PT753518E - Processos para a preparacao de uma forma cristalizada em particulas de cloridrato de zilpaterol e produtos intermediarios utilizados - Google Patents
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Description
V t Γ
DESCRIÇÃO "PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE UMA FORMA CRISTALIZADA EM PARTÍCULAS DE CLORIDRATO DE ZILPATEROL, E PRODUTOS INTERMEDIÁRIOS UTILIZADOS" A presente invenção refere-se ao cloridrato de zilpaterol numa forma cristalizada em partículas, ao processo para a sua preparação e aos produtos intermediários utilizados. A invenção tem por objecto um processo para a preparação do cloridrato de zilpaterol anidro na forma cristalizada, caracterizado por compreender menos de 5% de cristais com um tamanho inferior a 15 micrómetros, tendo os outros cristais um tamanho inferior a 250 micrómetros. 0 cloridrato de zilpaterol é um produto conhecido pelas suas propriedades biológicas, que pode ser utilizado nos animais de criação como é indicado por exemplo na patente francesa 2608046. O cloridrato de zilpaterol permite melhorar o aumento de peso e a qualidade da carne nos animais de criação, por exemplo nos bovinos e nos porcinos. O cloridrato de zilpaterol pode ser adicionado à alimentação para animais.
Pode preparar-se de forma interessante uma pré-mistura que será em seguida incorporada na alimentação.
Um processo interessante para a preparação da pré-mistura consiste em colar o cloridrato de zilpaterol sobre 1 t farelos de milho, utilizando por exemplo o processo descrito no pedido de patente europeia 197188.
As partículas de princípio activo devem ser de tamanho inferior ao do suporte.
Para uma colagem sobre farelos de milho com um tamanho compreendido entre 300 e 800 micrómetros, é desejável que a totalidade das partículas do princípio activo tenha um tamanho inferior a 300 micrómetros e que a maioria tenha um tamanho compreendido entre 50 e 200 micrómetros. É também desejável que as partículas do princípio activo não sejam demasiadamente finas se se quiser evitar os problemas de pós.
Quando as partículas do princípio activo são demasiadamente finas, e se apresentam sob a forma de pó, há um problema de higiene para os utilizadores que podem ser prejudicados, mesmo intoxicados, por exemplo quando o princípio activo penetra nos alvéolos pulmonares. Há além disso problemas graves para o ambiente.
Seria pois desejável obter-se o cloridrato de zilpaterol sob uma forma granulométrica apropriada que obedecesse às normas atrás expressas. A invenção tem por objecto um processo de preparação, caracterizado por 1- preparar-se uma solução sobressaturada de cloridrato de zilpaterol em água, ou numa mistura de água/álcool etílico a uma temperatura superior a 50°C, 2- arrefecer-se a solução assim obtida e obter-se a cristalização do monohidrato, 3- baixar-se a temperatura a valores inferiores a 20°C e obter-se a cristalização do trihidrato, 4- secar-se e obter-se assim o produto microcristalizado na sua forma anidra. 2
V
V
u A invenção tem igualmente por objecto uma variante do processo, caracterizada por se dissolver cloridrato de zilpaterol anidro em água a valores inferiores a 30°C, obtendo-se uma solução aquosa saturada em cloridrato de zilpaterol que recristaliza espontaneamente sob a forma de trihidrato. A invenção tem também por objecto uma variante do processo anterior, caracterizada por se dissolver o cloridrato de zilpaterol num volume mínimo de água quente, entre 60 e 100°C, verter-se esta solução sobre uma solução saturada de cloridrato de zilpaterol numa mistura de água e de álcool, agitada a uma temperatura inferior a 20°C e previamente nucleada com germes de trihidrato e obter-se assim o trihidrato que se seca para se obter o produto pretendido. A parte experimental a seguir exposta indica as condições preferenciais do processo da invenção. 0 monohidrato do cloridrato de zilpaterol é um produto novo e constitui em si mesmo um objecto da presente invenção. O trihidrato do cloridrato de zilpaterol é igualmente um produto novo e constitui também em si mesmo um objecto da presente invenção.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção sem todavia a limitarem.
