DE1695643A1 - Ester von 1-substituierten-3-substituierten Pyrrolidinmethanolen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Ester von 1-substituierten-3-substituierten Pyrrolidinmethanolen und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1695643A1
DE1695643A1 DE19671695643 DE1695643A DE1695643A1 DE 1695643 A1 DE1695643 A1 DE 1695643A1 DE 19671695643 DE19671695643 DE 19671695643 DE 1695643 A DE1695643 A DE 1695643A DE 1695643 A1 DE1695643 A1 DE 1695643A1
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ethyl
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Richman Jun John Alfred
Helsley Crover Cleveland
Lunsford Carl Dalton
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AH Robins Co Inc
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AH Robins Co Inc
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms

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Description

DR. E. WIEGAND DlPL-ING. W. NIEMANN DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C GERNHARDT
MÖNCHEN HAMBURG TELEFON: 55547« 8000 MÖNCHEN 15, . 7· AUS« i TELEGRAMME: KARPATENT . NUSSBAUMSTRASSE
W. 13 087/67 7/We
A. H. Robins Company, Incorporated Richmond, Virginia (V.St.A.)
Ester von i-substituierten-3-substituierten Pyrrolidinmethanolen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf neue Ester von substituierten Pyrrolidinmethanolen, insbesondere auf die niederen Alkylester von 1-substituierten-ci. ,oC-disubstituierten-3-Pyrrolidinmethanolen und deren Säureadditionssalze, sowie auf ein Verfahren zur Herstellung der Ester.
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'1.60.5.6.4.3
Die Erfindung betrifft insbesondere neue niedere Alkylester von 1-substituierten-oi>oi-di-substituierten-3-Pyrrolidinmethanolen der allgemeinen Formel:
R1 O
t it ·
-O -/O - O - R1
'2
(I)
in der
R niederes- Alkyl, Phenyl-niederes Alkyl, substituiertes Phenyl-niederes Alkyl, Cycloalkyl, Phenoxy-niederes Alkyl, Phenylamino-niederes Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl,
ι . R Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, Phenyl-niederes Al-
kyl, Gyolaalkyl oder substituiertes Phenyl, R Phenyl oder substituiertes Phenyl und R^ niederes Alkyl, bedeuten,
sowie deren pharmazeutisch, annehmbare, ungiftige Säure:- additionssalze."
Die Herstellung von 1-substituierten o£, ^ -2,3- und 4-Piperidinmethanolen ist in den US-Patentschriften 2 833 775, 3 052 685, 3 068 237, 3 081 303 und 3 153 046 beschrieben.
ORIGINAL ItMSPECTED
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Van Campen und Mitarbeiter (US Patentschrift 2 874 16t) haben 1-substituierte <^ , <* -di-substituierte-2-Piperidinäthanole beschrieben.
Feldkamp und Mitarbeiter (US Patentschrift 3 006 952) haben 1-Alkyl-o*· , ©C-diesubstituierte^-pyrrolidinäthanole beschrieben, die für die Behandlung von Muskeltremor und Störungen convulsiver Art geeignet sind. Pharmakodyramisehe Aktivität verschiedener Art ist für die vorstehend erwähnten Piperidinmethanole und Piperidinäthanole beansprucht worden. Es wurde andererseits festgestellt, daß die Alkoholvorläufer der neuen Ester gemäß der Erfindung keine eigene analgetische Wirkung haben und tatsächlich überhaupt keine pharmakologische Wirkung aufweisen. Es wurde gefunden, daß die analgetisohe Wirkung auf den neuen niederen Alkylestern der 1-substituierten-e< ,oC^di-substituierten-3-Pyrrolidinmethanole beruht.
Die 1-substituierten-oi , oC-di-substituierten-3-Pyrrolidinmethanol-Vorläufer, die keine nachweisbare pharmakologische Wirkung haben, sind trotzdem wertvoll als Zwischenprodukte bei der Herstellung einer. G-ruppe pharmakologxsch aktiver Verbindungen, 'wie sie in der US-Patentanmeldung, Serial No.
beschrieben sind, die am gleichen Tage wie die der vorliegenden Anmeldung entsprechende US-Anmeldung angemeldet wurde«
BAD ORIGINAL
109817/2153 BA
Die Verbindungen gemäß Formel (I) sind vorwiegend wertvolle Analgetika; sie wurden nach dem Verfahren von Handall und Selitto, Arch.Tnt.Pharmacodyn. _1J_3:233 (1957) auf ihre anaigetische Wirkung geprüft.
Bei der Erprobung des Propionesters von 1-Äthyl- ©(,äthyl- oC ,phenyl-3-pyrrolidinmethanol zeigten z.B. 100 fo aller Versuchstiere eine analgetische Wirkung bei einer Dosierung von 30 mg/kg und intraperitonaler Verabreichung. Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet.
Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung neuer niederer Alkylester von 1-substituierten-«^ , o^-di-substituierten-3-Pyrrolidinmetkanolen, die aufgrund ihrer analgetischen Wirksamkeit wertvoll sind und bei Verabfolgung an einen lebenden Tierkörper eine schmerzstillende Wirkung mit einem Minimum an Nebenwirkungen zeigen, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der vorliegenden Sache haben die angewendeten Begriffe die folgende Bedeutung:
Ein "substituierter Phenylrest" ist ein Phenylrest, der durch ein oder mehrere Reste substituiert ist, welche unter den Reaktionsbedingungen nicht reaktiv sind oder auf irgendeine andere Art an der Reaktion teilnehmen. Reste dieser Art
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sind u.a. niederes Alkoxy, niederes Alkyl, diniederes Acylamino, TrifluormethylV Halogen od.dgl. Die subatuierten Phenylreste haben vorzugsweise nicht mehr als 1-3 Substituenten der vorstehend angegebenen Art, und diese Substituenten können sich in verschiedenen dafür zur Verfugung stehenden Stellungen des Phenylringes befinden und für den Fallι daß mehr als ein Substituent vorhanden ist, können diese gleich oc.er verschieden sein und können sich in verschiedenen Stellungskombinationen befinden, die zueinander -in Beziehung stehen.
Die niederen Alkoxy- und niederen Alkylsubstitüenten sowie die Diaikylaminosubstituenten mit niederen Alkylgruppen haben jeweils vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome, die als gerade oder verzweigte Ketten angeordnet sein können. Eine Gesamtzahl ron 9 Kohlenstoffatomen in allen Ringsubstituenten, d.h. eine Gesamtzahl von 15 Kohlenstoffatomen in dem Rest, ist die bevorzugte Höchstzahl. -
Der Ausdruck "niederes Alkyl11, wie er hier gebraucht wird, bezieht sich auf gerade und verzweigte Kettenreste mit bis zu einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, jedoch vorzugsweise mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, d.h. Gruppen, wie z.B. Methyl, Ä'thyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, aek.Butyl, tert. Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl, Heptyl, Octyl,, od.dgl.
BAD ORfGjNAL
109 0 17/ 21 S3 .
