otras 3 h. El sólido se recogió mediante filtración y se secó a 65°C durante 24 h para dar la Forma X de hemicalcio de atorvatatina (0,80 g, 80%) .
(Preparación de la Forma XI de Hemicalcio de Atorvastatina) Ejemplo 21
1,0 g de la Forma V de hemicalcio de atorvastatina se agitó en metiletil cetona ("MEK") (5 mi) a temperatura ambiente durante 24 horas. El sólido luego se filtró, se lavó con ME (2 mi) y se secó a 65°C durante 20 horas para dar 0,5 g (50%) de la Forma XI de la sal de hemicalcio de atorvastatina .
Ejemplo 22
Una suspensión de 1,0 g de la Forma V de hemicalcio de atorvastatina en alcohol isopropilico ("IPA") (7 mi) se calentó a la temperatura de reflujo durante 1 hora. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante otras 20 horas. Se obtuvo un producto gelatinoso. Después de agregar el IPA (3 mi) el gel se filtró y se secó a 65°C durante 20 horas para dar 0,8 g (80%) de la Forma XI de hemicalcio de atorvastatina.
(Preparación de la Forma XII de Hemicalcio de Atorvastatina) Ejemplo 23
En un reactor cilindrico equipado con un aparato de destilación y un agitador mecánico, se pusieron 20 g (30,6 mmoles) de éster [R -(R*,R*) ] -2- (4-fluorofenil) -ß , d-dioxano- 5 - ( 1 -metiletil ) -3-fenil-4-[ (fenilamino) carbonil] - ??-pirrol - 1 - tere -butilheptanoico (=éster de pirrol acetonuro = PAE) en suspensión en 250 mi de Etanol absoluto y 50 mi de ácido clorhídrico acuoso al 1,5%. La mezcla de la reacción se calentó a 40°C dur ante 9-11 horas, mientras se realizaba una destilación continua de una mezcla de etanol, acetona y agua, bajo presión reducida (5C0 -600 mbar) . La composición del etanol absoluto se hizo cada hora (35 -40 mi) . Después de 9 -11 horas hubo una reducción en el n ivel de PAE a menos del 0,1% (de acuerdo con la HPLC) . Sin ningún nuevo tratamiento, se agregó Ca(OH) 2 (1,5 eq . , 3,4 g) . La mezcla de la reacción se calentó a 70°C durante 4 -5 horas. Luego el exceso de Ca(OH)2 se recogió mediante filtración. Al filtrado en caliente (a 65°C), se agregaron lentamente 350 mi de agua (usando una bomba dosificadora ) durante H-l hora a 65°C. Mientras se agregaba el agua precipitó la sal de hemicalcio de atorvastatina. Después de agregar el agua la mezcla de la reacción se calentó a reflujo (84°C) hasta que se obtuvo una solución transparente. Luego la mezcla se enfrió a 20°C durante 3 horas y se agitó a esta temperatura durante otras 12 -16 horas. El sólido luego se filtró para dar 45,0 g de una torta húmeda de la Forma XII del cri stal de la sal de hemicalcio de atorvastatina.
(Preparación de la Forma I de Hemicalcio de Atorvastatina Conocida) Ejemplo 24
La Forma V de hemicalcio de atorvastatina (1,00 g) se agitó en agua (400 mi) a temperatura ambiente durante 16 h. El sólido se recogió mediante filtración y se secó a 65°C durante 24 horas para dar la Forma I de hemicalcio de atorvastatina (0,7 g, 70%) .
Ejemplo 25
Una mezcla de la Forma VII de hemicalcio de atorvastatina (10,00 g) en agua (100 mi) se refluyó durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante otra hora. El sólido se recogió mediante filtración y se secó a 65°C durante 24 horas para dar la Forma I de hemicalcio de atorvastatina (9,64 g, 96%) .
Ejemplo 26
La Forma VIII de hemicalcio de ator astatina (800 mg) se agitó en agua (320 mi) a temperatura ambiente durante 16 h. El sólido luego se recogió mediante filtración y se secó a 65°C durante 24 h para dar la Forma I de hemicalcio de atorvastatina (350 mg, 44%) .
Ejemplo 27
La Forma X de hemi calcio de atorvastatina (1,0 g) se agitó en agua (400 mi) a temperatura ambiente durante 24 h. El sólido se recogió mediante filtración y se secó a 65°C durante 24 h para dar la Forma I de hemicalcio de atorvastatina (720 mg, 72%) .
Ejemplo 28
La Forma IX de hemicalcio de atorvastatina (750 mg) se agitó en agua (300 mi) a temperatura ambiente durante 24 h. El sólido se recogió y se secó a 65°C durante 20 h para dar la Forma I de hemicalcio de atorvastatina (420 mg, 56%) .
Ejemplo 29
La Forma VII de hemicalcio de atorvastatina (1,00 g) se agitó en EtOH absoluto (20 mi) a temperatura ambiente. La suspensión luego se colocó en un sonicador durante 1,5 minutos (energía = 235 kj, Amp. = 50%) para obtener una solución transparente. Después de agregar agua (14 mi ) , se formó un precipitado y la suspensión se colocó en el sonicador durante otros 2 minutos (energía = 3,16 kJ, Amp. = 50%) que hizo que la suspensión se convirtiera en gel.
El gel se secó a 65°C durante 20 h para dar la Forma I de hemicalcio de atorvastatina (0,50 g, 50%) .
Ejemplo 30
La Forma VII de hemicalcio de atorvastatina (1,00 g) se agitó en agua (200 mi) a temperatura ambiente. La suspensión se colocó luego en un sonicador durante 2 minutos (energía = 3,0 JJ, Amp . = 50%) que hizo que la suspensión se convirtiera en gel. El gel se secó a 65°C durante 20 h para dar la Forma I de hemicalcio de atorvastatina (0,92 g, 92%) .
