JP5126626B2 - ６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンゾアゼピン−２［１ｈ］−オンおよびジルパテロールのエナンチオ選択的合成 - Google Patents

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本特許は米国仮特許出願番号６０／８９９，３３６（２００７年２月１日出願）に対する優先権を主張する。この特許出願の本文全体は参照により本特許に組み入れられる。

本発明は、ケトオキシムを水素化してアミノアルコール立体異性体を選択的に形成するための方法、特に、４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシムもしくはこれらの塩を水素化して６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンゾアゼピン−２［１Ｈ］−オンの立体異性体もしくはこれらの塩を選択的に形成するための方法に関する。本発明は、ジルパテロールの立体異性体もしくはこれらの塩の選択的な製造への６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンゾアゼピン−２［１Ｈ］−オン水素化生成物もしくはこれらの塩の使用、並びに動物のための治療方法および医薬におけるこのようなジルパテロール立体異性体もしくは塩の使用にも関する。

ジルパテロールは下記構造を有する公知アドレナリン作動性β−２アゴニストである。

ジルパテロールのＩＵＰＡＣ名は４，５，６，７−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−６−（イソプロピルアミノ）イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］−［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オンである。ジルパテロールのＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ名は４，５，６，７−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−６−［（１−メチル−エチル）アミノ］−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オンである。

ジルパテロールを包含する一般構造は２つのキラル原子を有する。

従って、ジルパテロールは４つの立体異性体を有する。これらの立体異性体は「（６Ｒ，７Ｒ）」、「（６Ｒ，７Ｓ）」、「（６Ｓ，７Ｒ）」および「（６Ｓ，７Ｓ）」として識別することができる。ラセミトランスジルパテロール（即ち、（６Ｒ，７Ｒ）および（６Ｓ，７Ｓ）立体異性体の混合物）は文献中で「ＲＵ４２１７３」として識別されている。これらのトランス立体異性体は下記構造を有する。

ジルパテロール、様々なジルパテロール誘導体並びにジルパテロールの様々な医薬的に許容される酸付加塩およびこの誘導体を、例えば家畜、家禽および／もしくは魚類における体重増加速度の増加、給餌効率の改善（即ち、体重増加の量あたりの飼料の量の減少）および／もしくは枝肉赤身性（ｃａｒｃａｓｅ ｌｅａｎｎｅｓｓ）の増加（即ち、枝肉軟組織におけるタンパク含有率の増加）に用いることができることは周知である。例えば米国特許４，９００，７３５において、Ｇｒａｎｄａｄａｍは、ウシ、ブタ、ヒツジおよび家禽を含む温血動物の体重および肉質の増加に用いることができる、ラセミトランスジルパテロールおよびこれらの塩の畜産技術的組成物を記述する。並びに、米国特許７，２０７，２８９は、牛肉生産の増加、牛肉生産を維持しながらの飼料摂取量の減少およびウシにおける肝膿瘍の発生率の低下へのイオノフォア／マクロライド／ジルパテロール投薬計画の使用を記述する。

ジルパテロールの製造方法は当分野において公知である。例えば米国特許４，５８５，７７０において、Ｆｒｅｃｈｅｔらは６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンゾアゼピン−２［１Ｈ］−オン誘導体として特徴付けられる属に包含される化合物およびこれらの医薬的に許容される酸付加塩を論じる。これらの誘導体は、構造において、下記式に相当する。

式中、Ｒは様々な置換基であり得、波線は６−アミノおよび７−ＯＨ基への結合がトランス配置を有することを示す。Ｒがイソプロピルであるとき、この属はラセミトランスジルパテロールを包含する。

米国特許４，５８５，７７０に報告される方法は４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシムを中間体として用いる。この化合物は、構造において、式（Ｉ）に相当する。

米国特許４，５８５，７７０において示されるように、４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシムは当分野において長く公知である出発物質から形成することができる。米国特許４，５８５，７７０は２種類のこのような出発物質の使用を示す。両方の例において、これらの出発物質は５，６−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，７−［１Ｈ，４Ｈ］−ジオンの形成に用いられ、これを、次に、４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシムの製造に用いることができる。

米国特許４，５８５，７７０における例の１つにおいて、出発物質は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ，ｐ．２６１（１９８２）に記載される、１，３−ジヒドロ−１−（１−メチルエテニル）−２Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オンである。

米国特許４，５８５，７７０は、１，３−ジヒドロ−１−（１−メチルエテニル）−２Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オンをアルキル４−ハロブチレート（即ち、Ｒ^Ａ−（ＣＨ_２）_３−ＣＯＯＲ^Ｂ（式中、Ｒ^ＡはＣｌ、ＢｒもしくはＩであり；およびＲ^ＢはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。）、例えばメチルもしくはエチル４−ブロモブチレート）および塩基（例えばアルカリ金属）と反応させてブタノエートを形成し、次にこれをアルカノール（例えばメタノールもしくはエタノール）中で酸（例えばＨ_２ＳＯ_４）を用いて水素化してメチルエテニル置換基を除去できることを示す。次に、この加水分解生成物は、これをアルカノール中で塩基（例えばＮａＯＨもしくはＫＯＨ）と反応させることによってケン化に供し、カルボン酸を形成させることができる。次に、このカルボン酸を塩化チオニルと反応させて塩化物を得た後、この塩化物を有機溶媒（例えば塩化メチレンもしくはジクロロエタン）中でルイス酸（例えば塩化アルミニウム）で処理することにより、カルボン酸終止側鎖を環化して５，６−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，７−［１Ｈ，４Ｈ］−ジオンを形成することができる。

米国特許４，５８５，７７０、第４欄、第３行から第５欄、第１４行；および実施例１４、第１２欄、第６８行を参照のこと。

米国特許４，５８５，７７０における別の例において、出発物質は、Ｈｅｌｖ．，Ｖｏｌ ４４，ｐ．１２７８（１９６１）に記載される、１，３−ジヒドロ−１−ベンジル−２Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オンである。

米国特許４，５８５，７７０は、１，３−ジヒドロ−１−ベンジル−２Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オンをエチル４−ブロモブチレートおよび水素化ナトリウムと反応させて１，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−ブタノエートを形成し、次にこれを、メタノール性ＮａＯＨと反応させることにより、ケン化に供して１，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−ブタン酸を形成できることを示す。次に、この１，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−ブタン酸を塩化チオニルと反応させて塩化物を得た後、この塩化物をジクロロエタン中で塩化アルミニウムで処理することにより、ブタン酸側鎖を環化することができる。次に、環化された生成物は、ｏ−リン酸を用いてフェノール中で加水分解し、５，６−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，７−［１Ｈ，４Ｈ］−ジオンを形成することができる。米国特許４，５８５，７７０、実施例１、工程ＡからＤ、第６欄、第１０行から第７欄、第３５行を参照のこと。

米国特許４，５８５，７７０に報告される方法を用いて、５，６−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，７−［１Ｈ，４Ｈ］−ジオンを塩基もしくは酸（例えばＨＣｌ）の存在下で亜硝酸アルキル（例えば亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルもしくは亜硝酸イソアミル）と反応させ、４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシムを形成することができる。この４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシムは、次に、（例えばパラジウム付着炭素の存在下で水素を用いる）触媒性水素化および／もしくは水素化ホウ素ナトリウムにより還元して、ラセミトランス６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンゾアゼピン−２［１Ｈ］−オンを形成することができる。

米国特許４，５８５，７７０における実例においては、４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシムを２工程でラセミトランス６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンゾアゼピン−２［１Ｈ］−オンに変換する。まず、４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシムをＰｄ炭素の存在下でＨ_２と反応させ、次に、濾過の後、この水素化生成物を水素化ホウ素ナトリウムと反応させる。米国特許４，５８５，７７０、第２欄、第５０行から第４欄、第２行；および実施例１、工程Ｅ＆Ｆ、第７欄、第３８行から第８欄、第３行を参照のこと。

米国特許４，５８５，７７０は、６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンゾアゼピン−２［１Ｈ］−オンのトランス立体異性体を還元剤（例えば水素化ホウ素アルカリ金属もしくは水素化シアノホウ素アルカリ金属、例えば水素化シアノホウ素ナトリウム）の存在下においてアセトンでアルキル化してラセミトランスジルパテロールを形成できることを報告する。

米国特許５，７３１，０２８および５，８４７，１２４において、Ｃｈｅｖｒｅｍｏｎｔらは結晶化した無水塩化ジルパテロールおよび特に結晶の５％未満は１５μｍ未満のサイズを有し、これらの結晶の少なくとも９５％は２５０μｍ未満のサイズを有する結晶化した無水塩化ジルパテロールを論じている。Ｃｈｅｖｒｅｍｏｎｔらによると、このような結晶を動物飼料に組み込んで体重および肉質を増加させることができる。Ｃｈｅｖｒｅｍｏｎｔらはこのような結晶の製造方法を提供し、これらの結晶がより大きな粒子サイズを有するコーンコブ支持体に固定される動物用予備混合物の製造へのこれらの結晶の使用を論じている。彼らは、例えばこれらの結晶の製造において、有用であり得る一水和物および三水和物中間体をも論じている。

ジルパテロールの１つの立体異性体を他の３つの立体異性体を上回って選択的に製造するのに用いることができる方法に関心が集まる。特に、１つのトランス異性体（即ち、トランス（−）立体異性体）を他の３つの異性体を上回って（即ち、他のトランスおよび両シス立体異性体を上回って）選択的に製造するのに用いることができる方法に関心が集まる。ラセミ組成物もしくは２種類以上の立体異性体のより等しい量を含有する他の組成物に対して、ほぼ１種類（もしくは唯一）のジルパテロール立体異性体を含有する組成物を用いることに利益があり得ることが考慮される。このような考慮される利益には、例えばより高い効力、より高い標的選択性、改善された取り扱い性、より少ない副作用、低減された薬物組織濃度および／もしくは有害副作用を有する他の立体異性体を排除する能力が含まれ得る。