Ein "niederes Alkoxy" hat die Formel: -O-niederes Alkyl.
Der Begriff "Cycloalkyl", wie er hier verwendet wird, bezieht sich hauptsächlich auf cyclische Reste mit 3-9 Kohlenstoffatomen, d.h, auf Gruppen wie z.B. Cyolopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Methylcyclohexyl, Propylcyclohexyl, Äthylcyclopentyl, Propylcyclopentyl, Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
. Der Begriff "Phenylalkyl" umfaßt niederes Alkyl-substituierte monocarbocyclische Arylgruppen, wie z.B. Benzyl, Phenäthyl, Methylbenzyl, Phenpropyl od.dgl.
"Substituierte Phenylalkyl"-Gruppen können alle Substituenten und deren Arten enthalten, wie sie bereits für einen "substituierten Phenylrest" angegeben worden sind.
Wenn hier "Halogen" erwähnt ist, kann vorzugsweise, muß jedoch nicht unbedingt, ein Halogen mit einem Atomgewicht nicht über 80 verwendet werden.
Ein "Phenoxy-niederer Alkyl"-Best hat die Formel: Phenyl-0-niederes Alkyl.
Ein "Phenylaminoalkyl" hat die formel: Phenyl-NH-niederes Alkyl.
In vielen der Verbindungen können wenigstens zwei asymmetrische Zentren vorhanden sein, welche sich gemäß der Erfindung in Position 3 des Pyrrolidinringes und am oC-Kohlen-
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stöffatom "befinden können. Deshalb existiert wenigstens ein 'Paar von Diastereoisomeren für jede Verbindung. Die Verwendung dieser Diastereoisomeren oder deren optisch aktiven Formen liegt im Bereich der Erfindung.
Die optisch aktiven Formen der Diastereoisomeren werden hergestellt, indem man die basische raeemische Form mit einer optisch aktiven organischen Säure zusammenbringt, und dann die ™ d- und 1-Formen durch fraktionierte Destillation trennt.
Die Erfindung umfaßt ferner die Säureadditionssalze der vorstehend β«, genannten Basen, die mit ungiftigen organischen und anorganischen Säuren .gebildet werden. Salze dieser Art werden leicht nach bekannten Verfahren erhalten.
Wenn die Verbindungen als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer Verbindungen, oder für irgendeinen anderen nicht-pharmazeutischen Zweck verwendet werden sollen, ist die Giftigkeit oder die Ungiftigkeit eines Salzes ohne Belang. | Wenn die Verbindungen jedoch für pharmazeutische Zwecke verwendet werden sollen, werden sie vorzugsweise in Form der ungiftigen Säureadditionssalze verwendet. So fallen sowohl giftige, wie auch ungiftige Salze in den Bereich der Erfindung.
Die Säuren, die. für die Herstellung der bevorzugten ungiftigen Säureadditionssalze verwendet werden können, sind solche, die zusammen mit den freien Basen Salze bilden, deren
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Änione in therapeutischen Dosen solcher Salze relativ harmlos für.den Tierkörper sind, so daß die wertvollen Eigenschaften, die-den freien Basen eigen sind, nicht durch Nebenwirkungen aufgehoben werden, welche den Anionen zuzuschreiben sind.
Die Base wird mit der berechneten Menge der organischen oder anorganischen,Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder Isopropanol umgesetzt, wobei das Salz durch Einengen und Abkühlen isoliert wird, oder aber die Base wird mit einem Überschuß der Säure, in einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Äthyläther, oder Isopropyläther umgesetzt, wobei sich das gewünschte Salz sofort abscheidet. Beispiele von organischen Salzen sind solche, die mit Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Pamoin-, Bernstein-, Methansulfon-,'Essig-, Pröpion-, Weinstein-, Citronen-, Milch-, Apfel-, Gitracon-^ Itacon, Hexamin-, p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Stearinsäure od.dgl. gebildet werden. ψ Beispiele von anorganischen Salzen sind solche, die mit Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, SuIfamin-, Phosphor- oder Salpetersäure gebildet werden.
Ausgangsmaterialien für die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind l-substituierte-3-Cyanopyrrolidine und 1-stibatituierte-2-Pyrrolidi^none.
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Die Herstellung der l-substituierten-3-Cyanopyrrolidine ist in der US-Patentanmeldung, Serial-No, 493 887, eingereicht am 7. Oktober 1965» beschrieben.
Die l-substituierten-2-Pyrrolidinone werden nach bekannten Verfahren hergestellt.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können folgendermaßen hergestellt werden:
1. Ein l-substituierte.s-3-Qyanopyrrolidon der Formel: (II), in der R die vorstehend angegebene
Bedeutung hat, wird mit einem Überschuß eines Phenylmagnesiumhalogenids oder eines substituierten Phenylmagnesiumhalogenids
2 2
mit der Formel: R MgX, in der R ein Phenylrest oder ein substituierter Phenylreat iat, zu einem l~substituierten-3-Benzoylpyrrolidin oder einem l-substituierten-3~substituierten Benzoylpyrrolidin mit der Formel: R-IT-CH2CH(GOR2)CH2OH2 (III) umgesetzt.
2. Das l-substituierte-3-Benzoylpyrrolidin oder das l-substituierte-3-substituierte Benzoylpyrrolidin mit der Formel: R-H-OH2OH(OOR2)QH2,OH2 (IXI), in dem R und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, wird umgesetzt mit:
a. einem Überschuß eines niederen Alkyl-, Phenyl-, Phenylalkyl-, substituierten Phenylalkyl- oder
einem Oycloalkylmagnesiumhabgenid mit der Formelt R1MgX, oder wird
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- ίο -
b. reduziert durch Metallhydriäreduktion,"· zur Bildung eines 1-substituierten-o/ ., 6(-di-subatituierten-3-
Pyrrolidinmethanols der Formel! R-N-OH2QH(CR1R2OH)CH2C1 H2 (IV),
12
in dem R, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
3. Das 1-substituierte-o^,U-di-substituierte-3-Pyrroli-.dinmethanol (IV) wird mit einem niederen aliphatischen Säureanhydrid mit der Formel: (R CO)2O umgesetzt, wobei die niederen Alkylester gemäß der Erfindung mit der Formel (l), in der
12 3
R, R , R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
erhalten werden.
Nach einem anderen Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen wird ein i-substituiertes-2-Pyrrolidinon der Formeis R-N-00GHpGHpCH2 (V), in der R die vorstehend angegebene Be-
12 1
deutung hat, mit einem Keton der Formel: R G(DR , in der R und
ρ
R die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Alkaliamid-Kondensätionsmittels umgesetzt, wobei ein 1-substituiertes-2-Oxo-o< , d -di^ubstituiertes-3-pyrrolidinmethanol der Formel: R-N-GOOH(GR1R2OH)CH.j
(VI) erhalten wird.
