KR20090127154A - 질파테롤 및 이의 염의 제조 방법 - Google Patents

질파테롤 및 이의 염의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반적으로 질파테롤 및 이의 염의 제조 방법 및 특히 질파테롤 및 이의 염의 제조에 사용될 수 있는 중간체의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따라 제조되는 질파테롤 및 이의 염은 가축, 가금 및 어류에서 체중 증가 속도 증대, 사료 효율 개선 및/또는 도체 정육률의 증대에 사용될 수 있다.

Description

질파테롤 및 이의 염의 제조 방법{PROCESSES FOR MAKING ZILPATEROL AND SALTS THEREOF}
관련 특허 출원 상호 참조
본 특허는 미국 특허 출원 60/920,885호(2007년 3월 31일 출원), 미국 특허 출원 60/909,611호(2007년 4월 2일 출원) 및 EP 특허 출원 EP 07105551.1호(2007년 4월 3일 출원)를 우선권으로 주장한다(이들 특허 출원 각각의 전체 텍스트는 본 특허에 참고 문헌으로 인용됨).
기술 분야
본 발명은 일반적으로 질파테롤 및 이의 염의 제조 방법 및 특히 질파테롤 및 이의 염의 제조에 사용될 수 있는 중간체의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따라 제조되는 질파테롤 및 염을 사용하여 가축, 가금 및 어류에서 체중 증가 속도를 증대시키고, 사료 효율을 개선하며 및/또는 도체 정육률을 증대시키는 처리 방법에 관한 것이다.
질파테롤은 이하의 구조식을 갖는 공지된 아드레날린성 β-2 작용제이다:
Figure 112009061142423-PCT00001
질파테롤의 IUPAC명은 4,5,6,7-테트라히드로-7-히드록시-6-(이소프로필아미노)이미다조[4,5,1-jk]-[1]벤즈아제핀-2(1H)-온이다. 질파테롤의 화학 초록 명칭은 4,5,6,7-테트라히드로-7-히드록시-6-[(1-메틸-에틸)아미노]-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2(1H)-온이다.
질파테롤, 각종 질파테롤 유도체 및 질파테롤과 이의 유도체의 각종 약학적으로 허용 가능한 산 부가염이 예컨대 가축, 가금 및 어류에서 체중 증가 속도 증대, 사료 효율 개선(즉, 체중 증가량당 사료의 양 감소) 및/또는 도체 정육률 증대(즉, 도체 연질 조직에서 단백질 함량 증대)에 사용될 수 있음은 널리 공지이다. 미국 특허 4,900,735호에서, 예컨대, Grandadam은 소, 돼지 및 가금을 비롯한 온혈 동물의 체중 및 육질을 증가시키는 데 사용될 수 있는 라세미 트랜스 질파테롤 및 이의 염의 축산 조성물을 개시한다. 또한, 미국 특허 출원 공보 US2005/0284380호는 소고기 생산을 증가시키고 소고기 생산을 유지하면서 사료 섭취를 감소시키며 소에서 간농양 발생을 감소시키기 위한 이오노포어/마크롤리드/질파테롤 투약 방침의 사용을 개시한다.
질파테롤의 제조 방법은 업계에 공지이다. 예컨대, 미국 특허 4,585,770호에 서, Frechet 등은 6-아미노-7-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5,1-jk][l]-벤즈아제핀-2[1H]-온 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 특징으로 하는 부류에 포함되는 화합물을 개시한다. 상기 유도체는 구조적으로 이하의 화학식에 상응한다:
Figure 112009061142423-PCT00002
여기서, R은 각종 치환기일 수 있고, 물결선은 6-아미노 및 7-OH 기에 대한 결합이 트랜스 배열임을 나타낸다. 이러한 부류는 R이 이소프로필일 경우 라세미체 트랜스 질파테롤을 포함한다.
미국 특허 4,585,770호에 보고된 방법은 4,5-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,6,7[1H]-트리온-6-옥심을 중간체로서 사용한다. 이 화합물은 구조적으로 이하의 화학식에 상응한다:
Figure 112009061142423-PCT00003
미국 특허 4,585,770호에 개시된 바와 같이, 4,5-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,6,7[1H]-트리온-6-옥심은 오랫동안 업계에 공지된 출발 물질로부터 형성될 수 있다. 미국 특허 4,585,770호는 이러한 출발 물질을 2종 사용하는 것을 예시한다. 두 실시예에서, 출발 물질을 사용하여 5,6-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,7-[1H,4H]-디온을 형성하고, 이것을 사용하여 4,5-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,6,7[1H]-트리온-6-옥심을 제조할 수 있다.
미국 특허 4,585,770호의 실시예 중 하나에서, 출발 물질은 문헌[J. Chem. Soc. Perkins, p.261(1982)]에 개시된 이하의 1,3-디히드로-1-(1-메틸에테닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온이다:
Figure 112009061142423-PCT00004
미국 특허 4,585,770호는 1,3-디히드로-1-(1-메틸에테닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온을 알킬 4-할로부티레이트[즉, 메틸 또는 에틸 4-브로모부티레이트와 같은 RA-(CH2)3-COORB(여기서, RA는 Cl, Br 또는 I이고, RB는 C1-C4-알킬임)] 및 염기(예컨대, 알칼리 금속)와 반응시켜 부타노에이트를 형성하고, 이것을 알칸올(예컨대, 메탄올 또는 에탄올) 중에서 산(예컨대, H2SO4)으로 가수분해하여 메틸에테닐 치환기를 제거할 수 있다고 개시한다. 이후 가수분해 생성물을 알칸올 중에서 염기(예컨대, NaOH 또는 KOH)와 반응시킴으로써 비누화하여 카르복실산을 형성할 수 있다. 이어서, 카르복실산을 염화티오닐과 반응시켜 염화물을 얻은 다음 이 염화물을 유기 용 매(예컨대, 염화메틸렌 또는 디클로로에탄) 중에서 루이스산(예컨대, 염화암모늄)으로 처리함으로써, 카르복실산 말단 측쇄를 고리화하여 5,6-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,7-[lH,4H]-디온을 형성할 수 있다.
Figure 112009061142423-PCT00005
미국 특허 4,585,770호, 4칼럼 3라인 내지 5칼럼 14 라인; 및 실시예 14, 12칼럼 1-68라인 참조.
미국 특허 4,585,770호의 또다른 실시예에서, 출발 물질은 문헌[Helv., 44권, 1278페이지 (1961)]에 개시된 1,3-디히드로-1-벤질-2H-벤즈이미다졸-2-온이다.
Figure 112009061142423-PCT00006
미국 특허 4,585,770호는 1,3-디히드로-1-벤질-2H-벤즈이미다졸-2-온을 에틸 4-브로모부티레이트 및 수소화나트륨과 반응시켜 1,3-디히드로-2-옥소-3-벤질-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트를 형성하고, 이것을 메탄올 NaOH와 반응시킴으로써 비누화하여 1,3-디히드로-2-옥소-3-벤질-1H-벤즈이미다졸-1-부탄산을 형성할 수 있다고 개시한다. 이후 1,3-디히드로-2-옥소-3-벤질-1H-벤즈이미다졸-1-부탄산을 염화티오닐과 반응시켜 염화물을 얻은 다음 이 염화물을 디클로로에탄 중에서 염화알루미늄으로 처리함으로써 부탄산 측쇄를 고리화할 수 있다. 이후 고리화된 생성물을 페놀 중에서 o-인산을 사용하여 가수분해하여 5,6-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,7-[1H,4H]-디온을 형성할 수 있다. 문헌[미국 특허 4,585,770호, 실시예 1, 단계 A-D, 칼럼 6, 라인 10 ∼ 칼럼 7, 라인 35]참조.
