DE01998348T1 - Neue kristallformen von atorvastatin-hemicalcium und verfahren zu ihrer herstellung sowie neue verfahren zur herstellung anderer formen - Google Patents

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Abstract

Atorvastatin-hemicalcium Form VI und Solvate hiervon mit einem Pulver-Röntgenstrahlenbeugungsbild im wesentlichen wie das in Fig. 1 wiedergegebene.

Claims (144)

  1. Atorvastatin-hemicalcium Form VI und Solvate hiervon mit einem Pulver-Röntgenstrahlenbeugungsbild im wesentlichen wie das in 1 wiedergegebene.
  2. Atorvastatin-hemicalcium Form VI und Solvate hiervon nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein Pulver-Röntgenstrahlenbeugungsbild mit Peaks bei 8,7, 10,0, 12,5, 17,9, 19,5, 20,9, 22,4 ± 0,2 Grad 2θ.
  3. Atorvastatin-hemicalcium Form VI und Solvate hiervon nach Anspruch 2, weiterhin gekennzeichnet durch Peaks bei 7,7, 8,2, 13,8, 20,4 21,7, 23,2, 25, 5 ± 0,2 Grad 2θ in seinem Pulver-Röntgenstrahlenbeugungsbild.
  4. Atorvastatin-hemicalcium Form VI und Solvate hiervon nach Anspruch 2 mit einer engen Teilchengrößenverteilung.
  5. Atorvastatin-hemicalcium Form VI und Solvate hiervon nach Anspruch 4, worin alle Teilchen einen Durchmesser von 100 Mikron oder weniger haben.
  6. Atorvastatin-hemicalcium Form VI und Solvate hiervon nach Anspruch 5, worin alle Teilchen einen Durchmesser von 50 Mikron oder weniger haben.
  7. Verfahren zur Herstellung von Atorvastatin-hemicalcium Form VI mit den Stufen, in denen man: a) eine andere kristalline oder amorphe Form von Atorvastatin-hemicalcium in Aceton löslich macht, b) Atorvastatin-hemicalcium Form VI durch Zugabe eines Antilösungsmittels ausfällt und c) die feste kristalline Form VI abtrennt.
  8. Atorvastatin-hemicalcium Form VIII und Hydrate hiervon mit einem Pulver-Röntgenstrahlenbeugungsbild im wesentlichen wie jenes, das in 3 wiedergegeben ist.
  9. Atorvastatin-hemicalcium Form VIII und Hydrate hiervon nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch ein Pulver-Röntgenstrahlenbeugungsbild mir Peaks bei 9,3, 9,6, 16,3, 19,2, 20,0, 21,6, 22,4, 23,9 ± 0,2 Grad 2θ.
  10. Atorvastatin-hemicalcium Form VIII und Hydrate hiervon nach Anspruch 9, weiterhin gekennzeichnet durch Peaks bei 17,1 (breit), 24,7, 25,6, 26,5 ± 0,2 Grad 2θ in seinem Pulver-Röntgenstrahlenbeugungsbild.
  11. Atorvastatin-hemicalcium Form VIII und Hydrate hiervon nach Anspruch 8 mit einer engen Teilchengrößenverteilung.
  12. Atorvastatin-hemicalcium Form VIII und Hydrate hiervon nach Anspruch 11, worin alle Teilchen einen Durchmesser von 100 Mikron oder weniger haben.
  13. Atorvastatin-hemicalcium Form VIII und Hydrate hiervon nach Anspruch 12, worin alle Teilchen einen Durchmesser von 50 Mikron oder weniger haben.
  14. Atorvastatin-hemicalcium Form VIII und Hydrate hiervon nach Anspruch 8, mit einem Wassergehalt von bis zu 7%.
  15. Atorvastatin-hemicalcium Form VIII und Hydrate hiervon nach Anspruch 8, welches ein Trihydrat ist.
  16. Atorvastatin-hemicalcium Form VIII und Hydrate hiervon nach Anspruch 8, das bis zu etwa 4 Mol Wasser enthält.
  17. Atorvastatin-hemicalcium Form VIII nach Anspruch 8 mit einem Gehalt von bis zu etwa 3% Ethanol.
  18. Atorvastatin-hemicalcium Form VIII und Hydrate hiervon mit d-Abständen von etwa 30,81, 18,46, 16,96, 15,39, 14,90, 12,78, 11,05, 9,58, 9,22, 7,42, 6,15, 5,43, 4,62, 4,44 und 3,98 Ångström.
  19. Atorvastatin-hemicalcium Form VIII und Hydrate hiervon nach Anspruch 18, die eine hohe Auflösung des Röntgenstrahlenpulverbeugungsbildes im wesentlichen, wie in 4 gezeigt, bei Bestrahlung mit Röntgenstrahlen mit einer Wellenlänge von etwa 1,15 Ångström erzeugen.
