DE3034248C2

DE3034248C2 -

Info

Publication number: DE3034248C2
Application number: DE3034248A
Authority: DE
Inventors: Susumu Kyoto Jp Okabe; Takashi Mitaka Tokio/Tokyo Jp Sonehara; Masaru Koshigaya Saitama Jp Sato; Mitsuo Chiba Jp Mazaki; Toru Noda Chiba Jp Yamanaka; Mitsuko Saitama Jp Yoshioka; Kazuki Okai; Taketoshi Misato Saitama Jp Kinoshita
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1979-09-13
Filing date: 1980-09-11
Publication date: 1989-09-14
Also published as: FR2464943B1; IT8068412A0; ES8200666A1; FR2464943A1; DE3034248A1; GB2071083B; AR226569A1; GB2071083A; ES495028A0; BR8005895A; IT1166485B

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neuartige N-Acylcarnosinaluminiumsalze, deren Herstellung, sowie ein Mittel gegen Geschwüre des Verdauungstrakts, welches ein solches Salz enthält.

Kürzlich erfolgte ein Trend der Zunahme an Patienten, welche unter Geschwüren des Verdauungstrakts bzw. Magengeschwüren leiden, und es wurden Anstrengungen unternommen, Gegenmittel für die Geschwüre zu entwickeln.

Überraschenderweise wurde nunmehr gefunden, daß N-Acylcarnosin- Verbindungen eines speziellen Typs, welcher nachstehend wiedergegeben sei, eine bedeutende, ausgezeichnete Anti-Ulcus-Wirkung bzw. Heilwirkung bei Geschwüren des Verdauungstrakts zeigen, geringe Giftigkeit besitzen und daher für tatsächlichen Gebrauch befriedigend sind. Hierauf gründet sich die vorliegende Erfin dung.

Erfindungsgemäß sollen daher neuartige N-Acylcarnosinaluminiumsalze geschaffen werden. Auch soll ein neuartiges Verfahren zur Bereitung von N-Acylcarnosinaluminiumsalzen geschaffen werden. Ferner soll erfindungsgemäß ein neuartiges Heilmittel bzw. Arzneimittel für Geschwüre des Verdauungstrakts geschaffen werden, welches eine wirksame Menge eines N-Acylcarnosinaluminiumsalzes aufweist.

Diese und andere Ziele und Vorteile der Erfindung werden erreicht durch ein N-Acylcarnosinaluminiumsalz der allgemeinen Formel (I)

in welcher R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine mit niederer Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet; l eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; und n eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist.

Das erfindungsgemäße N-Acylcarnosinaluminiumsalz der allgemeinen Formel (I) kann beispielsweise hergestellt werden durch gegenseitige Einwirkung eines N-Acylcarnosins der allgemeinen Formel (II)

in welcher R die obige Bedeutung besitzt, und eines Aluminiumalkoxids oder eines anorganischen Aluminiumsalzes nach einer der nachstehend beschriebenen Methoden.

Methode 1

Ein N-Acylcarnosin wird mit einem Aluminiumalkoxid umgesetzt, und man erhält ein N-Acylcarnosinaluminiumsalz der allgemeinen Formel (I).

Das N-Acylcarnosin, welches als eine der Ausgangssubstanzen brauchbar ist, wird beispielsweise bereitet durch Umwandeln der entsprechenden Carbonsäure in ein Säurehalogenid in üblicher Weise, und dann Umsetzen des Halogenids mit Carnosin. Das Carnosin, welches als Ausgangssubstanz für das N-Acylcarnosin brauchbar ist, besitzt die l-, d- oder d,l-Form.

Zu typischen Beispielen des Aluminiumalkoxids bzw. Aluminiumalkoholats zählen Aluminiummethoxid, Aluminiumäthoxid, Aluminiumisopropoxid, Aluminium-t-butoxid, Aluminiumcyclohexyloxid und dergleichen. Wenn das Aluminiumalkoxid eine Verunreinigung enthält wie etwa Aluminiumhydroxid oder ein Polymeres von diesem, so ist es bevorzugt, die Verunreinigung durch Destillation, Lösungsmittelextraktion oder dergleichen zu entfernen. Die Reaktion wird günstig durchgeführt in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zu 80°C. Zu geeigneten Lösungsmitteln zählen, Wasser, ein organisches Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Butanol oder ein Gemisch von diesen. Nach Vollendung der Reaktion werden das Lösungsmittel und die an zweiter Stelle erzeugten Alkohole aus der Reaktionslösung entfernt, und man erhält das gewünschte N-Acylcarnosinaluminiumsalz der allgemeinen Formel (I).

Methode 2

Ein N-Acylcarnosin wird mit einem anorganischen Aluminiumsalz umgesetzt, und die sich ergebende wäßrige Reaktionslösung läßt man durch eine Kolonne gehen, welche mit einem anionischen Austauschharz bepackt ist. Man erhält das gewünschte N-Acylcarnosinaluminiumsalz der allgemeinen Formel (I).

Zu typischen Beispielen des anorganischen Aluminiumsalzes, welches bei Methode 2 brauchbar ist, zählen Aluminiumsalze der Mineralsäuren wie Aluminiumsulfat, Aluminiumnitrat und Aluminium chlorid.