미국 특허 4,585,770호에 보고된 방법을 사용하여, 염기 또는 산(예컨대, HCl)의 존재 하에 5,6-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,7-[1H,4H]-디온을 알킬 아질산염(예컨대, tert-부틸 아질산염 또는 이소아밀 아질산염)과 반응시켜 4,5-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,6,7[1H]-트리온-6-옥심을 형성할 수 있다. 이후 4,5-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,6,7[1H]-트리온-6-옥심을 (예컨대 탄소상 팔라듐의 존재 하에 수소로) 접촉 수소화에 의하여 또는 붕수소화나트륨으로 환원시켜 라세미체 트랜스 6-아미노-7-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5,1-Jk][1]-벤즈아제핀-2 [1H]-온을 형성한다:
Figure 112009061142423-PCT00007
미국 특허 4,585,770호의 예시적 실시예에서는, 4,5-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,6,7[1H]-트리온-6-옥심을 2단계로 라세미체 트랜스 6-아미노-7-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]-벤즈아제핀-2[1H]-온으로 전환시키며, 4,5-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,6,7[1H]-트리온-6-옥심을 먼저 탄소상 팔라듐 존재 하에 H2와 반응시킨 다음 여과 후 수소화 생성물을 붕수소화나트륨과 반응시킨다. 문헌[미국 특허 4,585,770호, 2칼럼, 15 라인 ∼ 4칼럼, 2라인; 및 실시예 1, 단계 E & F, 칼럼 7, 라인 38 ∼ 칼럼 8, 라인 3] 참조.
미국 특허 4,585,770호는 6-아미노-7-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]-벤즈아제핀-2[1H]-온의 트랜스 입체이성체를 환원제(예컨대, 알칼리 금속 붕수소화물 또는 시아노붕수소화물, 예컨대 시아노붕수소화나트륨)의 존재 하에 아세톤으로 알킬화시켜 라세미체 트랜스 질파테롤을 형성할 수 있다고 보고한 다:
Figure 112009061142423-PCT00008
문헌[미국 특허 4,585,770, 칼럼 2, 라인 46 ∼ 칼럼 4, 라인 2; 및 실시예 13, 칼럼 11, 라인 41-68] 참조.
축산업에서 질파테롤 및 이의 염이 중요하다는 점에서, 비용 효과적이면서 수율이 높은 질파테롤 및 이의 염의 제조 방법이 여전히 필요하다. 이하의 개시 내용은 이러한 필요성을 다룬다.
발명의 개요
본 발명은 질파테롤 및 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 질파테롤 및 염 자체의 제조 방법 및 특히 질파테롤 및 이의 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 화합물의 제조 방법을 포함한다.
간단히 말해서, 본 발명은 부분적으로 질파테롤 또는 이의 염(예컨대, 약학적으로 허용 가능한 염)의 제조 방법에 관한 것이다. 본 방법은 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)부티르산 (또는 이의 염)을 염화옥살릴, 포스겐 및/또는 트리포스겐과 같은 1 이상의 염소화제와 반응시키는 것을 포함하는 공정에 의하여 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트 (또는 이의 염)를 제조하는 것을 포함한다. 대안적으로 (또는 추가적으로), 본 방법은 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온 (또는 이의 염)을 무기 아질산염(예컨대, NaNO2와 같은 아질산염의 염)과 반응시키는 것을 포함하는 공정에 의하여 4,5-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,6,7[1H]-트리온-6-옥심 (또는 이의 염)을 제조하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 부분적으로 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트 또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다. 본 방법은 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)부티르산 (또는 이의 염)을 염화옥살릴, 포스겐 및/또는 트리포스겐과 같은 1 이상의 염소화제와 반응시키는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 부분적으로 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온 또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다. 본 방법은 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)부티르산 (또는 이의 염)을 염화옥살릴, 포스겐 또는 트리포스겐과 같은 1 이상의 염소화제와 반응시키는 것을 포함하는 공정에 의하여 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트 (또는 이의 염)을 제조하는 것을 포함한다. 또한, 본 방법은 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트 (또는 이의 염)를 루이스산(예컨대, AlCl3)과 반응시키는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 부분적으로 4,5-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,6,7[1H]-트리온-6-옥심 또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온 (또는 이의 염)을 무기 아질산염과 반응시키는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 부분적으로 동물의 사료 공급 방법에 관한 것이다. 이 방법은 동물(예컨대, 소과 동물, 돼지과 동물 또는 조류)에게 본 발명 방법으로 제조된 질파테롤 또는 이의 염을 공급하는 것을 포함한다. 이러한 사료 공급 방법을 사용하여 예컨대 동물의 체중 증가 속도를 증대시키고, 동물의 사료 효율을 개선하며 및/또는 동물의 도체 정육률을 증대시킬 수 있다.
본 발명은 또한 부분적으로 약제의 제조를 위한 본 발명 방법으로 제조된 질파테롤 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제의 용도는 동물의 체중 증가 속도 증대, 동물의 사료 효율 개선 및/또는 동물의 도체 정육률 증대를 포함한다.
본 출원인의 발명의 추가의 이점은 본 명세서를 읽으면 당업자에게 명백할 것이다.
바람직한 실시양태의 상세한 설명
바람직한 실시양태의 상세한 설명은 단지 당업자가 본 발명이 특정 용도의 요건에 가장 적합해질 수 있는 다양한 형태로 본 발명을 채택 및 적용할 수 있도록 당업자에게 본 출원인의 발명, 그 원리 및 그 실제 적용을 이해시키기 위한 의도이다. 이 상세한 설명 및 특정 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타내는 동시에 예시의 목적으로만 의도된다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 바람직한 실시양태에 한정되지 않으며 다양하게 변형될 수 있다.
A. 질파테롤 및 이의 염의 합성
A-1. 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트의 제조
일부 실시양태에서, 질파테롤 또는 염 합성은 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트의 제조에 의하여 개시되거나 또는 이를 포함한다:
Figure 112009061142423-PCT00009
일부 이러한 실시양태에서, 예컨대, 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트는 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)부티르산 및 1 이상의 염소화제로부터 제조된다. 일부 이러한 실시양태에서, 염소화제는 염화옥살릴을 포함한다:
Figure 112009061142423-PCT00010
다른 실시양태에서, 염소화제는 대안적으로 또는 추가적으로 예컨대 포스겐 또는 트리포스겐을 포함한다.
Figure 112009061142423-PCT00011
4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)부티르산 시약("2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부탄산"으로도 공지)은 시판원(존재할 경우)으로부터 얻거나, 예컨대 업계에 공지된 방법을 사용하여 상업적으로 입수 가능한 성분으로부터 제조할 수 있다. 상기 배경기술 부분에 개시한 바와 같이, 이러한 방법은 미국 특허 4,585,770호(미국 특허 4,585,770호의 전체 텍스트는 본 특허에 참고 문헌으로 인용됨)에 개시된 방법을 포함한다.
염소화제의 양은 달라질 수 있다. 일반적으로, 과량의 염소화제를 사용하는 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서, 예컨대, 반응기에 투입되는 염소화제(예컨대, 염화옥살릴)의 양은 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)부티르산의 몰수를 기준으로 하여 약 1.05 ∼ 약 1.15 당량 (또는 약 1.05 ∼ 약 1.11 당량, 또는 약 1.08 ∼ 약 1.10 당량)이다. 상기 범위보다 적은 양을 사용할 수 있으나, 이러한 양으로는 전환율이 감소될 수 있다. 또한, 상기 범위보다 많은 양을 사용할 수 있으나, 이러한 양으로는 바람직하지 않은 부산물이 생성될 수 있다.
이 반응은 일반적으로 촉매 존재 하에 일어난다. 이러한 적당한 촉매 중 하나는 N,N-디메틸포름아미드("DMF")를 포함한다. 일반적으로, 적어도 촉매량의 DMF를 반응기에 넣는다. 일부 실시양태에서, 반응기에 투입되는 DMF의 양은 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)부티르산의 몰수를 기준으로 하여 약 0.08 ∼ 약 0.22 (또는 약 0.10 ∼ 약 0.14) 당량이다. 예시적으로, 일부 실시양태에서, DMF의 양은 약 0.11 당량이다. 상기 범위보다 적은 양을 사용할 수 있으나, 이러한 양으로는 전환율이 감소될 수 있다. 또한, 상기 범위보다 많은 양을 사용할 수 있으나, 이러한 양으로는 바람직하지 않은 부산물이 생성될 수 있다.
이 반응은 일반적으로 하나 이상의 용매의 존재 하에 실시한다. 일부 실시양태에서, 용매는 하나 이상의 비극성 용매를 포함한다. 이러한 적당한 용매 중 하나는 디클로로메탄을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매(예컨대, 디클로로메탄)의 양은 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)부티르산 1 kg당 약 6.0 ∼ 약 9 L (또는 약 6.8 ∼ 약 7.6 L)이다. 예시적으로, 일부 실시양태에서, 용매의 양은 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)부티르산 1 kg당 약 7.2 L이다.