Das i-substituierte-2-Oxo-oC,^ -di-substituierte-3-pyrrolidinmethanol (VI) wird durch Metallhydridreduktion zu einem 1-substituierten- oL, qL-di-substituierten-3-Pyrrolidinmethanol der Formeis R-N-0H2CH(CR1R2OH)GH2OH2 (IV) reduziert.
ORIGINAL INSPECTED
101817/21 S3 ^
Yeresterung des ^-Pyrrolidinmetlianols (IV) durch Anwendung von vorstehend geschildertem Schritt (3) ergibt die neuen niederen Allylester gemäß der Erfindung mit der FormelO)
Bei den Verfahren, bei denen die Grignard-Redaktion zur Anwendung kommt, werden die Reaktionspartner in einem geeigneten Medium zusammengebracht, wie z.B. Äther, Benzol, Λ Toluol oder Dirnethoxyäthan, wobei Äther das bevorzugte Reaktionsmedium ist. -'".".-
Die Reaktionen werden über eine Zeitspanne von etwa 1 bis zu etwa 8 Stunden in einem Temperaturbereich von etwa Zimmertemperatur bis zu etwa Rückflußtemperatur des verwendeten lösungsmittels durchgeführt. Sechs Stunden sind anscheinend die optimale Reaktionszeit, wenn die Reaktionen bei Rückflußtemperatur ausgeführt werden. Die abgekühlten Reaktionsmischungen werden mit einer wässerigen Ammoniumchloridlösung zersetzt, die organischen und die wässerigen Phasen werden getrennt, und die nicht-basischen Materialien werden durch Säure-Baseextraktion aus den organischen Phasen entfernt. Die Produkte werden durch Destillation bei Ölpumpenvakuum des nach der Entfernung des Lösungsmittels zurückbleibenden Öls isoliert.
Eine Reduktion der Ketogruppe^, wie z.B. bei der Reduktion von 3-Benzoyl-i-äthy!pyrrolidin oder von 1i-(2-Phenyläthyl) OC,©( diphenyl-3-pyrrölidinmethanol wird mit Hilfe von
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695
-12-
Metallhydridreduktion.in einem Lösungsmittel, wie z.B. Äther, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Ä'thylenglykol, Dime thylä'ther, Methanol, Isopropanol und dergleichen, erreicht.
Üblicherweise verwendete Metallhydride sind u.a. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Natriumborhydrid-Aluminiumchlorid, Diisobutylaluminiumhydrid od.dgl. * Die zu reduzierende Verbindung wird in einem lösungsmittel gelöst oder suspendiert, und die Lösung oder Suspension wird tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension des Metallhydride in einem Lösungsmittel zugesetzt. Nach Rühren und Kochen bei Rückfluß für etwa 2-5 Stunden wird die Reaktionsmischung aufgearbeitet, und das Produkt wird nach bekannten Verfahren, abgetrennt.
Bei einem weiteren Verfahren wird die Reaktion zwischen einem T-substituierten-2-Pyrrolidinon und einem Keton, das |l ein Dialkylketon, wie z.B. 2-Butanon, ein Alkylary!keton, wie z.B. Acetophenon, oder ein Diarylketon, wie z.B. Benzophenon, sein kann, in flüssigem Ammoniak unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines Alkaliamids als metallisierendes Mittel ausgeführt.
Natriumamid, Lithiumamld, sowie Kaliumamid, in situ hergestellt, können gleichfalls verwendet werden. Nach Metall!-
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sierung des Pyrrolidinons, wird eine Lösung des Ketons in einem geeigneten organischen lösungsmittel, wie z.B. Äther, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran und dergleichen zugesetzt. Fach Rühren während etwa 1-3 Stunden wird festes Ammoniumchlorid zugesetzt, um den Reaktionskomplex zu zersetzen, wo- ■ bei eine solche Menge an Lösungsmittel zugesetzt wird, die ausreicht, um das verdampfte Ammoniak zu ersetzen. Das Lösungsmittel wird dann verdampft und der Rückstand wird durch Kristallisation-gereinigt, wenn ein Pestkörper erhalten worden ist, oder durch Destillation bei ö!pumpenvakuum, wenn das Produkt ein Öl ist.
Die neuen niederen Allylester der 1-substituierten-«^ ,o( -di-substituierten-3-Pyrrolidinmethanole werden aus den Yorläuferalkoholen hergestellt, indem man den Alkohol mit einem niederen aliphatischen. Säureanhydrid in einem Lösungsmittel * umsetzt, das als Mediu# für die Reaktion dient, sich andieser jedoch nicht beteiligt.
Lösungsmittel, die für diesen Zweck im Rahmen der vor- . liegenden Erfindung verwendet werden können, sind u.a. Benzol, Toluol, Xylol od.dgl., wobei Benzol das bevorzugte Lösungsmitial ist. .
Geeignete niedere aliphatisohe Säureanhydride sind u.a, Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid od.dgl. ·
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Die Reaktionspartner werden in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Benzol, zusammengebracht, eine katalytische Menge von 2° Pyridin wird zugesetzt, und diese Reaktionsmischung -wird unter Rühren während etwa 5-20 Stunden "bei Rückfluß gekocht. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit 1Obigem wässerigen Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Der nach der Verdampfung des Lösungsmittels verbleibende Ätherrückstand wird durch Destillation bei Ölpumpenvakuum, oder durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt. _ ■
Herstellung von Zwischenprodukten
(1) 3-Benzoyl-1-äthy!pyrrolidin
Eine Ätherlösung von Phenylmagnesiumbromid wird hergestellt, indem man 61 g (2,5 Mol) Magnesium, 410 g (2,6 Mol) Brombenzol und 650 ml trockenen Äther verwendet, Diöse Ätherlösung wird unter Rühren mit 248 g (2,0 Mol) 3-Cyano-1-äthylpyrrolidin, gelöst in einer gleichen Menge trockenem Äther, behandelt. Nach beendetem. Zusatz wird die Mischung 6 Stunden bei Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wird • dann durch vorsichtiges Zusetzen einer Lösung von 250 g Ammoniumchlorid in 750 ml Wasser zersetzt. Nach Verdampfen
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des Äthers wird die Lösung über einem Dampfbad erhitzt bis das Ketimid vollständig hydrolysiert ist. Das Produkt wird mit Äther extrahiert und dann durch Säure-Basenextraktion von dem nicht-basischen Material getrennt. Das zurückbleibende Öl wird bei 97 - 99°O und einem Druck von 0,05 mm destilliert.