Das anionische Austauschharz, welches bei Methode 2 brauchbar ist, kann entweder ein schwach basisches Harz oder ein stark basisches Harz sein, und vorzugsweise verwendet man ein schwach basisches, anionisches Austauschharz wie etwa Amberlite IR-45.

Die Menge an anionischem Austauschharz ist abhängig von der Menge der Ionen einer Mineralsäure und von der Art der Ionen in einer wäßrigen Lösung des N-Acylcarnosins und der Mineralsäure. Zu geringen Mengen solchen Harzes veranlassen die Mineralsäureionen widrigerweise, in einen Ablauf eingeführt zu werden, während übermäßige Mengen die Adsorption des N-Acylcarnosins in einem zu beanstandenden Grad einleiten. Demgemäß ist es erwünscht, daß das anionische Austauschharz im doppelten oder dreifachen Äquivalent des N-Acylcarnosins verwendet wird.

Die Konzentration der wäßrigen Lösung, welche durch die Kolonne hindurchgeht, ist nicht kritisch, wird aber vorzugsweise auf solcher Höhe gehalten, daß die Konzentration der Mineralsäureionen im Bereich von etwa 0,5 bis 1 Äquivalent je Liter der Lösung liegt. Die Raumgeschwindigkeit liegt geeigneterweise im Bereich von etwa 0,5 bis 2.

Die wäßrige Lösung, welche aus der Kolonne austritt, wird unter vermindertem Druck konzentriert und zur Trockne eingedampft, wobei man die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält. Wenn man bei obiger Methode 1 oder Methode 2 das molare Verhältnis eines N-Acylcarnosin zu einem Aluminiumalkoxid bzw. zu einem anorganischen Aluminiumsalz verändert wird, kann ein N-Acylcarnosinaluminiumsalz bereitet werden, welches einem solchen molaren Verhältnis entspricht.

Die als Proben A bis O aufgeführten N-Acylcarnosinaluminiumsalze, welche für die vorliegende Erfindung typisch und praktisch sind, werden zur Bestimmung ihrer Heilwirkung bei Geschwüren des Verdauungstrakts und zur Bestimmung des Toxizitätsgrades getestet. Die Ergebnisse sind in den folgenden Versuchsbeispielen zusammengestellt.

Proben

Es sei bemerkt, daß zum Zweck des Vergleichs als Kontrollverbindungen l-Carnosin, l-Glutamin, N-Acetyl-l-glutaminaluminium und Aluminiumsucrosesulfat verwendet wurden, von denen bekannt ist, daß sie eine Anti-Ulcus- Wirkung besitzen. Die Anti-Ulcus-Wirkungen und die Toxizitätsgrade der erfindungsgemäßen N-Acylcarnosinaluminiumsalze wurden unter Verwendung von Ratten bestimmt, wobei verschiedene Magengeschwürvorbilder von Ratten benutzt wurden, um die Anti-Ulcus- Wirkungen abzuschätzen. Die experimentellen Methoden hinsichtlich der Geschwüre und der Toxizität ergeben sich aus der folgenden Beschreibung.

Versuch 1

Shay-Ulcus: Gruppen von zehn männlichen Ratten des Donryu- Stammes, von denen jede 210 bis 230 g wiegt, erhalten für 48 Stunden Nahrungsentzug. Der Magenausgang jeder Ratte wird gemäß der Methode von Shay und Mitarbeitern (Gastroenterologie, 5, 43-61, 1945) abgebunden. Jedes der Tiere läßt man enthaltsam von Nahrung und Wasser für weitere 14 Stunden, und dann werden sie zur Entfernung ihres Magens aufgegeben. Nach Sammlung des Magensafts wird der Geschwürbezirk (mm²) im Vordermagen jeder Ratte unter einem Präpariermikroskop (10×) gemessen. Der Gesamtbezirk (mm²) aller Wunden jeder Ratte wird als Ulcusindex angegeben. Testproben an Medikament werden sofort nach der Abbindung des Magenausgangs oral gegeben. Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle I gezeigt.

Tabelle I

Inhibierungswirkungen auf Shay-Ulcus bei Ratten

Versuch 2

Streß-Ulcus: Gruppen von zehn männlichen Ratten des Donryun- Stammes, je mit einem Gewicht von 240 bis 260 g, werden in einen Streßkäfig gebracht, welcher dazu dient, die Tiere darin unbeweglich zu halten, und dann werden sie in ein Wasserbad von 23°C eingetaucht auf einer Ebene mit dem "Xiphoid- Verfahren" gemäß der Methode von K. Takagi und Mitarbeitern [Jap. J. Pharmac., 19 (9), 9-19, 1968], wodurch jeder Ratte Streß auferlegt wird. Sieben Stunden nach dem Eintauchen wird jedes der Tiere aus dem Wasserbad genommen und sofort durch einen Schlag auf den Kopf getötet, wonach der Magen jeder Ratte entfernt wird. Der Magen wird durch Injizieren einer 1%igen Formalinlösung leicht aufgebläht und dann sofort in eine 1%ige Formalinlösung getaucht, wonach der Magen längs seiner größeren Krümmung eingeschnitten wird, um die Länge (mm) jeder Wunde im Drüsenteil unter einem Präpariermikroskop (10×) zu messen. Die Gesamtlänge (mm) aller Wunden jeder Ratte wird als Ulcusindex angegeben. Testproben an Medikament werden 10 Minuten vor dem Eintauchen in Wasser oral gegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle II gezeigt.

