UA72777C2 - A process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium - Google Patents
A process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium Download PDFInfo
- Publication number
- UA72777C2 UA72777C2 UA2002054059A UA2002054059A UA72777C2 UA 72777 C2 UA72777 C2 UA 72777C2 UA 2002054059 A UA2002054059 A UA 2002054059A UA 2002054059 A UA2002054059 A UA 2002054059A UA 72777 C2 UA72777 C2 UA 72777C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- atorvastatin
- amorphous
- calcium
- atorvastatin calcium
- mixture
- Prior art date
Links
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 3
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims abstract description 20
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- BWFCZHDTTAYGNN-CNZCJKERSA-N calcium;(3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound [Ca].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 BWFCZHDTTAYGNN-CNZCJKERSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 230000003760 hair shine Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід стосується поліпшеного нового способу одержання аторвастатину кальцію.
Кальцієва сіль
ІК-ЧАКІ-2-(4-фторфеніл)- р, б-дигідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4-((феніламіно)карбоніл|-1Н-пірол-1-енантово
Ї кислоти, яка має міжнародну непатентовану назву (МНН) аторвастатин, є інгібітором
З-гідрокси-3-метилглутамінового коферменту А редуктази. Завдяки такій дії аторвастатин є цінним препаратом 7/0 для зниження рівня ліпідів і холестерину і використовується при лікуванні гіперліпідемії і гіперхолестерінемії. Вперше аторвастатин був описаний у 05 5,273,995. В описі винаходу до цього патенту США немає опису, який стосується кристалічної форми продукту.
Одержання аторвастатину і ключових напівпродуктів синтезу описане в літературі (наприклад, О5 5,003,080, 5 5,97,045, 05 5,103,024, ОБ 5,124,482, ОБ 5149837, 05 5155251, 005 5,216,174, 05 5,245,047, 05 75. 2248,793, 05 5,280,126, 05 5,397,792 і 05 5,342,952).
Одержання аторвастатину кальцію у визначеній кристалічній формі вперше описане у УУО 97/03958.
З літератури відомі чотири різні поліморфні модифікації аторвастатину кальцію. УУХО 97/03958 відноситься до кристалічної Форми Ії аторвастатину кальцію. Відповідно до цієї опублікованої заявки РСТ, кристалічну Форму
Ш одержують витримуванням аторвастатину кальцію, який містить кристалічну Форму ІІ, протягом 11 днів в 2о атмосфері з вологістю 9590.
У МО 97/03959 заявляються і розкриваються кристалічні Форми І, ІІ і ІМ аторвастатину кальцію.
Відповідно до прикладів цієї опублікованої заявки РСТ, кристалічна Форма | може бути отримана двома способами. За одним із способів продукт одержують внесенням затравки - кристалічної Форми І. За іншим способом суміш аморфної і кристалічної Форми і аторвастатину кальцію перемішують у суміші 17:3 (обсяг/обсяг) сч об метанолу і води при 402С протягом 17 годин.
Відповідно до прикладів УУО 97/03959, кристалічну Форму ІІ одержують суспендуванням суміші аморфної і о кристалічної Форми | аторвастатину кальцію у 20-кратній кількості об'ємної суміші 3:2 метанолу і води і перемішуванням суспензії протягом З днів.