出願人は、６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンゾアゼピン−２［１Ｈ］−オンもしくはジルパテロールのいずれかの１種類の立体異性体を、これらの他の３種類のそれぞれの立体異性体すべてを上回って選択的に合成するためのいかなる公知方法も知らない。

様々なアドレナリン作動性β−２アゴニストの単一立体異性体組成物の使用に関して幾つかの考察が当分野に存在する。このような考察は、例えば米国特許６，１１０，９７４；米国特許出願公開２００５／０１１３４５６；米国特許出願公開２００２／０１３２８３０および国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５７０３６（２００７年７月１０日出願）に見出すことができる。しかしながら、これらの考察は、１種類の６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンゾアゼピン−２［１Ｈ］−オンもしくはジルパテロール立体異性体を他の３種類のそれぞれの立体異性体すべてを上回って選択的に合成するための指示を提供してはいない。例えば国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５７０３６は、その代わりに、トランス（−）ジルパテロール立体異性体をラセミトランスジルパテロールから単離する分離技術を論じている。

米国特許６，２８４，９２５は、報告によるとエナンチオ選択的水素化において用いることができる、鏡像異性ビスホスフィン配位子錯体の属を論じている。この配位子錯体は、構造において、下記式に相当し、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は一連の置換基から選択され；およびＭは「下位族［Ｂ族］８の金属原子もしくは金属イオン、例えばＮｉ、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｉｒ、Ｐｄ、ＲｅもしくはＰｔ」と定義される。米国特許６，２４８，９２５は、アセトアミドアクリレートにおけるアルケンのエナンチオ選択的水素化へのこのような配位子錯体の使用を説明する。

これらの説明において、Ｒは水素、フェニルもしくは２−ナフチルであり；およびＲ’は水素もしくはメチルである。しかしながら、米国特許６，２４８，９２５は、アミノアルコールの立体異性体を選択的に製造するためのケトオキシムの二重水素化を論じてはいない。

米国特許６，３４８，６２０はケトエステルのエナンチオ選択的水素化を論じており、

式中、ＸはＯ、ＣＨＲ”、ＮＲ”、ＮＮＨＲ”であり；ｎはゼロ、１、２もしくは３であり；およびＲ、Ｒ’およびＲ”は一連の置換基から選択される。米国特許６，３４８，６２０は、この水素化を、構造において下記式に相当する、ビスホスフィン配位子錯体によって触媒できることを報告しており、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は一連の置換基から選択され；およびＭは「下位族７もしくは８の金属原子もしくは金属イオン、例えばＣｏ、Ｎｉ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｉｒ、Ｐｄ、ＲｅもしくはＰｔ」と定義される。米国特許６，３４８，６２０は、アミノアルコールの立体異性体を選択的に製造するためのケトオキシムの二重水素化を論じてはいない。

米国特許出願公開２００６／０２４１３１５は、報告によると遷移ＶＩＩＩ族金属との錯体においてエナンチオ選択的水素化に用いることができる、鏡像異性ビスホスフィン配位子の属を論じている。この配位子は、構造において、下記式に相当し、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は一連の置換基から選択される。米国特許出願公開２００６／０２４１３１５はアルケンのエナンチオ選択的水素化へのこのような配位子の使用に焦点を当てて説明する。しかしながら、米国特許出願公開２００６／０２４１３１５は、アミノアルコールの立体異性体を選択的に製造するためのケトオキシムの二重水素化を論じていない。

日本特許Ｒｅｆ．２９１５１６１は、光学的に活性のアミノアルコールをケトオキシムから調製するための方法を論じている。これはこの方法を２工程法と特徴付けており、

式中、Ｒ^１およびＲ^２は独立して選択される置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、シクロアルキルもしくはアリールである。両反応に同じ反応条件を用いる１工程法とは対照的に、日本特許２９１５１６１は各々の反応に対する異なる反応条件の使用を論じている。日本特許２９１５１６１は、第１工程を、一価ロジウム錯体および配位子の存在下においてＨ_２で行うことができる水素化と特徴付けている。この配位子は、構造において、下記式に相当し、

式中、Ｆｅはフェロセンであり、およびＲ^３はヒドロキシもしくはアルキルで置換されたアミンもしくはシクロアルキルである。日本特許２９１５１６１は、第２工程を、水素化金属を用いて、またはラネーニッケルもしくはロジウム触媒の存在下におけるＨ_２での水素化を用いて行うことができる還元と特徴付ける。日本特許２９１５１６１は、６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンゾアゼピン−２［１Ｈ］−オンの立体異性体もしくはこれらの塩を選択的に形成するためのいかなるケトオキシムの二重水素化をも論じてはいない。

日本特許Ｒｅｆ．２００１−１０６６６４はケトオキシムの２工程水素化を論じている。第１工程においては、配位子と遷移ＶＩＩＩ族からの金属との金属錯体を含む均一触媒と共に水素を用いて、ケト基を還元する。第２工程においては、オキシム基をボランで還元する。この参考文献は、６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンゾアゼピン−２［１Ｈ］−オンの立体異性体もしくはこれらの塩を選択的に形成するためのいかなるケトオキシムの二重水素化をも論じてはいない。

米国特許第４，９００，７３５号明細書 米国特許第７，２０７，２８９号明細書 米国特許第４，５８５，７７０号明細書 米国特許第５，７３１，０２８号明細書 米国特許第５，８４７，１２４号明細書 米国特許第６，１１０，９７４号明細書 米国特許出願公開第２００５／０１１３４５６号明細書 米国特許出願公開第２００２／０１３２８３０号明細書 国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５７０３６号パンフレット 米国特許第６，２８４，９２５号明細書 米国特許第６，３４８，６２０号明細書 米国特許出願公開２００６／０２４１３１５号 特許第２９１５１６１号公報 特開第２００１−１０６６６４号公報

Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ，ｐ．２６１（１９８２） Ｈｅｌｖ．，Ｖｏｌ ４４，ｐ．１２７８（１９６１）

従って、６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンゾアゼピン−２［１Ｈ］−オンの立体異性体および、次には、ジルパテロールの立体異性体、特に、トランス立体異性体を選択的に製造するのに用いることができる方法（特に、商業的に実行可能な方法）に対する必要性が依然として存在する。本発明はこのような方法を提供する。

従って、簡潔に述べると、本発明は、部分的には、６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンゾアゼピン−２［１Ｈ］−オンの立体異性体もしくはこれらの塩（「７−アミノ−６−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−オン」としても公知）を選択的に合成するための方法に関する。この方法は、４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシム（「イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７（１Ｈ）−トリオン，４，５−ジヒドロ−，６−オキシム」もしくは「８，９−ジヒドロ−２Ｈ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１，６，７−トリオン−７−オキシム」としても公知）もしくはこれらの塩を触媒の存在下でＨ_２と反応させることを含む。この触媒は配位子と遷移ＶＩＩＩ族からの金属との金属錯体を含む。

本発明は、部分的には、ジルパテロールの立体異性体もしくはこれらの塩を選択的に合成するための方法にも関する。この方法は、４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシムを触媒の存在下でＨ_２と反応させて６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンゾアゼピン−２［１Ｈ］−オンの立体異性体もしくはこれらの塩を選択的に形成し、次にこれを、ジルパテロールもしくはこれらの塩に変換することを含む。６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンゾアゼピン−２［１Ｈ］−オン（もしくはこれらの塩）を形成する反応において用いられる触媒は、配位子と遷移ＶＩＩＩ族からの金属との金属錯体を含む。

本発明は、部分的には、動物の給餌方法にも関する。この方法は、本発明の方法によって選択的に製造されるジルパテロール立体異性体を動物（例えばウシ動物、ブタ動物、ヒツジもしくはトリ）に給餌することを含む。このような給餌法は、例えば動物の体重増加の速度の増加、動物の給餌効率の改善および／もしくは動物の枝肉赤身性の増加に用いることができる。

本発明は、部分的には、本発明の方法によって選択的に製造されるジルパテロール立体異性体の医薬の製造への使用にも関する。このような医薬の潜在的な用途には、動物の体重増加の速度の増加、動物の給餌効率の改善および／もしくは動物の枝肉赤身性の増加が含まれる。

出願人の発明のさらなる利益は、本明細書を読み込むことから、当業者には明らかである。

この好ましい実施形態の詳細な説明は、当業者に出願人の発明、この原理およびこの実際の用途を伝え、当業者が本発明を、これらが特定の用途の要求に最も適し得るものとして、この多くの形態で適合および適用することができるようにすることのみを目的とする。この詳細な説明およびこの特定の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すものではあるが、例証のみを目的としようとするものである。従って、本発明は本明細書に記載される好ましい実施形態に限定されるものではなく、様々に変更することができる。

本発明は、部分的には、６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンゾアゼピン−２［１Ｈ］−オンの立体異性体を４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシムから選択的に合成するための方法に関する。

これは二重水素化反応である。生成物構造における各波線は対応する置換基がＲもしくはＳ立体配置のいずれかを有し得ることを表す。換言すると、この方法は４つの可能な立体異性体のうちの１つを選択的に製造するのに用いることができる。

この文脈において用いられる「選択的」という用語は、この方法によって製造されるある立体異性体の量が製造されるすべての６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンゾアゼピン−２［１Ｈ］−オン立体異性体の総量の５０％超（およびより典型的に、約６０％超、約７５％超もしくは約８５％超）を構成することを意味する。本発明の方法は、６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンゾアゼピン−２［１Ｈ］−オンのトランス異性体を選択的に合成するのに特に適することが発見されている。幾つかの実施形態において、この方法は６Ｒ，７Ｒトランス異性体（式（ＩＩａ））を選択的に製造するのに用いられる。