(Preparación de la Forma II de Hemicalcio de Atorvastatina Conocida) Ejemplo 31
En un reactor cilindrico equipado con un aparato de destilación y un agitador mecánico, se pusieron 20 g (30,6 inmoles) de éster [R -(R*,R*) ] -2- (4-fluorofenil) -ß , 5-dioxano-5 - (1-metiletil) -3-fenil-4-[ (fenilamino) carbonil] -IH-pirrol-l-terc-butilheptanoico (=éster de pirrol acetonuro = PAE) en suspensión en 135 mi de metanol y 7,6 mi de ácido clorhídrico acuoso al 10%. La mezcla de la reacción se calentó a 35°C durante 3 horas, mientras se realizaba una destilación continua de una mezcla de metanol, acetona y agua, bajo presión reducida (820 mbar) . La composición del etanol absoluto se hizo cada ½ hora (35 mi) . Después de 3 horas el nivel de PAE se redujo a menos del 0,1% (de acuerdo con la HPLC) . Sin ningún nuevo tratamiento, se agregaron Ca(OH) 2 (1,5 eq., 3,4 g) , agua (5 mi) y metanol (45 mi) . La mezcla de 1 a reacción se calentó a 70°C durante 2 horas. Luego el exceso de Ca(OH) 2 se recogió mediante filtración y la torta de Ca(OH) 2 se lavó con metanol (2x10 mi) . Al filtrado, se agregaron lentamente 300 mi de agua (usando una bomba dosificadora) durante de ho ra a 65°C. Mientras se agregaba el agua precipitó la sal de he icalcio de atorvastatina . Después de agregar el agua la mezcla de la reacción se calentó a temperatura de reflujo (78°C) durante hora. Luego la mezcla se enfrió a 20°C durante 3 horas y se agitó a esta temperatura durante otras 20 horas. El sólido luego se filtró y se secó a 65°C durante 48 horas para dar 16,9 g (96%) de la Forma II del cristal de la sal de hemicalcio de atorvastatina. KF = 3,2%.
[Preparación de la Forma IV de Hemicalcio de Atorvastatina Conocida) Ejemplo 32
La Forma I de sal de hemicalcio de atorvasta tina (1,0 g) se agitó en 9 mi de 1 -butanol a temperatura ambiente durante 24 horas. El sólido blanco luego se filtró y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 16 horas para obtener 0,83 g (83%) de la Forma IV de hemicalcio de atorvastatina .
Ejemplo 33 La Forma V de hemicalcio de atorvastatina (1,0 g) se agitó en 20 mi de 1 -butanol a temperatura ambiente durante 72. horas. El sólido blanco luego se filtró y se secó a 65°C en un horno durante 20 horas para obtener 0,82 g (82%) de la Forma IV de hemicalcio de atorvastatina.
Ejemplo 34 La Forma V de hemicalcio de atorvastatina (2,0 g) se agitó en una mezcla de EtOH (18 mi) y agua (3,2 mi) a 50°C durante 1 hora. El precipitado luego se filtró y se secó a 65°C durante 20 horas para obtener 1,60 g (80%) de la Forma IV de hemicalcio de atorvastatina .
Ejemplo 35 Una mezcla de la Forma V de hemicalcio de atorvastatina (2,00 g) y metanol (20 mi) se refluyó durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante otras 16 horas. El sólido se recogió mediante filtración y se secó a 65°C durante 24 horas para dar la Forma IV de calcio de atorvastatina (1,37 g, 56%) .
Ejemplo 36 Una mezcla de la Forma V de hemicalcio d e atorvastatina (1,00 g) en metanol (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El sólido se recogió mediante filtración y se secó a 65°C durante 24 horas para dar la Forma IV de hemicalcio de atorvastatina (0,25 g, 25%) .
(Preparación de la Forma V de Hemicalcio de Atorvastatina) Ejemplo 37 En un reactor cilindrico equipado con un aparato de destilación y un agitador mecánico, se pusieron 20 g (30,6 mmoles) de éster [R-(R*,R*) ] -2- (4-fluorofenil) -ß , d-dioxano- 5 - (1-metiletil) - 3-fenil-4-[ ( fenilamino) carbonil ] - ??-pirrol - 1 - ere -but ilheptanoico (=éster de pirrol acetonuro = PAE) en suspensión en 250 mi de Etanol absoluto y 50 mi de ácido clorhídrico acuoso al 1,5%. La mezcla de la reacción se calentó a 40°C durante 9 -11 horas, mientras se realizaba u na destilación continua de una mezcla de etanol, acetona y agua, bajo presión reducida (500 -600 robar) . La composición del etanol absoluto se' hizo cada hora (35 -40 mi) . Después de 9 -11 horas hubo una reducción en el nivel de PAE a menos del 0,1% (de acuerdo con la HPLC) . Sin ningún nuevo tratamiento, se agregó Ca(OH) 2 (1,5 eq. , 3,4 g) . La mezcla de la reacción se calentó a 70°C durante 4 -5 horas. Luego el exceso de Ca (OH) 2 se recogió mediante filtración. Al filtrado en caliente (a 65°C) , se agregaron lentame nte 350 mi de agua (usando una bomba dosificadora) durante ¾-l hora a 65°C. Mientras se agregaba el agua precipitó la sal de hemicalcio de atorvastatina . Después de agregar el agua la mezcla de la reacción se calentó a reflujo (84°C) hasta que se obtuvo un a solución transparente. Luego la mezcla se enfrió a 20°C durante 3 horas y se agitó a esta temperatura durante otras 20 horas. El sólido luego se filtró para dar 45,0 g de una torta húmeda de la Forma XII del cristal de la sal de hemicalcio de atorvastati na. El sólido se secó a 65°C durante 24 horas para dar 16,7 g (95%) de la Forma V de cristal de sal de hemicalcio de atorvastatina. KF = 2,8%-S,6%.