Es werden 180 g (44$) 3-BenzOyl-1-äthy!pyrrolidin erhalten. Λ
(II) 3-Benzoyl-T-methylpyrrolldin
Zu einer durch Rühren erhaltenen iitherlösung von PhenyImagnesiumbromid, hergestellt aus 37,5 g (1,55 Mol) Magnesium, 251 g (1,60 Mol) Brombenzol und 425 ml trockenem Zither, wird tropfenweise eine Lösung von 140 g (1,27 Mol) 3-Cyano~1-methy!pyrrolidin in 200 ml trockenem Äther zugesetzt ο Nach 2-stündigem Kochen bei Rückfluß wird die abgekühlte Reaktionsmischung mit einer Lösung von 80 g g Ammoniumchlorid in 260 ml Wasser behandelt. Der Äther wird verdampft, die wässerige Lösung wird eine Stunde bis zur vollständigen Hydrolyse des Ketimids erhitzt, und das Ketonprodukt wicd mit Äther extrahiert. Mit Hilfe-von Säure-Baseextraktion wird das-nicht-basische Material abgetrennt. Das nach der Entfernung des Ätherlösungsmittels zurückbleibende Öl wird im Vakuum bei 93 - 95°C unter einem Druck von 0,05 mm destilliert. Ausbeute 102 g (41$)· '
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Analyse: G12H15NO ■ . N Berechnet 7 »40
Gefunden 7,57
(III) - 1-Benzyl-3-benzoylpyrrolidin
. 2,79 g (1,5 Mol) 1-Benzyl-3-Qyanpyrrolidin in 300 ml trockenem Äther werden unter Rühren tropfenweise zu einer Ätherlösuhg von Phenylmagnesiumbromid, hergestellt aus 73,Og (3,0 Mol) Magnesium, 502 g (3,2 Mol) Brombenzol in 55Ο ml trockenem Äther, zugesetzt. Nach 6 Stunden Kochen bei Rückfluß wird die Reaktionsmischung abgekühlt und mit einer Lösung von 161 g Ammonmmchlorid in 300 ml Wasser behandelt. Der Äther,wird verdampft, die zurückbleibende wässerige Mischung wird 1 Stunde bis zur vollständigen Hydrolyse erhitzt, und das organische Material wird mit Äther extrahiert. Nach Säure-Basenextraktion zur Abtrennung des nicht-basischen Materials, wird das zurückbleibende basische Material bei 185 - 1900O destilliert. Ausbeute: 110 g (31#) von 1-Eenzyl-3-benzoylpyrrolidin.
(IV) Nachstehend werden weitere 1-substituierte-3-Benzoylpyrrolidine und 1-substituierte-3-(Hingsubstituierte-Benzoyl)-pyrrolidine, hergestellt nach dem gleichen Verfahren, wie vorstehend beschrieben, aufgeführt.
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3-Benzoyl-,1-isopropylpyrrolidin w&rd aus 3-Cyano-1-isopropylpyrrolidin und Phenylmagnesiumbromid hergestellt.
1-Benzyl-3-(p-ohlorbenzoyl)-pyrrolidin wird aus 1-Benzyl-3-cyanοpyrrolidin und p-Ghlorphenylmagnesiumbromid hergestellt.
1-Benzyl-3-(p-trifluormethylbenzoyl)-pyrrolidin wird aus 1-Benzyl-3-oyankpyrrolidin und p-Trifluormethylphenylmagneaium-' ^ bromid hergestellt.
1-Phenyl-3-(p-methoxybenzoyl)-pyrrolidin wird aus 3-Cyano-1-phenylpyrrolidin und p-Methoxyphenylmagnesiumbromid hergestellt.
1-I8yclohexyl-3-(p-diinethylaffi.inobenzoyl)-pyrrolidin wird aus 1-Cyclohexyl-3-cyahopyrrοlidin und p-Dimethylaminophenylmagnesiumbromid hergestellt.
1-(p-Tolyl)-3-(o-methylbenzoyl)-pyrrolidin, wird aus
^■i-öyano-i-(p-tolyl)-pyrrolidin und p-Methylphenylmagnesium- μ broraid hergestellt.
1-(2-Phenoxyäthyl)-3-benzoylpyrrolidin wird aus 3-Cyano-1-(2-phenoxyäthyl)-pyrrolidin und Phenylmagnesiumbromid hergestellt. ~
1-/2-(N-Benzyl)-phenylaminoäth.Yl/-3-benzoylp.vrrolidin wird aus 3-0yano-/2-(H-benzyl)-phenylaminoäthyl/-pyrrolidin
φ m
und Phenylmagnesiumbromid hergestellt.
1-/2-(o-Jolyl)-äthyl/-3-benzoyIpyrrolidin wird aus 3-Gyano. 1-/2-(o-tolyl)-äthy!/-pyrrolidin und Phenylmagneaiumbroraid hergestellt.
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(V) 1-Äthyl-öl-äthyl-o*phenyl-3-pyrrolidinmethanol
In eine 500 ml Dreihalsflasche, ausgestattet mit Rührwerk Einfülltrichter und einem wirksamen durch ein Trockenrohr geschützten Rückflußkühler, werden 6,1g (0,25 g/Atom) Magnesiumspäne, 50 ml· trockener Äther, und ein Jodkristall eingetragen. Nachdem mehrere Millimeter einer Lösung aus 39,0 g (0,25 Mol) Äthyljodid in 50 ml trockenem Äther zugesetzt worden sind, kommt die Reaktion in Gang, wonach der Rest der Lösung so zugesetzt wird, daß ein lebhafter Rückfluß bestehen bleibt» Nach beendetem Zusatz werden Rühren und Kochen bei Rückfluß noch eine Stunde fortgesetzt. Der G-rignard-Lösung werden dann unter Rühren 50,4 g (0,15 Mol) 3-Benzoyl-1-äthylpyrrolidin in 50 ml trockenem Äther so zugesetzt, daß ein leichter Rückfluß bestehen bleibt. Rühren und Kochen bei Rückfluß werden dann noch eine Stunde fortgesetzt. Die abgekühlte Mischung wird durch langsames Zusetzen einer Lösung von 13,4 g Ammoniumchlorid in 150 ml Wasser behandelt. Die Ätherphase wird in einen Trennungstrichter abgegossen, und der teigige Rückstand wird mit drei Portionen von je 100 ml Äther extrahierte
Die vereinigten Ätherextrakte werden erst mit einer Natriumcarbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen. Nach
1088 17/31 BJ-
1695043
!Trocknen über natriumsulfat wird der Äther abdestillieÄ, und der Rückstand wird in einer 10 cm langen Vigreux-Säule "bei einem Druck von 0,01 mm fraktioniert. Das hellgerbe, dünnflüssige Öl hat einen Siedepunkt von 94 ~- 960C und wiegt 18 g (Ausbeute: 51$), n24 1,5254.
Analyse: G15H25HO C H N
Berechnet 77,20 ' 9,93 6,00
Gefunden 77,23 9,99 6,12
(VI) Andere 1-substituierte-ex! , o( -di-sübstituierte-3-ity r r ο Ii dlnm e than ο le
Nach dem für Präparat (V) beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1 -Phenyl- cxf-äthyI- o{- (p-methoxypheny 1) -3-pyrrolidinmethanol aus 1-Phenyl-3-(p-methoxybenzoyl)-pyrrolidin und Äthyl- ä magnesiumjodid.
1-Cyclohexyl-t^ -äthyl- oi-(p-dimethylaminophenyi)-3-Pyrrolidinmethanol aus 1-Cyclohexyl^-(p-dimethylamlnobenzoyl)-pyrrolidin und Äthylmagnesiumjodid.