Кристалічну Форму ІМ одержують з аторвастатину лактону. Відповідно до прикладів МУХО 97/03959, водяну ча суміш, отриману при утворенні кальцієвої солі аторвастатину, нагрівають при 65-709С не менш 5 хвилин, після чого охолоджують до 55-652С. Кристали, які випали, відфільтровують, перемішують у метанолі при 55-60 ес, т суспензію охолоджують до 25-309С і, нарешті, фільтрацією відокремлюють кристалічну Форму ІМ. ї-
Аморфний аторвастатин має ряд переваг відносно кристалічної Форми. Згідно з літературою аморфний сч аторвастатин кальцій виявляє характеристики розчинення, які відрізняються, і в деяких випадках отримані відмінні, у порівнянні з кристалічною Формою, дані біологічної доступності |Коппо Т., Спет. РНагт. Виї!., 38, ї- 2003-2007 (1990)). При деяких терапевтичних показаннях певні характеристики біологічної доступності є більш переважними у порівнянні з іншими. У зв'язку з цим існує необхідність у способі, який дає можливість одержання аморфного аторвастатину кальцію. «
У УМО 97/03960 розкривається новий спосіб одержання аморфного аторвастатину кальцію виходячи з кристалічної Форми І. Відповідно до головного пункту формули винаходу цієї опублікованої міжнародної заявки, - с кристалічну Форму І аторвастатину кальцію розчиняють у розчиннику, який не містить гідроксильних груп, після а чого розчинник видаляють і одержують аморфний аторвастатин. Залежні пункти формули винаходу захищають є» використання у якості розчинника, котрий не містить гідроксильних груп, тетрагідрофурану або суміші тетрагідрофурану з толуолом. Відповідно до прикладів кристалічну Форму | розчиняють приблизно в 4-кратній кількості суміші 3:2 тетрагідрофурану і толуолу, після чого за допомогою спеціальної технології сушіння -і видаляють розчинник. Сушіння проводять на апараті, виготовленому спеціально для цієї мети, спочатку при з 3590 і потім при 852С в вакуумі 6-8мм рт.ст. протягом 4 днів.
Недолік способу, розкритого в УУО 97/03960, полягає в тому, що аморфний аторвастатин одержують з певної - кристалічної Форми, наприклад, з кристалічної Форми І. Одержання такої поліморфної речовини розкрите у УМО -І 20 97/03959. Відповідно до цього посилання, спосіб є складним і тільки з труднощами його можливо відтворити. На сторінці 20, рядка 14-19, викладається наступне твердження: "м "Точні умови, при яких утвориться кристалічна Форма | аторвастатину, можуть бути визначені дослідним шляхом, і тільки це дає можливість запропонувати ряд способів, які можуть бути визнані придатними на практиці." оо Метою винаходу є усунення недоліків відомих способів і представлення простого й економічно здійсненного
Ге) способу одержання високо чистого й однорідного аморфного аторвастатину кальцію.
Вказана вище ціль досягається таким способом винаходу. о Відповідно до винаходу, представляється спосіб одержання аморфного аторвастатину кальцію шляхом перекристалізації технічного аторвастатину з органічного розчинника, який включає розчинення при нагріванні 60 технічного аторвастатина кальцію в нижчому спирті, який містить 2-4 вуглецевих атоми, або в суміші таких спиртів і виділення аморфного аторвастатину, який випав після охолодження.
Було зненацька виявлено, що однорідний аморфний аторвастатин кальцій може бути отриманий простим і відтвореним способом за допомогою перекристалізації технічного аторвастатину кальцію зі спирту, який містить 2-4 вуглецевих атома, або із суміші двох або більше таких спиртів. Наведене вище твердження є ще більш бо дивним, оскільки, відповідно до повідомлення УУО 97/03960, лише розчинники, які не містять гідроксильних груп, придатні для одержання аморфного аторвастатину.
Відповідно до способу даного винаходу, як спирт, який містить 2-4 вуглецевих атоми, можуть бути використані етанол, н-пропанол, ізопропанол, м-бутанол або бутаноли з розгалуженим ланцюгом. Переважно використовувати ізопропанол або етанол, або суміш ізопропанолу і етанолу. Спосіб також можна здійснити з використанням суміші двох або більше спиртів.
У якості вихідної сировини переважно можна використовувати технічний аторвастатин кальцій, продукт, отриманий за 05 5,273,995.
Відповідно до переважної форми реалізації способу даного винаходу можна діяти наступним чином.
Вихідну сировину розчиняють у спирті, який містить 2-4 вуглецевих атома, при нагріванні, переважно при 7/0 температурі кипіння розчинника. Переважно можна фільтрувати розчин, охолоджувати фільтрат до кімнатної температури і витримувати суспензію при охолодженні. Аморфний аторвастатин кальцій, який випав, відокремлюють фільтрацією або центрифугуванням, промивають холодним спиртом, який містить 2-4 вуглецевих атоми, який використовувавяся) для перекристалізації, і, нарешті, сушать у вакуумі. Можна також фільтрувати гарячий розчин у киплячий С»о.д-спирт і далі діяти як описане вище.