(Proceso para Purificar la Forma V de Hemicalcio de Atorvastatina) E emplo 38 5,0 g de la Forma V de la s al de hemicalcio de atorvastatina se agregaron a una solución en ebullición de etanol al 90% (150 mi). La mezcla se refluyó durante 2,5 horas. Luego se enfrió a 20°C durante 1,5 hora y se agitó a esta temperatura durante otras 16 horas. El sólido luego se filtró, se lavó con etanol al 90% (2x25 mi) y se secó a 65°C durante 20 horas para dar 3,4 g (68%) de la Forma V de la sal de hemicalcio de atorvastatina.
(Preparación del Hemicalcio de Atorvastatina Amorfo Conocido) Ejemplo 39 La Forma V de hemicalcio de atorvastatina (2,00 g) se agitó en acetona (14 mi) a temperatura ambiente en un matraz cerrado durante 16 horas. Después de 2 horas, la mezcla se aclaró. Mientras se continuaba agitando a temperatura ambiente, precipitó un sólido. La acetona se decantó y el sólido se recogió con una espátula y se transportó a un horno secador y se secó a 65°C durante 20 h para dar el hemicalcio de atorvastatina amorfo (1,85 g, 93%) .
Ejemplo 40 La Forma VII de hemicalcío de atorvastatina (1,00 g) se agitó en acetonitrilo (20 mi) a temperatura ambiente. La suspensión luego se sónico durante 2 minutos (energía = 2,5 kJ, Amp . = 50%) . Después de la decantación del acetonitrilo, el sólido se secó a 65°C durante 20 h para dar el hemicalcio de atorvastatina amorfo (0,71 g, 71%) .
Ejemplo 41 La Forma I de hemicalcio de atorvastatina (1,00 g) se agitó en acetonitrilo (20 mi) a temperatura ambiente. La suspensión luego se colocó en un sonicador durante 2 minutos (energía = 2,5 kJ, Amp. = 50%) . Después de decantar el acetonitrilo, el s olido se secó a 65°C durante 20 h para dar el hemicalcio de atorvastatina amorfo (0,71 g, 71%) .
Ejemplo 42 Hemicalcio de atorvastatina (108 g) y 27 esferas de molido de acero inoxidable de 10 mm de diámetro se cargaron en la 'cámara de molido del molino de esferas. La cámara se pesó y el molino se equilibró de acuerdo con el peso. El molino funcionó a 500 rpm con el sistema de inversión del molino encendido durante ½ hora. El material de elaboración se raspó de las paredes de la cámara en su conjunto, y el molino funcionó nuevamente durante 4 h, limpiando la elaboración cada 15 minutos, el material separó de las esferas tamizando con un tamiz de 300 µp?. El material resultante se analizó mediante PXRD y se halló que era amorfo. El proceso se repitió usando la s Formas I, V y VIII de atorvastatina , y en cada caso se obtuvo hemicalcio de atorvastatina amorfo.
Habiendo descrito la invención con referencia a realizaciones preferidas particulares y habiéndola ilustrado con ejemplos, aquellos expertos en el arte podrán apreciar modificaciones en la invención descritas e ilustradas que no se apartan del espíritu y el alcance de la invención definida por las reivindicaciones siguientes .
Claims (146)
1. La Forma VI de hemicalcio de atorvastatina y solvatos de ella que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo representado sustancialmente en la figura 1.
2. La forma VI de hemicalcio de atorvastatina y solvatos de ella de la reivindicación 1, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 8,7, 10,0, 12,5, 17,9, 19,5, 20,9, 22,4±0,2 grados 2?.
3. La Forma VI de hemicalcio de atorvastatina y solvatos de ella de la reivindicación 2, caracterizada t ambién porque tiene picos a 7,7, 8,2, 13,8, 20,4, 21,7, 23,2, 25,5 ±0,2 grados 2 T en su patrón de difracción de rayos X en polvo.
4. La Forma VI de hemicalcio de atorvastatina y solvatos de ella de la reivindicación 2 que tiene una distribución estrecha de tamaños de partículas.
5. La Forma VI de hemicalcio de atorvastatina y solvatos de ella de la reivindicación 4 en donde todas las partículas tienen 100 micrones o menos de diámetro. 2
6. La Forma VI de hemicalcio de atorvastatina y solvatos de ella de la reivindicación 5 en donde las partículas tienen 50 micrones o menos de diámetro.
7. Un proceso para preparar la Forma VI de hemicalcio de atorvastatina que comprende los pasos de: a) solubilizar cualquier otra forma cristalina o amorfa de hemicalcio de atorvastatina en acetona; b) precipitar la Forma VI de hemicalcio de atorvastatina agregando un antisolvente; y c) separar la Forma VI cristalina sólida.
8. La Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina e hidratos de ella que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo representado sustancialmente en la Figura 3.
9. La Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina e hidratos de ella de la reivindicación 8, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 9,3, 9,6, 16,3, 19,2, 20,0, 21,6, 22,4, 23,9±0,2 grados dos theta. 3
10. La Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina e hidratos de ella de la reivindicación 9, caracterizada también porque tiene picos a 17,1 (ancho), 24,7, 25,6, 26,5±0,2 grados dos the.ta en su patrón de difracción de rayos X de polvo.
11. La Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina e hidratos de ella de la reivindicación 8, que tiene una distribución estrecha de los tamaños de las partículas.
12. La Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina e hidratos de ella de la reivindicación 11 en donde todas las partículas tienen 100 mícrones o menos de diámetro.
13. La Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina e hidratos de ella de la reivindicación 12, en donde todas las partículas tienen 50 mícrones o menos de diámetro.
14. La Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina e hidratos de ella de la reivindicación 8 que tiene un contenido de agua de hasta el 7%.
15. La Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina e hidratos de ella de la reivindicación 8 que es tríhidratada . 4
16. La Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina e hidratos de ella de la reivindicación 8 que contiene hasta cuatro moles de agua .
17. La Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina de reivindicación 8 que contiene hasta el 3% de etanol.
18. La Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina e hidratos de ella con espacios d de 30,81, 18,46, 16,96, 15,39, 14,90, 12,78, 11,05, 9,58, 9,22, 7,42, 6,15, 5,43, 4,62, 4,44 y 3,98 angstroms
19. La Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina e hidratos de ella de la reivindicación 18 que producen un patrón de difracción de polvo de rayos X de alta resolución sustancialmente mostrado en la Figura 4 cuando se irradia con rayos X con una longitud de onda de 1,115 angstroms.