1-(p-Tolyl)-o(-äthyl-o<(o-tolyl)-3-pyrrolidlnmethanol aus 1-(p-Tolyl)-3-(o-methylbenzoyl)-pyrrolidin und Ithylmagnesiumjodid,
1 Ott 17/^153
1-(2-PhenQxyäthyl)- ^ -äthyl-c*-phenyl-5-pyrrolidinmethanol aus 1-(2-Phenoxyäthyl)-3-benzoy!pyrrolidin und Äthylmagnesium j odid.
1-/2-(H-Benzyl)-phenylaminoäthyl/-^ -methyl-«^ phenyl-3-pyrrolidinmethanol aus 1-/2-(N-Benzyl)-phenylaminoäthyl/2-.benzoylpyrrolidin und Methylmagnesium;] odid.
1 V2-(o-Tolyl)-äthyl/-«>C-äthyl-«^ -phenyl-3-pyrrolidinmethanol aus 1-/2-(o-Tolyl)-äthyl/-3-"benzoylpyrrolidin und Äthy!magnesiumjodid.
(VII) 1 -Äthyl- U -phenyl-3-pyrrolidinmethanol
In eine 11-Dreihalsflasche, ausgerüstet mit Rührwerk, Einfülltrichter, und wirksamem Rückflußkühler, geschützt durch ein Trockenrohr, werden 18,9 g (0,50 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und 400 ml trockener Äther eingetragen. Die Suspension wird gerührt und eine Lösung von 50,8 g (0,25 Mol) 1-Äthyl-3-■benzoylpyrrolidin in 200 ml trockenem Äther wird langsam so zugesetzt, daß ein leichter Rückfluß bestehen bleibt. Nach beendetem Zusatz werden 80 g Äthylacetat so zugesetzt, daß ein lebhafter Rückfluß bestehen bleibt, um den Oberschuß an Reduktionsmittel zu zersetzen. Die Mischung wird abgekühlt und es werden langsam 36 ml Vasser zugesetzt. Das herausfallende Aluminiumsalz wird durch Zugabe von 300 ml einer
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25$igen Natriumhydroxydlösung, aufgelöst. Die Ätherphase wird abgetrennt und die wässerige Phase wird mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wird verdampft. Der Rückstand wird bei herabgesetztem Druck destilliert und die bei 108 - 109°C und einem Druck von 0,005 mm übergehende Fraktion wird aufgefangen. Das wasserklare, dickflüssige Öl wiegt 40,1 g (Ausbeute 78$), n24 1,5390.
Analyse: O15H19NO 0 H N ' Berechnet 76,05 9,33 6,82 ■'.
Gefunden 76,07 9,33 6,78
(VIII) <*?-Methyl- ^-phenyl-3-pyrrolidinmethanol
Eine lösung von 129 g (0,46 Mol) 1-Benzyl-o<-methylox -phenyl-3-pyrrolidinmethanol in 150 ml 9Seigern Äthanol wird in das Reaktionsgefäß einer katalytisohen Reduktionsvorrichtung mit einem Zusatz von 6 g 1Obigem Palladium auf Holzkohle als Katalysator eingetragen. Die Mischung wird auf 7O0C erhitzt und solange mit Wasserstoff geschüttelt, bis ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen worden ist (etwa 2 Stunden). Nach Abkühlen wird die Suspension filtriert und das lösungsmittel wird verdampft. Der Rückstand wird bei herabgesetztem Druck destilliert und die Fraktion, die bei 111 - 1130C und einem Druck von 0,02 mm übergeht, wird aufgefangen. Das wasserklare, dickflüssige öl wird beim Abkühlen fest (Schmelzpunkt 80-1000O) und wiegt 52g (Ausbeute
59*). 109817/2163
C 8 H 7 N
75 ,35 9 ,96 7 ,32
75 ,18 . ,06 ,37
Analyse: C-pH
Berechnet
Gefunden
(IX) 1-(2-Phenyläthvl)-2-oxo- <*. ol-aiphenyl-3-pyrrolidinmethanol
Eine Mischung von flüssigem Ammoniak und 0,293 Mol Lithiumamid wird hergestellt durch Reaktion von 2,03 g (0,293.MoI) Lithiummetall und einem Liter flüssigem Ammoniak mit einer katalytischen Menge Eisenchlorid.
37,0 g (0,195 Mol) 1-(2-Phenyläthyl)-2-pyrrolidinon werden langsam zugesetzt und die Mischung wird nach "beendetem Zusatz eine Stunde lang gerührt.
Eine Ätherlösung von 35,5 g (0,195 Mol) Benzophenon wird vorsichtig zugesetzt und die Mischung nochmals eine Stunde lang gerührt.
Die Reaktionsmischung wird mit 16,04 g (0,30 Mol) Ammoniumchlorid behandelt, wobei Äther zugesetzt wird, um den verdampften Ammoniak zu ersetzen«, Verdampfen der Ätherlösung ergibt eine 83,2 $ige Ausbeute. Das ölige Produkt wird aus Isopropyläther-Isooctan zu weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 110 - 1110C kristallisiert.
109817/2163
1695843
ΔVi £3 T "tretο · fl TT TJO G H- Έ
Berechnet 80,83 6,78 3,77
Gefunden 80,54 6,78 3,86
(X) 1-(2-Phenyläthyl) - c £t nt -diphenyl-3-pyrrolidinme-
thanol
Eine Lösung von 50 g (0,135 Mol) 1-(2-Phenyläthyl)-2- ä oxo-ei,^-diphenyl-3-pyrrolidinmethanol in wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Rühren zu einer bei leichtem Rückfluß kochenden Suspension von 5,7 g (0,15 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzte ■-■'""
er Die Reaktionsmischung wird mit Wasser zersetzt nach ein-
Reaktionszeit von einer Stunde. Eine 50$ige Hatriumhydroxydlösung wird zum Auflösen des Aluminiumsalzes zugesetzt. Die Mischung wird dann durch Gelite filtriert und das Mitrat wird zu einem öl eingeengt, das beim Abkühlen Kristalle bildet. Ausbeute an Rohprodukt 42,4 g (87,9:--#) · ITmkristallisieren der Festaubstanz aus Isopropyläther ergibt ein Material mit einem Schmelzpunkt von 118 - 1T9°C.
Analyses C25H2
Berechnet (refunden
1098 17/21 S3
C 7 H * 3 I
83 ,99 7 ,61 3 ,92
83 ,46 ,66 ,88
- 2Ψ -
- Die physikalischen Konstanten für andere !-substituierte- (*, t^-di-substituierte-3-Pyrrolidinmethanole, nach dem für Präparate (V) bis (X) beschriebenen Verfahren hergestellt, sind in Tabelle ITo. 1 angegeben.
labeile I ■ -=
Beispiele von 1 -substituierten- oC, ©^ Tdr-r-substituierten~5-Pyrrolidinmethanolen gemäß der Formel:
(H)
109 817/21 S3
C6HsCH2 H. C6Hs
C2H5 C6Hs,
O C2Hs C6HsCH2
CD
GO
I, ι fr		 H C6Hs
-J,
ω		 CH3
CH3
■
CH3 		H
" C6H5,
CH3 . . CH3
....