本発明によると、この二重水素化反応はワンポットおよび１工程法で有利に行うことができることが発見されている。具体的には、４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシムを反応させて６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンゾアゼピン−２［１Ｈ］−オンを形成するとき、２つの水素化反応が生じる。ヒドロキシを形成するケトンの水素化およびアミンを形成するオキシムの水素化。これらの反応の両方とも同じ触媒を用いる本発明の反応条件を用いて生じる。従って、いかなる中間体を単離することも、および／または反応混合物を別の水素化条件に供して２つの水素化反応の２番目を開始もしくは完了させることも不必要である。これは、例えば人的資源、設備経費、溶媒使用およびあらゆる単離工程の間に生じ得るあらゆる試薬もしくは生成物の損失に関する潜在的な節約；または２番目を生成しながらの最初に生成された立体中心のあらゆる潜在的エピマー化の回避になる。

４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシム試薬は、商業的に入手可能な材料から、例えば当分野において公知の方法を用いて調製することができる。上で技術分野の項において示されるように、このような方法には米国特許４，５８５，７７０に記載されるものが含まれる（米国特許４，５８５，７７０の全文は参照により本特許に組み入れられる。）。

本発明の方法において用いられる触媒はキラル配位子および元素周期律表の遷移ＶＩＩＩ族からの金属の金属錯体を含む。金属錯体は、通常、単一の配位子および遷移ＶＩＩＩ族からの単一の金属から製造されるが、金属錯体はさらなる配位子および／もしくは金属を含むことができる。

一般には、触媒は均一触媒を含み、即ち、本質的にすべて（もしくはすべて）の触媒が溶解する。幾つかの実施形態において、触媒の少なくとも約５０重量％（およびより好ましくは少なくとも約７５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％、少なくとも約９９．９重量％もしくは約１００重量％）が溶媒中に溶解する。

幾つかの実施形態において、配位子は、構造において、式（Ａ）もしくは式（Ｂ）に相当する１以上の配位子を含む。

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^６の各々は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ヒドロキシもしくはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシである。あらゆるこのようなＣ_１−Ｃ_６−アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシは、次に、１以上のハロゲンによって置換されていてもよい。

各々のＲ^３は、独立して、水素もしくはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである。

各々のＲ^４は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルもしくはＮＲ^７Ｒ^８である。

Ｒ^７およびＲ^８の各々は、独立して、水素もしくはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである。その代わりに、Ｒ^７およびＲ^８は、これらが共通に結合する窒素と共に、飽和複素環を形成する。

「独立して」という用語は、各置換基を、他の置換基とは無関係に選択されるものと特徴付けるのに用いられる。従って、例えば各々のＲ^１は他のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^６置換基とは無関係に選択され、従って、他のＲ^１置換基と同じであっても異なっていてもよいことに加えて、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^６置換基の各々と同じであっても異なっていてもよい。

式（Ａ）におけるＲ^４の両方がＮＲ^７Ｒ^８である場合において、ＮＲ^７Ｒ^８置換基の各々は独立して選択される。従って、例えばＲ^４置換基の一方においてはＲ^７およびＲ^８が独立して水素もしくはＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、これに対して他方のＲ^４置換基においてはＲ^７およびＲ^８が（これらが共通に結合する窒素と共に）飽和複素環を形成することが可能である。

幾つかの実施形態において、Ｒ^３の各々は他のＲ^３置換基と同一である。例えば幾つかのこのような実施形態において、Ｒ^３の各々は水素である。ここで、この配位子は、構造において、式（ＡＡ）もしくは式（ＢＢ）に相当する。

幾つかの実施形態において、各々のＲ^１は、独立して、水素もしくは１以上のハロゲンによって置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６−アルキルである。例えば幾つかのこのような実施形態において、各々のＲ^１は、独立して、水素もしくは１以上のハロゲンによって置換されていてもよいメチルである。幾つかのこのような実施形態において、各々のＲ^１は、独立して、水素、ＣＨ_３もしくはＣＦ_３である。幾つかの実施形態において、各々のＲ^１は他のＲ^１置換基に等しい。例えば幾つかのこのような実施形態において、各々のＲ^１はＨである。他の実施形態において、各々のＲ^１はＣＨ_３である。並びに、さらに別の実施形態において、各々のＲ^１はＣＦ_３である。

幾つかの実施形態において、各々のＲ^２は、独立して、水素もしくはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシである。幾つかの実施形態において、各々のＲ^２は、独立して、水素もしくはメトキシである。幾つかの実施形態において、各々のＲ^２は他のＲ^２置換基に等しい。例えば幾つかのこのような実施形態において、各々のＲ^２は水素である。並びに、例えば他の実施形態において、各々のＲ^２はメトキシである。

幾つかの実施形態において、各々のＲ^４は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルもしくはＮＲ^７Ｒ^８である。例えば幾つかのこのような実施形態において、Ｒ^４はメチルである。他の実施形態において、Ｒ^４は独立して選択されるＮＲ^７Ｒ^８である。配位子が式（Ａ）に相当する幾つかの実施形態において、各々のＲ^４は他のＲ^４置換基に等しい。例えば幾つかのこのような実施形態において、各々のＲ^４はＮＲ^７Ｒ^８である。

幾つかの実施形態において、各々のＲ^５は、独立して、１以上のハロゲンによって置換されるＣ_１−Ｃ_６−アルキルである。幾つかの実施形態において、各々のＲ^５は他のＲ^５置換基に等しい。例えば幾つかのこのような実施形態において、各々のＲ^５は、独立して、１以上のハロゲンによって置換されるメチルである、他の実施形態において、各々のＲ^５はＣＦ_３である。

幾つかの実施形態において、各々のＲ^６は他のＲ^６置換基に等しい。例えば幾つかのこのような実施形態において、各々のＲ^６は水素である。

幾つかの実施形態において、Ｒ^７およびＲ^８の各々は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルである。例えば幾つかの実施形態において、Ｒ^７およびＲ^８の各々はメチルである。配位子が式（Ａ）に相当する幾つかのこのような実施形態において、各々のＲ^４はジメチルアミノ（Ｎ（ＣＨ_３）_２）である。

幾つかの実施形態において、Ｒ^７およびＲ^８は、これらが共通に結合する窒素と共に、飽和複素環を形成する。この飽和複素環は、好ましくは、合計で５から６個の環原子を有する。少なくとも１個の環原子は窒素である（即ち、Ｒ^７およびＲ^８が共通に結合する窒素）。残りの環原子は炭素、酸素、窒素およびイオウからなる群より独立して選択される。このような複素環の例には、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルが含まれる。

配位子が式（Ａ）に相当する幾つかの実施形態において、各々のＲ^４は飽和複素環である。

幾つかの実施形態において、Ｒ^７およびＲ^８は、これらが共通に結合する窒素と共に、ピロリジニルを形成する。配位子が式（Ａ）に相当する幾つかのこのような実施形態において、各々のＲ^４はピロリジニルである。

幾つかの実施形態において、配位子は式（Ａ）に相当する。例えば幾つかのこのような実施形態において、各々のＲ^１はＨである。他の実施形態において、各々のＲ^１はＣＨ_３である。他の実施形態において、各々のＲ^１はＣＦ_３である。他の実施形態において、各々のＲ^２はＨである。他の実施形態において、各々のＲ^２はＯＣＨ_３である。他の実施形態において、各々のＲ^３はＨである。他の実施形態において、各々のＲ^４はＮ（ＣＨ_３）_２である。並びに、他の実施形態において、各々のＲ^４はピロリジニルである。

構造において式（Ａ）に相当する配位子の例には、例えば構造において式（Ａ−１）に相当する配位子（即ち、各々のＲ^１がＣＨ_３であり、各々のＲ^２がＯＣＨ_３であり、各々のＲ^３がＨであり、および各々のＲ^４がＮ（ＣＨ_３）_２である配位子）が含まれる。

この、および他のこのような配位子は、例えば米国特許出願公開２００６／０２４１３１５（参照により本特許に組み入れられる。）において論じられる。

式Ａに包含される配位子の例には、例えば式（Ａ−１）の鏡像異性体も含まれる。この鏡像異性体は式（Ａ−１Ｂ）に相当する。

式（Ａ）に包含される配位子の例には、例えば構造において式（Ａ−２）に相当する配位子（即ち、各々のＲ^１がＨであり、各々のＲ^２がＨであり、各々のＲ^３がＨであり、および各々のＲ^４がＮ（ＣＨ_３）_２である配位子）もしくはこれらの鏡像異性体も含まれる。

式（Ａ−２）の配位子および他のこのような配位子は、例えば米国特許６，３４８，６２０（参照により本特許に組み入れられる。）において論じられる。

式Ａに包含される配位子の例には、例えば構造において式（Ａ−３）に相当する配位子（即ち、各々のＲ^１がＣＦ_３であり、各々のＲ^２がＨであり、各々のＲ^３がＨであり、および各々のＲ^４がＮ（ＣＨ_３）_２である配位子）もしくはこれらの鏡像異性体も含まれる。

式Ａに包含される配位子の例には、例えば構造において式（Ａ−４）に相当する配位子（即ち、各々のＲ^１がＨであり、各々のＲ^２がＨであり、各々のＲ^３がＨであり、および各々のＲ^４がピロリジニルである配位子）もしくはこれらの鏡像異性体も含まれる。

幾つかの実施形態において、配位子は式（Ｂ）に相当する。例えば幾つかのこのような実施形態において、各々のＲ^１はＣＨ_３である。他の実施形態において、各々のＲ^２はＯＣＨ_３である。他の実施形態において、各々のＲ^３はＨである。他の実施形態において、各々のＲ^４はＣＨ_３である。他の実施形態において、各々のＲ^５は、独立して、１以上のハロゲンによって置換されるメチルである。他の実施形態において、各々のＲ^５はＣＦ_３である。並びに、他の実施形態において、各々のＲ^６はＨである。