Спосіб даного винаходу може бути здійснений протягом короткого періоду часу. У залежності від кількості вихідної сировини час реакції складає кілька годин.
Спосіб даного винаходу має наступні переваги: - Спосіб є простим і відтвореним і дає однорідний аморфний продукт високої чистоти, який має переважні властивості з погляду фармацевтичної промисловості. - Аморфний аторвастатин кальцій одержують з технічного аторвастатину, який легко може бути приготовлений, а не з незавжди доступної кристалічної Форми І. - Виключені випарювання розчинника і видалення слідів розчинників. Необхідний продукт виділяють простим способом - фільтрацією аморфного продукту, який випав при охолодженні теплого розчину. - У результаті описаних вище переваг, спосіб може бути здійснений протягом короткого часу з використанням с г простого устаткування. - Спосіб добре застосуємий для промислового виробництва. і) - Використані в способі розчинники не є шкідливими для навколишнього середовища.
Додаткові подробиці даного винаходу представлені у наступних прикладах не обмежувального характеру.
Приклад 1 М зо 2,74г (2,37ммоль) технічного аторвастатину кальцію, отриманого відповідно до Приклада 10 патенту США
Мо5,273,995, нагрівають при кипінні у 120мл пропанолу-2 до розчинення речовини. Отриманий у такий спосіб - гарячий розчин фільтрують у 20мл киплячого пропанолу-2 і залишають охолоджуватися до кімнатної М температури. Ізопропанольну суспензію витримують протягом 4 годин при 42С. Аморфний продукт, який випав, відфільтровують, промивають холодним ізопропанолом (42С) і сушать при кімнатній температурі у вакуумі при с 5ОПа. Одержують 2,50г однорідного аморфного аторвастатину кальцію. Вихід 91,290. -
Порошкова рентгенограма продукту зображена на прикладеної Фіг.1.
Прилад: порошковий діфрактометр РНІГІРЗ-РУУ 1820
Випромінювання: Си Ка, (Х:1,54190А) «
Монохроматор: графіт
Напруга збудження: 4О0кв - с Анодний струм: ЗОМА а Зразок: гладка поверхня, товщина 0,5мм. "» Вимірювання рентгеноструктури (дифракції рентгенівських променів) засновано на дифракції й інтерференції електронів атомів кристалічних грат. Упорядкована структура кристалічних грат, яка характеризує кристалічні речовини, відображається (інтерференційний максимум) на рентгенограмах. Аморфні речовини завдяки своїй -і розупорядкованій структурі не виявляють виразних піків на рентгенограмі, вони характеризуються лише юю згладженими кривими. Таким чином, за допомогою рентгенографії можна однозначно підтвердити кристалічний або аморфний стан речовини. - І Порошкова рентгенограма кристалічного аторвастатину зображена на прикладеної Фіг.2.
Приклад 2 2,00г (1,7Зммол) аморфної кальцієвої солі аторвастатину нагрівають при кипінні в 20см" етанолу до "М розчинення речовини (приблизно 1 хвилину). Отриманий гарячий розчин фільтрують у 100см З киплячого пропанолу-2 і залишають охолоджуватися до кімнатної температури, поки не почнеться осадження аморфної кальцієвої солі аторвастатину. Отриману суспензію витримують протягом 4 годин при 42С, потім фільтрують, 99 промивають бсм? пропанолу-2 (42С) і сушать при кімнатній температурі у вакуумі при 55Па. У такий спосіб
ГФ) одержують 1,74г (8795) аморфної кальцієвої солі аторвастатину. іме) 60 б5
Шо стен нки тля нт ся я соя Фіг. 1 т Аморфний аторвастатин
Б
Ян
Е
8. ; й 5 . 7 га ю 8» Шк пре рртютттттнн - ї м вх зх зав їз тає
Два тета (град.) / 4 - відстань
Ше стен те ння яв юн Фіг.2 чес й " т Кристалічний аторвастатин
Б" що
ЕЕ !