Tabelle II

Inhibierungswirkungen auf Streß-Ulcus bei Ratten

Versuch 3

Durch Aspirin ausgelöster Ulcus: Gruppen von zehn männlichen Ratten des Donryu-Stammes mit je einem Gewicht von 220 bis 230 g erhalten für 24 Stunden Nahrungsentzug. Der Magenausgang jeder Ratte wird unter Ätheranästhesie gemäß der Methode von S. Okabe et al. (Jap. J. Pharmac. 24, 357-361, 1974) abgebunden. Nach der Abbindung des Magenausgangs wird jeder Ratte Aspirin (100 mg/kg) oral verabreicht. Sieben Stunden nach der Verabreichung wird jedes der Tiere unter Ätheranästhesie getötet und der Magen entfernt. Nach dem Sammeln des Magensafts und Behandeln mit 1%iger Formalinlösung wird die Länge jeder Wunde gemessen, welche sich im Drüsenteil gebildet hat. Die Gesamtlänge (mm) aller Wunden jeder Ratte wird als Ulcusindex angegeben. Testproben an Medikament werden sofort nach der Abbindung des Magenausgangs oral gegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle III gezeigt.

Tabelle III

Inhibierungswirkungen auf durch Aspirin ausgelösten Ulcus bei Ratten

Versuch 4

Durch Indomethacin ausgelöster Ulcus: Gruppen von zehn männlichen Ratten des Donryu-Stammes mit einem Gewicht von je 200 bis 215 g erhalten für 24 Stunden Nahrungsentzug. Dann wird der Magenausgang unter Ätheranästhesie abgebunden, wonach jeder Ratte Indomethacin subcutan in einer Menge von 25 mg/kg verabreicht wird. Sieben Stunden nach der Verabreichung wird jedes der Tiere unter Ätheranästhesie getötet und der Magen entfernt mit darauffolgendem Eintauchen in eine 1%ige Formalinlösung für 10 Minuten. Der zur Hälfte befestigte Magen wird längs seiner größeren Krümmung eingeschnitten und die Länge (mm) jeder Wunde, welche sich im Schleimhautteil gebildet wurde, wird unter einem Präpariermikroskop (10×) gemessen. Die Gesamtlänge (mm) sämtlicher Wunden jeder Ratte wird als Ulcusindex angegeben. Testmedikamentproben werden 10 Minuten vor der Abbindung des Magenausgangs oral verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV gezeigt.

Tabelle IV

Inhibierungswirkungen auf durch Indomethacin ausgelösten Ulcus bei Ratten

Versuch 5

Durch Histamin ausgelöster Ulcus: Gruppen von 10 männlichen Ratten des Donryu-Stammes mit einem Gewicht von je 210 bis 230 g erhalten 48 Stunden Nahrungsentzug, und dann wird ihnen Histaminphosphat (300 mg/kg) intraperitoneal verabreicht. Vier Stunden nach der Verabreichung wird jedes der Tiere unter Ätheranästhesie getötet, danach der Magen entfernt und für 10 Minuten in eine 1%ige Formalinlösung eingetaucht. Der zur Hälfte befestigte Magen wird längs der größeren Krümmung eingeschnitten, und die Länge (mm) jeder Wunde wird unter einem Präpariermikroskop (10×) gemessen. Die Gesamtlänge (mm) sämtlicher Wunden jeder Ratte wird als Ulcusindex angegeben. Testmedikamentproben werden vor der Histaminverabreichung oral gegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle V gezeigt.

Tabelle V

Inhibierungswirkungen auf durch Histamin ausgelösten Ulcus bei Ratten

Versuch 6

Akute Toxizität: Männliche und weibliche Ratten des Wister- Stammes mit je einem Gewicht von 150 bis 200 g werden in zwei Gruppen unterteilt, wobei jede Gruppe aus 10 Ratten besteht. Diesen werden die erfindungsgemäßen N-Acylcarnosinaluminiumsalze oral verabreicht. Die so behandelten Ratten werden nach der Verabreichung sieben Tage lang visuell beobachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle VI gezeigt.

Tabelle VI

LD50-Werte bei Ratten

Wie aus den Versuchsergebnissen der Tabellen I bis VI klar ersichtlich, zeigen die erfindungsgemäßen N-Acylcarnosinaluminiumsalze eine ausgezeichnete Inhibierungswirkung bei verschiedenen Ulcusvorbildern. Wenn die N-Acylcarnosinaluminiumsalze den Ratten bei den Tests mit Shay-Ulcus, Streß-Ulcus, durch Aspirin ausgelösten Ulcus, durch Indomethanocin ausgelösten Ulcus und durch Histamin ausgelösten Ulcus oral in einer Menge von 300 bis 1000 mg/kg verabreicht werden, so sind sie bemerkenswert wirksam bei der Inhibierung dieser Ulcusarten und sind daher besser ausgezeichnet als irgendeines der bestehenden Anti-Ulcus-Mittel.

Bei dem akuten Toxizitätstest wird selbst bei oraler Verabreichung der N-Acylcarnosinaluminiumsalze in einer Menge von so viel wie 10 g/kg, kein Tod der Ratten erkannt, und man beobachtet keine oder geringe Änderung im allgemeinen Erscheinungsbild.