Preparação 1
Introduzem-se num reactor duma única vez 400 g de cloridrato de zilpaterol, 480 ml de água e 240 ml de etanol. Aquece-se a suspensão a 70°C e é obtida, passados 15 min, a dissolução total. A solução é em seguida arrefecida para 3
45°C, é assim mantida durante 30 minutos a partir do início da cristalização da forma monohidrato. Pode ser verificado por meio de um simples exame ao microscópio óptico a cristalização em agulhas, que é característica do monohidrato. A suspensão é em seguida arrefecida a 10°C de uma forma regular num período de 35 minutos. A suspensão espessa assim obtida é nucleada com 0,2 g da forma de trihidrato micronizado (H20 = 13%, 97% de partículas < 10 μ) .
Agita-se a suspensão a 10 °C até ao fim da transformação da forma monohidrato em forma trihidrato. Pode verificar-se com a ajuda de um microscópico óptico a cristalização granular e a ausência de cristais em agulhas. A duração da transformação varia de 5 a 17 horas. A suspensão é então aquecida a 30°C durante 16 horas depois arrefecida a 0°C regularmente em 2 horas. Após um contacto de 2 horas a 0°C, escorre-se e lava-se o produto com 100 ml de água contendo 33% de etanol. Os cristais são secos durante 16 horas a 20°C sob pressão reduzida (15 torr) depois a 60°C durante 24 horas sempre sob pressão reduzida na presença de potassa cáustica em pastilhas. 0 produto seco é em seguida passado por um peneiro de 0,6 mm. Obtêm-se assim 358 g de cloridrato de zilpaterol microscristalizado (água = 0,4 %, etanol = 0,05 %, tamanho das partículas : 3 % < 15 μ, 93 % < 200 μ, 100 % < 245 μ) .
Preparação 2
Introduzem-se num reactor 2 00 ml de água que se aquecem a 30°C. Adicionam-se 160 g de cloridrato de zilpaterol anidro em palitos, rapidamente. Dá-se a dissolução praticamente completa. Após cerca 10 min, a cristalização desenvolve-se espontaneamente. A observação dos cristais ao microscópio óptico mostra bem que se trata da forma trihidratada (cristais de forma granular). Após 1 hora e trinta minutos de contacto a 30°C, arrefece-se a suspensão a 0°C regularmente 4
U num período de 1 hora e depois agita-se durante 2 horas a 0°C. Escorre-se o produto e depois as águas mães são separadas por uma lavagem com 40 ml da água. 0 produto é seco nas condições da preparação 1. Obtêm-se assim 144 g de cloridrato de zilpaterol microscristalizado que se peneira sobre um conjunto de peneiros de aço inoxidável colocado sobre um vibrador tridimensional. Recuperam-se 137 g de produto que não passou no peneiro 50 μ (água = 0,65 %, tamanho das partículas : 1 % < 15 μ, 92 % < 200 μ, 99 % < 250 μ) ·
Preparação 3
Dissolvem-se num reactor 30 g de cloridrato de zilpaterol em 20 0 ml de etanol com 50 % de água. Arrefece-se a solução a + 15°C, nucleia-se com 4 g de trihidrato triturado (H20 = 11,8%, tamanho das partículas: 60 % < 50 μ) . Adiciona-se então regularmente em 3 horas sob agitação a +15°C, uma solução de 210 g de cloridrato de zilpaterol en 30 ml de etanol com 50 % de água mantida a cerca de 85°C. Depois a suspensão é aquecida a +27°C e agitada durante 20 horas a 27°C. Arrefece-se em seguida esta suspensão a 0°C regularmente em 1 hora e 3 0 minutos e agita-se a 0°C durante 2 horas. A suspensão é então escorrida e as águas mães são separadas a 0°C com 80 ml de etanol contendo 50 % de água. Os cristais isolados são secos sob pressão reduzida nas condições da preparação 1. Recuperam-se 215 g de cloridrato de zilpaterol microcristalizado (água = 1,3 %, tamanho das partículas : 4 % < 15 μ, 90 % < 200 μ, 99 % < 250 μ).
