DE60031882T2 - Verfahren zur herstellung von amorphem atorvastatin-calcium - Google Patents
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Description
- TECHNISCHES GEBIET
- Die Erfindung betrifft ein verbessertes neues Verfahren zur Herstellung von Atorvastatin-Calcium.
- STAND DER TECHNIK
- Das Calciumsalz von [R-(Rx,Rx)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)-carbonyl]-1-H-pyrrol-1-heptansäure mit dem INN-Atorvastatin ist ein Inhibitor des 3-Hydroxy-3-Methylglutamin-Coenzym-A-Reduktase-Enzyms. Auf Grund dieser Wirkung ist Atorvastatin ein wertvolles Mittel zur Senkung des Lipid- und Cholesterinspiegels und nützlich bei der Behandlung von Hyperlipidämie und Hypercholesterolämie. Atorvastatin wurde erstmalig in der
US 5 273 995 beschrieben. In dieser US-Patent-Beschreibung findet sich keine Offenlegung, was die kristalline Form des Produkts betrifft. Die Herstellung von Atorvastatin und Schlüssel-Zwischenprodukten, die nützlich bei der Synthese sind, sind an mehreren Stellen im Stand der Technik (z. B. derUS 5 003 080 ,US 5 097 045 ,US 5 103 024 ,US 5 124 482 ,US 5 149 837 ,US 5 155 251 ,US 5 216 174 ,US 5 245 047 ,US 5 248 793 ,US 5 280 126 ,US 5 397 792 undUS 5 342 952 ) beschrieben. - Die Herstellung von Atorvastatin-Calcium in einer definierten kristallinen Form wurde erstmalig in der WO 97/03 958 beschrieben.
- Im Stand der Technik sind vier verschiedene Polymorphe von Atorvastatin-Calcium offenbart. Die WO 97/03 958 betrifft eine kristalline Form III von Atorvastatin-Calcium. Gemäß dieser veröffentlichten PCT-Anmeldung wird die kristalline Form III hergestellt, indem Atorvastatin-Calcium, das die kristalline Form II enthält, unter einem Wassergehalt von 95 % 11 Tage lang stehen gelassen wird.
- In der WO 97/03 958 sind die kristallinen Formen I, II und IV von Atorvastatin-Calcium beansprucht und offenbart.
- Gemäß den Beispielen dieser veröffentlichten PCT-Anmeldung kann die kristalline Form I auf zwei Arten hergestellt werden. Gemäß einem der Verfahren wird das Produkt durch Impfen mit der kristallinen Form I erhalten. Gemäß dem anderen Verfahren wird ein Gemisch aus Atorvastatin-Calcium in amorpher und kristalliner Form I in einem Gemisch aus Wasser und Methanol in einem Volumenverhältnis von 17:3 bei 40°C 17 Stunden lang gerührt.
- Gemäß den Beispielen der WO 97/03 959 wird die kristalline Form II hergestellt, indem ein Gemisch aus Atorvastatin-Calcium in amorpher und kristalliner Form I in einer 20-fachen Menge eines Gemisches aus Methanol und Wasser in einem Volumenverhältnis von 3:2 gelöst und die Suspension drei Tage lang gerührt wird.
- Die kristalline Form IV wird aus Atorvastatin-Lakton hergestellt. Gemäß den Beispielen der WO 97/03 959 wird das wässrige Gemisch, das im Verlauf der Bildung des Calcium-Salzes von Atorvastatin erhalten wird, bei 65–70°C mindestens 5 Minuten lang erwärmt, wonach das Gemisch auf 55–65°C abgekühlt wird. Die ausgefallenen Kristalle werden filtriert, in Methanol bei 55–60°C gerührt, die Suspension wird auf 25–30°C abgekühlt und schließlich wird die kristalline Form IV durch Filtration isoliert.
- Amorphes Atorvastatin zeigt mehrere Vorteile gegenüber der kristallinen Form. Gemäß dem Stand der Technik zeigt amorphes Atorvastatin-Calcium verschiedene Lösungseigenschaften und in einigen Fällen erhält man im Vergleich mit der kristallinen Form veränderte Bioverfügbarkeitsdaten [Konno T., Chem. Pharm. Bull., 38, 2003–2007 (1990)]. Bei einigen therapeutischen Indikationen sind bestimmte Bioverfügbarkeitseigenschaften mehr zu bevorzugen als andere. Aus diesem Grund besteht Bedarf an einem Verfahren, das die Herstellung von amorphem Atorvastatin-Calcium ermöglicht.