20. La Forma VIII de hemicalcio de atorvastati na e hidratos de ella de la reivindicación 18 que tiene una célula unitaria monoclinica con los siguientes parámetros de células unitarias: a = 18,55-18,7 A, b= 5,52 -5,53 A, c= 31,0 -31,2 A y un ß = 97,5 -99, 5o .
21. La Forma VIII de hemicalcio de atorvastat ina e hidratos de ella que tiene un espectro de resonancia magnética nuclear de 13C de estado sólido sustancialmente representado en la figura 5.
22. La Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina e hidratos de ella de la reivindicación 21, caracterizada ta mbién por resonancias magnéticas nucleares de 13C de estado sólido a 24,8, 25.2, 26,1, 119,5, 120,1, 122,8, 126,6, 128,8, 129,2, 134,2, 135,11, 137,0, 138,3, y 139,8 partes por millón.
23. La Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina e hidratos de ella de la reivindicación 22 caracterizada por resonancias magnéticas nucleares de 13C a 17,8, 20,0, 24,8, 25,2, 26,1, 40,3, 40,8, 41,5, 43,4, 44,1, 46,1, 70,8, 73,3, 1114,1, 116,0, 119,5, 120,1, 121,8, 122,8, 126,6, 128,8, 129,2, 134,2, 135,1, 137,0, 138,3, 139,8, 159,8, 166,4, 178,8 y 186,5 partes por millón.
24. La Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina e hidratos de ella de la reivindicación 21 que tiene las siguientes diferencias de desplazamiento químico entre la resonancia más baja y otras resonancias: 2,2, 7,0, 7,4, 8,3, 22,5, 23,0, 23,7, 25,6, 26,3, 28.3, 53,0, 55,5, 96,3, 98,2, 101,7, 102,3, 104,0, 105,0, 108,8, 1111,0, 11,4, 116,4, 117,3, 119,2, 120,5, 122,0, 142,0, 148,6, 161,0 y 168,7 partes por millón. 6
25. Etanolato de la Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina.
26. El etanolato de hemicalcio de atorvastatina de la reivindicación 25 que contiene hasta el 3% de etanol.
27. Un proceso para preparar la Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina que comprende los pasos de: a) suspender hemicalcio de atorvastatina en una mezcla de etanol y agua durante un período de tiempo suficiente para convertir la Forma V en la Forma VIII y b) recuperar la Forma VIII de la suspensión.
28. El proceso de la reivindicación 27, en donde la mezcla es una mezcla de p or lo menos 19 volúmenes de etanol a 1 volumen de agua .
29. El proceso de la reivindicación 27, en donde la temperatura de la suspensión se eleva a 78 -80°C antes de que la Forma VIII se recupere de la suspensión.
30. Un proceso para preparar la Forma VII I de hemicalcio de atorvastatina que comprende los pasos de: 7 a) convertir la atorvastatina en hemicalcio de atorvastatina poniendo en contacto la atorvastatina con una fuente de ion de calcio , b) suspender el hemicalcio de atorvastatina en una mezcla de etanol y agua durante un periodo de tiempo suficiente para convertir el hemicalcio de atorvastatina en la Forma VIII, y c) recuperar la Forma VIII de la suspensión.
31. El proceso de la reivindicación 30 en donde la mezcla es una mezcla de etanol y agua en una razón de volumen de 5:1.
32. El proceso de la reivindicación 30 en donde se agrega agua adicional a la suspensión de hemicalcio de atorvastatina antes de recuperar la Forma VIII para aumentar la recuperación de la Forma VIII de la suspensión.
33. El proceso de la reivindicación 30 en donde la temperatura de la suspensión se eleva antes de recuperar la Forma VIII de la suspensión.
34. El proceso de la reivindicación 33 en donde la temperatura elevada es de 78°C-80°C. 8
35. Un proceso para preparar hemi calcio de . torvastatina que contiene menos del 0,1% de hemicalcio de desfluoro atorvastatina, que comprende suspender hemicalcio de atorvastatina que contiene más del 0,1% de hemicalcio de desfluoro atorvastatina en una mezcla de 96% de etanol y 4% de agua y recuperar hemicalcio de atorvastatina que contiene menos del 0,1% de hemicalcio de desfluoro atorvastatina.
36. El proceso para preparar hemicalcio de atorvastatina reivindicación 35 en donde se recupera atorvastatina que contiene menos del 0,07% de desfluoro atorvastatina.
37. Un proceso para preparar hemicalcio de atorvastatina que contiene menos del 1% de hemicalcio de trans atorvastatina que comprende suspender hemicalcio de atorvastatina que contiene más del 1% de hemicalcio de atorvastatin a en una mezcla de 96% de etanol y 4% de agua y recuperar hemicalcio de atorvastatina que contiene menos del 1% de hemicalcio de trans atorvastatina.
38. El proceso para preparar hemicalcio de atorvastatina de la reivindicación 37 en donde se recupera hem icalcio de atorvastatina que contiene menos del 0,6% de hemicalcio de trans atorvastatina .
39. Un proceso para preparar la Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina que comprende los pasos de: a) suspender la Forma V de hemicalcio de atorvastatina en una mezcla de agua y un alcohol inferior seleccionado del grupo formado por 1 -butanol y etanol durante un período de tiempo par hacer producir la conversión de la Forma V en la Forma VIII, y b) recuperar la Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina de la mezcla .
40. El proceso de la reivindicación 39, en donde la mezcla contiene un 20% de 1 -butanol en volumen.
41. El proceso de la reivindicación 39, en donde el alcohol inferior es etanol y la mezcla contiene un 4% de agua.
42. Un proceso para preparar la Fo rma VIII de hemicalcio de atorvastatina que comprende los pasos de: a) suspender hemicalcio de atorvastatina en etanol durante un período de tiempo suficiente para convertirlo en la Forma VIII y b) recuperar la Forma VIII de la suspensión.