  20. Atorvastatin-hemicalcium Form VIII und Hydrate hiervon nach Anspruch 18 mit monokliner Einheitszelle mit den folgenden Einheitszellparametern: a = 18,55–18,7 Å, b = 5,52–5,53 Å, c = 31,0–31,2 Å und αβ = 97,5–99,5°.
  21. Atorvastatin-hemicalcium Form VIII und Hydrate hiervon mit einem 13C-kernmagnetischen Resonanzspektrum in festem Zustand, im wesentlichen wie in 5 wiedergegeben.
  22. Atorvastatin-hemicalcium Form VIII und Hydrate hiervon nach Anspruch 21, weiterhin gekennzeichnet durch 13C-kernmagnetische Resonanzen im festen Zustand bei 24,8, 25,2, 26,1, 119,5, 120,1, 121,8, 122,8, 126,6, 128,8, 129,2, 134,2, 135,1, 137,0, 138,3 und 139,8 Teile je Million.
  23. Atorvastatin-hemicalcium Form VIII und Hydrate hiervon nach Anspruch 22, gekennzeichnet durch 13C-kernmagnetische Resonanzen im festen Zustand bei 17,8, 20,0, 24,8, 25,2, 26,1, 40,3, 40,8, 41,5, 43,4, 44,1, 46,1, 70,8, 73,3, 114,1, 116,0, 119,5, 120,1, 121,8, 122,8, 126,6, 128,8, 129,2, 134,2, 135,1, 137,0, 138,3, 139,8, 159,8,166,4, 178,8, und 186,5 Teile je Million.
  24. Atorvastatin-hemicalcium Form VIII und Hydrate hiervon nach Anspruch 21 mit den folgenden chemischen Shift-Unterschieden zwischen der untersten Resonanz und anderen Resonanzen: 2,2, 7,0, 7,4, 8,3, 22,5, 23,0, 23,7, 25,6, 26,3, 28,3, 53,0, 55,5, 96,3 98,2, 101,7, 102,3, 104,0, 105,0, 108,8, 111,0, 111,4, 116,4, 117,3, 119,2, 120,5, 122,0, 142,0, 148,6, 161,0 und 168,7 Teile je Million.
  25. Atorvastatin-hemicalcium Form VIII Ethanolat.
  26. Atorvastatin-hemicalciumethanolat nach Anspruch 25 mit einem Gehalt von bis zu etwa 3% Ethanol.
  27. Verfahren zur Herstellung von Atorvastatin-hemicalcium Form VIII mit den Stufen, in denen man: a) Atorvastatin-hemicalcium in einem Gemisch von Ethanol und Wasser während einer Zeitdauer, die ausreicht, die Form V in die Form VIII umzuwandeln, suspendiert, und b) aus der Suspension die Form VIII gewinnt.
  28. Verfahren nach Anspruch 27, bei dem das Gemisch ein solches von wenigstens etwa 19 Volumenteilen Ethanol pro etwa 1 Volumenteil Wasser ist.
  29. Verfahren nach Anspruch 27, bei dem die Temperatur der Suspension auf 78 bis 80°C gesteigert wird, bevor die Form VIII aus der Suspension gewonnen wird.
  30. Verfahren zur Herstellung von Atorvastatin-hemicalcium Form VIII aus Atorvastatin mit den Stufen, in denen man: a) das Atorvastatin in Atorvastatin-hemicalcium durch Behandlung des Atorvastatins mit einer Calciumionenquelle umwandelt, b) das Atorvastatin-hemicalcium in einem Gemisch von Ethanol und Wasser während einer Zeitdauer suspendiert, die ausreicht, das Atorvastatin-hemicalcium in die Form VIII umzuwandeln und c) die Form VIII aus der Suspension gewinnt.
  31. Verfahren nach Anspruch 30, bei dem das Gemisch ein solches von Ethanol und Wasser in einem Volumenverhältnis von etwa 5:1 ist.
  32. Verfahren nach Anspruch 30, bei dem zusätzliches Wasser zu der Suspension von Atorvastatin-hemicalcium zugegeben wird, bevor die Form VIII gewonnen wird, um die Rückgewinnung von Form VIII von der Suspension zu steigern.
  33. Verfahren nach Anspruch 30, bei dem die Temperatur der Suspension erhöht wird, bevor Form VIII aus der Suspension gewonnen wird.