- In der WO 97/03 960 ist ein neues Verfahren für die Herstellung von amorphem Atorvastatin-Calcium, beginnend von der kristallinen Form I, offenbart. Gemäß dem Hauptanspruch dieser veröffentlichten internationalen Anmeldung wird Atorvastatin-Calcium der kristallinen Form I in einem hydroxylfreien Lösungsmittel gelöst, wonach das Lösungsmittel entfernt wird, um amorphes Atorvastatin zu erhalten. Die Unteransprüche schützen die Verwendung von Tetrahydrofuran per se oder ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Toluol als hydroxylfreies Lö sungsmittel. Gemäß den Beispielen wird die kristalline Form I in einer ungefähr 4-fachen Menge eines 3:2-Gemisches von Tetrahydrofuran und Toluol gelöst, wonach das Lösungsmittel durch ein spezielles Trocknungsverfahren entfernt wird. Die Trocknung erfolgt in einer speziell für diesen Zweck hergestellten Vorrichtung zuerst bei 35°C und danach bei 85°C im Vakuum bei 6–8 mm Hg über vier Tage.
- Der Nachteil des in der WO 97/03 960 offenbarten Verfahrens besteht darin, dass amorphes Atorvastatin aus einer definierten kristallinen Form, und zwar aus der kristallinen Form I hergestellt wird. Die Herstellung dieses Polymorphs ist in der WO 97/03 959 offenbart. Gemäß der Lehre dieser Referenz ist das Verfahren kompliziert und kann nur unter Schwierigkeiten wiederholt werden. Auf Seite 20, Zeilen 14–19 ist die folgende Erklärung dargelegt:
„Die genauen Bedingungen, unter denen die kristalline Form I von Atorvastatin gebildet wird, kann empirisch bestimmt werden, und es ist nur möglich, eine Anzahl von Verfahren anzugeben, die sich in der Praxis als geeignet erweisen können." - Zusammenfassung der Erfindung
- Es ist ein Ziel der Erfindung, die Nachteile der bekannten Verfahren zu beseitigen, und ein einfaches und wirtschaftlich durchführbares Verfahren für die Herstellung von hoch reinem und gleichmäßig amorphem Atorvastatin-Calcium bereitzustellen.
- Das obige Ziel wird durch das folgende Verfahren der Erfindung erreicht.
- Gemäß der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von amorphem Atorvastatin-Calcium durch Umkristallisation von Rohatorvastatin-Calcium in einem organischen Lösungsmittel vorgesehen, welches umfasst: Lösen des Rohatorvastatin-Calciums unter Erwärmen in einem Niederalkanol, das 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder in einem Gemisch solcher Alkanole und Isolieren des ausgefallenen amorphen Atorvastatin-Calciums nach dem Abkühlen.
- Detaillierte Beschreibung der Erfindung
- Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass gleichmäßig amorphes Atorvastatin-Calcium auf eine einfache und reproduzierbare Weise durch Umkristallisation von Rohatorvastatin-Calcium aus einem Niederalkanol, das 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren solcher Alkanole erhalten werden kann. Die obige Erkenntnis ist umso überraschender, als gemäß der Lehre der WO 97/03 960 ausschließlich hydroxylfreie Lösungsmittel zur Herstellung von amorphem Atorvastatin-Calcium geeignet sind.
- Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung können Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder verzweigtkettige Butanole als ein Alkanol, das 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, verwendet werden. Vorzugsweise wird Isopropanol oder Ethanol oder ein Gemisch aus Isopropanol und Ethanol verwendet. Das Verfahren kann auch unter Verwendung eines Gemisches aus zwei oder mehr Alkoholen durchgeführt werden.
- Als Ausgangsmaterial kann man vorzugsweise Rohatorvastatin-Calcium verwenden, das gemäß der
US 5 273 995 hergestellt wurde. - Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform einer Umsetzung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung kann wie folgt vorgegangen werden:
Das Ausgangsmaterial wird in einem Alkanol, der 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, unter Erwärmen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, gelöst. Es kann vorzugsweise derart vorgegangen werden, dass die Lösung filtriert wird und dass das Filtrat auf Raumtemperatur abgekühlt und die Suspension in der Kälte stehen gelassen wird. Das ausgefallene amorphe Atorvastatin-Calcium wird durch Filtration oder Zentrifugation isoliert, mit dem kalten Alkanol, das 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und zur Umkristallisation verwendet wurde, gewaschen und schließlich im Vakuum getrocknet. Eine Vorgangsweise besteht auch darin, die heiße Lösung in ein siedendes C2-4-Alkanol filtriert wird und dann wie oben beschrieben fortgesetzt wird. - Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann in einer kurzen Zeitspanne durchgeführt werden. Abhängig von der Menge des Ausgangsmaterials beträgt die Reaktionszeit bis zu einige Stunden.
- Das Verfahren der vorliegenden besitzt die folgenden Vorteile:
- – Das Verfahren stellt auf eine einfache und reproduzierbare Weise ein gleichmäßig hoch reines amorphes Produkt bereit, das aus Sicht der pharmazeutischen Industrie vorteilhafte Eigenschaften besitzt.