式（Ｂ）に包含される配位子の例には、例えば構造において式（Ｂ−１）に相当する配位子（即ち、Ｒ^１がＣＨ_３であり、各々のＲ^２がＯＣＨ_３であり、各々のＲ^３がＨであり、Ｒ^４がＣＨ_３であり、各々のＲ^５がＣＦ_３であり、および各々のＲ^６がＨである配位子）もしくはこれらの鏡像異性体が含まれる。

広範囲の他の配位子も一般にこの反応に適する。このような配位子には、例えば構造において以下に相当する配位子（およびこれらの鏡像異性体）が含まれる。

特定の立体異性体生成物に向かう反応の選択性は、一般には、触媒配位子の他の鏡像異性形態を用いることにより、この鏡像異性体生成物に向けて変化させることができる。

遷移ＶＩＩＩ族からの金属には、鉄（「Ｆｅ」）、コバルト（「Ｃｏ」）、ニッケル（「Ｎｉ」）、ロジウム（「Ｒｈ」）、ルテニウム（「Ｒｕ」）、イリジウム（「Ｉｒ」）、オスミウム（「Ｏｓ」）、白金（「Ｐｔ」）およびパラジウム（「Ｐｄ」）が含まれる。幾つかの実施形態において、遷移ＶＩＩＩ族金属はロジウム、ルテニウムおよびイリジウムのうちの１つ以上を含む。

幾つかの実施形態において、金属錯体はルテニウムを含む。

金属錯体がルテニウムを含む幾つかの実施形態において、金属錯体はＲｕＣｌ_２配位子（ＤＭＦ）_ｘを含み、式中、ｘはゼロを上回る数字である。頭字語「ＤＭＦ」は、「Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド」としても公知である、ジメチルホルムアミドに相当する。この錯体は、一般には、例えばＤＭＦ中、１００℃で１０分間、［Ｒｕ（Ｃ_６Ｈ_６）Ｃｌ_２］_２を配位子と混合することによって調製することができる。

金属錯体がルテニウムを含む他の実施形態において、金属錯体は［Ｒｕ（配位子）（ｐ−シメン）Ｃｌ］Ｃｌを含む。この錯体は、例えばエタノールもしくはエタノール／ジクロロメタン溶媒混合液中、５０℃で２時間、［Ｒｕ（ｐ−シメン）Ｃｌ_２］_２を配位子と混合することによって調製することができる。

金属錯体がルテニウムを含む他の実施形態において、金属錯体はＲｕ（配位子）Ｂｒ_２を含む。この錯体は、例えばアセトン中でＲｈ（１，５−シクロ−オクタジエン）（２−メチルアリル）_２、配位子およびＨＢｒを混合することによって調製することができる。

金属錯体がルテニウムを含む他の実施形態において、金属錯体はＲｕ（配位子）（アセチルアセトネート）_２（もしくは「Ｒｕ（配位子）（ａｃａｃ）_２」）を含む。この錯体は、例えばテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）中で［Ｒｕ（η^４−２，４−Ｃ_６Ｈ_１０）（アセチルアセトネート）_２］および配位子を混合することによって調製することができる。

金属錯体がルテニウムを含む幾つかの実施形態において、配位子は、式（Ｃ−１）、式（Ｃ−２）、式（Ｃ−６）、式（Ｃ−７）、式（Ｃ−８）、式（Ｃ−９）、式（Ｃ−１１）、式（Ｃ−１２）、式（Ｃ−１３）、式（Ｃ−１４）、式（Ｃ−１６）、式（Ｃ−１７）、式（Ｃ−２１）、式（Ｃ−２２）、式（Ｃ−２５）、式（Ｃ−２８）、式（Ｃ−２９）、式（Ｃ−３０）、式（Ｃ−３１）およびこれらの鏡像異性体からなる群より選択される１以上の配位子を含む。

幾つかの実施形態において、金属錯体はロジウムを含む。

金属錯体がロジウムを含む幾つかの実施形態において、金属錯体は［Ｒｈ−Ｚ−ジエン］二量体から調製することができる。式中、Ｚはハロゲンである。このようなロジウム化合物の例には、例えば［ＲｈＣｌ（１，５−シクロ−オクタジエン）］_２、［ＲｈＣｌ（１，５−ヘキサジエン）］_２および［ＲｈＣｌ（１，５−ノルボルナジエン）］_２が含まれる。

その代わりに、ロジウムを含む金属錯体は、例えば［Ｒｈ−（ジエン）_２］^＋Ｙから調製することができる。式中、Ｙは［ＢＦ_４ ⁻］、［ＣｌＯ_４ ⁻］、［ＰＦ_６ ⁻］もしくは配位子受容性を有さない他のアニオンである。このようなロジウム化合物の例には、例えば［Ｒｈ（ノルボルナジエン）_２］^＋ＣｌＯ_４ ⁻、［Ｒｈ（１，５−シクロ−オクタジエン）_２］^＋ＣｌＯ_４ ⁻、［Ｒｈ（１，５−シクロ−オクタジエン）_２］^＋ＢＦ_４ ⁻（「Ｒｈ（ＣＯＤ）_２ＢＦ_４」としても公知）、［Ｒｈ（１，５−シクロ−オクタジエン）_２］^＋ＰＦ_６ ⁻、［Ｒｈ（１，５−ヘキサジエン）_２］^＋ＣｌＯ_４ ⁻、［Ｒｈ（１，５−ヘキサジエン）_２］^＋ＢＦ_４ ⁻、［Ｒｈ（１，５−ヘキサジエン）_２］^＋ＰＦ_６ ⁻、［Ｒｈ（ノルボルナジエン）_２］^＋ＢＦ_４ ⁻および［Ｒｈ（ノルボルナジエン）_２］^＋ＰＦ_６ ⁻が含まれる。

金属錯体触媒は上記ロジウム化合物から、例えば配位子をロジウム化合物と約１：１の配位子対ロジウムのモル比で混合することによって調製することができる。幾つかのこのような実施形態においては、配位子の僅かに過剰が用いられる。幾つかの実施形態においては、配位子およびロジウム化合物を、反応混合物に添加する前に、溶媒（例えば水素化反応において用いられる溶媒もしくはジクロロメタン）の存在下で混合する。他の実施形態においては、配位子およびロジウム化合物を、水素化反応混合物に別々に添加することによって混合する。これらの実施形態において、リガンド／ロジウム混合物は、好ましくは、この調製の約３時間以内に用いられる。

幾つかの実施形態において、触媒はＲｈ（１，５−シクロ−オクタジエン）配位子ＢＦ_４（もしくは「Ｒｈ（ＣＯＤ）配位子ＢＦ_４」）を含む。

金属錯体がロジウムを含む幾つかの実施形態において、配位子は式（Ａ）および式（Ｂ）に相当する配位子からなる群より選択される１以上の配位子（もしくはこれらの立体異性体）を含む。例えば幾つかのこのような実施形態において、配位子は式（ＡＡ）および式（ＢＢ）に相当する配位子からなる群より選択される１以上の配位子を含む。他のこのような実施形態において、配位子は、例えば式（Ａ−１）、式（Ａ−２）、式（Ａ−４）、式（Ｂ−１）およびこれらの鏡像異性体に相当する配位子からなる群より選択される１以上の配位子を含むことができる。

金属錯体がロジウムを含む幾つかの実施形態において、配位子は式（Ｃ−１）、式（Ｃ−２）、式（Ｃ−３）、式（Ｃ−４）、式（Ｃ−５）、式（Ｃ−１０）、式（Ｃ−１５）、式（Ｃ−１８）、式（Ｃ−１９）、式（Ｃ−２０）、式（Ｃ−２３）、式（Ｃ−２４）、式（Ｃ−２６）、式（Ｃ−２７）、式（Ｃ−３１）およびこれらの鏡像異性体に相当する配位子からなる群より選択される１以上の配位子を含む。

４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシムの水素化反応に投入される触媒に対するモル比は変化し得る。この比は、好ましくは、約１０：１以上である。例えば幾つかの実施形態において、この比は少なくとも約２５：１、少なくとも約５０：１、少なくとも約１００：１もしくは少なくとも約２００：１である。幾つかの実施形態において、この比は約５０：１から約５００：１、約５０：１から約４００：１もしくは約５０：１から約２００：１である。例えば幾つかのこのような実施形態において、この比は約５０：１から約１５０：１、約５０：１から約１００：１もしくは約５０：１である。他の実施形態において、この比は約１００：１から約２００：１もしくは約１００：１から約１５０：１である。

４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシム（もしくはこの塩）の水素化は、一般には、溶媒中で行う。様々な溶媒を用いることができる。溶媒は、好ましくは、試薬、生成物および反応混合物中のあらゆる他の成分と非反応性である。このような溶媒の例には、例えばメタノール、水、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール、トルエン、酢酸エチルおよびジメチルホルムアミドが一般に含まれる。幾つかの実施形態において、溶媒はメタノール、水、テトラヒドロフランもしくはイソプロピルアルコールを含む。例えば幾つかのこのような実施形態において、溶媒はメタノールを含む。他の実施形態において、溶媒はイソプロピルアルコールを含む、他の溶媒、例えばホルムアミド（例えばＮ−メチルピロリジノン）、脂肪族アルコール（例えばエタノール）、塩素化炭化水素（例えばクロロホルム）、エーテル（例えばジオキサン）、芳香族炭化水素（例えばベンゼン）およびエステル（例えば酢酸メチル）が考慮される。

溶媒の混合液を用いることもできる。このような混合液は、例えばメタノール、水、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール、トルエン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタン（「ＤＣＭ」）のうちの２以上を含むことができる。幾つかの実施形態において、溶媒はメタノール、水、テトラヒドロフランもしくはイソプロピルアルコールのうちの２以上を含む。例えば幾つかのこのような実施形態において、溶媒はメタノールおよび水、メタノールおよびテトラヒドロフラン、イソプロピルアルコールおよびテトラヒドロフランもしくはトルエンおよびテトラヒドロフランを含む。例えば他の実施形態において、溶媒はメタノールおよび水を含む。体積比は溶媒混合液中で変化し得る。説明のため、溶媒がメタノールおよびテトラヒドロフランを含むときの幾つかの実施形態において、メタノールのテトラヒドロフランに対する体積比は、例えば約１：１であり得る。溶媒がトルエンおよびテトラヒドロフランを含むときの幾つかの実施形態において、トルエンのテトラヒドロフランに対する体積比は、例えば約１：１であり得る。溶媒がメタノールおよび水を含むときの幾つかの実施形態において、メタノールの水に対する体積比は、例えば約１０：１であり得る。溶媒がメタノールおよびＤＣＭを含む幾つかの実施形態において、メタノールのＤＣＭに対する体積比は約２４：１である。