  34. Verfahren nach Anspruch 33, bei dem die erhöhte Temperatur etwa 78–80°C beträgt.
  35. Verfahren zur Herstellung von Atorvastatin-hemicalcium , mit einem Gehalt von weniger als 0,1% Des-Fluor-Atorvastatin-hemicalcium unter Suspendieren von Atorvastatin-hemicalcium das mehr als 0,1% Des-Fluor-Atorvastatin-hemicalcium in einem Gemisch von etwa 96% Ethanol und etwa 4% Wasser und Gewinnung von Atorvastatin-hemicalcium mit einem Gehalt von weniger als 0,1% Des-Fluor-Atorvastatin-hemicalcium enthält.
  36. Verfahren zur Herstellung von Atorvastatin-hemicalcium nach Anspruch 35, bei dem das Atorvastatin mit einem Gehalt von weniger als 0,07% Des-Fluor-Atorvastatin gewonnen wird.
  37. Verfahren zur Herstellung von Atorvastatin-hemicalcium mit einem Gehalt von weniger als 1% trans-Atorvastatin-hemicalcium, bei dem Atorvastatin-hemicalcium, das mehr als 1% trans-Atorvastatin-hemicalcium in einem Gemisch von etwa 96% Ethanol und etwa 4% Was ser suspendiert und Atorvastatin-hemicalcium mit einem Gehalt von weniger als 1% trans-Atorvastatin-hemicalcium gewinnt.
  38. Verfahren zur Herstellung von Atorvastatin-hemicalcium nach Anspruch 37, worin das Atorvastatin-hemicalcium mit einem Gehalt von weniger als 0,6% trans-Atorvastatin-hemicalcium gewonnen wird.
  39. Verfahren zur Herstellung von Atorvastatin-hemicalcium Form VIII mit den Stufen, in denen man: a) Atorvastatin-hemicalcium Form V in einem Gemisch von Wasser und eines niedermolekularen Alkohols, der aus der Gruppe ausgewählt ist, welche aus 1-Butanol besteht, während einer Zeitdauer, um die Umwandlung von Form V in Form VIII zu bewirken, suspendiert und b) Atorvastatin-hemicalcium Form VIII aus dem Gemisch gewinnt.
  40. Verfahren nach Anspruch 39, in welchem das Gemisch etwa 20 Volumenprozent 1-Butanol enthält.
  41. Verfahren nach Anspruch 39, worin der niedermolekulare Alkohol Ethanol ist und das Gemisch etwa 4% Wasser enthält.
  42. Verfahren zur Herstellung von Atorvastatin-hemicalcium Form VIII mit den Stufen, in denen man: a) Atorvastatin-hemicalcium in Ethanol während einer Zeitdauer suspendiert, die ausreicht, um es in die Form VIII umzuwandeln, und b) Form VIII aus der Suspension gewinnt.
  43. Verfahren nach Anspruch 42, in dem das Atorvastatin-hemicalcium die Form V hat.
  44. Verfahren nach Anspruch 42, in dem das Atorvastatin-hemicalcium die Form XII hat.
  45. Verfahren nach Anspruch 42, in dem das Atorvastatin-hemicalcium die Form I hat.
  46. Verfahren nach Anspruch 42, bei dem das Ethanol etwa 0,5% oder weniger Wasser enthält.
  47. Verfahren nach Anspruch 46, in dem das Ethanol etwa 0,2% oder weniger Wasser enthält.
  48. Verfahren nach Anspruch 42, in dem die Temperatur der Suspension auf etwa 78°C angehoben wird, bevor Form VIII aus der Suspension gewonnen wird.
  49. Verfahren nach Anspruch 48, weiterhin unter Zusatz von Methanol zu der Suspension vor der Gewinnung von Form VIII, um die chemische Reinheit von Form VIII, die aus der Suspension gewonnen wird, zu verbessern.
  50. Atorvastatin-hemicalcium Form IX und Hydrate hiervon mit einem Pulver-Röntgenstrahlenbeugungsbild im wesentlichen wie jenes, das in 6 wiedergegeben ist.
  51. Atorvastatin-hemicalcium Form IX nach Anspruch 50 und Hydrate hiervon, gekennzeichnet durch ihr Pulver-Röntgenstrahlenbeugungsbild mit Peaks bei 19,1, 19,9, 21,4, 22,5, 23,5 ± 0,2 Grad 2θ.
  52. Atorvastatin-hemicalcium Form IX und Hydrate hiervon nach Anspruch 51, weiterhin gekennzeichnet durch ihr Pulver-Röntgenstrahlenbeugungsbild mit Peaks bei 6,9, 17,0, 17,4, 18,2, 18,6 ± 0,2 Grad 2θ.
  53. Atorvastatin-hemicalcium Form IX und Hydrate hiervon nach Anspruch 51 mit einem Gehalt von bis zu 7% Wasser.
  54. Atorvastatin-hemicalcium Form IX-Hydrat nach Anspruch 51 mit einem Gehalt von etwa ein bis etwa vier Mol Wasser.
  55. Atorvastatin-hemicalcium Form IX und Hydrate hiervon nach Anspruch 51 mit einer engen Teilchengrößenverteilung.
  56. Atorvastatin-hemicalcium Form IX und Hydrate hiervon nach Anspruch 55, worin alle Teilchen einen Durchmesser von 100 Mikron oder weniger haben.