이 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 실시할 수 있다. 일부 실시양태에서, 예컨대, 반응은 약 5 ∼ 약 25℃, 약 10 ∼ 약 25℃, 약 10 ∼ 약 20℃ 또는 약 15 ∼ 약 20℃의 온도에서 실시한다. 상기 범위보다 낮은 온도를 사용할 수 있으나, 이러한 온도는 반응 속도를 느리게 할 수 있다. 또한, 상기 범위보다 높은 온도를 사용할 수 있으나, 이러한 온도는 특히 용매가 디클로로메탄일 경우 용매가 바람직하지 않게 손실될 수 있다.
이 반응은 각종 분위기 하에서 실시할 수 있다. 일부 실시양태에서, 예컨대, 반응은 불활성 분위기 하에서 실시한다. 일반적으로, "불활성 분위기"는 반응이 실시되는 시간에 걸쳐 시약, 생성물, 반응 혼합물 중 임의의 다른 성분 또는 반응기와 비반응성인 분위기이다. 이러한 분위기 중 하나는, 예컨대 N2를 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 상기 분위기는 N2로 이루어진다(또는 실질적으로 이루어진다).
이 반응은 대기압, 대기압 미만 및 대기압 초과를 포함하는 광범위한 압력에 걸쳐 실시할 수 있다. 그러나, 대략 대기압에서 반응을 실시하는 것이 일반적으로 바람직하다.
이 반응은 각종 반응기 유형으로 실시할 수 있다. 일부 실시양태에서, 예컨대, 반응기는 교반 탱크 반응기이다. 반응 혼합물에 노출될 때 안정한 임의의 조성이 사용될 수 있으나, 유리 반응기 및 유리로 라이닝된 반응기가 종종 바람직하다. 반응 혼합물의 진탕(예컨대, 교반)은 반응기 벽에 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)부티르산 시약의 임의의 크러스트 형성을 최소화하는 (또는 더 바람직하게는 실질적으로 또는 완전히 회피하는) 속도로 유지하는 것이 바람직하다. 교반 탱크 반응기를 사용하는 일부 실시양태에서, 염소화제가 투입되기 전 및 염소화제가 투입되는 동안 교반 속도는 염소화제가 투입된 후의 교반 속도에 비하여 느리다. 그러나, 염소화제의 투입 동안 교반 속도는 전환율에 악영향을 주거나 또는 기체 발생을 불리하게 지연시킬 정도로 느리지는 않다.
이 반응의 반응 시간은 예컨대 반응 온도, 용매의 특성, 성분의 상대량 및 소정 전환율을 포함하는 각종 요인에 따라 달라질 수 있다. 회분식 반응기에서, 반응 시간은 일반적으로 약 1분 이상, 일반적으로 약 5분 이상, 더 일반적으로 약 1시간 이상이다. 일부 실시양태에서, 예컨대, 반응 시간은 약 1 시간 ∼ 약 32일 또는 약 2 ∼ 약 7시간이다. 예시적으로, 일부 실시양태에서, 전체 반응 시간은 약 4시간이다.
일부 실시양태에서, 반응 시간은 염소화제가 반응기에 투입되는 연장 시간을 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 예컨대, 염소화제는 약 15분 ∼ 약 10시간, 약 1 ∼ 약 3 시간, 또는 약 1 ∼ 약 2 시간에 걸쳐 반응기에 투입된다. 상기 범위보다 짧은 시간 범위를 사용할 수 있으나, 이러한 시간 범위는 빠른 기체 발생을 야기하여 (특히 용매가 디클로로메탄을 포함하는 경우) 바람직하지 않은 용매 손실을 야기할 수 있다. 또한, 상기 범위보다 큰 시간 범위를 사용할 수 있으나, 이러한 범위는 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트 생성물의 바람직하지 않은 분해 및 장비 및 인력의 비효율적인 사용을 야기할 수 있다.
연장된 시간에 걸쳐 염소화제를 넣는 일부 실시양태에서, 일반적으로 추가의 기간 동안 진탕(예컨대 교반)하면서 추후 반응 혼합물을 유지(또는 "에이징 처리")시킨다. 일부 실시양태에서, 추가 기간은 약 45분 ∼ 약 31일, 약 1 ∼ 약 4 시간, 또는 약 1 ∼ 약 2 시간이다. 종종, 이 추가 기간은 염소화제의 투입 동안과 동일한 반응 조건(예컨대, 온도, 압력 및/또는 교반 속도)을 사용하여 수행된다. 그러나, 상기 조건은 상이할 수도 있다. 예시적으로, 일부 실시양태에서는, 염소화제를 약 15℃의 온도에서 넣은 다음 혼합물을 약 20℃에서 에이징 처리시킨다. 상기 범위보다 짧은 시간 범위를 사용할 수 있으나, 이러한 시간 범위는 전환율 감소를 야기할 수 있다. 또한, 상기 범위보다 긴 시간 범위를 사용할 수 있으나, 이러한 범위는 (클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트 생성물의 분해에서 유래하는 것과 같은) 바람직하지 않은 불순물의 생성 및 장비 및 인력의 비효율적인 사용을 야기할 수 있다.
상기 조건 하에, 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트 생성물은 일반적으로 용액이다. 이 생성물은 예컨대 업계에 공지된 각종 방법을 사용하여 침전 및 정제 또는 분리될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 상기 생성물을 침전, 정제 또는 분리 없이 다음 단계에서 사용한다. 일부 이러한 실시양태에서, 생성물 혼합물은 31일 이내에, 24일 이내에 또는 9일 이내에 사용된다. 더 오래된 생성물 혼합물을 사용하면 바람직하지 않은 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트 분해를 야기할 수 있다. 또한, 이들 시간 범위는 생성물 혼합물이 약 6℃를 초과하는 온도에 노출되지 않는다고 가정한다. 생성물 혼합물이 약 6℃를 초과하는 온도 (및 특히 약 25℃를 초과하는 온도)에 노출되는 경우, 바람직하지 않은 생성물 분해가 더 조속히 일어날 수 있다.
A-2. 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온의 제조
일부 실시양태에서, 질파테롤 및 이의 염의 합성은 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온의 제조에 의하여 개시되거나 또는 이를 포함한다:
Figure 112009061142423-PCT00012
일부 실시양태에서, 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온("5,6-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][l]-벤즈아제핀-2,7-(1H,4H)-디온"으로서도 공지됨)은 예컨대 두 반응(즉, 프리델-크라프츠 반응 및 이어서 가수분해)을 거쳐 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트를 루이스산과 반응시킴으로써 제조한다.
Figure 112009061142423-PCT00013
상기 반응에 사용된 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트는 시판원(존재하는 경우)으로부터 얻거나, 상기 섹션 A-1에 개시된 공정을 사용하여 제조하거나 또는 상이한 공정을 사용하여 제조할 수 있다. 일부 실시양태에서, 예컨대, 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트는 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)부티르산을 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트로 전환시키기 위한 염소화제로서 염화티오닐을 사용하는 미국 특허 4,585,770호에 개시된 공정에 의하여 제조된다. 다른 실시양태에서, 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트는 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)부티르산을 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트로 전환시키기 위한 염소화제로서 PCl5를 사용하여 제조한다. 일부 바람직한 실시양태에서, 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트는 섹션 A-1에서 상기 개시한 염소화제 및 공정을 사용하여 제조한다. 예컨대 염화티오닐 또는 PCl5 대신 섹션 A-1에 개시된 염소화제(특히 염화옥살릴)을 사용하면 불순물 제거가 덜 곤란해진다. 염화티오닐을 사용하면 예컨대 황 불순물이 생성되기 쉽다. 그리고 PCl5는 인을 함유하는 불순물을 생성하기 쉽다. 이러한 불순물을 제거하면 소정 생성물의 수율이 감소되는 경향이 있다.