Características físico-químicas
Espectro de infra-vermelhos
Quadro 1: As bandas características de cada polímero são as seguintes: 5
Forma Anidra Monohidrato Trihidrato Número de onda 3280 3380 3470 da banda 3180 3230 3350 característica 1705 3180 3100 (cm'1) 1600 1690 1670 785 1610 1620 745 795 785 785 750 750 735
Análise calorimétrica diferencial
Cada polimorfo foi caracterizado igualmente pelo seu comportamento em análise calorimétrica diferencial (ADC).
Quadro 2: Características DSC de cada polimorfo:
Características ADC Forma anidra Monohidrato Trihidrato endotérmica a 219°C endotérmicas a 170°C 219°C endotérmicas a 64°C 103 °C 232 °C
Diagrama de difracção de pós em raios X
Os diagramas foram obtidos com a radiação Ka do cobre com um comprimento de onda λ = 1,54 A. No quadro abaixo, D e I/lj, representam respectivamente os espaços inter-recticulares e as intensidades relativas.
Quadro 3: Características RX de cada polimorfo: 6 \
Forma anidra Monohidrato Trihidrato D I/Ii D I/Ii D I/I, 10,99 0,92 42,44 0,20 9,18 0,669 8,59 0,20 12,59 0,19 7,92 0,14 7,79 .0,51 7,73 1,00 6,86 0,20 6,09 0,55 7,00 0,19 6,10 0,29 5,93 0,48 6,63 0,13 5,32 0 , 13 5,82 0,34 6,09 0,15 5,04 0,18 5,29 0,24 5,93 0,16 4,79 0,17 4,30 0,37 5,75 0,13 4,73 0,23 4,20 0,28 5,63 0,13 4,59 0,18 3,98 0,33 5,51 0,13 4,27 0,16 3,90 0,38 4,91 0,18 3,98 0,22 3,72 0,84 4,52 0,17 3,83 1,00 3,59 1,00 4,27 0,21 3,72 0,30 3,45 0,47 4,21 0,21 3,58 0,14 2,88 0,31 3,90 0,22 3,49 0,74 2,71 0,18 3,82 0,27 3,45 0,26 3,75 0,27 3,34 0,66 3,71 0,33 3,23 0,95 3,61 0,19 3,08 0,14 3,51 0,36 3,06 0,14 3,46 0,34 2,99 0,13 3,35 0,31 2,96 0,13 3,32 0,20 2,82 0,13 3,28 0,16 2,69 0,10 3,21 0,24 2,63 0,15 3,14 0,23 2,60 0,17 3,12 0,16 2,50 0,12 3,05 0,12 2,43 0,12 2,90 0,13 2,80 0,14 2,68 0,11 2,64 0,12 2,60 0,13 2,50 0,14 2,45 0,10
Determinação da estrutura do trihidrato por difracção RX E muito difícil obterem-se cristais estabilizados com 3 moléculas de água porque já na atmosfera do laboratório o trihidrato perde naturalmente a sua água de hidratação para evoluir lentamente para a forma anidra. Só a preparação de 7 t' u t monocristais da forma trihidratada permitiu confirmar com a ajuda dos raios X, a presença de 3 moléculas de água por mole de cloridrato de zilpaterol (CZ) . O sistema cristalino, os parâmetros de malha, o grupo de espaçç e as- coordenadas atómicas puderam assim ser determinadas.