  57. Atorvastatin-hemicalcium Form IX und Hydrate hiervon nach Anspruch 56, worin alle Teilchen einen Durchmesser von 50 Mikron oder weniger haben.
  58. Atorvastatin-hemicalcium Form IX und Hydrate hiervon mit d-Abständen von etwa 30,86, 18,67, 16,91, 15,17, 12,66, 11,20, 9,50, 9,28, 8,63, 7,69, 7,38, 6,51, 5,45, 5,26, 5,20, 5,12,4,87, 4,76, 4,63, 4,47, 4,14, 4,08, 3,78, 3,73, 3,62 und 3,58 Ångström.
  59. Atorvastatin-hemicalcium Form IX und Hydrate hiervon nach Anspruch 58, welches ein Röntgenstrahlenbeugungsbild hoher Auflösung, im wesentlichen wie in 7 gezeigt, bei Bestrahlung mit Röntgenstrahlen mit einer Wellenlänge von etwa 1,15 Ångström erzeugt.
  60. Atorvastatin-hemicalcium Form IX und Hydrate hiervon nach Anspruch 58 mit monokliner Einheitszelle mit den folgenden Einheitszellenparametern: a = 18,75–18,85 Å, b = 5,525–5,54 Å, c = 30,9 – 31,15 Å und β = 96,5 bis 97,5°Å.
  61. Atorvastatin-hemicalcium Form IX und Hydrate hiervon mit einem 13C-kernmagnetischen Resonanzspektrum in festem Zustand im wesentlichen wie in 8 wiedergegeben.
  62. Atorvastatin-hemicalcium Form IX und Hydrate hiervon nach Anspruch 61, weiterhin gekennzeichnet durch 13C-kernmagnetische Resonanzen im festen Zustand bei 24,9, 26,1 119,5, 120,2 121,7, 122,8, 126,7, 128,6, 129,4, 134,3, 135,1, 136,8, 138,3 und 139,4 Teilen je Million.
  63. Atorvastatin-hemicalcium Form IX und Hydrate hiervon nach Anspruch 62, gekennzeichnet durch 13C-kernmagnetische Resonanzen im festen Zustand bei 18,0, 20,4, 24,9, 26,1, 40,4, 46,4, 71,0, 73,4, 114,3, 116,0, 119,5, 120,2, 121,7, 122,8, 126,7, 128,6, 129,4, 134,3, 135,1, 136,8, 138,3, 139,4, 159,9, 166,3, 178,4 und 186,6 Teilen je Million.
  64. Atorvastatin-hemicalcium Form IX und Hydrate hiervon nach Anspruch 61 mit den folgenden chemischen Shift-Unterschieden zwischen der untersten Resonanz und anderen Resonanzen: 2,4, 6,9, 8,1, 22,4, 28,4, 53,0, 55,4, 96,3 98,0, 101,5, 102,2, 103,7, 104,8, 108,7, 110,6, 111,4, 116,3, 117,1, 118,8, 120,3, 121,4, 141,9, 148,3, 160,4 und 168,63 Teilen je Million.
  65. Atorvastatin-hemicalcium Form IX-Butanolat.
  66. Atorvastatin-hemicalcium Form IX mit einem Gehalt von bis zu etwa 5% Butanol.
  67. Verfahren zur Herstellung von Atorvastatin-hemicalcium Form IX und Solvaten hiervon mit den Stufen, in denen man: a) eine andere kristalline oder amorphe Form von Atorvastatin-hemicalcium in 1-Butanol während einer Zeitdauer suspendiert, die ausreicht, um die andere Form in Form IX umzuwandeln, und b) Form IX aus der Suspension gewinnt.
  68. Verfahren nach Anspruch 67, worin die andere Form Form I ist.
  69. Verfahren nach Anspruch 67, worin die andere Form Form V ist.
  70. Verfahren nach Anspruch 42, worin die andere Form Form XII ist.
  71. Verfahren nach Anspruch 67, in welchem die Temperatur der Suspension auf die Rückflußtemperatur von 1-Butanol anhebt, bevor man aus der Suspension Form IX gewinnt.
  72. Verfahren nach Anspruch 67, bei dem die zur Umwandlung der anderen Form in die Form IX ausreichende Zeit etwa eine halbe Stunde oder weniger beträgt.
  73. Verfahren nach Anspruch 67, weiterhin mit der Stufe einer Zugabe eines Anti-Lösungsmittels zu der Suspension vor Gewinnung der Form IX, um die Menge an Form IX, die aus der Suspension gewonnen wird, zu steigern.