각종 루이스산 (또는 이의 조합)이 이 반응에 적당하다고 고려되나, 루이스산은 염화알루미늄("AlCl3")이 바람직하다. 반응기에 투입되는 루이스산의 양은 달라질 수 있다. 일반적으로, 과량의 루이스산을 사용하는 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서, 예컨대, 반응기에 투입되는 루이스산(예컨대, AlCl3)의 양은 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트의 몰수를 기준으로 하여 약 2.8 ∼ 약 4.0 당량 (또는 약 3.0 ∼ 약 3.6 당량)이다. 예컨대, 일부 실시양태에서, 반응기에 투입되는 루이스산의 양은 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트의 몰수를 기준으로 하여 약 3.3 당량이다. 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트를 섹션 A-1에 따라 제조하는 일부 실시양태에서, 프리델-크라프츠 반응에 사용되는 루이스산의 양은 섹션 A-1 반응에 사용되는 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)부티르산의 몰수를 기준으로 하여 약 2.8 ∼ 약 4.0 당량 (또는 약 3.0 ∼ 약 3.6 당량)이다. 예시적으로, 일부 실시양태에서, 반응기에 투입되는 루이스산의 양은 섹션 A-1 반응에 사용되는 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)부티르산의 몰수를 기준으로 하여 약 3.3 당량이다. 상기 범위보다 소량의 염화알루미늄을 사용할 수 있으나, 이러한 양은 전환율 감소 및/또는 바람직하지 않은 부산물의 생성을 야기할 수 있다. 또한, 더 많은 양의 염화알루미늄을 사용할 수 있으나, 이러한 양은 후속되는 가수분해 동안 의 처리량 손실을 야기할 수 있다.
프리델-크라프츠 반응은 일반적으로 하나 이상의 용매 존재 하에 실시한다. 일부 실시양태에서, 예컨대, 용매는 하나 이상의 비극성 용매를 포함한다. 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트 시약을 섹션 A-1에 따라 제조하는 일부 실시양태에서, 용매는 섹션 A-1에 사용되는 용매와 동일하다. 이러한 적당한 용매는 디클로로메탄을 포함한다. 이하에 논의되는 바와 같이, 프리델-크라프츠 반응에 사용되는 용매(예컨대, 디클로로메탄)는 가수분해 전, 가수분해 동안 및/또는 가수분해 후에 예컨대 증류에 의하여 제거될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 용매는 이러한 제거에 적당한 비점을 가진다.
이 반응에 사용되는 용매의 총량은 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매(예컨대, 디클로로메탄)의 양은 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트 1 kg당 약11.1 L이다. 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트 시약을 섹션 A-1에 따라 제조하는 일부 실시양태에서는, 섹션 A-1으로부터의 최종 생성물 혼합물(임의의 용매, 예컨대, 디클로로메탄 포함)을 프리델-크라프츠 반응에 사용한다. 일부 이러한 실시양태에서, 프리델-크라프츠 반응에 사용되는 용매의 총량(섹션 A-1 반응으로부터의 용매 플러스 프리델-크라프츠 반응에 첨가되는 임의의 용매)은 섹션 A-1 반응에 사용되는 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)부티르산 1 kg당 약 12.1 L이다. 다른 이러한 실시양태에서, 프리델-크라프츠 반응의 반응기에 투입되는 용매의 추가량(섹션 A-1 생성물 혼합물의 일부로서 투입되는 용매에 더하여)은 섹션 A-1 반응에 사용되는 용매량의 약 0.53 ∼ 약 0.91배 (또는 약 0.60 ∼ 약 0.71배)이다. 일부 이러한 실시양태에서, 예컨대, 상기 추가량은 섹션 A-1 반응에 사용되는 양의 약 0.67배이다. 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트 시약을 섹션 A-1에 따라 제조하는 일부 실시양태에서, 프리델-크라프츠 반응에서의 루이스산은 AlCl3이고, 반응기에 투입되는 AlCl3 슬러리에 함유된 용매의 총량은 섹션 A-1 반응에 사용되는 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)부티르산 1 kg당 약 3.7 ∼ 약 5.3 L (또는 약 4.5 ∼ 약 5.1 L)이다. 예시적으로, 일부 이러한 실시양태에서, 상기 용매의 양은 섹션 A-1 반응에 사용되는 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)부티르산 1 kg당 약 4.8 L이다. 상기 범위 밖의 용매량을 사용할 수 있으나, 이러한 양에서는 바람직하지 않은 부산물이 생성될 수 있다.
프리델-크라프츠 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 실시할 수 있다. 일부 실시양태에서, 프리델-크라프츠 반응은 약 40℃를 초과하는 온도에서 실시한다. 일부 실시양태에서, 상기 온도는 약 45℃ ∼ 약 65℃이다. 일부 이러한 실시양태에서, 상기 온도는 약 55℃ ∼ 약 62℃이다. 다른 이러한 실시양태에서, 상기 온도는 약 50℃ ∼ 약 6O℃이다. 예시적으로, 일부 실시양태에서, 상기 온도는 약 6O℃이다. 상기 범위보다 낮은 온도를 사용할 수 있으나, 이러한 온도는 반응 속도를 늦추고 및/또는 분자간 부반응으로 인하여 바람직하지 않은 부산물을 생성할 수 있다. 또한, 상기 범위보다 높은 온도를 사용할 수 있으나, 이러한 온도는 특히 용매가 디클로로메탄일 경우 바람직하지 않은 용매 손실을 야기할 수 있다.
일부 실시양태에서는, 소정 전환이 일어난 후 반응 혼합물의 온도를 감소시킨다. 예컨대, 일부 이러한 실시양태에서, 상기 온도는 약 12℃로 하강시킨다.
프리델-크라프츠 반응은 광범위한 압력에 걸쳐 실시할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 압력(절대)은 대기압보다 높다. 일부 이러한 실시양태에서, 상기 압력(절대)은 약 2.0 ∼ 약 3.0 bar, 또는 약 2.6 ∼ 약 2.8 bar이다. 예시적으로, 일부 실시양태에서, 상기 압력(절대)은 약 2.7 bar이다. 상기 범위보다 높은 압력을 사용할 수 있으나, 이러한 압력은 이러한 압력의 효과적인 취급을 위해 설계된 더 고가의 장치를 필요로 할 수 있다. 또한, 상기 범위보다 낮은 압력을 사용할 수 있으나, 이러한 압력은 특히 용매가 디클로로메탄일 경우 바람직하지 않은 용매 손실을 야기할 수 있다. 이러한 압력은 또한 바람직하지 않은 부산물을 생성시킬 수 있다.
프리델-크라프츠 반응의 반응 시간은 예컨대 반응 온도, 용매의 특성, 성분의 상대량 및 소정 전환율을 비롯한 각종 요인에 따라 달라질 수 있다. 회분식 반응기에서, 프리델-크라프츠 반응의 반응 시간은 일반적으로 약 1분 이상, 전형적으로 약 5분 이상, 더 전형적으로 약 1시간 초과이다. 일부 실시양태에서, 예컨대, 프리델-크라프츠 반응의 반응 시간은 약 2.5 ∼ 약 12 시간 또는 약 2 ∼ 약 6 시간이다. 예시적으로, 일부 실시양태에서, 반응 시간은 약 4시간이다.
일부 실시양태에서, 반응 시간은 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트 및 루이스산을 배합하는 시간을 포함한다. 일부 실시양태에서는, 약 2 ∼ 약 10 시간에 걸쳐 예컨대 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트를 루이스산(예컨대, AlCl3)을 함유하는 반응기에 투입하거나 그 반대로 한다. 일부 실시양태에서는, 약 3 ∼ 약 6 시간에 걸쳐 넣는다. 다른 실시양태에서는, 약 2 ∼ 약 5 시간에 걸쳐 넣는다. 예시적으로, 일부 실시양태에서는, 약 4 시간에 걸쳐 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트를 루이스산(예컨대, AlCl3)을 함유하는 반응기에 투입하거나 또는 그 반대로 한다. 상기 범위보다 적은 투입 시간을 사용할 수 있으나, 이러한 투입 시간은 분자간 부반응으로 인하여 바람직하지 않은 부산물을 생성할 수 있다. 또한, 상기 범위보다 많은 투입 시간을 사용할 수 있으나, 이러한 투입 시간은 처리량 손실을 야기할 수 있다. 투입 시간이 있는 경우, 반응 혼합물은 일반적으로 추후 진탕(예컨대, 교반)하면서 동일한 조건(예컨대, 온도 및/또는 압력)에서 추가량의 시간 동안 유지(또는 "에이징 처리")된다. 일부 실시양태에서, 예컨대, 이러한 추가 시간은 약 30분 ∼ 약 2 시간 또는 약 45 ∼ 약 75분이다. 예시적으로, 일부 실시양태에서, 반응 혼합물은 투입 후 추가의 시간 동안 유지된다. 상기 범위보다 적은 시간을 사용할 수 있으나, 전환율 및 수율 감소를 야기할 수 있다. 또한, 더 긴 에이징 처리 시간을 사용할 수 있으나, 생성물 분해가 증가하고 장비 및 인력의 사용이 비효율적일 수 있다.