- – Amorphes Atorvastatin-Calcium wird aus Rohatorvastatin erhalten, das anders als aus der umständlich verfügbaren kristallinen Form I einfach hergestellt werden kann.
- – Das Eindampfen des Lösungsmittels und das umständliche Entfernen der Spuren von Lösungsmitteln sind beseitigt. Das gewünschte Produkt wird auf einfache Weise durch Filtration des beim Abkühlen der warmen Lösung ausfallenden amorphen Produkts isoliert.
- – Infolge der oben stehenden Vorteile kann das Verfahren in kurzer Zeit unter Verwendung einfacher Geräte ausgeführt werden. Das Verfahren ist sehr gut geeignet zur Herstellung in industriellem Maßstab.
- – Die in dem Verfahren verwendeten Lösungsmittel sind nicht schädlich für die Umwelt.
- Weitere Vorteile der vorliegenden Erfindung sind aus den nachfolgenden Beispielen ersichtlich, ohne den Schutzumfang auf die Beispiele einzuschränken.
- Beispiel 1
- 2,74 g (2,37 Millimol) von gemäß dem Beispiel 10 des US-Patents 5 273 995 hergestellten Rohatorvastatin-Calcium werden in 120 ml 2-Propanol zum Sieden erhitzt, bis das Material in Lösung geht. Die so erhaltene heiße Lösung wird in 20 ml siedendes 2-Propanol filtriert und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Isopropanolsuspension wird 4 Stunden lang bei 4°C stehen gelassen. Das ausgefallene amorphe Produkt wird abfiltriert, mit kaltem Isopropanol (4°C) gewaschen und bei 55 Pa im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Es werden 2,50 g von gleichmäßig amorphem Atorvastatin-Calcium erhalten. Die Ausbeute beträgt 91,2 %.
- Das Röntgenpulverdiagramm des Produkts ist in der beigefügten
1 gezeigt. - Gerät: Philips – PW 1820 Pulverdiffraktometer
- Strahlung: Cu, Kα (λ: 1,54 190 A)
- Monochromator: 40 kV
- Erregerspannung: 40 kV
- Anodenstrom: 30 mA
- Probe: glatte Oberfläche, Dicke: 0,5 mm.
- Die Messung der Röntgenstruktur (Röntgendiffraktion) basiert auf der Diffraktion (Beugung) und der Interferenz der Elektronen der Gitteratome. Die geordneten, eine Gitterstruktur kennzeichnenden kristallinen Stoffe werden durch die Reflexion (Interferenzmaximum) des Röntgendiagramms angezeigt. Auf Grund ihrer ungeordneten Struktur zeigen amorphe Stoffe keine scharfen Spitzen im Beugungsbild, sie sind nur durch abgeflachte Kurven gekennzeichnet. Mit Hilfe der Röntgendiffraktion ist daher der kristalline oder amorphe Zustand eines Stoffes eindeutig zu verifizieren.
- Das Röntgenpulverdiagramm des kristallinen Atorvastatin ist in der beigefügten
2 gezeigt. - Beispiel 2
- 2,00 g (1,73 Millimol) amorphes Atorvastatin-Calciumsalz werden in 20 cm3 Ethanol zum Sieden erhitzt, bis das Material in Lösung geht (ca. 1 Minute). Die erhaltene heiße Lösung wird in 100 cm3 siedendes 2-Propanol filtriert und auf Raumtemperatur abgekühlt, während das Ausfallen des amorphen Atorvastatin-Calciumsalzes beginnt. Die erhaltene Suspension wird 4 Stunden bei 4°C stehen gelassen, dann filtriert, mit 5 cm3 2-Propanol (4°C) gewaschen und bei 55 Pa im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Somit werden 1,74 g (87 %) amorphes Atorvastatin-Calciumsalz erhalten.
Claims (4)
- Verfahren zur Herstellung von amorphem Atorvastatin-Calcium durch Umkristallisation von Rohatorvastatin-Calcium in einem organischen Lösungsmittel, welches umfasst Lösen des Rohatorvastatin-Calciums unter Erwärmen in einem niederen Alkanol, das 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder in einem Gemisch solcher Alkanole und Isolieren des ausgefallenen amorphen Atorvastatin-Calciums nach dem Abkühlen.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, welches die Verwendung von Isopropanol oder Ethanol, oder einem Gemisch aus Isopropanol und Ethanol als Alkanol, das 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, umfasst.
- Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, welches Lösen des Ausgangsmaterials in 2-Propanol oder in Ethanol bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels umfasst.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, welches Kühlen der Lösung und Isolieren des ausgefallenen amorphen Atorvastatin-Calciums durch Filtration oder Zentrifugation umfasst.
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