  74. Verfahren nach Anspruch 73, bei dem das Anti-Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus n-Hexan, Isopropanol und Wasser besteht.
  75. Verfahren zur Herstellung von Atorvastatin-hemicalcium Form IX aus Form VIII, indem man Atorvastatin-hemicalcium Form VIII einer Atmosphäre von etwa 80% bis 100% relativer Feuchtigkeit aussetzt.
  76. Verfahren nach Anspruch 75, in dem die Form VIII etwa 9 Tage oder weniger der feuchten Atmosphäre ausgesetzt wird.
  77. Verfahren nach Anspruch 75, in dem die Form VIII der feuchten Atmosphäre bei Raumtemperatur ausgesetzt wird.
  78. Verfahren zur Herstellung von Atorvastatin-hemicalcium Form IX mit den Stufen, in denen man: a) die Form VIII von Atorvastatin-hemicalcium in Ethanol während einer Zeitdauer, die ausreicht, die andere Form in die Form IX umzuwandeln, suspendiert, und b) aus der Suspension die Form IX gewinnt.
  79. Verfahren nach Anspruch 78, worin das Ethanol etwa 0,5% oder weniger Wasser enthält.
  80. Verfahren nach Anspruch 79, worin das Ethanol etwa 0,2% oder weniger Wasser enthält.
  81. Verfahren nach Anspruch 78, worin die Temperatur der Suspension auf etwa Raumtemperatur während der Zeitdauer gehalten wird, in welcher die andere Form in die Form IX umgewandelt wird.
  82. Verfahren nach Anspruch 78, in dem die Zeitdauer, welche zur Umwandlung der anderen Form in die Form IX ausreicht, etwa 16 Stunden beträgt.
  83. Atorvastatin-hemicalcium Form X und Solvate hiervon nach Anspruch 83, gekennzeichnet durch ein Pulver-Röntgenstrahlenbeugungsbild mit scharfen Peaks bei 19,1 und 19,4 ± 0,2 Grad 2θ und anderen Peaks bei 20,0 und 20,8 ± 0,2 Grad 2θ.
  84. Atorvastatin-hemicalcium Form X und Solvate hiervon nach Anspruch 84, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß sie Peaks ei 222,8, 23,6 und 25,0 ± 0,2 Grad 2θ in ihrem Pulver-Röntgenstrahlenbeugungsbild hat.
  85. Atorvastatin-hemicalcium Form X und Solvate hiervon nach Anspruch 83 mit einem Gehalt von bis zu etwa 5% Wasser.
  86. Atorvastatin-hemicalcium Form X und Solvate hiervon nach Anspruch 83 mit einem Gehalt von 1 bis 3 Mol Wasser.
  87. Atorvastatin-hemicalcium Form X und Solvate hiervon mit einem Gehalt von bis zu etwa 2% Ethanol. 89 Atorvastatin-hemicalcium Form X und Solvate hiervon nach Anspruch 83 mit einer engen Teilchengrößenverteilung.
  88. Atorvastatin-hemicalcium Form X und Solvate hiervon nach Anspruch 89, worin alle Teilchen einen Durchmesser von 100 Mikron oder weniger haben.
  89. Atorvastatin-hemicalcium Form X und Solvate hiervon nach Anspruch 90, worin alle Teilchen einen Durchmesser von 50 Mikron oder weniger haben.
  90. Atorvastatin-hemicalcium Form X und Solvate hiervon mit d-Abständen von etwa 30,63, 18,49, 16,66, 15,12, 12,49, 11,19, 10,20, 9,38, 9,24, 9,13, 8,58, 7,64, 7,36, 7,26, 6,81, 6,50, 6,16, 5,91, 5,24, 5,19, 5,06, 4,86, 4,74, 4,65, 4,61, 4,56, 4,12, 4,05, 3,93, 3,90 und 3,77 Ångström.
  91. Atorvastatin-hemicalcium Form X und Solvate hiervon nach Anspruch 92, die ein Röntgenstrahlenpulverbeugungsbild hoher Auflösung im wesentlichen wie jenes, das in 10 gezeigt ist, erzeugen, wenn sie mit Röntgenstrahlen mit einer Wellenlänge von etwa 1,15 Ångström bestrahlt werden.
  92. Atorvastatin-hemicalcium Form X und Solvate hiervon nach Anspruch 92 mit einer monoklinen Einheitszelle mit den folgenden Einheitszellenparametern: a = 18,55–18,65 Å, b = 5,52–5,53 Å, c = 30,7–30,85 Å und β = 95,7 bis 96.7°.