가수분해 반응을 개시하기 위하여, 프리델-크라프츠 반응으로부터의 슬러리를 산에 첨가하거나 또는 그 반대로 한다.
각종 산 (또는 이의 조합)을 가수분해에 사용할 수 있으나, 산은 강산인 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서, 예컨대, 산은 HCl이다.
반응기에 투입되는 산의 양은 달라질 수 있다. 일반적으로, 과량의 산을 사용하는 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서, 예컨대, 반응기에 투입되는 산(예컨대, HCl)의 양은 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트의 몰수를 기준으로 하여 약 1.05 당량이다. 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트를 섹션 A-1에 따라 제조하는 일부 실시양태에서, 가수분해에 사용되는 산의 양은 섹션 A-1 반응에 사용되는 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)부티르산의 몰수를 기준으로 하여 약 1.05 당량이다.
일반적으로, 산은 다른 반응 성분과 배합되기 전에 수용액 형태로 제조하는 것이 바람직하다. 일부 이러한 실시양태에서, 산 용액에서 물에 대한 HCl의 질량비는 약 0.034 ∼ 약 0.142 또는 약 0.038 ∼ 약 0.061이다. 예시적으로, 일부 실시양태에서, 상기 질량비는 약 0.044 또는 약 0.045이다. 상기 비율 미만의 질량비를 사용할 수 있으나, 이러한 비에서는 생성물 중 염 불순물의 농도가 커질 수 있다. 또한, 상기 비율을 초과하는 질량비를 사용할 수 있으나, 이러한 비는 수율 손실을 야기할 수 있다.
가수분해 반응에 사용되는 물의 양은 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 예컨대, 물의 총량은 사용되는 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트의 양을 기준으로 하여 약 73 ∼ 약 245 당량 (또는 약 147 ∼ 약 196 당량)이다. 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트를 섹션 A-1에 따라 제조하는 일부 실시양태에서, 가수분해에 사용되는 물의 총량은 섹션 A-1 반응에 사용되는 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)부티르산의 몰수를 기준으로 하여 약 73 ∼ 약 245 당량 (또는 약 147 ∼ 약 196 당량)이다. 예시적으로, 일부 실시양태에서, 가수분해에 사용되는 물의 총량은 섹션 A-1 반응에 사용되는 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)부티르산의 몰수를 기준으로 하여 약 171 당량이다. 상기 범위보다 적은 양의 물을 사용할 수 있으나, 이러한 양에서는 최종 생성물 중의 바람직하지 않은 염 불순물의 농도가 증가될 수 있다.
가수분해는 광범위한 온도에 걸쳐 실시할 수 있다. 이 반응은 발열 반응이므로 일반적으로 반응이 진행됨에 따라 일반적으로 반응 혼합물의 온도가 증가된다. 일부 실시양태에서, 프리델-크라프츠 반응으로부터의 슬러리를 (바람직하게는 경시적으로, 예컨대, 일부분씩) 온도가 약 0 ∼ 약 38℃, 약 0 ∼ 약 2O℃, 약 10 ∼ 약 4O℃ 또는 약 10 ∼ 약 15℃에서 유지되는 속도로 약 0℃의 산 혼합물 수용액(예컨대, 33% HCl)에 첨가한다. 예시적으로, 일부 실시양태에서, 산 혼합물 수용액은 온도가 약 12℃로 유지되는 속도로 투입된다. 일단 투입이 완료되면, 모든 (또는 실질적으로 모든) 용매가 증류 제거될 때까지 반응 혼합물을 약 0 ∼ 약 65℃의 온도로 유지하는 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서, 상기 온도는 약 10 ∼ 약 4O℃이다. 다른 실시양태에서, 상기 온도는 약 35 ∼ 약 5O℃이다. 예시적으로, 일부 실시양태에서, 상기 온도는 약 38℃이다. 일반적으로 상기 범위 미만의 온도를 사용할 수 있으나, 이러한 온도는 얼음을 형성하고 가수분해를 감소 또는 지연시킬 수 있다. 또한, 일반적으로 상기 범위를 초과하는 온도를 사용할 수 있으나, 이러한 온도는 발포, 용매 손실 (특히 용매가 디클로로메탄일 경우) 및/또는 생성물 분해를 야기할 수 있다.
가수분해는 광범위한 압력에 걸쳐 실시할 수 있다. 일부 실시양태에서, 가수분해는 감압에서 실시한다. 이러한 감압은 프리델-크라프츠 반응에서 사용된 용매(예컨대, 디클로로메탄)를 증류 제거하고 강한 발열성 가수분해를 냉각시키는 데 모두 유리할 수 있다. 이것은 처리량을 증가시키고 에너지 소모를 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 압력(절대)은 약 100 ∼ 약 1000 mbar, 약 200 ∼ 약 900 mbar 또는 약 270 ∼ 약 470 mbar이다. 다른 실시양태에서, 압력(절대)은 약 300 mbar 내지 대략 대기압이다. 예시적으로, 일부 실시양태에서, 압력(절대)은 약 300 mbar이다. 이러한 압력 범위는 약 10 ∼ 약 4O℃에서 디클로로메탄을 증류 제거하는 데 특히 적당하다. 일반적으로, 프리델-크라프츠 반응으로부터의 슬러리를 산 혼합물로(또는 그 반대) 옮기는 동안 및 반응의 나머지 동안 이러한 압력 범위를 사용할 수 있다. 이로써 반응 및 전달에 병행하여 용매 증류가 일어날 수 있다. 일부 실시양태에서, 압력은 가수분해 동안 증가된다. 일부 이러한 실시양태에서, 예컨대, 약 300 mbar의 압력(절대)에서 가수분해를 개시한 후 대략 대기압으로 증가시킬 수 있다. 상기 범위 미만의 압력을 사용할 수 있으나, 이러한 압력은 특히 용매가 디클로로메탄일 경우 바람직하지 않은 용매 손실률을 야기할 수 있다.
가수분해의 반응 시간은 예컨대 반응 온도, 용매의 특성, 성분의 상대량, 압력 및 가수분해 동안 형성되는 수산화알루미늄의 용해를 비롯한 여러 요인에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 조건은 프리델-크라프츠 반응으로부터의 용매의 증류가 실질적으로 (또는 완전히) 완료될 때까지 유지된다.
일부 실시양태에서, 증류액은 재순환된다. 상기 반응 조건 하에서, 증류액은 용매 및 물[예컨대, 약 3%(부피/부피)]을 포함하는 경향이 있다. 용매가 비극성(예컨대, 디클로로메탄)일 경우, 증류액 중의 비극성 용매 및 물은 예컨대 코아레서를 통하여 증류액을 펌핑함으로써 분리할 수 있다. 이러한 코아레서는 수분 함량이 예컨대 약 0.2%(부피/부피) 이하인 비극성 용매의 제조에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 물은 예컨대 분자체(예컨대, 4Å 분자체)를 사용하여 제거한다. 건조시킨 비극성 용매를 상기 공정에 재사용할 수 있다.
프리델-크라프츠 반응 및 가수분해는 각종 분위기 하에서 실시할 수 있다. 일부 실시양태에서, 예컨대, 상기 두 반응은 상이할 수 있으나 동일한 것이 바람직한 불활성 분위기 하에서 실시한다. 이러한 분위기 중 하나는 예컨대 N2를 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 상기 분위기는 N2로 이루어진다(또는 실질적으로 이루어진다).