Demgemäß können die erfindungsgemäßen N-Acylcarnosinaluminiumsalze als Mittel gegen Geschwüre des Verdauungstrakts gebraucht werden, welche in der Sicherheit größer und in der Wirkung ausgezeichneter sind als l-Glutamin, N-Acetyl-l-glutaminaluminium und Aluminiumsucrosesulfat, welche jetzt weit verbreitet als Anti-Ulcus-Mittel verwendet werden. Die N-Acylcarnosinaluminiumsalze können entweder oral oder parenteral verabreicht werden, und sie können verwendet werden in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulen und Syrup für orale Verabreichung, und auch in Form von Injektionen für parenterale Verabreichung.

Die zu verabreichende Menge liegt im allgemeinen im Bereich von 500 bis 5000 mg/Tag für Erwachsene und kann variieren in Abhängigkeit sowohl vom Alter als auch vom Symptom.

Die Erfindung sei nunmehr eingehender unter Bezugnahme auf bestimmte spezielle Beispiele beschrieben, welche jedoch nur zum Zweck der Veranschaulichung gegeben sind und über den Rahmen der Erfindung nichts aussagen sollen.

Beispiel 1

a) Eine Lösung von 5,36 g N-Acetyl-d,l-carnosin (N-Acetyl-d,l-carnosin: A. Lukton und A. Sisti, J. O. C. 26, 617 [1961]) in 100 mL Wasser wird auf etwa 40°C erhitzt. Zu der Lösung setzt man tropfenweise unter stürmischen Rühren 90 mL einer Isopropylalkohollösung, welche 4,08 g Aluminiumisopropoxid enthält. Nach dem Hinzusetzen wird das Reaktionsgemisch für 10 Minuten bei 40°C gerührt, und unlösliche Substanz entfernt man aus dem Gemisch durch Abfiltrieren. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem öligen Rückstand setzt man zur Verfestigung Isopropylalkohol hinzu. Der sich ergebende Feststoff wird zerstoßen und gepulvert. Das Pulver wäscht man ausreichend mit Isopropylalkohol und trocknet bei 60°C unter vermindertem Druck. Man erhält 6,5 g (quantitative Aus beute) eines farblosen Pulvers [Fp: 210°C (zers.)]. 5 g des so erhaltenen Pulvers werden in 30 mL Wasser aufgelöst. Aus der Lösung erhält man durch Sprühtrocknung bei 80°C 4,8 g eines N-Acetyl-d,l-carnosinaluminiumsalzes.

Elementaranalyse als (C₁₁H₁₅N₄O₄)Al(OH)₂:
berechnet:
C 40,25, H 5,22, N 17,07, Al 8,22 (%)
gefunden:
C 40,10, H 5,41, N 16,77, Al 8,01 (%)

Diese analytischen Daten bestätigen die folgende Struktur (A).

b) Eine Lösung von 4,5 g N-Acetyl-d,l-carnosin in 30 mL Wasser wird auf etwa 60°C erhitzt. Zu der Lösung setzt man tropfenweise unter stürmischem Rühren 25 mL einer Isopropylalkohollösung hinzu, welche 3,75 g Aluminiumisopropoxid enthält. Nach dem Hinzusetzen wird das Reaktionsgemisch bei 60°C für 4 Stunden gerührt, Isopropylalkohol wird aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck entfernt, und irgendwelche unlöslichen Stoffe entfernt man aus der restlichen wäßrigen Lösung durch Abfiltrieren. Man erhält 5,1 g (quantitative Ausbeute) eines N-Acetyl-d,l-carnosinaluminiumsalzes als farbloses Pulver aus dem Filtrat durch Sprühtrocknung bei 80°C.

Die analytischen Daten stehen in genauer Übereinstimmung mit denjenigen, welche oben unter a) erhalten wurden.

Beispiel 2

a) Eine Lösung von 600 g N-Acetyl-l-carnosin, aufgelöst in 5,2 L Wasser, wird auf etwa 60°C erhitzt. Zu der Lösung setzt man tropfenweise unter stürmischen Rühren 3,8 L einer Isopropylalkohollösung, welche 500 g Aluminiumisopropoxid enthält. Nach dem Hinzusetzen wird das Reaktionsgemisch für 3 Stunden bei 60°C gerührt, und dann entfernt man Isopropylalkohol aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck. Unlösliche Substanz wird aus dem Reaktionsgemisch durch Abfiltrieren entfernt. Man erhält 690 g eines N-Acetyl-l-carnosinaluminiumsalzes aus dem Filtrat durch Sprühtrocknung bei 80°C als farbloses Pulver.