  93. Atorvastatin-hemicalcium Form X und Solvate hiervon mit einem 13C-kernmagnetischen Resonanzspektrum in festem Zustand im wesentlichen wie in 11 wiedergegeben.
  94. Atorvastatin-hemicalcium Form X und Solvate hiervon nach Anspruch 95, weiterhin gekennzeichnet durch 13C-kernmagnetische Resonanzen in festem Zustand bei 24,9, 119,5, 122,4, 126,7, 128,9, 134,5, 138,0, 159,4 und 166,2 Teile je Million.
  95. Atorvastatin-hemicalcium Form X und Solvate hiervon nach Anspruch 96, gekennzeichnet durch 13C-kernmagnetische Resonanzen im festen Zustand bei 17,7, 18,7, 19,6, 20,6, 24,9, 43,4, 63,1, 66,2, 67,5, 71,1, 115,9, 119,5, 122,4, 126,7, 128,9, 134,5, 138,0, 159,4, 166,2, 179,3, 181,1, 184,3 und 186,1 Teile je Million.
  96. Atorvastatin-hemicalcium Form X und Solvate hiervon nach Anspruch 95 mit den folgenden chemischen Shift-Unterschieden zwischen der niedrigsten Resonanz und anderen Resonanzen: 1,0, 1,9, 2,9, 7,2, 25,7, 45,4, 48,5, 49,8, 53,4, 98,2, 101,8, 104,7, 109,0, 111,2, 116,8, 120,3, 141,7, 148,5, 161,6, 163,4, 166,6 und 168,4 Teile je Million.
  97. Verfahren zur Herstellung von Atorvastatin-hemicalcium Form X mit den Stufen, in denen man: a) eine andere kristalline oder amorphe Form von Atorvastatin-hemicalcium in einem Gemisch von Ethanol und Wasser während einer ausreichenden Zeitdauer, um die andere Form in die Form X umzuwandeln, suspendiert und b) aus der Suspension die Form X gewinnt.
  98. Verfahren nach Anspruch 99, bei dem man die Suspension auf Rückflußtemperatur des Ethanol-Wassergemisches erhitzt, bevor man aus der Suspension Form X gewinnt.
  99. Verfahren nach Anspruch 99, bei dem die zur Umwandlung der anderen Form in die Form X ausreichende Zeit etwa eine Stunde ist.
  100. Verfahren nach Anspruch 99, bei dem das Gemisch etwa sechs Teile Ethanol pro Teil Wasser enthält.
  101. Verfahren nach Anspruch 99, in welchem das Gemisch etwa fünf Teile Ethanol je ein Teil Wasser enthält.
  102. Atorvastatin-hemicalcium Form XI und Solvate hiervon, die ein Pulver-Röntgenstrahlenbeugungsbild haben, das im wesentlichen wie das in 12 wiedergegebene ist.
  103. Atorvastatin-hemicalcium Form XI und Solvate hiervon nach Anspruch 104, gekennzeichnet durch PXRD-Peaks bei 3,2, 3,7, 5,1, 6,3, 7,8, 8,6, 9,8, 11,2, 11,8, 12,4, 15,4, 18,7, 19,9, 24,0 ± 0,2 Grad 2θ.
  104. Atorvastatin-hemicalcium Form XI und Solvate hiervon nach Anspruch 104 mit einer engen Teilchengrößenverteilung.
  105. Atorvastatin-hemicalcium Form XI und Solvate hiervon nach Anspruch 106, worin alle Teilchen einen Durchmesser von 100 Mikron oder weniger haben.
  106. Atorvastatin-hemicalcium Form XI und Solvate hiervon nach Anspruch 107, worin alle Teilchen einen Durchmesser von 50 Mikron oder weniger haben.
  107. Verfahren zur Herstellung von Atorvastatin-hemicalcium Form XI mit den Stufen, in denen man: a) Atorvastatin-hemicalcium in Methylethylketon bei Raumtemperatur während einer Zeitdauer suspendiert, welche ausreicht für die Umwandlung in Atorvastatin-hemicalcium Form XI, und b) Atorvastatin-hemicalcium Form XI aus der Suspension gewinnt.
  108. Verfahren zur Herstellung von Atorvastatin-hemicalcium Form XI nach Anspruch 109, worin das Atorvastatin-hemicalcium Form V besitzt.
  109. Verfahren zur Herstellung von Atorvastatin-hemicalcium Form XI mit den Stufen, in denen man Atorvastatin-hemicalcium in Isopropylalkohol bei erhöhter Temperatur auflöst, um eine Lösung von Atorvastatin-hemicalcium zu bekommen, die Lösung kühlt, bis sie geliert, und dann das Gel trocknet, um Atorvastatin-hemicalcium Form XI zu bekommen.