1 ■ ■		 C2H5
ORlG I
[ C6H5CH2		 C2H5
INAL I I, CH3
NSPECTEE CH3
• CH3
C6Hs
C6Hs CeHs
CeHs C6H5
CeH
eHs
Siedepunkt/mm (Schmelzpunkt) °C
C6H5 P-ClC6H4
j C2H5
P-CF3C6H4
P-^CH3O)-C6H4 P-(CH3O)-C6H4
Be r. Gef.
• 160-162/. 01 .
145-147/.005 "
83.93 83. 82 81.10 81.05 81.31 81.21 80.59 80.58 79.07 78.94 75.35 75.30 80.86 80.88 76.05 75.64 77.68. 77-72 81.31 81.16 72.25 72.57 60.22 60.U 68.75 .68.86 73.87 74.05
Analyse N co I
H Ber. cn I
I
Ber. Gef. I
Gef. CJ ϊ
ί '
4.08
7.34 4.O9 -
7.41 4.98
8.24 4.79
8.25 4.74 I
8.53 ■ 4.83 (VJ
8.53 ; ■ 5-53 Ul
.7.56. . 5.62 . I
7.56 . 5.12
9.96 5.26
9.76 . ·: 7.32 ·.
Ö.96 7.6.1 ;
8.83" . 5.24
7.94 5.41 .
7.86 "·■ .6.82
9.33 6.40 '
9-32 5.66
I0.I9 5.81
10.24 4.74 '
8.53 ' 4.81
8.36 ■ 4.42k
7.02 " 4.3ß)
7.04 5.40J1
6.22 5.4Φ
6.40 4.σΓ"
6.35 3.90
6.56 " 4.10
7.97 4.05
8.01
Die folgenden Beispiele zeigen in Einzelheiten einige der Verbindungen gemäß der Erfindung, sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Beispiel 1
1-Äthyl- oC. o(-diphenyl-3-t>yrrolidinmethanolpropionat-
hydrochlorid
Zu einer lösung von 12,82 g (0,05 Mol) 1-Äthyl-c*, e^- diphenyl-3-pyrrolidinmethanol in 150 ml trockenem Benzol werden 6,51 g (0,05 Mol) Propionänhydrid bei Zimmertemperatur tropfenweise unter Rühren zugesetzt.
Die Mischung wird zuerst über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, dann 16 Stunden lang bei 700C. Das Benzol wird mit einer rotierenden Verdampfungsvorrichtung bei vermindertem Druck entfernt und alles nicht umgesetzte Anhydrid wird unter Hochvakuum entfernt. Das zurückblfeibende dickflüssige öl wird mit einer Äther-Salzsäurelösung in das salzsaure SaIa umgewandelt und aus Äthyläther und Aceton umkristallisiert. Es werden weiße Kristalle erhalten, Schmelzpunkt 168 - 169°C
Analyse: C22H28ClNO2 C H N Cl
Berechnet ■ . 70,67 7,55., 3,#75 9,48
Gefunden- 70,34" 7*66., 3,67 9,51
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- 2fr- -
Beispiel 2
1 -Methyl-pf-äthyl- et -phenyl-3-pyrrolidinmethanolpropionat-
fumarat
1-Methyl-(/-äthyl-t^ -phenyl-3-pyrrolidinmethanolpropionat wird mit einer 86$igen Ausbeute nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Der farblose Ister ™ destilliert bei 102 - 1050O und einem Druck von 0,04 mm. Bin Teil der freien Base nämlich 5,5 g (0,02 Mol) werden einer warmen lösung von 2,-3 g (0,02 Mol) !Fumarsäure in 40 ml Isopropanol zugesetzt. Diese warme lösung wird nach einigen Minuten filtriert und dem läaren Piltrat werden 100 ml Isopropylather zugesetzt. Das farblose Fumaratsalz, das sich abscheidet, wiegt nach Trocknung 6,0 g (Ausbeute lli>) und hat einen Schmelzpunkt von 112 - 1140O.
Analyse: ^21^29^6 ' Berechnet
Gefunden
Beispiel 3
1 -Äthyl-«/ -benzyl- o£ -phenyl-3-pyrrolidinmethanol-
propionatfumarat
1-Äthyl-ei-benzyl-OC-phenyl-3-pyrrolidinmethanolpropionat wird mit einer 94$igen Ausbeute nach dem in Beispiel 1
C 7 H- 3, N
64 ,43 7 ,47 3., 58
64 , 10 ,22 53
angegebenen Terfahren hergestellt. Das Fumaratsalz wird durch einen Zusatz von 11,Og (0,031 Mol) der freien Base zu einer warmen Lösung von 3,6 g (0,031 Mol) Fumarsäure in 7Θ ml Isopröpanol erhalten, wobei die warme Lösung filtriert und dem klaren Filtrat 200 ml Isopropyläther zugesetzt werden. Das rohe Fumaratsalz wiegt 10,7 g (Ausbeute 73$) und schmilzt bei 139 - 1420C0 Nach Umkristallisieren aus Isopropanol-Isopropyläther schmilzt das Salz bei
144 - 145,5 O. 327H33HÖ6 69 Beispiel 5 0 H N 00
Analyse« < 69 ,36 7,11 3, 98
Berechnet /65 7,22 2,
Gefunden cxf-äthyl- ©(-phenyl-3-pyrrolidinmethanol-
acetatf umarat
1-Methyl-
- Der Methylester wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen "Verfahren aus dem Vorläufer 1 -Methyl-«^ -äthyl-«*' phenyl-3-pyrrolidinmethanol hergestellt, und das erhaltene Mgtterial wird aus 2-Butanon-Methanol zu einer farblosen Festsubstanz mit einem Schmelzpunkt von 169 - 172,50O umkristallisiert. Die Gesamtausbeute, berechnet auf den als Ausgangsmaterial eingesetzten Alkohol, ist 69,3 #. Es wird
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ein neutrales Äquivalent von 3,69 gefunden, wogegen das theoretische neutrale Äquivalent 3,77 ist.
Beispiel 5 1-Methyl-o£ -äthyl-d -phenyl-3-pyrrolidinmethanolbutyrat
Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durch Reaktion von 1-Methyl-0^-methyl-<*£ phenyl-3-pyrrolidinmethanol und Buttersäureanhydrid hergestellt. ·
Beispiel 6
1-Phenyl-* «^-äthyl- vt -(p-methoxyphenyl)-3-pyrrolidinmethanolpropionat
Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durch Reaktion von I-Phenyl-«' -äthyl-V-(p-methoxyphenyl)-3-pyrrolidinmethanol und Propiananhydrid hergestellt,
Beispiel 7
1-Qyclohexyl- <^ -(p-dimethylaminophenyl)- «^-athyl^jpyrrolidinmethanolproplonat.
Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durch Reaktion von 1-0yolohexyl-*<-(p-dimethylaminophenyl)-©£-äthyl-3-pyrrolidinmethanol und Propionsäureanhydrid hergestellt,
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Beispiel 8
1-(p-Ioly1)- cC -(ο-tolyl)- oC-äthyl-3-pyrrolidinmethanOlacetat
Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durch Reaktion von 1-(p-2olyl)-e^-(o-tolyl)-P U-äthyl-3-pyrrolidinmethanol und Essigsäureanhydrid hergestellt.
Beispiel 9
1 - (2-Phenoxyäthyl) - o£-äthyl-e< —phenyl-3-pyrrolidinmethanolacetat
Diese Verbindung vird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durch Reaktion von 1-(2-Phenoxyäthyl)-e^- äthyl-eC-phenyl-3-pyrrolidinmethanol und Sssigsäureanhydrid hergestellt.
Beispiel 10
1-( 2-Phenylaminoäthyl )-<»<■ -methyl-o^ -phenyl-3-pyrrolidinmethanolacetat
1 -/2- (N-Benzyl) -phenylaminoäthyl/-*<- -methyl- «* -pheny 1-3-pyrrolidinmethanol wird mit Essigsäureanhydrid zu 1-/2-(N-Benzyl) -phenylaminoathylZ-o^-methyl-i^ -phenyl-3-pyrrolidinmethanolacetat umgesetzt. Katalytische Debenzylierung der letztgenannten Verbindung mit Palladium auf Holzkohle
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als Katalysator ergibt 1-(2-Phenylaminoäthyl)- o<-methyl- <^- phenyl-^-pyrrolidinmethanolacetat. .
Beispiel 11
Λ- Benzyl- oC -methyl-<< -(ρ-chlorphenyl )-3-pyrrolidinmethanolacetat "
Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 1 beschrie- j benen Verfahren durch Reaktion von 1 -Benzyl-oC -methyl-*' (p-chlorphenyl)-3-pyrrolidinmethanol und Essigsäureanhydrid hergestellt.
, Beispiel 12
1 -Benzyl-ot -methyl- e< - (p-trif luorme thy !phenyl) - 3-pyrrolidinmethanolacetat
Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durch Reaktion von 1-Benzyl-o^ -methyl-1^ (p-trifluonaethylphenyl)-3-pyrrolidinmethanol und Essig- g säureanhydrid hergestellt.
Beispiel 13
1-/2-(o-!Polyl)-äthyl/-QC-äthyl-o^-phenyl-3-pyrrolidinmethanolace tat
Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durch Reaktion von 1-/2-(o-Tolyl)-äthyl/- <väthyl-«*-phenyl-3-pyrrolidinmethanol und Essigsäureanhydrid hergestellt.
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Beispiele 14 Ms 22
Ss wird das in Beispiel 1 "beschriebene Verfahren angewendet« Die physikalischen Konstanten für die Verbindungen der Beispiele 14 bis 22 sind in iabelle II angegeben*
tabelle Il
Ester iron i-substituierten^-pyrrolidinmethanolen gemäß der !formel *
r G - O O
• - G -
I j
»
E
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• CaH5 CaH5 ' C6H5 C6H5 ■
£ C6H5CH2 ι CsH5
—»
^CH3 		H CaH5
C2H5 so' ■" H
CH3
1-C3H7 CaH5
ι
CaHs		 CeHs
1-C3H7 H ..
•V
C2H5
C2H5
C2H
2Π5
Tabelle _
Siedepunkt/mm - R3 Schmelzpunkt 0C
122-124/. 1 lO7-i08/.O05
CsHs .C2Hs /■."· VI55-I60/.05
C2H5 ■ . C6H5
C6H5
■■. V9O-92/·02
CaH5
C2H5
CaH5
. CH.
:. 96-9Q/. 02;
.;107-109/.
89-92/. 001
.1S-'172)
Ber.
Gef.
7^.70
75.08
73-53
73.45
77.98
77.64
73.53
73.73
74.14
72.25
•76;66
76.65
75.20
75.28
74.7Ö
74.97
'63.65
63.83
Analyse
Ber. Gef.
9.40 9.6Ο
8^87 .8.87
7.79 7.75
8.87 8.83
9.15 9.22
9.50;
9.63 9.5I
9.40 9.41
7.21 7.2I
Ber. Gef.
~4.8*l· i
•4.95 j
5.36;
5.41 '
4.33 ; .4.61 j
5.361
5.22
5.O9 5.08
6.39 ί 6-56 ! _^
4.62 CD
4.70 ;
-4.1
cn
(*) - Schmelzpunkt und Analysen beziehen sich auf das Fumaratsalz
Pharmakologieehe Prüfung
Der hohe Grad von Wirksamkeit der aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung deutet auf wertvolle Eigenschaften dieser Verbindungen auch im Menschen hin, wie in Versuchen mit niederen Tieren gezeigt werden konnte und von denen typische Beispiele nachfolgend aufgeführt werden.
Ansatz und Verabreichung
Wirksame Mengen einer jeden der vorstehend genannten · pharmakologiach aktiven Verbindungen können dem Tierkörper auf verschiedene Art verabfolgt werden, z.B. peroral als Kapseln, oder Tabletten, parenteral; als sterile lösungen oder Suspensionen, und, in einigen fällen auch intravenös als sterile !lösungen.
Die freien basischen Aminoverbindungen, die als solche wirksam sind, werden vorzugsweise in ihre ungiftigen Säureadditionssalze umgewandelt und als solche wegen besserer Kristallisation, erhöhter löslichkeit und dergleichen verabfolgt.
Wenn auch schon sehr kleine Mengen der Wirksubstan&en, d.h. schon 0,1 mg in Mllen von eingeschränkter Therapie oder bei Verabreichung an Personen mit einem relativ niedrigen Körpergewicht wirksam sind, enthalten Doseneinheiten
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«f
gewöhnlich 5 mg oder i&ehr, Vorzugsweise Jedoch 25* 50 •oder 100 mg. 5 "bis 50 mg scheinen die optimale Menge pro Dosreneinheit zu sein, während gewöhnlich größere Dosierttttgsspannweiten 1-500 mg zu sein scheinen.
Die Wirksubstanzen gemäß der Erfindung könnes zwecks Verabreichung mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen oder mit jpuffersubstanzen, säureherabsetzenden Mitteln od.dgl. kombiniert werden und das Mengenverhältnis der Wirksubstanz in den Zubereitungen kann bedeutend variieren. Es ist nur notwendig, daß die Wirksubstanz in einer Wirksamen Menge vorhanden ist, d.h. in einer Menge, die eine wirksame Dosierung darstellt, entsprechend dem angewendeten Ansatz. Es ist offensichtlich möglich, verschiedene Dosierungseinheitsformen etwa gleichzeitig zu verabfolgen.