프리델-크라프츠 반응 및 가수분해는 둘다 각종 반응기 유형에서 실시할 수 있다. 일부 실시양태에서, 예컨대, 반응기는 교반 탱크 반응기이다. 반응 혼합물에 노출될 때 안정한 임의의 조성을 사용할 수 있으나 유리 및 유리로 라이닝된 반응기가 종종 바람직하다. 예컨대, 가수분해 동안, 반응 혼합물과 접촉하는 반응기 부품은 예컨대 산성 조건에서 분해에 견디는 스테인레스 스틸 합금(HASTELLOY®)을 포함할 수 있다. 프리델-크라프츠 반응 동안 HCl 가스가 생성되므로, 프리델-크라프츠 반응 동안 사용되는 반응기는 예컨대 과압 배출을 포함하는 메카니즘과 같이 HCl 가스를 안정하게 제거할 수 있는 메카니즘을 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 루이스산(예컨대, AlCl3)의 투입 및 프리델-크라프츠 반응의 남은 이후 단계 동안, 분자간 부반응 및 바람직하지 않은 부산물의 생성을 최소화하기에 충분히 빠르면서 반응기 벽에 루이스산의 크러스트 형성을 최소화하기에 충분히 느린 속도로 반응 혼합물을 진탕(예컨대, 교반)하는 것이 바람직하다.
이 가수분해 생성물은 추가의 정제 또는 분리 없이 다음 단계에서 사용할 수 있다. 그러나, 일반적으로, 생성물을 분리하여 정제하는 것이 바람직하다. 이것은 각종 분리 및 세정 기술에 의하여 달성할 수 있다. 예시적으로, 생성물 혼합물의 온도는 소정량의 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온 생성물을 침전시키는 온도로 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, 생성물 혼합물의 온도는 약 -5 ∼ 약 2O℃, 약 -5 ∼ 약 5℃ 또는 약 0 ∼ 약 5℃의 온도로 조절된다. 상기 범위 미만의 온도를 사용할 수 있으나, 이러한 온도에서는 생성물 중의 바람직하지 않은 불순물의 농도가 증가될 수 있다. 또한, 상기 범위를 초과하는 온도를 사용할 수 있으나, 이러한 온도는 수율 손실을 야기할 수 있다.
온도 조절 후, 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온 고형분을 예컨대 원심분리와 같은 각종 분리 기술을 사용하여 수성 혼합물로부터 분리할 수 있다. 이후, 1배 이상의 물을 사용하여 생성물을 세정하는 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서는, 예컨대, 4배의 물로 생성물을 세정한다. 세정 동안 사용되는 물의 양은 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 예컨대, 세정에 사용되는 물의 양은 사용되는 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트 시약 1 kg당 약 0.9 ∼ 약 1.8 kg (또는 약 1.2 ∼ 약 1.7 kg)이다. 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트를 섹션 A-1에 따라 제조하는 일부 실시양태에서, 세정에 사용되는 물의 양은 섹션 A-1 반응에 사용되는 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)부티르산 1 kg당 약 1 ∼ 약 2 kg (또는 약 1.3 ∼ 약 1.8 kg)이다. 예시적으로, 일부 실시양태에서, 세정에 사용되는 물의 양은 섹션 A-1 반응에 사용되는 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)부티르산 1 kg당 약 1.5 kg이다. 상기 범위보다 적은 양의 물을 사용할 수 있으나, 이러한 양에서는 생성물 중에 잔류하는 염 불순물의 농도가 커질 수 있다. 또한, 상기 범위보다 많은 양의 물을 사용할 수 있으나, 이러한 양은 수율 손실을 야기할 수 있다.
일부 실시양태에서, 생성물은 또한 하나 이상의 유기 용매로 세정된다. 일부 이러한 실시양태에서, 생성물은 1회 이상 아세톤으로 세정된다. 다른 실시양태에서, 생성물은 1회 이상 이소프로판올로 세정된다. 일부 이러한 실시양태에서, 예컨대, 생성물은 이소프로판올로 1회 세정된다. 세정 동안 사용되는 이소프로판올의 양은 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 예컨대, 세정에 사용되는 이소프로판올의 양은 사용되는 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트 시약 1 kg당 약 0.9 ∼ 약 4.2 kg (또는 약 1.4 ∼ 약 1.7 kg)이다. 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트를 섹션 A-1에 따라 제조하는 일부 실시양태에서, 세정에 사용되는 이소프로판올의 양은 섹션 A-1 반응에 사용되는 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)부티르산 1 kg당 약 1.0 ∼ 약 4.5 kg (또는 약 1.5 ∼ 약 1.8 kg)이다. 예시적으로, 일부 실시양태에서, 세정에 사용되는 이소프로판올의 양은 섹션 A-1 반응에 사용되는 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)부티르산 1 kg당 약 1.6 kg이다. 상기 범위보다 적은 양의 이소프로판올을 사용할 수 있으나, 이러한 양에서는 생성물 중에 잔류하는 유기 불순물의 농도가 커질 수 있다. 또한, 상기 범위보다 많은 양의 이소프로판올을 사용할 수 있으나, 이러한 양은 수율 손실을 야기할 수 있다.
유기 용매(예컨대, 이소프로판올)를 이용한 생성물의 세정은 각각 약 -5 ∼ 약 2O℃, 약 0 ∼ 약 1O℃ 또는 약 0 ∼ 약 5℃의 온도에서 실시하는 것이 바람직하다. 상기 범위 미만의 온도를 사용할 수 있으나, 이러한 온도에서는 생성물 중에 잔류하는 불순물의 농도가 커질 수 있다. 또한, 상기 범위를 초과하는 온도를 사용할 수 있으나, 이러한 온도는 수율 손실을 야기할 수 있다.
다음 단계에서 생성물을 사용하기 전에 세정된 생성물의 건조(특히 완전 건조)가 일반적으로 필요한 것은 아니다. 따라서, 적어도 일부 실시양태에서는, 세정된 생성물을 다음 단계에서 사용하기 전에 건조시키지 않는다. 이렇게 하면 예컨대 에너지와 시간이 절약된다.
프리델-크라프츠 반응에서 루이스산으로서 염화알루미늄을 사용하는 일부 실시양태에서는, 고체 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온 생성물을 반응 생성물 혼합물로부터 분리할 때 생성되는 수성 상청액으로부터 수산화알루미늄을 회수한다. 이러한 실시양태에서, 수성 상청액은 예컨대 염기(일반적으로 수산화나트륨과 같은 강 염기) 및 이산화탄소로 처리할 수 있다. 이것은 수산화알루미늄의 침전을 야기하며, 상기 침전물은 추후 예컨대 원심분리와 같은 각종 분리 기술을 이용하여 회수될 수 있다. 프리델-크라프츠 반응에서 예컨대 PCl5보다 상기 섹션 A-1에서 논의한 염소화제(특히 염화옥살릴)를 사용하는 것이 수산화알루미늄을 회수하는 실시양태에서 특히 유리할 수 있다. 대조적으로, PCl5는 인을 함유하는 불순물을 생성하기 쉬워 수산화알루미늄의 다른 용도에서의 이용성을 감소시킬 수 있다.
A-3. 4,5-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,6,7[1H]-트리온-6-옥심의 제조
일부 실시양태에서, 질파테롤 또는 이의 염의 합성은 4,5-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,6,7[1H]-트리온-6-옥심의 제조로 개시되거나 또는 이를 포함한다:
Figure 112009061142423-PCT00014
일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,6,7[1H]-트리온-6-옥심은 예컨대 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온을 이하의 옥심화 반응을 통하여 무기 아질산염과 반응시킴으로써 제조한다:
Figure 112009061142423-PCT00015
상기 반응에 사용된 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온은 시판원(존재하는 경우)으로부터 얻거나, 상기 섹션 A-2에 개시된 방법으로 제조하거나 상이한 방법으로 제조할 수 있다. 일부 실시양태에서, 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온은 미국 특허 4,585,770호에 개시된 방법으로 제조한다. 일부 바람직한 실시양태에서, 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온은 상기 섹션 A-2에 개시된 방법으로 제조된다.
무기 아질산염은 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 무기 아질산염은 이하의 황산니트로실을 포함한다:
Figure 112009061142423-PCT00016
다른 실시양태에서, 무기 아질산염은 1 이상의 아질산염의 염을 포함한다. 이러한 아질산염의 염은 각종 염에서 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 아질산염의 염은 아질산나트륨("NaNO2")을 포함한다.