43. El proceso de la reivindicación 42, en donde el hemicalcio de atovastatina es la Forma V. 10
44. El proceso de la reivindicación 42 en donde el hemicalcio de atorvastatina es la Forma XII.
45. El proceso de la reivindicación 42 en donde el hemicalcio de atorvastatina es la Forma I .
46. El proceso de la reivindicación 42 en donde el etanol contiene un 0,5% o menos de agua.
47. El proceso de la reivindicación 46 en donde el etanol contiene un 0,2% o menos de agua.
48. El proceso de la reivindicación 42 en donde la temperatura de la suspensión se eleva a 78°C antes de que la Forma VIII se recupere de la suspensión.
49. El proceso de la reivindicación 48 que además comprende agregar metanol a la suspensión antes de recuperar la Forma VIII para mejorar la pureza quimica de la Forma VIII recuperada de la suspensión .
50. La Forma IX de hemicalcio de atorvastatina e hidratos de ella que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente representada en la figura 6. 11
51. La Forma IX de hemicalcio de atorvastat ina de la reivindicación 50 e hidratros de ella caracterizada por su patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 19,1, 19,9, 21,4, 22,5, 23,5±0,2 grados 2? .
52. La Forma IX de hemicalcio de atorvastatina e hidratos de ella de la reivindicac ión 51 caracterizada además por su patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 6,8, 17,0, 17,4, 18,2, 18,.6±0,2 grados 2?.
53. La Forma IX de hemicalcio de atorvastatina e hidratos de ella de la reivindicación 51 que contiene hasta el 7% de agua.
54. Una Forma IX de hemicalcio de atorvastatina hidratada de la reivindicación 51 que contiene de uno a cuatro moles de agua.
55. La Forma IX de hemicalcio de atorvastatina e hidratos de ella de la reivindicación 511 que tiene una distribución estr echa de tamaños de partículas. 12
56. La Forma IX de hemicalcio de atorvastatina e hidratos de ella de la reivindicación 55 en donde la totalidad de las partículas tienen 100 micrones o menos de diámetro.
57. La Forma IX de hemicalcio de atorvastatina e hidratos de ella de la reivindicación 56, en donde la totalidad de las partículas tienen 50 micrones o menos de diámetro.
58. La Forma IX de hemicalcio de atorvastatina e hidratos de ella con espacios d de 30,86, 18,67, 16,91, 15,17, 12,66, 11,20, 9,50, 9,28, 8,63, 7,69, 7,38, 6,51, 5,45, 5,20, 5,12, 4,87, 4,76, 4,63, 4,47, 4,14, 4,08, 3,78, 3,73, 3,62, y 3,58 angstroms .
59. La Forma IX de hemicalcio de atorvastatina e hidratos de ella de la reivindicación 58 que producen un patrón de difracción de polvo de rayos X de alta resolución sustancialmente mostrado en la Figura 7 cuando se irradia con rayos X con una longitud de onda de 1,15 angstroms.
60. La Forma IX de hemicalcio de atorvastatina e hidratos de ella de la reivindicación 58 que tiene una célula unitaria monoclinica con los siguientes parámetros de células unitarias: a = 18,75 18,85 A, b = 5,525-5,54 A, c= 30,9-31,15 A y ß = 96,5° a 97,5°. 13
61. La forma IX de hemicalcio de atorvastatina e hidratos de ella que tiene un espectro de resonancia magnética nuclear de 13C de estado sólido sustancialmente representado en la figura 8.
62. La Forma IX de hemicalcio de atorvastatina e hidratos de ella de la reivindicación 61 caracterizada también por resonancias magnéticas nucleares de 13C de estado sólido a 2 4,9, 26,1, 119,5, 120,2, 121,7, 122,8, 126,7, 1128,6, 129,4, 134,3, 135,1, 136,8, 138,3 y 139,4 partes por millón.
63. La Forma IX de hemicalcio de atorvastatina e hidratos de ella de la reivindicación 62 caracterizada por resonancias magnéticas nucleares de 13C de estado sólido a 18,0, 20,4, 24,9, 26,1, 40,1, 46,4, 71,0, 73,4, 114,3, 116,0, 119,5, 120,2, 121,7, 122,8, 126,7, 128,6, 129,4, 134,3, 135,1, 136,8, 138,3, 1139,4, 159,9, 166,3, 178,4 y 186,6 partes por millón.
64. La forma IX de hemicalcio de atorvastatina e hidratos de ella de la reivindicación 61 que tiene las siguientes diferencias de desplazamiento químico entre la resonancia más baja y otras resonancias: 2,4, 6,9, 8,1, 22,4, 28,4, 53,0, 55,4, 96,3, 98,0, 101,5, 102,2, 103,7, 104,8, 108,7, 1 10,6, 111,4, 116,3, 1117,1, 14 118,8, 120,3, 1121,4, 141,9, 148,3, 160,4 y 168,6 partes por millón .
65. Butanolato de la Forma IX de hemicalcio de atorvastatina .
66. La Forma IX de hemicalcio de atorvastatina que contiene hasta un 5% de butanol.
67. Un proc eso para preparar la Forma IX de hemicalcio de atorvastatina y solvatos de ella que comprende los pasos de: a) suspender cualquier otra forma cristalina o amorfa de hemicalcio de atorvastatina durante un periodo de tiempo suficiente para convertir la otra forma en la Forma IX y b) recuperar la Forma IX de la suspensión.
68. El proceso de la reivindicación 67, en donde la otra forma es la Forma I .
69. El proceso de la reivindicación 67, en donde la otra forma es la Forma V.
70. El proceso de la reivindica ción 42 en donde la otra forma es la Forma XII . 15
71. El proceso de la reivindicación 67, en donde la temperatura de la suspensión se eleva a la temperatura de reflujo de 1 butanol antes de recuperar la Forma IX de la suspensión.