  110. Atorvastatin-hemicalcium Form XII und Solvate hiervon, gekennzeichnet durch ein Pulver-Röntgenstrahlenbeugungsbild mit Peaks bei 8,0, 8,4, 11,8, 18,2, 19,0 ± 0,2 Grad 2θ.
  111. Atorvastatin-hemicalcium Form XII und Solvate hiervon nach Anspruch 112 mit einer engen Teilchengrößenverteilung.
  112. Atorvastatin-hemicalcium Form XII und Solvate hiervon nach Anspruch 113, worin alle Teilchen einen Durchmesser von 100 Mikron oder weniger besitzen.
  113. Atorvastatin-hemicalcium Form XII und Solvate hiervon nach Anspruch 114, worin alle Teilchen einen Durchmesser von 50 Mikron oder weniger besitzen.
  114. Verfahren zur Herstellung von Atorvastatin-hemicalcium Form XII mit den Stufen, in denen man: a) [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dioxan-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)-carbonyl]-1H-pyrrol-1-tert-butylheptansäureester in Ethanol suspendiert, b) die Schutzgruppe von [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dioxan-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)-carbonyl]-1H-pyrrol-1-tert-butylheptansäureester durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure zu der Suspension entfernt, dabei eine Lösung von Atorvastatinesterderivaten in Ethanol bildet, c) Calciumhydroxid zu der Lösung zusetzt, dabei eine Lösung von Atorvastatin-hemicalcium in Ethanol bildet, d) gegebenenfalls das überschüssige Calciumhydroxid entfernt und Atorvastatin-hemicalcium aus der Lösung als Form XII ausfällt.
  115. Verfahren zur Herstellung von Atorvastatin-hemicalcium Form I mit den Stufen, in denen man: a) irgendeine Form von Atorvastatin-hemicalcium in Wasser während einer Zeitdauer, die ausreicht, die andere Form in die Form I umzuwandeln, suspendiert, und b) aus der Suspension die Form I gewinnt.
  116. Verfahren zur Herstellung von Atorvastatin-hemicalcium Form II mit den Stufen, in denen man: a) [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dioxan-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)-carbonyl]-1H-pyrrol-1-tert-butylheptansäureester in Methanol suspendiert, b) die Schutzgruppe von [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dioxan-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)-carbonyl]-1H-pyrrol-1-tert-butylheptansäureester durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure zu der Suspension entfernt und dabei eine Lösung von Atorvastatinesterderivaten in Methanol bildet, c) Calciumhydroxid zu der Lösung zugibt und dabei eine Lösung von Atorvastatin-hemicalcium in Methanol bildet, d) gegebenenfalls überschüssiges Calciumhydroxid entfernt und e) Atorvastatin-hemicalcium aus der Lösung als Form II ausfällt.
  117. Verfahren zur Herstellung von amorphem Hemicalcium mit den Stufen, in denen man: a) eine kristalline Form von Atorvastatin-hemicalcium in Acetonitril suspendiert, b) die Suspension während einer Zeitdauer, die ausreicht, die kristalline Form in amorphes Atorvastatin-hemicalcium umzuwandeln, mit Ultraschall behandelt, und c) amorphes Atorvastatin-hemicalcium aus der Suspension gewinnt.
  118. Verfahren nach Anspruch 119, worin die kristalline Form von Atorvastatin-hemicalcium die Form VII ist.
  119. Verfahren nach Anspruch 119, worin die kristalline Form von Atorvastatin-hemicalcium die Form I ist.
  120. Verfahren nach Anspruch 119, in dem die Suspension während einer Zeitdauer von etwa 1 bis 3 Minuten mit Ultraschall behandelt wird.
  121. Verfahren nach Anspruch 119, in welchem die Suspension bei Raumtemperatur mit Ultraschall behandelt wird.
  122. Verfahren zur Herstellung von Atorvastatin-hemicalcium Form IV mit den Stufen, in denen man: a) Atorvastatin-hemicalcium Form I in 1-Butanol während einer Zeitdauer, die ausreicht, Form I in Form IV umzuwandeln, suspendiert und b) die Form IV aus der Suspension gewinnt.
  123. Verfahren nach Anspruch 124, worin die Suspension auf Raumtemperatur während einer Zeitdauer gehalten wird, in welcher Form I in Form IV umgewandelt wird.
  124. Verfahren nach Anspruch 124, worin die ausreichende Zeit, um Form I in Form IV umzuwandeln, etwa 24 Stunden beträgt.
  125. Verfahren zur Herstellung von Atorvastatin-hemicalcium Form IV mit den Stufen, in denen man: a) Atorvastatin-hemicalcium Form V in einem Gemisch von Ethanol und Wasser während einer Zeitdauer, die ausreicht, Form V in Form IV umzuwandeln, suspendiert und b) Form IV aus der Suspension gewinnt.