무기 아질산염의 양은 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 예컨대, 상기 양은 약 1.10 ∼ 약 1.26 당량이다. 일부 이러한 실시양태에서, 상기 양은 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온 시약의 몰수를 기준으로 하여 약 1.16 ∼ 약 1.26 당량 (또는 약 1.20 ∼ 약 1.22 당량)이다. 다른 실시양태에서, 상기 양은 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온 시약의 몰수를 기준으로 하여 약 1.10 ∼ 약 1.20 당량이다. 상기 범위보다 적은 양을 사용할 수 있으나 이러한 양에서는 전환율이 감소될 수 있다. 또한, 상기 범위보다 많은 양을 사용할 수 있으나, 이러한 양에서는 바람직하지 않은 부산물이 생성될 수 있다.
산은 각종 산에서 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 산은 강산을 포함한다. 바람직한 산은 HCl을 포함한다. 산의 양은 달라질 수 있다. 일반적으로, 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온 시약의 양에 대하여 과량의 산을 사용한다. 일부 실시양태에서, 예컨대, 상기 양은 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온 시약의 몰수를 기준으로 하여 약 1.24 ∼ 약 1.75 당량 (또는 약 1.52 ∼ 약 1.68 당량)이다. 예시적으로, 일부 실시양태에서, 상기 양은 약 1.60 당량이다. 상기 범위보다 적은 양의 산을 사용할 수 있으나 이러한 양에서는 전환율이 감소될 수 있다. 또한, 상기 범위보다 많은 양을 사용할 수 있으나, 이러한 양에서는 생성물 중 불순물의 농도가 커질 수 있다. 산 농도가 더 높으면 반응기의 조성에 따라 반응기 부식을 야기할 수 있다.
이 반응은 일반적으로 하나 이상의 용매의 존재 하에 실시한다. 일부 실시양태에서, 용매는 디메틸포름아미드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매의 양은 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온 시약 1 kg당 약 15.5 ∼ 약 25.6 L (또는 약 17.4 ∼ 약 21.0 L, 또는 약 18.2 ∼ 약 18.3 L)이다. 상기 범위보다 적은 양을 사용할 수 있으나, 이러한 양에서는 용해가 감소되고 및/또는 바람직하지 않은 부산물이 생성될 수 있다. 또한, 상기 범위보다 많은 양을 사용할 수 있으나, 이러한 양에서는 수율이 손실될 수 있다.
일부 실시양태에서, 이 반응은 먼저 용매(예컨대, 디메틸포름아미드), 무기 아질산염(예컨대, NaNO2) 및 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온을 배합함으로써 개시된다. 일부 실시양태에서, 이것은 약 40 ∼ 약 65℃ 또는 약 40 ∼ 약 5O℃의 온도에서 실시한다. 예시적으로, 일부 실시양태에서, 이것은 약 45℃의 온도에서 실시한다. 상기 범위보다 낮은 온도를 사용할 수 있으나, 이러한 온도에서는 용해가 감소되고 및/또는 바람직하지 않은 부산물이 생성될 수 있다. 또한, 상기 범위를 초과하는 온도를 사용할 수 있으나, 이러한 온도에서는 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온 시약이 분해될 수 있다.
일부 실시양태에서는, 생성되는 혼합물을 산 첨가 전에 예열한다. 일부 이러한 실시양태에서, 예컨대, 혼합물은 약 47 ∼ 약 63℃ 또는 약 48 ∼ 약 55℃로 예열된다. 예시적으로, 일부 실시양태에서, 혼합물은 약 5O℃로 예열된다. 상기 범위보다 낮은 온도를 사용할 수 있으나, 이러한 온도에서는 전환율이 감소될 수 있다. 또한, 상기 범위를 초과하는 온도를 사용할 수 있으나, 이러한 온도에서는 바람직하지 않은 부산물이 생성될 수 있다.
예열 후, 산(예컨대, HCl)을 반응기에 넣는다. 일부 실시양태에서, 투입된 산은 수용액의 형태이다. 예컨대, 산이 HCl일 경우, 용액 중의 HCl 농도는 일반적으로 약 50% 이하, 약 48% 이하, 약 1 ∼ 약 40% 또는 약 32 ∼ 약 33%(질량/부피)이다. 예컨대 기체상 HCl(100%)도 사용할 수 있다.
이 반응의 전체 반응 시간은 예컨대, 반응 온도, 용매의 특성, 성분의 상대량 및 소정 전환율을 비롯한 여러 요인에 따라 달라질 수 있다.
반응 시간은 일반적으로 산 용액을 나머지 반응 성분과 배합하는 데 걸리는 연장 시간을 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 예컨대, 산은 약 10분 ∼ 약 2시간, 약 30분 ∼ 약 1시간 또는 약 30 ∼ 약 45 분에 걸쳐 넣는다. 상기 범위보다 짧은 시간 범위를 사용할 수 있으나, 이러한 시간 범위에서는 온도 증가가 지나치게 커지고(발열 반응임) 바람직하지 않은 부산물이 생성될 수 있다. 또한, 상기 범위보다 긴 시간 범위를 사용할 수 있으나, 이러한 범위에서는 전환율이 감소되고 장비 및 인력의 사용이 비효율적일 수 있다.
상기 개시한 바와 같이, 반응이 발열성이므로 산의 투입 동안 온도가 일반적으로 증가된다. 일부 실시양태에서, 온도는 약 54 ∼ 약 73℃, 약 55 ∼ 약 7O℃, 약 60 ∼ 약 7O℃ 또는 약 60 ∼ 약 66℃의 온도로 증가된다. 예시적으로, 일부 실시양태에서, 온도는 약 63℃로 증가된다. 상기 범위보다 더 적은 온도 증가가 적당할 수 있으나, 이러한 온도에서는 전환율이 감소될 수 있다. 또한, 상기 범위를 초과하는 온도 증가가 적당할 수 있으나, 이러한 온도에서는 바람직하지 않은 부산물이 생성될 수 있다.
산을 넣은 후, 일반적으로 추가의 시간 동안 진탕(예컨대, 교반)하면서 반응 혼합물을 더 유지(또는 에이징 처리)시킨다. 일부 실시양태에서, 추가의 시간은 약 15분 ∼ 약 21시간, 약 15분 ∼ 약 10시간, 약 15분 ∼ 약 2시간 또는 약 25 ∼ 약 40분이다. 예시적으로, 일부 실시양태에서, 추가의 시간은 약 30분이다. 상기 범위보다 짧은 시간 범위를 사용할 수 있으나, 이러한 시간 범위에서는 전환율이 감소될 수 있다. 또한, 상기 범위보다 긴 시간 범위를 사용할 수 있으나, 이러한 범위에서는 바람직하지 않은 부산물이 생성되고 장비 및 인력의 사용이 비효율적일 수 있다.
에이징 처리 기간 동안의 반응 조건(예컨대, 온도, 압력 및/또는 교반 속도)은 산 첨가 동안과 동일한 조건으로 유지될 수 있다. 그러나, 조건은 상이할 수도 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 추가 시간 동안의 온도는 약 55 ∼ 약 7O℃, 약 55 ∼ 약 65℃ 또는 약 58 ∼ 약 62℃이다. 예시적으로, 일부 실시양태에서, 온도는 약 6O℃이다. 상기 범위보다 낮은 온도를 사용할 수 있으나, 이러한 온도에서는 전환율이 감소될 수 있다. 또한, 상기 범위를 초과하는 온도를 사용할 수 있으나, 이러한 온도에서는 바람직하지 않은 부산물이 생성될 수 있다.