典型的に、溶媒の量は、例えば反応混合物中の試薬、生成物および他の成分が反応器に固着するのを防止（もしくは本質的に防止）し、試薬の均一な分布を促進するのに十分なものである。説明のため、幾つかの実施形態において、溶媒の４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシムに対する比は、例えば約３４から約３５ｍｌ／ｇであり得る。他の実施形態（例えば実験規模実施形態）において、溶媒の４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシムに対する比は、例えば約４３から約４４ｍｌ／ｇであり得る。並びに、幾つかの実施形態において、溶媒（例えば２４：１の体積比のメタノール／ＤＣＭ）の４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシムに対する比は、例えば約２２から約２３ｍｌ／ｇであり得る。

幾つかの実施形態において、４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシム（もしくはこの塩）の塩素化は塩基の存在下で行うことができる。幾つかの実施形態において、塩基は１以上の無機塩基、例えば水酸化カリウム（「ＫＯＨ」）を含む。他の実施形態において、塩基は１以上の有機塩基、例えばトリエチルアミンを含む。さらに別の実施形態において、塩基は無機および有機塩基の両方を含む。塩基の量は変化し得る。例えば幾つかの実施形態において、水素化の開始時の反応混合物中の塩基の濃度は、４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシム（もしくはこの塩）の量に対して、約３当量以下（もしくは約１から約２当量）である。

水素化を塩基の存在下で行う幾つかの実施形態において、触媒はルテニウムを含む。水素化を塩基の存在下で行う他の実施形態において、触媒はロジウムを含む。

水素化を塩基（例えばＫＯＨ）の存在下で行う幾つかの実施形態において、触媒配位子は式（Ｃ−１）、式（Ｃ−２）、式（Ｃ−３）、式（Ｃ−６）、式（Ｃ−７）、式（Ｃ−８）、式（Ｃ−９）、式（Ｃ−１１）、式（Ｃ−１２）、式（Ｃ−１３）、式（Ｃ−１４）、式（Ｃ−１６）、式（Ｃ−１７）、式（Ｃ−２１）、式（Ｃ−２５）、式（Ｃ−２８）、式（Ｃ−３０）およびこれらの鏡像異性体からなる群より選択される配位子の群から選択される配位子を含む。

幾つかの実施形態においては、４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシム（もしくはこの塩）の塩素化を酸の存在下で行うことができる。酸の存在は、例えば反応を安定化し、反応を促進し、および／もしくは変換を増加させ得る。例えば幾つかの実施形態において、酸は１以上の強無機酸、例えば鉱酸、例えば硫酸（「Ｈ_２ＳＯ_４」）を含む。他の実施形態において、酸は１以上の強有機酸、例えばトリフルオロ酢酸（「ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ」）を含む。さらに別の実施形態において、酸は無機および有機酸の両方を含む。酸の量は変化し得る。例えば幾つかの実施形態において、水素化の開始時の反応混合物中の酸の濃度は、４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシム（もしくはこの塩）の量に対して、約３当量以下（もしくは約１から約２当量）である。

水素化を酸の存在下で行う幾つかの実施形態において、触媒はルテニウムを含む。水素化を酸の存在下で行う他の実施形態において、触媒はロジウムを含む。

水素化を酸（例えばＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）の存在下で行う幾つかの実施形態において、触媒配位子は、構造において、式（Ａ−２）もしくはこれらの鏡像異性体に相当する。水素化を酸の存在下で行う他の実施形態において、触媒配位子は式（Ａ−１）、式（Ａ−４）、式（Ｂ−１）、式（Ｃ−３）、式（Ｃ−５）、式（Ｃ−１９）、式（Ｃ−２４）、式（Ｃ−２６）およびこれらの鏡像異性体からなる群より選択される配位子の群より選択される配位子を含む。

４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシム（もしくはこの塩）の水素化は広範囲の温度にわたって行うことができる。典型的に、反応は溶媒の沸点以下、より典型的に、沸点未満である温度で行う。一般には、温度は、好ましくは、約９０℃以下である。温度は、好ましくは、反応の少なくとも一部（および、より好ましくは、本質的にすべてもしくはすべて）の間、少なくとも約２０℃でもある。例えば幾つかの実施形態において、温度は約２０から約８０℃、もしくは約２５から約８０℃である。幾つかのこのような実施形態において、温度は約４５℃以下、約２５から約４５℃、もしくは約３５から約４５℃である。例えば幾つかの実施形態における温度は３５から約４０℃であり、これに対して他の実施形態における温度は約４０から約４５℃である。他の実施形態において、温度は約５０から約８０℃、約５０から約７５℃、もしくは約５０から約６５℃である。上記範囲を下回る温度を一般に用いることができるが、このような温度はより遅い反応速度を併発する傾向にある。並びに、より高い温度を一般に用いることができるが、このような温度は望ましくない副生物のより多くの生成を併発し得る。

４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシム（もしくはこれらの塩）の水素化は、一般には、Ｈ_２もしくはＨ_２の源の存在下で行う。例えば幾つかの実施形態において、水素化はＨ_２もしくはＨ_２および不活性気体の混合物の存在下で行う。水素化は広範囲のＨ_２圧にわたって行うことができる。一般には、Ｈ_２圧は好ましくは少なくとも約１ｂａｒ、および一般には大気圧を上回る。この圧力は、好ましくは、約８０ｂａｒ以下でもある。例えば幾つかの実施形態（例えば実験規模実施形態）において、圧力は約１０から約７０ｂａｒ、もしくは約２０から約７０ｂａｒである。幾つかのこのような実施形態において、圧力は約２０から約６０ｂａｒである。他の実施形態において、圧力は約４０から約６５ｂａｒである。例えば幾つかの実施形態において、圧力は約４０から約５０ｂａｒである。他の実施形態において、圧力は約６０から約６５ｂａｒである。幾つかの実施形態において、Ｈ_２圧は約２５ｂａｒ未満、約１６ｂａｒ未満、約２から約１２ｂａｒ、約２から約７ｂａｒ、もしくは約２から約５ｂａｒである。

好ましい反応時間（もしくは連続反応器についての滞留時間）は変化し、様々な要素に依存するが、この要素には、例えば反応温度、触媒型、触媒濃度、Ｈ_２圧、４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシム濃度、４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシムの触媒に対するモル比、溶媒の特徴、塩基もしくは酸の存在、反応器の構成およびサイズ、使用者が受容可能な変換の速度等が含まれ得る。バッチ反応器において、反応時間は、一般には約１分を上回り、より典型的に約３０分を上回り、さらにより典型的に約２時間を上回り、およびさらにより典型的に約５時間を上回る。反応時間は、典型的に約３６時間以下であり、およびより典型的に約２４時間以下である。幾つかの実施形態において、反応時間は、例えば約１８から約２４時間である。これらの典型的な範囲を下回る反応時間を用いることができるが、このような反応時間はより少ない変換を併発し得る。並びに、より長い反応時間を用いることができるが、このような反応時間は不純物のより多くの生成または設備もしくは人的資源の非効率的な使用を併発し得る。

二重水素化に用いられる反応器は様々な反応器型を含み得る。例えば幾つかの実施形態において、反応器は攪拌タンク反応器である。ガラスおよびガラス張り反応器が典型的に適するが、反応混合物に露出したときに安定なあらゆる組成物を用いることができる。

二重水素化生成物の精製もしくは単離は、例えば当分野において公知の様々な方法を用いて達成することができる。次に、この精製生成物は、ジルパテロールの立体異性体もしくはこれらの塩を選択的に製造するのに用いることができる。その代わりに、二重水素化生成物を、例えばさらなる精製もしくは単離なしにジルパテロールの立体異性体（もしくはこれらの塩）を選択的に製造するのに用いることもできる。

一般には、本発明によって製造される６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンゾアゼピン−２［１Ｈ］−オン立体異性体は、対応するジルパテロール立体異性体を選択的に製造するのに用いられる。ジルパテロール立体異性体を合成する文脈において用いられる「選択的」という用語は、あるジルパテロール立体異性体の量が製造されるすべてのジルパテロール立体異性体の総量の５０％超（およびより典型的に、約６０％超、約７５％超もしくは約８５％超）を構成することを意味する。この方法が６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンゾアゼピン−２［１Ｈ］−オンのトランス異性体を選択的に合成するのに特に適するとすると、この方法はジルパテロールの対応トランス異性体を選択的に合成するのにも特に適することになる。幾つかの実施形態において、この方法はジルパテロールの６Ｒ，７Ｒトランス異性体を選択的に製造するのに用いられる。出願人は、６Ｒ，７Ｒジルパテロール立体異性体が、偏光計による測定で、負の旋光度を有することを観察している；従って、これは「トランス（−）」立体異性体と呼ぶこともできる。

６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンゾアゼピン−２［１Ｈ］−オン立体異性体は、様々な方法を用いて、対応するジルパテロール立体異性体に変換することができる。一般には、これは、例えば還元アルキル化によって達成することができる。例えば以下の反応スキームに示されるように、６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンゾアゼピン−２［１Ｈ］−オン立体異性体を還元剤の存在下においてアセトンでアルキル化し、対応するジルパテロール立体異性体を形成することができ、