Elementaranalyse als (C₁₁H₁₅N₄O₄)Al(OH)₂:
berechnet:
C 40,25, H 5,22, N 17,07, Al 8,22 (%)
gefunden:
C 40,13, H 5,19, N 17,01, Al 8,27 (%)

Diese analytischen Daten bestätigen die folgende Struktur (E).

b) Eine Lösung von 120 g N-Acetyl-l-carnosin in 1 L Wasser wird auf etwa 60°C erhitzt. Zu der Lösung setzt man tropfenweise unter stürmischem Rühren 800 mL einer Isopropylalkohollösung hinzu, welche 100 g Aluminiumisopropoxid enthält. Nach dem Hinzusetzen rührt man das Gemisch 3 Stunden bei 60°C, und dann entfernt man Isopropylalkohol aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck. Unlösliche Stoffe werden aus der restlichen wäßrigen Lösung durch Abfiltrieren entfernt, und das Filtrat konzentriert man auf 300 mL. Die sich ergebende Lösung wird gefriergetrocknet, und man erhält 151 g eines N-Acetyl-d,l-carnosinaluminiumsalzes als farbloses Pulver.

c) Eine Lösung von 3 g N-Acetyl-l-carnosin in 25 mL Wasser wird auf etwa 60°C erhitzt. Zu der Lösung setzt man tropfenweise unter stürmischem Rühren 20 mL einer Isopropylalkohollösung hinzu, welche 2,5 g Aluminiumisopropoxid enthält. Nach dem Hinzusetzen rührt man das Gemisch 3 Stunden bei 60°C. Unlösliches Material wird aus der restlichen wäßrigen Lösung durch Abfiltrieren entfernt, und das Filtrat konzentriert man zur Trockne, wobei sich 3,5 g eines N-Acetyl-l-carnosinaluminiumsalzes als farbloses Pulver ergeben.

Beispiel 3

0,816 g Aluminiumisopropoxid in 6,6 mL Isopropanol werden erhitzt und dann bei etwa 60°C 30 Minuten gerührt. Hierzu setzt man 0,536 g N-Acetyl-d,l-carnosin. Das sich ergebende Gemisch rührt man 3 Stunden bei 60°C, und dann entfernt man Isopropylalkohol aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck. Zu dem Rückstand setzt man 10 mL Wasser hinzu, und man rührt das Gemisch 1 Stunde bei 60°C. Unlösliche Substanzen werden durch Abfiltrieren entfernt, und das Filtrat wird kondensiert. Zu dem Rückstand setzt man Isopropylalkohol hinzu. Das sich ergebende Aluminiumsalz wird durch Abfiltrieren gesammelt. Nach genügendem Auswaschen des Feststoffs mit Isopropylalkohol erhält man 0,81 g (quantitative Ausbeute) eines N-Acetylcarnosinaluminiumsalzes als farbloses Pulver.

Elementaranalyse als (C₁₁H₂₀N₄O₉)Al₂(OH)₅:
berechnet:
C 32,52, H 4,96, N 13,79, Al 13,28 (%)
gefunden:
C 32,63, H 5,27, N 13,89, Al 13,31 (%)

Diese analytischen Daten bestätigen die folgende Struktur (B).

Beispiel 4

a) Eine Lösung von 60 g N-Acetyl-d,l-carnosin in 500 mL Wasser erwärmt man auf etwa 60°C. Zu der Lösung setzt man tropfenweise unter stürmischem Rühren 250 mL einer Isopropylalkohollösung hinzu, welche 27,5 g Aluminiumisopropoxid enthält.

Nach dem Hinzusetzen wird das Reaktionsgemisch bei 60°C 3 Stunden gerührt, und dann werden unlösliche Stoffe durch Abfiltrieren aus dem Gemisch entfernt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck auf ein Zehntel des Volumens konzentriert. Zu der viskosen Lösung setzt man Isopropylalkohol zur Verfestigung hinzu. Der sich ergebende Feststoff wird zerstoßen und gepulvert. Das Pulver wäscht man hinreichend mit Isopropylalkohol, und man trocknet bei 60°C unter vermindertem Druck. Man erhält 61,8 g (quantitative Ausbeute) eines N- Acetyl-d,l-carnosinaluminiumsalzes.

b) 5 g des so erhaltenen Pulvers des N-Acetyl-d,l-carnosinaluminiumsalzes löst man in 30 mL Wasser auf. Aus der Lösung erhält man durch Sprühtrocknen bei 80°C 4,8 g eines N-Acetyl-d,l-carnosinaluminiumsalzes.

Diese analytischen Daten bestätigen die folgende Struktur (C).

c) 1,39 g Aluminiumisopropoxid in 20 mL Isopropylalkohol erwärmt man auf 60°C. Hierzu setzt man bei 60°C 3,04 g N-Acetyl-d,l-carnosin. Das Gemisch rührt man 1 Stunde. Danach werden 10 mL Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzugesetzt.

Nach 30 Minuten dauerndem Rühren werden unlösliche Stoffe aus der sich ergebenden homogenen Lösung durch Abfiltrieren entfernt. Isopropylalkohol entfernt man aus dem Filtrat durch Abdampfen unter vermindertem Druck. Die restliche wäßrige Lösung wird gefriergetrocknet, und man erhält 3,35 g (quantitative Ausbeute) eines N-Acetyl-d,l-carnosinaluminiumsalzes als farbloses Pulver.

Die analytischen Daten stehen in genauer Übereinstimmung mit denjenigen, welche oben unter b) erhalten wurden.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 1,33 g Aluminiumisopropoxid in 20 mL Isopropylalkohol werden 2,91 g N-Acetyl-l-carnosin bei 60°C hinzugegeben, und das Gemisch rührt man 1 Stunde. Zu dem Reaktionsgemisch werden 10 mL Wasser hinzugesetzt, und es wird 30 Minuten gerührt, bis das Gemisch homogen wird. Nach Filtration wird Isopropylalkohol aus dem Filtrat durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt, und die restliche wäßrige Lösung wird gefriergetrocknet. Man erhält 3,2 g (quantitative Ausbeute) eines N-Acetyl-l-carnosinaluminiumsalzes als farbloses Pulver.