  126. Verfahren nach Anspruch 127, bei dem die Temperatur der Suspension auf etwa 50°C angehoben wird, bevor Form IV aus der Suspension gewonnen wird.
  127. Verfahren nach Anspruch 127, bei dem die Zeitdauer, die ausreicht, Form V und Form IV umzuwandeln, etwa 1 Stunde beträgt.
  128. Verfahren nach Anspruch 127, bei dem das Gemisch etwa 15% Wasser enthält.
  129. Verfahren zur Herstellung von Atorvastatin-hemicalcium Form IV mit den Stufen, in denen man: a) Atorvastatin-hemicalcium Form V in Methanol während einer Zeitdauer suspendiert, die ausreicht, Form V in Form IV umzuwandeln, und b) Form IV aus der Suspension gewinnt.
  130. Verfahren nach Anspruch 131, worin die Suspension auf einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur von Methanol während der Zeitdauer, in welcher Form V in Form IV umgewandelt wird, gehalten wird.
  131. Verfahren nach Anspruch 131, worin die zur Umwandlung der anderen Form in Form IV ausreichende Zeitdauer bei etwa 1 Stunde bis etwa 20 Stunden liegt.
  132. Verfahren zur Herstellung von Atorvastatin-hemicalcium Form V mit den Stufen, in denen man: a) [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dioxan-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)-carbonyl]-1H-pyrrol-1-tert-butylheptansäureester in Ethanol suspendiert, b) die Schutzgruppe von [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dioxan-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)-carbonyl]-1H-pyrrol-1-tert-butylheptansäureester durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure zu der Suspension entfernt, dabei eine Lösung von Atorvastatinlacton und [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)-carbonyl]-1H-pyrrol-1-tert-butylheptansäureester in Ehanol bildet, c) Calciumhydroxid zu der Lösung zusetzt und dabei eine Lösung von Atorvastatin-hemicalcium in Ethanol bildet, d) Atorvastatin-hemicalcium aus der Lösung ausfällt und e) das ausgefällte Atorvastatin-hemicalcium trocknet, um Atorvastatin-hemicalcium als Form V zu erhalten.
  133. Verfahren zur Reinigung von Atorvastatin-hemicalcium Form V, indem man Atorvastatin-hemicalcium Form V in einem Gemisch von Ethanol und Wasser suspendiert und aus dem Gemisch die Form V in größerer Reinheit gewinnt.
  134. Verfahren nach Anspruch 135, bei dem das Gemisch etwa 10 Volumenprozent Wasser und etwa 90 Volumenprozent Ethanol enthält.
  135. Verfahren zur Herstellung von amorphem Atorvastatin-hemicalcium mit den Stufen, in denen man: a) eine kristalline Form von Atorvastatin-hemicalcium mit Aceton während einer Zeitdauer behandelt, die ausreicht, die kristalline Form in amorphes Atorvastatin-hemicalcium umzuwandeln, und b) festes amorphes Atorvastatin-hemicalcium aus dem Aceton abtrennt.
  136. Verfahren zur Herstellung von amorphem Atorvastatin-hemicalcium nach Anspruch 137, worin die kristalline Form von Atorvastatin-hemicalcium sich in dem Aceton löst und eine im wesentlichen klare Lösung ergibt, und weiterhin festes amorphes Atorvastatin-hemicalcium aus der im wesentlichen klaren Lösung ausfällt.
  137. Verfahren nach Anspruch 137, worin die kristalline Form von Atorvastatin-hemicalcium in der Form V vorliegt.
  138. Verfahren nach Anspruch 137, worin die kristalline Form von Atorvastatin-hemicalcium und Aceton bei Raumtemperatur miteinander in Berührung gebracht werden.
  139. Verfahren nach Anspruch 137, worin die Zeitdauer, die ausreicht, die kristalline Form in amorphes Atorvastatin-hemicalcium umzuwandeln, etwa 16 Stunden beträgt.
  140. Verfahren zur Herstellung von amorphem Atorvastatin-hemicalcium durch Behandlung einer kristallinen Form von Atorvastatin-hemicalcium in einer Kugelmühle.
  141. Verfahren nach Anspruch 142, worin die kristalline Form von Atorvastatin-hemicalcium aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Form I, Form V und Form VIII besteht.
  142. Pharmazeutische Zusammensetzung, die Atorvastatin-hemicalcium Form VI, VIII, IX, X, XI, XII oder ein Gemisch hiervon umfaßt.
  143. Verwendung von Atorvastatin Form VI, VIII, IX, X, XI, XII oder von Gemischen hiervon für die Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform.
  144. Pharmazeutische Dosierungsform, die Atorvastatin-hemicalcium Form VI, VIII, IX; X; XI, XII oder Gemische hiervon umfaßt.
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