72. El proceso de la reivi ndicación 67 en donde el tiempo suficiente para convertir la otra forma en la Forma IX es de media hora o menos.
73. El proceso de la reivindicación 67 que además comprende el paso de agregar un antisolvente a la suspensión antes de recuperar la Forma IX para aumentar la cantidad de la Forma IX recuperada de la suspensión.
74. El proceso de la reivindicación 73 en donde el antisolvente ge selecciona del grupo formado por n-hexano, isopropanol y agua.
75. Un proceso para preparar la Forma IX de hemicalcio de atorvastatina desde la Forma VIII exponiendo la Forma VIII de hemicalcio de atorvastatina a una atmósfera del 80% al 100% de humedad relativa.
76. El proceso de la reivindicación 75 en donde la Forma VIII se expone a la atmósfera húmeda durante 9 días o menos. 16
77. El proceso de la reivindicación 75 en donde la Forma VIII se expone a la atmósfera húmeda a temperatura ambiente.
78. Un proceso para preparar la Forma IX de hemicalcio de atorvatatina que comprende los pasos de: a) suspender la Forma VIII de hemicalcio de atorvastatma en etanol durante un periodo de tiempo suficiente para convertir a la otra forma en la Forma IX y b) recuperar la Forma IX de la suspensión.
79. El proceso de la · reivindicación 78 en donde el etanol contiene un 0,5% de agua.
80. El proceso de la reivindicación 79 en donde el etanol contiene un 0,2% o menos de agua.
81. El proceso de la reivindicación 78 en donde la temperatura de la suspensión se mantiene a temperatura ambiente durante el periodo de tiempo en el cual la otr a forma se convierte en la Forma IX.
82. El proceso de la reivindicación 78 en donde el periodo de tiempo suficiente para convertir la otra forma en la Forma IX es de 16 horas. 17
83. La Forma X de hemicalcío de atorvastatina y solvatos de ella que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente representado en la Figura 9.
84. La Forma X de hemicalcío de atorvastatina y solvatos de ella de la reivindicación 83 caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos ag udos a 19,1 y 19,4 ±0,2 grados 2? y otros picos a 20,0 y 20,8±0,2 grados 2?.
85. La Forma X de hemicalcío de atorvastatina y solvatos de ella de la reivindicación 84 caracterizada además porque tiene picos a 222,8, 23,6 y 25,0 ±0,2 grados 2 T en su patrón de difracción de rayos X de polvo.
86. La Forma X de hemicalcío de atorvastatina y solvatos de ella de la reivindicación 83 que contiene hasta el 5% de agua.
87. La Forma X de hemicalcío de atorvastatina y solvatos de ella de la reivindicación 83 que contiene de uno a tres moles de agua.
88. La Forma X de hemicalcío de atorvastatina y solvatos de ella que contiene hasta el 2% de etanol . 18
89. La Forma X de hemicalcio de atorvastatina y solvatos de ella de la reivindicación 83 que tiene una distribución estr echa de los tamaños de partícula.
90. La Forma X de hemicalcio de atorvastatina y solvatos de ella de la reivindicación 89 en donde la totalidad de las partículas tienen 100 micrones o menos de diámetro.
91. La Forma X de hemicalcio de atorvatatina y sol vatos de ella la reivindicación 90 en donde la totalidad de las partículas tienen 50 micrones o menos de diámetro.
92. La Forma X de hemicalcio de atorvastatina y solvatos de ella con espacios d de 30,63, 18,49, 16,66, 15,12, 112,49, 11,19, 110,20, 9,38, 9,24, 9,13, 8,58, 7,64, 7,36, 7,26, 6,81, 6,50, 6,16, 5,91, 5,24, 5,19, 5,06, 4,86, 4,74, 4,65, 4,61, 4,55, 4,12, 4,05, 3,93, 3,90 y 3,77 angstroms .
93. La Forma X de hemicalcio de atorvastatina y solvatos de ella de la reivindicación 92 que produce un pa trón de difracción de polvo de rayos X de alta resolución mostrado en la figura 10 cuando se irradia con rayos X con una longitud de onda de 1,15 angs oms . 19
94 , La Forma X de hemicalcio de atorvastatina y solvatos de ella de la reivindicación 92 que tiene una célula unitaria monoclinica con los siguientes parámetros de células unitarias: a= 18,55 18,65 A, b= 5,52-5,53 A, c = 30,7-30,85 A y ß = 95,7° a 96,7°.
95. La Forma X de hemicalcio de atorvastatina y solvatos de ella que tiene un espectro de resonanc ia magnética nuclear de 13C de estado sólido sustancialmente representado en la Figura 11.
96. La Forma X de hemicalcio de atorvastatina y solvatos de ella de la reivindicación 95 caracterizada además por resonancias magnéticas nucleares de 13C de estado sólido a 24,9, 119,5, 122,4, 126,7, 128,9, 134,5, 138,0, 159,4, 166,2 partes por millón .
97. La Forma X de hemicalcio de atorvastatina y solvatos de ella de la reivindicación 96 caracterizada por resonancias magnéticas nucleares de 13C de estado sólido a 17,7, 18,7, 19,6, 20,6, 24,9, 43,4, 63,1, 66,2, 67,5, 71,1, 115,9, 119,5, 122,4, 126,7, 128,9, 134,5, 138,0, 159,4, 166,2, 179,3, 181,1, 184,3, y 186,1 partes por millón. 20
98. La Forma X de hemicalcio de atorvastatina y solvatos de ella de la reivindicació n 95 que tiene las siguientes diferencias de desplazamiento químico entre la resonancia más baja y otras resonancias: 1,0, 1,9, 2,9, 7,2, 25,7, 45,4, 48,5, 49,8, 53,4, 98,2, 101,8, 104,7, 109,0, 111,2, 116,8, 120,3, 141,7, 148,5, 161,6, 163,4, 166,6 y 168,4 partes por millón.