Elementaranalyse als (C₁₁H₁₅N₄O₄)Al₃(OH)₄:
berechnet:
C 44,47, H 5,37, N 18,86 (%)
gefunden:
C 44,39, H 5,34, N 18,62 (%)

Diese analytischen Daten bestätigen die folgende Struktur (D).

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 0,70 g Aluminiumisopropoxid in 20 mL Isopropylalkohol werden 2,76 g N-Acetyl-l-carnosin bei 60°C hinzugegeben, und das Gemisch rührt man 1 Stunde. 10 mL Wasser gibt man zu dem Reaktionsgemisch hinzu, welches 30 Minuten gerührt wird, bis es homogen wird. Nach der Filtration wird Isopropylalkohol aus dem Filtrat durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt, und die restliche wäßrige Lösung wird gefriergetrocknet. Man erhält 2,8 g (quantitative Ausbeute) eines N- Acetyl-l-carnosinaluminiumsalzes als farbloses Pulver.

Elementaranalyse als (C₁₁H₁₅N₄O₄)₃Al:
berechnet:
C 47,82, H 5,48, N 20,28 (%)
gefunden:
C 47,58, H 5,24, N 20,08 (%)

Diese analytischen Daten bestätigen die folgende Struktur (F).

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 1,04 g Aluminiumisopropoxid in 20 mL Isopropylalkohol, werden 2,73 g N-Acetyl-l-carnosin bei 60°C hinzugegeben. Man erhält 2,9 g (quantitative Ausbeute) eines N-Acetyl-l-carnosinaluminiumsalzes als farbloses Pulver auf gleiche Weise wie in Beispiel 6.

Elementaranalyse als (C₁₁H₁₅N₄O₄)₂AlOH:
berechnet:
C 45,67, H 5,41, N 19,37 (%)
gefunden:
C 45,84, H 5,12, N 19,45 (%)

Diese analytischen Daten bestätigen die folgende Struktur (G).

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 3,13 g Aluminiumisopropoxid in 35 mL Isopropylalkohol setzt man 1,36 g N-Acetyl-l-carnosin bei 60°C hinzu, und das Gemisch rührt man 1 Stunde, bis es homogen wird. Dann werden 25 mL Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, welches man 30 Minuten rührt. Isopropylalkohol wird aus dem Gemisch unter vermindertem Druck abgedampft, und zu der restlichen Lösung setzt man Wasser hinzu. Die klare Lösung wird gefriergetrocknet, und man erhält 2,4 g (quantitative Ausbeute) eines N-Acetyl-l-carnosinaluminiumsalzes als farbloses Pulver.

Elementaranalyse als (C₁₁H₁₅N₄O₄)Al₃(OH)₈:
berechnet:
C 27,28, H 4,80, N 11,57 (%)
gefunden:
C 27,34, H 4,62, N 11,65 (%)

Diese analytischen Daten bestätigen die folgende Struktur (H).

Beispiel 9

a) N-Propionyl-l-carnosin: Zu einer Lösung von 2,42 g l-Carnosin in 13 mL Wasser werden 6,5 mL Aceton hinzugegeben. Danach setzt man 4,14 g Propionylchlorid und 7,6 g Triäthylamin gleichzeitig tropfenweise zu der Lösung mit solcher Rate hinzu, daß die Temperatur des Reaktionsgemischs 20°C nicht überschreitet, und ein pH-Wert von 7,0 bis 7,5 aufrechterhalten wird. Der tropfenweise Zusatz nimmt etwa 1 Stunde in Anspruch. Nach dem Hinzusetzen wird Aceton unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird auf einem stark anionischen Austauschharz (SA-10A) in einer Menge von 130 mL adsorbiert. Das anionische Harz wird mit Wasser gewaschen und mit 1-N Essigsäure eluiert. Das Eluat wird ferner auf einem stark kationischen Austauschharz (SK-1B) in einer Menge von 10 mL adsorbiert. Nachdem das kationische Harz mit Wasser gewaschen und mit 2%igem wäßrigen Ammoniak eluiert ist, wird das Eluat unter vermindertem Druck abgedampft, um den größeren Teil des Ammoniaks zu entfernen. Den Rückstand läßt man durch 30 mL eines schwachen Kationenaustauscherharzes (IRC-50) gehen, und der Teil des Rückstands, welcher nicht adsorbiert worden ist, wird unter vermindertem Druck zur Trockne destilliert, wobei man ein Rohprodukt erhält. Die Umkristallisation des Rohprodukts aus Methanol-Aceton (2 : 3) ergibt 1,46 g N-Propionyl-l-carnosin als farblose Kristalle (Ausbeute: 48%).

Elementaranalyse als C₁₂H₁₈N₄O₄:
berechnet:
C 51,04, H 6,44, N 19,85 (%)
gefunden:
C 50,95, H 6,43, N 19,77 (%)

b) Zu einer Lösung von 0,8 g Aluminiumisopropoxid in 11 mL Isopropylalkohol werden 1,11 g N-Propionyl-l-carnosin bei 60°C hinzugegeben, und man erhält 1,3 g (quantitative Ausbeute) eines N-Propionyl-l-carnosinaluminiumsalzes in der gleichen Weise wie in Beispiel 6.