Die genauen individuellen Dosierungen, sowie die Tagesdosierung, in Jedem einzelnen Fall sind natürlich aufgrund bestehender medizinischer Prinzipien und unter der Aufsieht eines Arztes oder eines !Eierarztes festzulegen.
Die durch die Verabreichung der neuen Verbindungen bisher erreichten Resultate sind außerordentlich zufriedenstellend.
Beispiele für Zubereitungen innerhalb einer bevorzugten Ausfuhrungsform gemäß der Erfindung sind nachstehend angegeben*
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Kapseln
Bestandteile Milligramm pro Kapsel
1. Wirksubstanz, als Salz 25,000
2. Laktose 146,000
3. Magnesiumstearat 4j000
Verfahren
1. 1, .2 und 5 werden vermischt.
2. Diese Mischung wird vermählen und nochmals gemischt.
3« Diese vermahlene Mischung wird in harte Gelatinekapseln No. 1 gefüllt.
Tabletten
Bestandteile Milligramm jaro Tablette
1. Wirkeübstanz, als Salz 25,0
2. Maisstärke 20,0
3. Alginsäure 20,0
4» Natriumalginat 20,0
5. Magnesiumstearat 1,5
Verfahren
1.1, 2, 3 und 4 werden vermischt,,
2. Der Mischung aus Schritt Fo. "1 werden unter gründlichem ". Eühren Portionen von Wasser zugesetzt,. Wasserzugaben und Rühren werden solange fortgesetzt, bis die Masse eine Konsistenz erreicht hat» die es zuläßt, sie in ein Feuehtgranulat zu verarbeiten.
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IKSPECTEP
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• 3. Die feuohte Masse wird granuliert, indem man sie in einer schwingenden Granuliervorrichtung durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,362 mm (8-mesh screen) passieren läßt.
4» Das Feucht/granulat wird in einem Ofen bei 6O0O (1400F) getrocknet,
5. Das trockene Granulat wird dann in einer schwingenden Granuliervorrichtung durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,65t mm (10-mesh screen) passieren gelassen.
6. Das Trockengranulat wird mit 0,5$ Magnesiumstearat gleitfähig gemacht.
7. Das gleitfähige Granulat wird auf einer geeigneten Presse tablettiert.
Intramuskuläre Injektion . ,
Bestandteile pro Milliliter
1. Wirksubstanz, als Salz 25,0 mg
2. Isotonische Pufferlösung pH 4*0 q.*s.ζμ 2,0 ml
Verfahren
L'Die Wirksubstani* wird in der Pufferlösung aufgelöst.
2. Die in Schritt Έο, 1 erhaltene Eösung wird aseptisch filtriert. . ·
3. Die sterile Lösung wird aseptisch in sterile Ampullen abgefüllt.
4. Die Ampullen werden aseptisoh verschlossen.
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Claims (4)

Patentansprüche
1. Ester von l-substituierten-3-substituierten Pyrrolidin* me'thanolen der allgemeinen Formel:
R1 O
- C - O - C - R^
R2
in der .
R niederes Alkyl, Phenyl-niec^pes Alkyl, substituiertes Phenylniederes Alkyl, Cycloalkyl, Phenoxy-niederes Alkyl, Phenylamino-niederes Alkyl, Phenyl und substituiertes Phenyl,
R Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl-niederes Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, v
R Phenyl oder substituiertes Phenyl und
R niederes Alkyl bedeuten, wobei das niedere Alkyl i - 8 Kohlenstoff atome enthält, sowie deren Säureadditionssalze.
2. Ester nach Anspruch 1, dadureh gekennzeichnet, daß er ein niederer Alkylester mit 1 - δ Kohlenstoffatomen von
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1-Äthyl- (^,OO-diphenyl-5-pyrrolidinmethanol oder von 1-Äthyl-06-äthyl-c^-phenyl-3-pyrrolidIn!nethanol ist.
3. Verfahren zur Herstellung von Estern von i-substituier ten -■" ^,vkräi-substituiertert -3-pyrrolidinme thano len gemäß der allgemeinen Formel
R1 O- O t C - σ - ! t R2
(I)
in der -
R niederes Alkyl, Phenyl-niederes Alkyl, substituiertes Phenyl-niederes Alkyl, Cycloalkyl t Phenoxy-niederes Alkyl, Phenylamino-niederes Alkyl, Phenyl oder substituiertes
Phenyl, |
R Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl-niederes Alkyl oder Cycloalkyl,
2
R Phenyl oder substituiertes Phenyl und
Tr niederes Alkyl bedeuten, wobei' das niedere Alkyl 1-8 Kohlenstoff atome enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man ein' 1-substituiertes- G^,O^-di-substituiertes-3-pyrrolidin-
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methanol gemäß der allgemeinen Formel
^s^
C' - 0 R2
- H
(II)
1 2
in der die Symbole R, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem niederen aliphatischen Säureanhydrid in einem organischen Lösungsmittel mit einem Zusatz einer katalytischen Menge von wasserfreiem Pyridin vermischt und umsetzt.
4. Verfahren zur Herstellung von Estern von !-substituierten-O^G^-di-substituierten-3-pyrrolidinmethanolen gemäß der allgemeinen Formel
t It
C - 0 - C
(D
in der
R niederes Alkyl, Phenyl-niederes Alkyl, substituiertes
10 9 8 17/2153
- Hl -
Phenyl-niederes Alkyl, Cycloalkyl, Phenoxy-niederes Alkyl, Phenylamino-niederes Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, -
ι
Pi Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl-niederes Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl,
R Phenyl oder substituiertes Phenyl und
R niederes Alkyl bedeuten, wobei das niedere Alkyl 1-8 Koh- ™ lenstoffatome enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Pyrrolidon gemäß der allgemeinen Formel: - R-N-COCH0CH0CH0, in der R die vorstehend angegebene Be-* deutung hat, mit einem Keton gemäß der allgemeinen Formel
0 .
R-1 - C - R ,
12
in der R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Alkaliamids vermischt und umsetzt das erhaltene l-substituierte-S-Oxo-O^-^Qd-di-substituierte- J
3-pyrrolidinmethanol gemäß der allgemeinen Formel
R - IT- - COCH(CR1R2Oh)CH0CH0
12
in welcher R, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, durch Metallhydridreduktion zu einem 1-substituierten-Cv6,oxS-di-substituierten-3-pyrrolidinmethanor gemäß der allgemeinen Formel
10 9 817/2153
16956^3
R-N- CH0 - CH(CR1R2OH)CH0CH0
1-2 reduziert, in welcher R, R und R die vorstehend angegebene
Bedeutung haben, und dieses dann mit einem niederen aliphatics "3 sehen Säureanhydrid der Formel (R^CO)0O, in welcher R^ die
vorstehend angegebene Bedeutung hat, verestert.
!09817/2153
DE19671695643 1966-08-08 1967-08-07 Ester von 1-substituierten-3-substituierten Pyrrolidinmethanolen und Verfahren zu ihrer Herstellung Pending DE1695643A1 (de)

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