99. Un proceso para preparar la Forma X de hemicalcio de atorvatatina que comprende los pasos de: a) suspender cualquier otra forma cristalina o amorfa de hemicalcio de atorvastatina en una mezcla de etanol y agua durante un periodo de tiempo suficiente para convertir la otra forma en la Forma X y b) recuperar la Forma X de la suspensión.
100. El proceso de la reivindicación 99 en donde la suspensión se calienta a la temperatura de reflujo de la mezcla de etanol -agua antes de la recuperación de la Forma X de la suspensión.
101. El proceso de la reivindicación 99 en donde el tiempo suficiente para convertir la otra forma en la Forma X es de una hora . 21
102. El proceso de la reivindicación 99 en donde la mezcla contiene seis partes de etanol a una parte de agua.
103. El proceso de la reivindicación 99 en donde la mezcla contiene cinco partes de etanol a una parte de agua.
104. La Forma XI de hemicalcio de atorvastatina y solvatos de ella que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente representada en la Figura 12.
105. La Forma XI de hemicalcio de atorvastatina y solvatos de ella de la reivindicación 104 caracterizada por picos de PXRD a 3,2, 3,7, 5,1, 6,3, 7,8, 8,6, 9,8, 11,2, 11,8, 12,4, 15,4, 18,7, 19,9, 24,0±0,2 grados dos theta.
106. La Forma XI de hemicalcio de atorvastatina y solvatos de ella de la reivindicación 104 que tiene una distribución estrecha de tamaños de partículas.
107. La Forma XI de hemicalcio de atorvastatina y solvatos de ella de la reivin dicación 106 en donde la totalidad de las partículas tienen 100 micrones o menos de diámetro. 22
108. La Forma XI de hemicalcío de atorvastatina y solvatos de ella de la reivindicación 107 en donde la totalidad de las partículas tienen 50 micrones o menos de diámetro.
109. Un proceso para preparar la Forma XI de hemicalcio de atorvastatina que comprende los pasos de: a) suspender hemicalcio de atorvastatina en metil etil cetona a temperatura ambiente durante un período de tiempo suficiente para producir la c onversión en la Forma XI de hemicalcío de atorvastatina, y b) recuperar la Forma XI de hemicalcio de atorvastatina de la suspensión.
110. El proceso para preparar la Forma XI de hemicalcio de atorvastatina de la reivindicación 109 en donde el hemicalcio d e ¦ atorvastatina es la Forma V.
111. Un proceso para preparar la Forma XI de hemicalcio de atorvastatina que comprende los pasos de disolver hemicalcio de atorvastatina en alcohol isopropílico a temperatura elevada para formar una solución de hemicalcio de atorvastatina, enfriar la solución hasta que se gelifique y luego secar el gel para obtener la Forma XI de hemicalcio de atorvastatina. 23
112. La Forma XII de hemicalcio de atorvastatina y solvatos de ella caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 8,0, 8,4, 11,8, 18,2, 19,0±0,2 grados 2T.
113. La forma XII de hemicalcio de atorvastatina y solvatos de ella de la reivindicación 112 que tiene una distribución estrecha de tamaños de partículas.
114. La Forma XII de hemica Icio de atorvastatina y solvatos de ella de la reivindicación 113 en donde la totalidad de las partículas tienen 100 micrones o menos de diámetro.
115. La Forma XII de hemicalcio de atorvastatina y solvatos de ella de la reivindicación 114 en dcnde la tot alidad de las partículas tienen 50 micrones o menos de diámetro.
116. Un proceso para preparar la Forma XII de hemicalcio de atrovastatina que comprende los pasos de: a) suspender éster [R - (R*,R*) ] -2- (4- luorofenil) -ß , d-dioxano- 5 -(1-metiletil) -3-fenil-4- [ ( fenilamino) carbonil] -lH-pirrol-l-terc-butilheptanoico en etanol, b) desproteger el éster [R - (R* , R* ) ] -2- ( - fluorofenil ) - ß , S-dioxano-5- (1-metiletil) -3-fenil-4- [ (fenilamino) carbonil] -1H- 24 pirrol-l-terc-butilheptanoico agregando ácido clorhidrico a la suspensión, formando asi una solución de derivados de éster de atorvastatina en etanol, c) agregar hidróxido de calcio a la solución, formando así una solución de hemicalcio de atorvastatina en etanol, d) optativamente remover todo exceso de hidróxido de calcio, y e) precipitar hemicalcio de atorvastatina de la solución como la Forma XII .
117. Un proceso para preparar la Forma I de hemicalcio de atorvastatina que comprende los pasos de: a) suspender cualquier otra forma de hemicalcio de atorvastatina en agua durante un periodo de tiempo suficiente para convertir a la otra forma en la Forma I y b) recuperar la Forma I de la suspensión.
118. Un proceso para preparar la Forma II de hemicalcio de atorvastatina que comprende los pasos de: a) suspender éster [ R - (R*,R*) ] -2- (4-fluorofenil) -ß , d-dioxano- 5 (1-metiletil) -3-fenil-4- [ (fenilamino) carbonil] - ??-pirrol - 1 -tere -butilheptanoico en metanol , b) desproteger el éster [R - (R* , R* ) ] - 2 - ( 4 - luorofenil ) - ß , d dioxano-5- (1-metiletil) -3-fenil-4- [ (fenilamino) carbonil] -1H- 25 pirrol - 1 - ere -butilheptanoico agregando ácido clorhídrico a la suspensión, formando asi una solución de derivados de éster de atorvastatina en metanol, c) agregar hidróxido de calcio a la solución, formando asi una solución de hemicalcio de atorvastatina en metanol, d) optativamente remover todo exceso de hidróxido de calcio, y e) precipitar hemicalcio de atorvastatina de la solución como la Forma II .
119. Un proceso para preparar hemicalcio amorfo que comprende los pasos de : a) suspender una forma cristalina de hemic alcio de atorvastatina en acetonitrilo , b) sonicar la suspensión durante un periodo de tiempo suficiente para convertir la forma cristalina en hemicalcio de atorvastatina amorfo, y c) recuperar hemicalcio de atorvastatina amorfo de la suspensión.