Elementaranalyse als (C₁₂H₁₇N₄O₄)Al(OH)₂:
berechnet:
C 42,10, H 5,61, N 16,37 (%)
gefunden:
C 41,88, H 5,83, N 16,12 (%)

Diese analytischen Daten bestätigen die folgende Struktur (I).

Beispiel 10

Zu einer Lösung von 0,72 g Aluminiumisopropoxid in 15 mL Isopropylalkohol setzt man 1,97 g N-Propionyl-l-carnosin bei 60°C hinzu. Man erhält dann 2,1 g (quantitative Ausbeute) eines N-Propionyl-l-carnosinaluminiumsalzes als farbloses Pulver in der gleichen Weise wie in Beispiel 6.

Elementaranalyse als (C₁₂H₁₇N₄O₄)₂AlOH:
berechnet:
C 47,51, H 5,83, N 18,48 (%)
gefunden:
C 47,37, H 5,78, N 18,37 (%)

Diese analytischen Daten bestätigen die folgende Struktur (J).

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 0,76 g Aluminiumisopropoxid in 15 mL Isopropylalkohol setzt man 1,75 g N-Propionyl-l-carnosin bei 60°C hinzu. Man erhält dann 1,9 g (quantitative Ausbeute) eines N-Propionyl-l-carnosinaluminiumsalzes als farbloses Pulver in der gleichen Weise wie in Beispiel 6.

Elementaranalyse als (C₁₂H₁₇N₄O₄)₅Al₃(OH)₄:
berechnet:
C 46,32, H 5,78, N 18,01 (%)
gefunden:
C 46,25, H 5,72, N 17,94 (%)

Diese analytischen Daten bestätigen die folgende Struktur (K).

Beispiel 12

a) N-Heptanoyl-l-carnosin: Zu einer Lösung von 2,42 g l-Carnosin in 13 mL Wasser setzt man 6,5 mL Aceton hinzu. Dann werden 6,36 g Heptanoylchlorid zu der Lösung hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch behandelt man nach dem gleichen Arbeitsgang wie unter a) des Beispiels 9 beschrieben. Man erhält ein Rohprodukt. Die Umkristallisation des Rohprodukts aus Wasser-Aceton (1 : 2) ergibt 1,66 g N-Heptanoyl-l-carnosin als farblose Kristalle (Ausbeute: 46%).

Elementaranalyse als C₁₆H₂₆N₄O₄:
berechnet:
C 56,77, H 7,76, N 16,56 (%)
gefunden:
C 56,81, H 7,85, N 16,38 (%)

b) Zu einer Lösung von 0,68 g Aluminiumisopropoxid in 15 mL Isopropylalkohol setzt man 1,13 g N-Heptanoyl-l-carnosin bei 60°C hinzu. Man erhält 1,3 g (quantitative Ausbeute) eines N-Heptanoyl-l-carnosinaluminiumsalzes als farbloses Pulver in der gleichen Weise wie in Beispiel 6.

Elementaranalyse als (C₁₆H₂₅N₄O₄)Al(OH)₂:
berechnet:
C 48,23, H 6,84, N 14,06 (%)
gefunden:
C 48,03, H 6,87, N 13,77 (%)

Diese analytischen Daten bestätigen die folgende Struktur (L).

Beispiel 13

a) N-Benzoyl-l-carnosin: Zu einer Lösung von 2,42 g l-Carnosin in 13 mL Wasser werden 6,5 mL Aceton hinzugegeben. Danach gibt man 6,32 g Benzylchlorid zu der Lösung hinzu, und das Reaktionsgemisch behandelt man nach dem gleichen Arbeitsgang wie unter a) des Beispiels 9 beschrieben. Man erhält ein Rohprodukt. Die Umkristallisation des Rohprodukts aus Methanol-Aceton ergibt 1,69 g N-Benzoyl-l-carnosin als farblose Kristalle (Ausbeute: 48%).

Elementaranalyse als C₁₆H₁₈N₄O₄:
berechnet:
C 58,16, H 5,50, N 16,96 (%)
gefunden:
C 58,21, H 5,65, N 16,93 (%)

b) Zu einer Lösung von 0,68 g Aluminiumisopropoxid in 15 mL Isopropylalkohol werden 1,27 g N-Benzoyl-l-carnosin bei 60°C hinzugesetzt. Man erhält 1,5 g (quantitative Ausbeute) eines N-Benzoyl-l-carnosinaluminiumsalzes als farbloses Pulver in der gleichen Weise wie in Beispiel 6.

Elementaranalyse als (C₁₆H₁₇N₄O₄)Al(OH)₂:
berechnet:
C 49,23, H 4,92, N 14,36 (%)
gefunden:
C 49,18, H 4,86, N 14,18 (%)

Diese analytischen Daten bestätigen die folgende Struktur (M).

Beispiel 14

Zu einer Lösung von 0,80 g Aluminiumisopropoxid in 15 mL Isopropylalkohol setzt man 0,64 g N-Benzoyl-l-carnosinerden bei 60°C hinzu. Man erhält 0,9 g (quantitative Ausbeute) eines N-Benzoyl-l-carnosinaluminiumsalzes als farbloses Pulver in der gleichen Weise wie in Beispiel 6.