ВЕ . що . і в - п -
Ме ше плоді. см -яз шу сяє п шо - -к
Два тета (град.) / а - відстань Ге)
Claims (4)
1. Спосіб одержання аморфного аторвастатину кальцію шляхом перекристалізації технічного аторвастатинуз ї- органічного розчинника, який відрізняється тим, що розчиняють технічний аторвастатин кальцію при нагріванні в чн нижчому спирті, який містить 2-4 атоми вуглецю, або в суміші таких спиртів і виділяють аморфний аторвастатин кальцію, який випадає в осад після охолодження. с 35
2. Спосіб за п. 1, в якому як спирт, що містить 2-4 атоми вуглецю, використовують ізопропанол або етанол чн або суміш ізопропанолу та етанолу.
3. Спосіб за пп. 1 або 2, який відрізняється тим, що вихідну сировину розчиняють у пропанолі-2 або етанолі при температурі кипіння розчинника.
4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що розчин охолоджують і аморфний аторвастатин « кальцію, який випадає в осад, відокремлюють фільтруванням або центрифугуванням. з с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних и . - . а . м . . а мікросхем", 2005, М 4, 15.04.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. -і іме) -і -і що іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9903634A HU226640B1 (en) | 1999-10-18 | 1999-10-18 | Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt |
| PCT/HU2000/000106 WO2001028999A1 (en) | 1999-10-18 | 2000-10-17 | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA72777C2 true UA72777C2 (en) | 2005-04-15 |
Family
ID=90014241
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002054059A UA72777C2 (en) | 1999-10-18 | 2000-10-17 | A process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1235800B1 (uk) |
| JP (1) | JP2003512354A (uk) |
| KR (1) | KR100664353B1 (uk) |
| CN (1) | CN1157374C (uk) |
| AT (1) | ATE345327T1 (uk) |
| AU (1) | AU1166301A (uk) |
| CA (1) | CA2388018C (uk) |
| CZ (1) | CZ300071B6 (uk) |
| DE (1) | DE60031882T2 (uk) |
| HK (1) | HK1050199A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20020334B1 (uk) |
| HU (1) | HU226640B1 (uk) |
| PL (1) | PL354604A1 (uk) |
| RS (1) | RS50473B (uk) |
| RU (1) | RU2255932C2 (uk) |
| SK (1) | SK286861B6 (uk) |
| UA (1) | UA72777C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001028999A1 (uk) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| SI20425A (sl) * | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| US7501450B2 (en) | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| WO2002057229A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| DE10135493A1 (de) * | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Jobst Krauskopf | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Hypercholesterinämie |
| CZ2004126A3 (cs) | 2001-07-30 | 2004-12-15 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Krystalické formy VI. A VII. vápenaté soli atorvastatinu |
| ATE452871T1 (de) * | 2002-03-18 | 2010-01-15 | Biocon Ltd | Amorphe hmg-coa-reduktase-inhibitoren mit gewünschter teilchengrösse |
| ITMI20020907A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina |
| AU2002356423A1 (en) * | 2002-05-28 | 2003-12-12 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| HU227041B1 (en) * | 2003-03-24 | 2010-05-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for the synthesis of amorphous atorvastatin calcium |
| US7790197B2 (en) | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| CZ298382B6 (cs) * | 2004-03-10 | 2007-09-12 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy amorfní formy hemivápenaté soli atorvastatinu a její stabilizace |