120. El proceso de la reivindicación 119 en donde la forma cristalina de hemicalcio de atorvastatina es la Forma VII.
121. El proceso de la reivindicación 119 en donde la forma cristalina de hemicalcio de atorvastatina es la Forma I. 26
122. El proceso de la reivin dicación 119 en donde la suspensión se sónica durante un periodo de 1 a 3 minutos.
123. El proceso de la reivindicación 119 en donde la suspensión se sónica a temperatura ambiente.
124. Un proceso para preparar la Forma IX de hemicalcio de atorvastatina que comprende los pasos de: a) suspender la Forma I de hemicalcio de atorvastatina en 1 butanol durante un periodo de tiempo suficiente para convertir la Forma I en la Forma IV y b) recuperar la Forma IV de la suspensión.
125. El proceso de la reivindicac ión 124 en donde la suspensión se mantiene a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo en el cual la Forma I se convierte en la Forma IV.
126. El proceso de la reivindicación 124 en donde el tiempo suficiente para convertir la Forma I en la Forma IV es de 24 horas .
127. Un proceso para preparar la Forma IV de hemicalcio de atorvastatina que comprende los pasos de: 27 a) suspender la Forma V de hemicalcio de atorvastatina en una mezcla de etanol y agua durante un periodo de tiempo suficiente para convertir la Forma V en la Forma IV y b) recuperar la Forma IV de la suspensión.
128. El proceso de la reivindicación 127 en donde la temperatura de la suspensión se eleva a 50°C antes de recuperar la Forma IV de la suspensión.
129. El proceso de la reivind icación 127 en donde el periodo de tiempo suficiente para convertir la Forma V en la Forma IV es de una hora .
130. El proceso de la reivindicación 127 en donde la mezcla contiene un 15% de agua.
131. Un proceso para preparar la Forma IV de hemicalcio de atorvastatina que comprende los pasos de: a) suspender la Forma V de hemicalcio de atorvastatina en metanol durante un periodo de tiempo suficiente para convertir la Forma V en la Forma IV, y b) recuperar la Forma IV de la suspensión. 28
132. El proceso de 1 a reivindicación 1131 en donde la suspensión se mantiene a una temperatura desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de metanol durante el periodo de tiempo en el cual la Forma V se convierte en la Forma IV.
133. El proceso de la reivindic ación 131 en donde el período de tiempo suficiente para convertir la otra forma en la Forma IV es de 1 hora a 20 horas.
134. Un proceso para preparar la Forma V de hemicalcio de atorvastatina que comprende los pasos de: a) suspender éster del ácido [R - (R* , R*) ] -2 - (4-fluorofenil ) -ß , d-dioxano-5- ( 1 -metiletil ) -3-fenil-4- [ (fenilamino) carbonil] -1H-pirrol-l-terc-butilheptanoico en etanol, b) desproteger el éster [R - (R* , R* )] -2- (4-fluorofenil ) -ß , d-dioxano-5- (1-metiletil) -3-fenil-4- [ (fenilamino) carbonil] -1H-pirrol - 1 -tere -butilheptanoico agregando ácido clorhídrico a la suspensión, formando así una solución de lactona de atorvastatina y éster del ácido [R - (R*,R*) ] -2- ( - fluorofenil ) - , d-dioxano- 5- (1-metiletil) -3-fenil-4- [ (fenilamino) carbonil] -lH-pirrol-l-terc-butilheptanoico en etanol, c) agregar hidróxido de calcio a la solución, formando así una solución de hemicalcio de atorvastatina en etanol, d) precipitar hemicalcio de atorvastatina de la solución y e) secar el hemicalcio de atorvastatina precipitado para obtener la Forma V de hemicalcio de atorvastatina.
135. Un proceso para purificar la Forma V de hemicalcio de atorvastatina que comprende suspender la Forma V de hemicalcio de atorvastatina en una mezcla de etanol y agua y recuperar la Forma V de la mezcla con mayor pureza.
136. El proceso de la reivindicación 135 en donde la mezcla comprende un 10% de agua y un 90% de etanol en volumen.
137. Un proceso para preparar hemicalcio de atorvastatina amorfo que comprende los pasos de : a) suspender cualquier forma crist aliña de hemicalcio de atorvastatina con acetona durante un periodo de tiempo suficiente para convertir la forma cristalina en el hemicalcio de atorvastatina amorfo, y b) separar el hemicalcio de atorvastatina amorfo sólido de la acetona .
138. El proceso para preparar el hemicalcio de atorvastatina amorfo de la reivindicación 137 en donde la forma cristalina del hemicalcio de atorvastatina se disuelve en la acetona para dar 30 una solución sustancialraente transparente y además en donde el hemícalcio de atorva statina sólido precipita de la solución transparente .
139. Un proceso de la reivindicación 137 en donde la forma cristalina del hemícalcio de atorvastatina es la Forma V.
140. El proceso de la reivindicación 137 en donde la forma cristalina del hemícalcio de atorvastatina y la acetona entran en contacto a temperatura ambiente.
141. El proceso de la reivindicación 137 en donde el período de tiempo suficiente para convertir la forma cristalina en el hemícalcio de atorvastatina amorfo se de 16 horas.
142. Un proceso para preparar el hemícalcio de atorvastatina amorfo moliendo con esferas cualquier forma cristalina de hemícalcio de atorvastatina.
143. El proceso de la reivindicación 142 en donde la forma cristalina de hemícalcio de atorvastatina se selecciona del grupo formado por la Forma I, la Forma V y la Forma VIII. 31
144. Una composición farmacéutica que comprende la Forma VI, VIII, IX, X, XI, XII de hemicalcio de atorvastatina o una mezcla de ellas.
145. El uso de la Forma VI, VIII, IX, X, XI, XII de atorvastatina o mezclas de ellas, para preparar una forma de dosificación farmacéutica .
146. Un forma de dosificación farmacéutica que comprende la Forma VI, VIII, IX, X, XI, XII de hemicalcio de atorvastatina o mezclas de ellas.
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