式中、波線は対応する置換基の特定の立体配置を表す。還元剤は、例えば水素化ホウ素アルカリ金属（例えば水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム）もしくは水素化シアノホウ素アルカリ金属（例えば水素化シアノホウ素ナトリウム）であり得る。この場合、反応は、好ましくは、溶媒中で行う。様々な溶媒（もしくは溶媒の組み合わせ）、例えばメタノールを用いることができる。反応温度は広範に変化し得る。一般には、反応温度は少なくとも約０℃および溶媒の沸点以下である。例えば幾つかの実施形態において、反応温度は、反応の少なくとも一部（およびより好ましくは、本質的にすべてもしくはすべて）の間、約ゼロから約２５℃である。反応は大気圧、大気圧未満もしくは大気圧超で行うことができる。しかしながら、典型的に、ほぼ大気圧で行う。

本発明が、水素化試薬が４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシムの塩を含み、水素化生成物が６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンゾアゼピン−２［１Ｈ］−オン立体異性体の塩を含み（もしくはこれに変換され）、および／もしくはジルパテロール生成物がジルパテロール塩を含む（もしくはこれに変換される）実施形態をさらに包含することは認識されるべきである。

塩は、例えば塩基もしくは酸付加塩であり得る。一般には、酸付加塩は様々な無機もしくは有機酸を用いて調製することができ、塩基付加塩は、典型的に、様々な無機塩基を用いて調製することができる。このような塩は、典型的に、例えば当分野において公知の様々な方法を用いて、遊離塩基化合物を酸と混合する、もしくは遊離酸化合物を塩基と混合することによって形成することができる。塩は、この化学的もしくは物理的特性の１以上、例えば異なる温度および湿度における安定性または水、油もしくは他の溶媒における望ましい溶解度のため、有利であり得る。幾つかの場合において、化合物の塩は所望の立体異性体の単離もしくは精製における補助として用いることができる。（特に、塩が動物への投与を目的とし、または動物への投与を目的とする化合物もしくは塩の製造において用いるための試薬である）幾つかの実施形態において、塩は医薬的に許容される。「医薬的に許容される」という用語は、この塩を医薬製品における使用に適するものと特徴付けるのに用いられる。一般には、医薬的に許容される塩は、この塩が有し得るあらゆる有害効果を上回る１以上の利益を有する。

酸付加塩を形成するのに典型的に用いることができる無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸が含まれる。有機酸の例には、例えば有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸クラスが含まれる。有機酸の特定の例には、コレート、ソルベート、ラウレート、アセテート、トリフルオロアセテート、ホルメート、プロピオネート、スクシネート、グリコレート、グルコネート、ジグルコネート、ラクテート、マレート、酒石酸（およびこれらの誘導体、例えばジベンゾイルタートレート）、シトレート、アスコルベート、グルクロネート、マルケート、フマレート、ピルベート、アスパルテート、グルタメート、ベンゾエート、アントラニル酸、メシレート、ステアレート、サリチレート、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、フェニルアセテート、マンデレート（およびこれらの誘導体）、エンボネート（パモエート）、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、パントテネート、２−ヒドロキシエタンスルホネート、スルファニレート、シクロヘキシルアミノスルホネート、アルギン酸（ａｌｇｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタレート、ガラクツロネート、アジペート、アルギネート、ブチレート、カンホレート、カンホスルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ドデシルスルフェート、グリコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ニコチネート、２−ナフタレンスルホネート、オキザレート、パルモエート、ペクチネート、３−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、チオシアネート、トシレートおよびウンデカノエートが含まれる。

塩基付加塩の例には、例えば金属塩が含まれ得る。金属塩には、例えばアルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩および他の生理学的に許容される金属塩が含まれる。このような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から製造することができる。例えば遊離酸化合物をＮａＯＨと混合してこのような塩基付加塩を形成することができる。

本発明に従って調製されるジルパテロール立体異性体（特に、６Ｒ，７Ｒ立体異性体）を含有する組成物は、一般には、例えば家畜、家禽および／もしくは魚における体重増加の速度の増加、給餌効率の改善および／もしくは枝肉赤身性の増加に用いることができる。本発明に従って調製される立体異性体組成物の使用の、ラセミジルパテロールを上回る考慮される利益には、例えばより高い効力、より高い選択性、改善された取り扱い性、より少ない副作用、より低い薬物組織濃度、および／もしくは有害副作用を有する他の立体異性体を排除する能力が含まれる。

典型的に、この立体異性体組成物は経口投与される。幾つかの実施形態において、組成物は目的とするレシピエント動物の飲料水に添加される。他の実施形態において、立体異性体は目的とするレシピエントの飼料に、直接もしくは予備混合物の一部のいずれかとして、添加される。このような実施形態に適する経口投薬形態には、例えば固体投薬形態（例えば錠剤、ハードもしくはソフトカプセル、顆粒、粉末等）、ペーストおよび液体投薬形態（例えば溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ等）が含まれる。これらの投薬形態は、１以上の適切な賦形剤を場合により含む。このような賦形剤には、一般に、例えば甘味料、香味料、着色料、保存剤、不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムもしくはカオリン）、造粒および崩壊剤（例えばコーンスターチもしくはアルキン酸）、結合剤（例えばゼラチン、アカシアもしくはカルボキシメチルセルロース）並びに潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルク）が含まれる。液体組成物は、一般には、溶媒を含む。溶媒は、好ましくは、この組成物の通常保存温度での温度で立体異性体を可溶化したままにするのに十分な化学的特性および量を有する。幾つかの場合において、１以上の保存剤を含むことが組成物にとって望ましいものであり得る。保存剤の存在は、例えば組成物をより多くの時間にわたって保存することを可能にする。

幾つかの実施形態において、ジルパテロール立体異性体は支持体に付着した粒子の形態にあり、これが次に、目的とするレシピエント動物に給餌される。支持された立体異性体は目的とするレシピエントの飼料に、直接もしくは予備混合物の一部のいずれかとして、組み込むことができる。考慮される支持体には、例えば不活性支持体、例えば炭酸カルシウム、石灰石、牡蠣殻粉末、タルク、ダイズ外皮、ダイズ粕、ダイズ飼料、ダイズミルラン（ｓｏｙｂｅａｎ ｍｉｌｌ ｒｕｎ）、ウィートミドリング（ｗｈｅａｔ ｍｉｄｄｌｉｎｇ）、もみ殻、コーンミール、コーンジャームミール（ｃｏｒｎ ｇｅｒｍ ｍｅａｌ）、コーングルテン、デンプン、スクロースおよびラクトースが含まれる。特に考慮される支持体には、トウモロコシ穂軸支持体、例えば米国特許５，７３１，０２８において論じられる支持体が含まれる。トウモロコシ穂軸支持体を用いる幾つかの実施形態において、支持体のサイズは約３００から約８００μｍである。好ましくは、支持体に付着するジルパテロール立体異性体粒子は支持体のサイズを下回る粒子サイズを有する。従って、例えば支持体が約３００から約８００μｍである幾つかの実施形態において、立体異性体粒子（もしくは立体異性体粒子の少なくとも約９５％）は約２５０μｍ未満である。幾つかの実施形態において、立体異性体粒子の大部分のサイズは約５０から約２００μｍである。支持された立体異性体を製造するときに粉塵の生成を回避するため、極端に小さい立体異性体粒子の使用は回避することが好ましい。例えば幾つかの実施形態において、立体異性体粒子サイズ分布は、立体異性体粒子の約５％未満が約１５μｍ未満の粒子サイズを有するようなものである。例えば米国特許５，７３１，０２８（参照により本特許に組み入れられる。）において論じられる、結晶性ラセミトランスジルパテロールの特定のサイズ分布を作成するための方法を、一般には、上述のサイズ分布を有する負のトランス立体異性体の結晶を製造するときに適用することができる。

組成物が飼料に組み込まれるという点で、飼料混合物は、例えば目的とするレシピエントの型（例えば種および系統）、年齢、体重、活動性および状態に依存して変化する。ウシおよびブタについては、様々な飼料が当分野において周知であり、穀物；糖；穀粒；アラキディック（ａｒａｃｈｉｄｉｃ）、ターンソール（ｔｏｕｒｎｓｏｌｅ）およびダイズ圧搾ケーク；動物起源の粉末、例えば魚粉；アミノ酸；無機塩；ビタミン；酸化防止剤；等をしばしば含む。一般には、立体異性体組成物は、入手可能であり、および目的とするレシピエント動物に用いられる、あらゆる飼料に組み込むことができる。

立体異性体組成物は非経口経路により、例えば直腸的に、吸入により（例えばミストもしくはエアロゾルにより）、経皮的に（例えば経皮パッチにより）もしくは非経口的に（例えば皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、埋め込み装置、部分的に埋め込まれた装置等）投与できることが考慮される。幾つかの特定の実施形態において、組成物はインプラント、例えば皮下インプラントによって投与される。例えばウシもしくはブタ動物への投与については、組成物を耳の後ろのインプラントもしくはクジラの髭（ｂａｌｅｅｎ）の形態で投与することができる。

一般には、立体異性体組成物は立体異性体の有効量を提供する投薬形態で投与される。これは、立体異性体が組成物中の唯一の活性成分であるときに特に当てはまる。立体異性体が別の活性成分と共に投与されるという点で、この投薬量は、好ましくは、他の活性成分の量と共に有効量を構成する立体異性体の量を含む。立体異性体の文脈において、「有効量」は、目的とするレシピエント（典型的に、家畜、家禽および／もしくは魚）において体重増加の速度を増加させ、給餌効率を改善し、および／もしくは枝肉赤身性を高めるのに十分な量である。