Elementaranalyse als (C₁₆H₁₇N₄O₄)Al₂(OH)₅:
berechnet:
C 41,03, H 4,74, N 11,96 (%)
gefunden:
C 40,88, H 4,67, N 11,89 (%)

Diese analytischen Daten bestätigen die folgende Struktur (O).

Beispiel 15

a) N-(o-Methoxy)-benzoyl-l-carnosin: Zu einer Lösung von 2,42 g l-Carnosin in 13 mL Wasser werden 6,5 mL Aceton hinzugesetzt. Danach gibt man 7,67 g o-Methoxy-benzoylchlorid zu der Lösung hinzu, und das Reaktionsgemisch wird nach dem gleichen Arbeitsgang behandelt wie unter a) des Beispiels 9 beschrieben. Dabei erhält man ein Rohprodukt. Das Rohprodukt ist sehr hygroskopisch und wird dann mit Äther gewaschen, wobei es 1,54 g N-(o-Methoxy)- benzoyl-l-carnosin als farblose Kristalle ergibt (Ausbeute: 40%).

Elementaranalyse als C₁₇H₂₀N₄O₅:
berechnet:
C 56,65, H 5,60, N 15,55 (%)
gefunden:
C 56,61, H 5,58, N 15,61 (%)

b) Zu einer Lösung von 0,68 g Aluminiumisopropoxid in 15 mL Isopropylalkohol setzt man 1,20 g N-(o-Methoxy)-benzoyl-l-carnosin bei 60°C hinzu. Man erhält 1,40 g (quantitative Ausbeute) eines N-(o-Methoxy)-benzoyl-l-carnosinaluminiumsalzes als farbloses Pulver in der gleichen Weise wie in Beispiel 6.

Elementaranalyse als (C₁₇H₁₉N₄O₅)Al(OH)₂:
berechnet:
C 48,57, H 5,05, N 13,33 (%)
gefunden:
C 48,42, H 4,92, N 13,18 (%)

Diese analytischen Daten bestätigen die folgende Struktur (N).

Beispiel 16

Zubereitung: 1 g eines Mittels gegen Geschwüre des Verdauungstrakts, welches in Form von Granulen bereitet wurde, enthält die folgenden Bestandteile.

Claims

1. N-Acylcarnosinaluminiumsalz der allgemeinen Formel (I) in welcher R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine mit niederer Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet; l eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet; m eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet; und n eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist.

2. N-Acylcarnosinaluminiumsalz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß l gleich 1 ist; m gleich 1 ist; und n gleich 2 ist.

3. N-Acylcarnosinaluminiumsalz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß l gleich 1 ist; m gleich 2 ist; und n gleich 5 ist.

4. N-Acylcarnosinaluminiumsalz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß l gleich 1 ist; m gleich 3 ist; und n gleich 8 ist.

5. N-Acylcarnosinaluminiumsalz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß l gleich 2 ist; m gleich 1 ist; und n gleich 1 ist.

6. N-Acylcarnosinaluminiumsalz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß l gleich 3 ist; m gleich 1 ist; und n gleich 0 ist.

7. N-Acylcarnosinaluminiumsalz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß l gleich 5 ist; m gleich 3 ist; und n gleich 4 ist.

8. N-Acylcarnosinaluminiumsalz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

9. N-Acylcarnosinaluminiumsalz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Methylgruppe ist.

10. N-Acylcarnosinaluminiumsalz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Acylcarnosin in der l-Form vorliegt.

11. Verfahren zur Herstellung von N-Acylcarnosinaluminiumsalzen nach einem der Ansprüche 1 bis 10 der allgemeinen Formel (I), in welcher R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine mit niederer Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet; l eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; und n eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein N-Acylcarnosin der allgemeinen Formel (II) in welcher R die obige Bedeutung hat, mit einem Aluminiumialkoxid in Anwesenheit eines Lösungsmittels umsetzt und daß man das Lösungsmittel und die als Nebenprodukt gebildeten Alkohole aus der Reaktionslösung entfernt.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Aluminiumalkoxid Aluminiummethoxid, Aluminiumäthoxid, Aluminiumisopropoxid, Aluminium-t-butoxid, Aluminiumcyclohexyloxid einzeln oder im Gemisch mehrerer miteinander verwendet.

13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol einzeln oder im Gemisch mehrerer miteinander verwendet.

14. Verfahren zur Herstellung von N-Acylcarnosinaluminiumsalzen nach einem der Ansprüche 1 bis 10 der allgemeinen Formel (I) in welcher R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine mit niederer Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet; l eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; und n eine ganze Zahl von 0 bis 8 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-Acylcarnosin der allgemeinen Formel (II) in welcher R die obige Bedeutung hat, mit einem anorganischen Aluminiumsalz zur Umsetzung bringt, und daß man das sich ergebende Reaktionsgemisch unter Verwendung eines Austauschharzes abtrennt.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als anorganisches Aluminiumsalz schwefelsaures Aluminiumsalz, salpetersaures Aluminiumsalz, chlorsaures Aluminiumsalz einzeln oder im Gemisch mehrerer miteinander verwendet.

16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als Austauschharz ein schwach basisches, anionisches Austauschharz verwendet.

17. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß man das Austauschharz zweifach oder dreifach dem Äquivalent des Acylcarnosins verwendet.

18. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis zu 80°C durchführt.

19. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 als Wirkstoff.