| CA2627940A1 (en) | 2004-03-17 | 2005-10-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| MXPA06011987A (es) * | 2004-04-16 | 2007-01-16 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para formar calcio de atorvastatina amorfa. |
| CN1692906A (zh) * | 2004-04-30 | 2005-11-09 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 治疗高血脂症的组合物 |
| EP1745020A2 (en) | 2004-05-05 | 2007-01-24 | Pfizer Products Incorporated | Salt forms of atorvastatin |
| CA2573771C (en) | 2004-07-20 | 2011-05-10 | Warner-Lambert Company Llc | Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .gamma.-dihydroxy-5-(1-menthylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| TW200825092A (en) | 2004-09-28 | 2008-06-16 | Teva Pharma | A method for reducing the level of AED in atorvastatin calcium sample |
| TW200942516A (en) * | 2004-10-18 | 2009-10-16 | Teva Pharma | Processes for preparing amorphous atorvastatin hemi-calcium |
| BRPI0519996A2 (pt) | 2004-10-28 | 2009-04-07 | Warner Lambert Co | processo para formar atorvastatina amorfa |
| DE602006014193D1 (de) | 2005-11-21 | 2010-06-17 | Warner Lambert Co | Neue formen von är-(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-b,d-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol-1-heptansäure-magnesium |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| KR100833439B1 (ko) * | 2007-01-02 | 2008-05-29 | 씨제이제일제당 (주) | 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 개선된 제조방법 |
| CZ201039A3 (cs) | 2010-01-19 | 2011-07-27 | Zentiva, K. S | Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme |
| HUP1000299A2 (hu) | 2010-06-08 | 2012-02-28 | Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd | Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra |
| CN103274985B (zh) * | 2010-12-03 | 2016-03-09 | 上海科州药物研发有限公司 | 一种阿托伐他汀氨基酸盐 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| HRP960312B1 (en) * | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| BR9712072A (pt) * | 1996-09-20 | 1999-08-24 | Meiji Seika Kaisha | Subst-ncia cristalina de defditoren pivoxil e a produ-Æo da mesma |
-
1999
- 1999-10-18 HU HU9903634A patent/HU226640B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-17 UA UA2002054059A patent/UA72777C2/uk unknown
- 2000-10-17 CZ CZ20021256A patent/CZ300071B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 EP EP00973115A patent/EP1235800B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-17 PL PL00354604A patent/PL354604A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-17 SK SK519-2002A patent/SK286861B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 JP JP2001531799A patent/JP2003512354A/ja active Pending
- 2000-10-17 KR KR1020027004906A patent/KR100664353B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 RU RU2002113564/04A patent/RU2255932C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 WO PCT/HU2000/000106 patent/WO2001028999A1/en active IP Right Grant
- 2000-10-17 CA CA002388018A patent/CA2388018C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-17 DE DE60031882T patent/DE60031882T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-17 AT AT00973115T patent/ATE345327T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 AU AU11663/01A patent/AU1166301A/en not_active Abandoned
- 2000-10-17 RS YUP-283/02A patent/RS50473B/sr unknown
- 2000-10-17 CN CNB008144583A patent/CN1157374C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-04-15 HR HR20020334A patent/HRP20020334B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-04 HK HK03102420A patent/HK1050199A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RS50473B (sr) | 2010-03-02 |
| DE60031882T2 (de) | 2007-07-05 |
| CZ300071B6 (cs) | 2009-01-21 |
| KR100664353B1 (ko) | 2007-01-02 |
| EP1235800A1 (en) | 2002-09-04 |