組成物を経口投与するとき、典型的に、毎日投薬形態を用いることが好ましい。立体異性体の好ましい合計１日用量は、典型的に、特にウシおよびブタ動物について、約０．０１ｍｇ／ｋｇ（即ち、体重キログラム当たりの立体異性体のミリグラム）を上回る。幾つかのこのような実施形態において、１日用量は約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０５から約２ｍｇ／ｋｇ、約０．０５から約１、もしくは約０．０５から約０．２ｍｇ／ｋｇである。立体異性体がレシピエント動物の試料中に投与される幾つかの実施形態において、（９０％乾燥物質基準での）試料中の立体異性体の濃度は少なくとも約０．０１ｐｐｍ（重量基準）である。ウシ動物については、立体異性体濃度は、好ましくは、約７５ｐｐｍ（重量基準）以下である。例えば幾つかの実施形態において、立体異性体濃度は約３８ｐｐｍ以下、約０．５から約２０ｐｐｍ、約３から約８ｐｐｍ、もしくは約３．７から約７．５ｐｐｍ（重量基準）である。ブタ動物については、立体異性体濃度は、好ましくは、約４５ｐｐｍ（重量基準）以下である。例えば幾つかのこのような実施形態において、濃度は約２３ｐｐｍ以下、約０．５から約２０ｐｐｍ、約２から約５ｐｐｍ、もしくは約２．２から約４．５ｐｐｍ（重量基準）である。

典型的に１回経口１日用量が好ましいが、例えば立体異性体のレシピエントの代謝に依存して、より短いもしくはより長い投薬間の期間を用い得ることが考慮される。より少ない用量を毎日２回以上投与して所望の合計１日用量を達成できることが考慮される。所望であれば、このような毎日複数用量を、幾つかの場合において、合計経口１日用量を増加させるのに用いることができる。

皮下インプラントにより投与するとき、立体異性体の好ましい合計１日用量は、典型的に、特にウシおよびブタ動物について、約０．０５ｍｇ／ｋｇ（即ち、体重キログラム当たりの立体異性体のミリグラム）を上回る。幾つかのこのような実施形態において、１日用量は約０．１から約０．２５ｍｇ／ｋｇである。

立体異性体組成物を注射によって非経口投与するとき、この投薬形態における立体異性体の濃度は、好ましくは、非経口投与で許容される体積中に立体異性体の所望の治療上有効な量を提供するのに十分なものである。経口供給と同様に、注射用投薬形態は毎日１回投与することができるが、より短いもしくはより長い投薬間の期間も用い得ることが考慮される。

投薬計画に影響を及ぼす要素には、例えば目的とするレシピエントの型（例えば種および系統）、年齢、サイズ、性別、食餌、活動性および状態；用いられる投与の型（例えば飼料による経口、飲料水による経口、皮下インプラント、他の非経口経路等）；薬理学的考察、例えば投与される特定の組成物の活性、効力、薬物動態および毒性学的プロフィール；並びに立体異性体が活性成分の組み合わせの一部として投与されるかどうかが含まれる。従って、立体異性体の好ましい量は変化する可能性があり、従って、上述の典型的な投薬量から逸脱する可能性がある。このような投薬量調整の決定は、一般には、当業者の範囲内である。

立体異性体組成物は目的とするレシピエントに１回投与できることが考慮される。しかしながら、一般には、組成物は規定時間を超えて投与される。例えば動物レシピエントが家畜動物である幾つかの実施形態において、立体異性体は少なくとも約２日間毎日、より典型的に約１０から約６０日間毎日、およびさらにより典型的に約２０から約４０日間毎日投与される。幾つかの特定の実施形態において、組成物は少なくとも仕上げ期間のほぼ最後の２日間毎日投与される。幾つかのこのような実施形態において、仕上げ期間のほぼ最後の１０日からほぼ最後の６０日間毎日、もしくは仕上げ期間のほぼ最後の２０日からほぼ最後の４０日間毎日投与される。「仕上げ期間」という用語は動物の成長期間の後期段階を指す。この期間の最中、家畜動物は、典型的に、飼養場内に拘束される。家畜動物がウシ動物である幾つかの実施形態において、この期間は約９０から約２２５日間継続し、これは、例えばこの動物の出発体重に依存する。典型的に、この仕上げ期間に続いて、ジルパテロール立体異性体を投与しない退薬期間が存在する。この退薬期間の長さは、例えばレシピエント動物の型（例えば種および系統）、年齢、体重、活動性および状態、並びに動物の食餌中の最大許容可能立体異性体残滓濃度に依存し得る。

（実施例）
以下の実施例は単に本発明の実施形態を例証するものであり、いかなる点でも本開示の残りに限定されるものではない。

Ｒｈ（ＣＯＤ）配位子ＢＦ_４触媒を用いて６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンゾアゼピン−２［１Ｈ］−オンの立体異性体を選択的に形成する、４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシムの水素化。

出願人は、Ｒｈ（ＣＯＤ）配位子ＢＦ_４からなる幾つかの触媒を４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシムのエナンチオ選択的水素化について分析している。

各々の触媒を調製するため、配位子（０．００２ｍｍｏｌ）およびＲｈ（ＣＯＤ）_２ＢＦ_４（０．００２ｍｍｏｌ）をアルゴンの下でジクロロメタン（０．１ｍｌ）に溶解した。生じる混合物を室温で１０分間攪拌した。

水素化のための準備において、４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシム（０．１ｍｍｏｌ）をアルゴンの下で溶媒（０．５ｍｌ）に懸濁させることによって基体懸濁液を調製した。添加物（即ち、酸もしくは塩基）が用いられた場合、添加物（０．１ｍｍｏｌ）はこの時点で懸濁液に添加した。

各々の水素化を行うため、触媒混合物を基体懸濁液と合わせ、生じる混合物をオートクレーブ内に導入した。オートクレーブはＨ_２でパージした。圧力は４０から５０ｂａｒに調整し、温度は３５から４０℃に調整した。その後、圧力および温度をこれらのレベルで２０時間維持した。冷却および圧力の解放の後、混合物のサンプル（０．１ｍｌ）を分析用に集めた。

サンプルを分析するため、Ｄｅｌｏｘａｎｅ（登録商標）（金属スカベンジャー）約２５ｍｇをサンプルに添加し、生じる懸濁液を５０℃で１０分間攪拌した。その後、紙を通して懸濁液を濾過し、２．５Ｍ ＮａＯＨ（０．０５ｍｌ）、アセトニトリル（０．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ；０．１％ギ酸を含有する。）で希釈した。生じる混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。

出願人は多くの配位子をこの手順を用いて試験した。表１はこれらの反応条件下で最良の結果であるものと出願人が認める結果を含む。

エナンチオ選択性（「ｅｅ」）は、２つの立体異性体の濃度間の差を２つの立体異性体の合計濃度で除したもの（×１００％）に等しい。従って、トランスエナンチオ選択性は２つのトランス立体異性体の濃度間の差を２つのトランス立体異性体の合計濃度で除したもの（×１００％）に等しい。

一般には、触媒の配位子の反対の光学形態を用いることにより、特定の鏡像異性体に向かう反応の選択性を他方の鏡像異性体に向けて変更できることに注意すべきである。

ＲｕＣｌ_２配位子（ＤＭＦ）_２触媒を用いて６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンゾアゼピン−２［１Ｈ］−オンの立体異性体を選択的に形成する４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシムの水素化。

出願人は、ＲｕＣｌ_２配位子（ＤＭＦ）_２からなる幾つかの触媒を、４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシムのエナンチオ選択的水素化について分析している。

各々の触媒を調製するため、配位子（０．００２ｍｍｏｌ）および［Ｒｕ（Ｃ_６Ｈ_６）Ｃｌ_２］_２（０．００１ｍｍｏｌ）をアルゴンの下でジメチルホルムアミド（０．０５ｍｌ）に溶解した。生じる混合物を１００℃で１０分間攪拌した。

水素化の準備において、４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシム（０．１ｍｍｏｌ）をアルゴンの下で溶媒（０．５ｍｌ）に溶解させることによって基体懸濁液を調製した。添加物（即ち、塩基）が添加される場合、添加物（０．１ｍｍｏｌ）はこの時点で懸濁液に添加した。

各々の水素化を行うため、触媒混合物を基体懸濁液と合わせ、生じる混合物をオートクレーブ内に導入した。オートクレーブはＨ_２でパージした。圧力は２０から６０ｂａｒに調整し、温度は５０から８０℃に調整した。その後、圧力および温度をこれらのレベルで２０時間維持した。冷却および圧力の解放の後、混合物のサンプル（０．１ｍｌ）を分析用に集めた。

サンプルを分析するため、Ｄｅｌｏｘａｎｅ（登録商標）約２５ｍｇをサンプルに添加し、生じる懸濁液を５０℃で１０分間攪拌した。その後、紙を通して懸濁液を濾過し、２．５Ｍ ＮａＯＨ（０．０５ｍｌ）、アセトニトリル（０．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ；０．１％ギ酸を含有する。）で希釈した。生じる混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。

出願人はこの手順を用いて多くの配位子を試験した。表２はこれらの反応条件下で最良の結果であるものと出願人が認める結果を含む。

実施例１において注記されるように、一般には、触媒の配位子の反対の光学形態を用いることにより、特定の鏡像異性体に向かう反応の選択性を鏡像異性体に向けて変更することができる。

（６Ｒ，７Ｒ）−６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンゾアゼピン−２［１Ｈ］−オンの合成。

（Ｒ，Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス［（Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）（フェニル）メチル］−１，１’−ビス［ジ（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］フェロセン（５２．６ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ；上で配位子式（Ａ−１Ｂ）と同定される。）およびビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（２０．４ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ；「Ｒｈ（ＣＯＤ）_２ＢＦ_４」としても公知）をアルゴンの下でジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した後、生じる混合物を室温で１０分間攪拌することによって触媒溶液を調製した。平行して、４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシム（１．１５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬオートクレーブに投入し、メタノール４０ｍＬに懸濁させた。オートクレーブは、２０ｂａｒで攪拌することなしにＨ_２で３回、および２０ｂａｒで攪拌しながら３回パージした。その後、メタノール４ｍｌで希釈した触媒溶液をオートクレーブに投入した。続いて、水素圧（６０ｂａｒ）を印加し、混合物をこの圧力で２２時間、４０℃で攪拌した。この混合物を室温に冷却して圧力を解放した後、Ｄｅｌｏｘａｎ（登録商標）ＴＨＰ ＩＩ ２ｇを添加し、生じる懸濁液を５５℃で１０分間攪拌して濾過した。その後、溶媒を除去して生成物を得た。