Sistema cristalino triclínico
a (A) b (A) c (A) alfa (grau) beta (grau) gama (grau) Grupo de espaço Z R 8,080 10,268 11,884 113,51 90,65 102,34 PI' 2 6,6
Coordenadas atómicas 8 Átomo x/a y/b z/c U(iso) N(3) 0.4065 (4) 0.2628(4) -0.0120(3) 0.0193 C (7) 0.2882(5) 0.4401 (5) 0.3820 (4) 0.0201 C (17) 0.3973 (5) 0.5156 (5) 0.3268 (4) 0.0215 C (15) 0.3405 (5) 0.3057 (5) 0.1118(4) 0.0211 C(9) 0.4474 (5) 0.4538 (4) 0.1967(4) 0.0206 C(8) 0.2511(5) 0.5136 (5) 0.5029(4) 0.0231 N (4) 0.2008 (5) 0.2939 (4) 0.3449 (3) 0.0247 0(2) 0.4486 (4) 0.5546(3) 0.1403(3) 0.0235 C(ll) 0.1122 (6) 0.2777 (5) 0.4390(4) 0.0280 C(14) 0.4657(6) 0.6642 (5) 0.3992 (4) 0.0268 C (18) 0.2821 (6) 0.1423 (5) -0.1169(4) 0.0276 C (12) 0.3426 (7) 0.1890 (5) 0.1599 (4) 0.0273 C (21) 0.3124(6) 0.6610(5) 0.5710 (4) 0.0297 N (10) 0.1406 (5) 0.4126 (4) 0.5330 (4) 0.0289 C (13) 0.4260(6) 0.7355 (5) 0.5177 (4) 0.0305 C (23) 0.1943 (7) 0.1669(5) 0.2302 (5) 0.0319 C (19) 0.3766 (7) 0.0613 (6) -0.2193 (5) 0.0372 0(5) 0.0251 (5) 0.1608 (4) 0.4340 (3) 0.0375 C (20) 0.1591 (7) 0.2100 (7) -0.1595 (6) 0.0431 CL (1) 0.2366 (2) 0.8016 (1) 0.9663 (1) 0.0376 0(6) 0.2083 (4) 0.7071 (4) 1.1889 (4) 0.0390 0(16) -0.1916(5) 0.5875 (4) 0.0697 (4) 0.0497 0(22) 0.0405 (7) 0.5001(5) 0.7688 (4) 0.0598
Conclusões: A granulometria desejada foi obtida.
Prepararam-se 30 kg de pré-mistura com 3 por cento massa/massa de acordo com o processo da patente europeia n.° 0197188 a partir do produto preparado de acordo com o processo 1. 9 A pré-mistura obtida satisfez o teste de Heubach, que é um teste bem conhecido, como é indicado por D. Pickard em "Feed Compounder" 1992, p. 18 e seguintes.
Teste de Heubach:
Produzir pós através do aparelho de Heubach modificado nas condições seguintes:
Tamanho da amostra: 50 g de pré-mistura Velocidade de rotação do tambor: 30 rpm Duração da rotação: 5 min Débito de entrada de ar : 4 L/min Porosidade do filtro : 0,45 pm. O produto retido no filtro é em seguida extraído por sonicação em metanol e doseado por HPLC.
Resultado do teste : < 0,1 μg de zilpaterol por filtro. 0 teste de Heubach mostra que os cristais obtidos são perfeitamente adaptados para lhes aplicar o processo de preparação da pré-mistura descrita no pedido de patente europeia 197188.
Lisboa, 21 de Setembro de 2000
O AGENTE ORCIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
10
Claims (3)
- VREIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação do cloridrato de zilpaterol anidro sob a forma cristalizada compreendendo pelo menos 5% de cristais com um tamanho inferior a 15 micrómetros, tendo a parte restante dos cristais um tamanho inferior a 250 micrómetros caracterizado por: 1 - preparar-se uma solução sobressaturada de cloridrato de zilpaterol em água, ou numa mistura de água/álcool etílico a uma temperatura superior a 50°C, 2 - arrefecer-se a solução assim obtida e obter-se a cristalização do monohidrato, 3 - baixar-se a temperatura a valores inferiores a 20°C e obter-se a cristalização do trihidrato, 4 - secar-se e obter-se assim o produto pretendido.
- 2. Variante do processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por se dissolver em água o cloridrato de zilpaterol anidro acima de 30°C, obtendo-se uma solução aquosa saturada de cloridrato de zilpaterol que recristaliza espontaneamente sob a forma de trihidrato que se seca para se obter o produto microcristalizado na sua forma anidra.
- 3. Variante do processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por se dissolver o cloridrato de zilpaterol num volume mínimo de água quente, entre 60 e 100°C, verter-se esta solução sobre uma solução saturada do cloridrato de zilpaterol numa mistura de água e de álcool, agitada a uma temperatura inferior a 20°C e previamente nucleada com germes de trihidrato, obtendo-se assim o trihidrato que se seca para se obter o produto pretendido. 1 Título de produto químico cloridrato de zilpaterol. novo, o monohidrato o trihidrato Título de produto químico novo, cloridrato de zilpaterol. Lisboa, 21 de Setembro de 2000 0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
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