| HUP9903634A3 (en) | 2002-01-28 |
| SK286861B6 (sk) | 2009-06-05 |
| WO2001028999A1 (en) | 2001-04-26 |
| KR20020063166A (ko) | 2002-08-01 |
| HUP9903634D0 (en) | 1999-12-28 |
| CN1157374C (zh) | 2004-07-14 |
| PL354604A1 (en) | 2004-01-26 |
| SK5192002A3 (en) | 2002-11-06 |
| HK1050199A1 (en) | 2003-06-13 |
| ATE345327T1 (de) | 2006-12-15 |
| DE60031882D1 (de) | 2006-12-28 |
| YU28302A (sh) | 2005-06-10 |
| EP1235800B1 (en) | 2006-11-15 |
| CN1379760A (zh) | 2002-11-13 |
| HRP20020334B1 (en) | 2007-12-31 |
| CA2388018A1 (en) | 2001-04-26 |
| RU2255932C2 (ru) | 2005-07-10 |
| AU1166301A (en) | 2001-04-30 |
| HUP9903634A2 (hu) | 2001-12-28 |
| CZ20021256A3 (cs) | 2002-08-14 |
| CA2388018C (en) | 2008-04-08 |
| JP2003512354A (ja) | 2003-04-02 |
| HRP20020334A2 (en) | 2004-02-29 |
| HU226640B1 (en) | 2009-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA72777C2 (en) | A process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium | |
| RU2126397C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИГИДРАТА (2R, 3S)-3-ТРЕТ-БУТОКСИ-КАРБОНИЛАМИНО-2-ГИДРОКСИ-3- ФЕНИЛПРОПИОНАТА-4-АЦЕТОКСИ -2α- БЕНЗОИЛОКСИ -5β, 20-ЭПОКСИ -1,7β,10β- ТРИГИДРОКСИ-9-ОКСО- ТАКС-11-ЕН-13α-ИЛА | |
| DE69911774T2 (de) | Paroxetinmethansulfonat-acetonitrilsolvat 1:1 | |
| UA51699C2 (uk) | Спосіб одержання магнієвої солі заміщеного сульфінілом гетероциклу | |
| SI20305A (sl) | Kristali natrijeve soli pravastatina | |
| WO2007074475A2 (en) | Novel polymorphic forms of ibandronate | |
| SU799666A3 (ru) | Способ получени гидратированной крис-ТАлличЕСКОй фОРМы НАТРиЕВОй СОли 3-АцЕТОКСи-МЕТил-7 2-(2-АМиНО-4-ТиАзОлил)-2-МЕТОКСи-иМиНОАцЕТАМидО цЕф-3-EM-4-КАРбОНОВОй КиС-лОТы,СиН-изОМЕРА | |
| JP2001500877A (ja) | オランザピンの製造方法および中間体 | |
| UA46723C2 (uk) | 5-ацетамідо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанідино-d-гліцеро-d-галактонон-2-єнопіранозонова кислота у кристалічній формі, спосіб її отримання, антивірусна фармацевтична композиція і спосіб її отримання | |
| PT753518E (pt) | Processos para a preparacao de uma forma cristalizada em particulas de cloridrato de zilpaterol e produtos intermediarios utilizados | |
| EP0302145B1 (en) | Method for preparing crystalline cefadroxil monohydrate | |
| WO2003087039A1 (fr) | Nouveau cristal de nateglinide | |
| JP2008255117A (ja) | 非晶質アトルバスタチン・カルシウムの形成方法 | |
| US5399686A (en) | Loracarbef isopropanolate and a process for converting loracarbef isopropanolate to loracarbef monohydrate | |
| IL101705A (en) | Acetone, 1-butanol, 1-propanol, and 2-propanol Suliths of dirithromycin and the process for their preparation | |
| EP0627430B1 (en) | Process for converting loracarbef dihydrate to loracarbef monohydrate | |
| JPH02180882A (ja) | β―ラクタム抗生物質の溶媒和物 | |
| RU2160261C2 (ru) | Кристаллическая безводная форма лоракарбефа и способ получения моногидрата лоракарбефа (варианты) | |
| JP2004256448A (ja) | ６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の脱色方法 | |
| IE55433B1 (en) | Process for the manufacture of crystalline sodium cefoperazone | |
| HU189186B (en) | Process for producing hydrochloride of 3-cepheme-4-carboxylic acid and for purifying contaminated material by them | |
| CN114269743A (zh) | 6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的稳定的多晶型物及其用途 | |
| UA60369C2 (uk) | Спосіб одержання високодисперсного порошку гідроксилапатиту | |
| PL179622B1 (pl) | Sposób wytwarzania estru piwaliloksymetylowego kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2- (54) metnksyiminoacetyloamieojksycetoksyperylosperonowege o nuwej ztrukturze i ewentualnie postaci amorficznej tego estru | |
| HU230737B1 (hu) | Eljárás rosuvastatin só előállítására |