（６Ｒ，７Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−６−（イソプロピルアミノ）イミダゾ［４，５，１−ｊｋ）−［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オンのＨＣｌ塩（即ち、トランス（−）ジルパテロールＨＣｌ）の合成。

実施例３からの生成物をメタノール（６ｍｌ）およびアセトン（３ｍｌ）に溶解した。次に、生じる混合物を氷冷下で攪拌した。１０分後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．２ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にした。この温度で５時間攪拌した後、さらなる水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩攪拌した。その後、揮発性物質を真空中で除去し、１Ｎ ＨＣｌ（６ｍｌ）および水（２ｍｌ）を生じる残滓に添加した。濾過の後、濾液を凍結乾燥した。続いて、生じる残滓をエタノール（１０ｍＬ）から再結晶化した。固体を廃棄し、濾液を真空中で濃縮した。生じる残滓を熱エタノール（１４ｍＬ）と共に摩砕し、残留する固体を濾過によって集めた後、乾燥させた。この所望の生成物は固体として得られた（８０２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、５４％、８１％ｅｅ）。ｍ．ｐ．１７３から１７４℃（分解、エタノールから）；［α］_Ｄ＝−２６°（ｃ １．０、メタノール、２０℃）；ｖ_ｍａｘ／ｃｍ^−１（生）３４０３、２９７９、２８０２、２７１１、１６９９、１５９８、１４７７、１３９４、１２６８、１１５０、１０９６、１０３０、７８２、７４３、６８３；δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）１．４０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．０９−２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．８７−３．９５（ｍ，１Ｈ）、４．２２−４．３２（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；δ_Ｃ（１００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）１８．８、２０．２、２８．２、４０．５、５０．４、６１．８、７１．９、１１０．５、１２２．１、１２２．８、１２２．９、１２７．８、１２９．９、１５６．５；ｍ／ｚ（ＡＰＩ−ＥＳ）２６２．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

考慮される適切な投薬形態の第１例証。

実施例４のＨＣｌ塩２．５もしくは５ｍｇ並びに１００ｍｇの最終重量に十分な、ラクトース、コムギデンプン、処理デンプン、コメデンプン、タルクおよびステアリン酸マグネシウムの賦形剤を含有する錠剤を調製する。

考慮される適切な投薬形態の第２例証。

顆粒の各１日用量中に実施例４のＨＣｌ塩１２．５もしくは２５を含有する顆粒を調製する。

考慮される適切な投薬形態の第３例証。

結晶性ラセミトランスジルパテロールを製造するため、米国特許５，７３１，０２８において論じられる方法論を用いて、実施例４のＨＣｌ塩を結晶化する。結晶の５％未満が１５μｍ未満のサイズを有し、結晶の少なくとも９５％が２５０μｍ未満のサイズを有する。次に、Ｅｕｒｏｐｅａｎ 特許０１９７１８８（参照により本特許に組み入れられる。）において論じられる方法論を用いて、３００から８００μｍトウモロコシ穂軸支持体に固定された結晶性ＨＣｌ塩の予備混合物を得る。予備混合物中のＨＣｌ塩の濃度は３％（重量基準）である。

本特許（請求の範囲を含む）における「含む」（「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」）という単語は排他的にではなく包括的に解釈されるべきである。この解釈は合衆国特許法の下でこれらの単語がもたらす解釈と同じであることが意図される。

本特許において引用されるすべての参考文献は参照により本特許に組み入れられる。

上述の好ましい実施形態の詳細な説明は、当業者に本発明、この原理およびこの実際の用途を伝え、当業者が本発明を、これらが特定の用途の要求に最も適し得るものとして、この多くの形態で適合および適用することができるようにすることのみを目的とする。従って、本発明は上記実施形態に限定されるものではなく、様々に変更することができる。

Claims (26)

1. ６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンゾアゼピン−２［１Ｈ］−オンの立体異性体もしくはこれらの塩を選択的に製造するための方法であって、
   ４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシムもしくはこれらの塩を触媒の存在下でＨ_２と反応させることを含み；および
   触媒が少なくとも１種類の配位子と少なくとも１種類の遷移ＶＩＩＩ族からの金属との金属錯体を含む、
   方法。
2. 遷移ＶＩＩＩ族からの金属がルテニウムを含む請求項１に記載の方法。
3. 遷移ＶＩＩＩ族からの金属がロジウムを含む請求項１に記載の方法。
4. 金属錯体がＲｈ（１，５−シクロオクタジエン）配位子ＢＦ_４を含む請求項３に記載の方法。
5. 触媒が以下の配位子、
   

   

   

   

   

   

   

   およびこれらの鏡像異性体からなる群より選択される配位子を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
6. 配位子が、構造において、式（Ａ）もしくは式（Ｂ）に相当する、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
   

   

   （Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^６の各々は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ヒドロキシおよびＣ_１−Ｃ_６−アルコキシからなる群より独立して選択され、
   Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルコキシは１以上のハロゲンによって置換されていてもよく；
   各々のＲ^３は、水素およびＣ_１−Ｃ_６−アルキルからなる群より独立して選択され；
   各々のＲ^４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルおよびＮＲ^７Ｒ^８からなる群より独立して選択され；および
   Ｒ^７およびＲ^８の各々については、
   Ｒ^７およびＲ^８の各々は、水素およびＣ_１−Ｃ_６−アルキルからなる群より独立して選択され、もしくは
   Ｒ^７およびＲ^８は、これらが共通に結合する窒素と共に、飽和複素環を形成する。）。
7. 配位子が、構造において、式（Ａ）に相当する、請求項６に記載の方法。
8. 配位子が、構造において、式（Ａ−１）、
   

   

   に相当する、請求項７に記載の方法。
9. 配位子が、構造において、式（Ａ−１Ｂ）、
   

   

   に相当する、請求項７に記載の方法。
10. 配位子が、構造において、式（Ａ−２）、
    

    

    もしくはこれらの鏡像異性体に相当する、請求項７に記載の方法。
11. 配位子が、構造において、式（Ａ−４）、
    

    

    もしくはこれらの鏡像異性体に相当する、請求項７に記載の方法。
12. 配位子が、構造において、式（Ｂ）に相当する、請求項６に記載の方法。
13. 配位子が、構造において、式（Ｂ−１）、
    

    

    もしくはこれらの鏡像異性体に相当する、請求項１２に記載の方法。
14. ４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシムもしくはこれらの塩を、均一触媒の存在下において、メタノール、水、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール、トルエン、酢酸エチルおよびジメチルホルムアミドからなる群より選択される１以上の溶媒を含む溶媒中でＨ_２と反応させる、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
15. ４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシムもしくはこれらの塩を塩基の存在下でＨ_２と反応させる、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
16. ４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシムもしくはこれらの塩を酸の存在下でＨ_２と反応させる、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
17. ４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシムもしくはこれらの塩を、（ａ）大気圧を上回り、および（ｂ）約７０ｂａｒ以下のＨ_２圧でＨ_２と反応させる、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
18. ４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシムもしくはこれらの塩を、溶媒の存在下において、（ａ）少なくとも約２０℃および（ｂ）反応が行われる圧力における溶媒の沸点以下である温度でＨ_２と反応させる、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 立体異性体が、構造において、式（ＩＩａ）、
    

    

    に相当する、請求項１、２、３、４、６、７、１２、１４、１５、１６、１７および１８のいずれか一項に記載の方法。
20. ジルパテロールの立体異性体もしくはこれらの塩を選択的に製造するための方法であって、４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシムを、請求項１から１９のいずれか一項に従い、触媒の存在下でＨ_２と反応させて６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンゾアゼピン−２［１Ｈ］−オンもしくはこれらの塩を形成することを含む方法。
21. 立体異性体が、構造において、式（ＩＩＩａ）、
    

    

    のいずれかに相当する、請求項２０に記載の方法。
22. ６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンゾアゼピン−２［１Ｈ］−オンもしくはこれらの塩の還元アルキル化をさらに含み；および
    還元アルキル化が、６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンゾアゼピン−２［１Ｈ］−オンを還元剤の存在下でアセトンと反応させることを含む、
    請求項２０および２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 還元剤が水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを含む、請求項２２に記載の方法。
24. 金属錯体がＲｈ（１，５−シクロ−オクタジエン）配位子ＢＦ_４を含み；
    配位子が、構造において、式（Ａ−１Ｂ）、
    

    

    に相当し、並びに
    ４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシムを、
    メタノールを含む溶媒の存在下において、
    約２５から約４５℃の温度で、
    約２０から約６０ｂａｒｓのＨ_２圧で、および
    ４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシムおよび均一触媒が、投入された４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシムの投入された触媒に対するモル比が約５０：１から約２００：１であるように投入された反応器において、
    Ｈ_２と反応させる、
    請求項２３に記載の方法。
25. ヒトではない動物の体重増加の速度を増加させ、ヒトではない動物の給餌効率を改善し、および／もしくはヒトではない動物の枝肉赤身性を高めるための方法であって、
    請求項２０から２４のいずれか一項に記載される方法によってジルパテロール立体異性体もしくはこれらの塩を調製し、および
    ジルパテロール立体異性体もしくはこれらの塩の有効量をヒトではない動物に投与する、
    ことを含む方法。
26. 動物の体重増加の速度を増加させ、動物の給餌効率を改善し、および／もしくは動物の枝肉赤身性を高めるための医薬の製造へのジルパテロール立体異性体もしくはこれらの塩の有効量の使用であって、ジルパテロール立体異性体もしくはこれらの塩が、請求項２０から２４のいずれか一項に記載される方法によって調製される使用。