일부 실시양태에서는, 에이징 처리 기간 후 반응기에 물을 넣는다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물의 온도는 물 첨가 전에 약 0 ∼ 약 48℃, 약 35 ∼ 약 4O℃ 또는 약 35 ∼ 약 38℃의 온도로 조절된다. 상기 범위보다 낮은 온도를 사용할 수 있으나, 이러한 온도에서는 생성물의 여과가 곤란하고 수율이 손실될 수 있다. 또한, 상기 범위를 초과하는 온도를 사용할 수 있으나, 이러한 온도에서는 바람직하지 않은 부산물이 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 물 첨가 전의 온도 조절은 연장된 시간에 걸쳐 실시한다. 일부 이러한 실시양태에서, 예컨대, 온도는 약 30분 ∼ 약 5일, 약 1 ∼ 약 10 시간, 약 3 ∼ 약 5 시간 또는 약 2 ∼ 약 4 시간에 걸쳐 조절된다. 상기 범위보다 짧은 시간 범위를 사용할 수 있으나, 이러한 시간 범위에서는 생성물의 여과가 곤란할 수 있다. 또한, 상기 범위를 초과하는 시간 범위를 사용할 수 있으나, 이러한 온도에서는 바람직하지 않은 부산물이 생성될 수 있다. 일반적으로, 조절된 온도는 적어도 일부의 (또는 실질적으로 모든) 물의 첨가 동안 유지된다.
일부 실시양태에서, 물의 첨가는 연장된 시간에 걸쳐 실시한다. 예컨대, 일부 실시양태에서, 물은 약 30분 ∼ 약 5시간, 약 1 ∼ 약 4 시간 또는 약 2 ∼ 약 3 시간에 걸쳐 첨가된다. 상기 범위보다 짧은 시간 범위를 사용할 수 있으나, 이러한 시간 범위에서는 생성물의 여과가 곤란하고 수율이 손실될 수 있다. 또한, 상기 범위보다 긴 시간 범위를 사용할 수 있으나, 이러한 온도에서는 생성물 중의 부산물 농도가 커질 수 있다.
물의 양은 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 예컨대, 상기 양은 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온 시약의 몰수를 기준으로 하여 약 33 ∼ 약 88 당량 (또는 약 45 ∼ 약 67 당량 또는 약 54 ∼ 약 55 당량)이다. 이들 범위 밖의 양을 사용할 수 있으나, 이러한 양에서는 생성물 중 불순물의 농도가 커지고 수율이 손실될 수 있다.
일부 실시양태에서는, 반응 혼합물의 온도를 조절하여 생성물의 침전을 촉진한다. 물이 첨가되는 실시양태에서, 이러한 온도 조절은 일반적으로 물의 첨가 후 실시된다. 일부 이러한 실시양태에서, 예컨대, 온도는 약 -10 ∼ 약 1O℃, 약 -5 ∼ 약 2℃ 또는 약 -2 ∼ 약 O℃의 온도로 감소된다. 일반적으로 상기 범위 미만의 온도를 사용할 수 있으나, 이러한 온도에서는 얼음이 형성되고 및/또는 생성물 중의 불순물의 농도가 증가할 수 있다. 또한, 상기 범위를 초과하는 온도를 사용할 수 있으나, 이러한 온도에서는 결정화가 감소되고 수율이 손실될 수 있다. 일부 실시양태에서, 온도 조절은 연장된 시간에 걸쳐 실시한다. 일부 이러한 실시양태에서, 예컨대, 온도는 약 1 ∼ 약 10 시간, 약 2 ∼ 약 6 시간, 약 2 ∼ 약 5 시간 또는 약 2 ∼ 약 4 시간에 걸쳐 조절된다. 상기 범위보다 짧은 시간 범위를 사용할 수 있으나, 이러한 시간 범위에서는 결정화가 감소되고 및 수율이 손실될 수 있다.
일부 실시양태에서는, 생성물 침전을 촉진하기 위하여 온도를 조절한 후, 일정한 시간 동안 온도를 상기 범위로 유지한다. 일부 이러한 실시양태에서는, 약 14일 이하, 약 1 ∼ 약 40 시간, 약 30분 ∼ 약 2시간 또는 약 45분 ∼ 약 2시간의 기간 동안 온도를 이러한 범위로 유지한다. 상기 범위보다 짧은 시간 범위를 사용할 수 있으나, 이러한 시간 범위에서는 결정화가 감소되고 및 수율이 손실될 수 있다.
이 반응은 각종 분위기 하에서 실시할 수 있으나, 불활성 분위기 하에서 실시하는 것이 바람직하다. 이러한 분위기중 하나는 예컨대 N2를 포함한다.
이 반응은 대기압(절대), 대기압 미만(절대) 및 대기압 초과(절대)를 포함하는 광범위한 압력에서 실시할 수 있다. 그러나, 일반적으로 대략 대기압(절대)에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
이 반응은 각종 반응기 유형으로 실시할 수 있다. 일부 실시양태에서, 예컨대, 반응기는 교반 탱크 반응기이다. 반응 혼합물에 노출될 때 안정한 임의의 조성이 사용될 수 있으나, 유리 반응기 및 유리로 라이닝된 반응기가 종종 바람직하다.
생성물 혼합물을 추후 추가의 분리 또는 정제 없이 시약으로서 사용할 수 있다. 그러나, 일반적으로, 생성물 혼합물로부터 먼저 4,5-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,6,7[1H]-트리온-6-옥심 생성물을 분리한 다은 정제한다. 일부 실시양태에서, 이것은 예컨대 업계에 공지된 각종 방법으로 달성된다.
일부 실시양태에서, 생성물 혼합물 중 고체 4,5-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,6,7[1H]-트리온-6-옥심은 예컨대 여과에 의하여 혼합물로부터 분리된다.
일부 실시양태에서, 용매(예컨대, 디메틸포름아미드)는 정류에 의하여 모액으로부터 재순환된다. 모액이 물 및 디메틸포름아미드를 모두 포함하는 실시양태에서는, 예컨대, 물을 제거한 다음 디메틸포름아미드를 증류할 수 있다.
분리 후, 생성물을 물로 1회 이상 세정하는 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서는, 예컨대, 생성물을 물로 2, 3 또는 4회 세정한다. 세정 동안 사용되는 물의 양은 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 예컨대, 세정 동안 사용되는 물의 총량은 합성에 사용되는 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온 시약 1 kg당 약 4.4 ∼ 약 9.0 L (또는 약 5.4 ∼ 약 7.5 L)이다. 일부 실시양태에서, 예컨대, 물의 총량은 합성에 사용되는 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온 시약 1 kg당 약 6.0 L이다. 상기 범위보다 적은 양의 물을 사용할 수 있으나, 이러한 양에서는 생성물 중에 잔류하는 불순물의 농도가 커질 수 있다. 또한, 상기 범위보다 많은 양의 물을 사용할 수 있으나, 이러한 양에서는 수율이 손실될 수 있다. 생성물로부터의 물의 분리는 예컨대 원심분리에 의하여 달성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 생성물은 또한 하나 이상의 유기 용매로도 세정된다. 일부 이러한 실시양태에서, 생성물은 1회 이상 아세톤으로 세정된다. 일부 이러한 실시양태에서, 예컨대, 생성물은 아세톤으로 1회 세정된다. 세정 동안 사용되는 아세톤의 양은 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 예컨대, 아세톤의 총량은 합성에 사용되는 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온 시약 1 kg당 약 2.2 ∼ 약 8.6 L (또는 약 2.8 ∼ 약 4.4 L)이다. 일부 실시양태에서, 예컨대, 아세톤의 총량은 합성에 사용되는 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온 시약 1 kg당 약 3.2 L이다. 상기 범위보다 적은 양의 아세톤을 사용할 수 있으나, 이러한 양에서는 생성물 중에 잔류하는 불순물 및 물의 농도가 커질 수 있다. 또한, 상기 범위보다 많은 양의 아세톤을 사용할 수 있으나, 이러한 양에서는 수율이 손실될 수 있다. 생성물로부터의 아세톤의 분리는 예컨대 원심분리에 의하여 달성될 수 있다.
일부 실시양태에서는, 세정된 4,5-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,6,7[1H]-트리온-6-옥심 생성물을 건조시킨다. 일부 실시양태에서, 이것은 약 20 ∼ 약 8O℃ 또는 약 20 ∼ 약 75℃의 온도에서 상기 고체를 가열하여 실시한다. 예시적으로, 일부 이러한 실시양태에서, 생성물은 65℃의 온도로 가열한다. 상기 범위보다 낮은 온도를 사용할 수 있으나, 이러한 온도에서는 처리량이 손실될 수 있다. 또한, 상기 범위보다 높은 온도를 사용할 수 있으나, 이러한 양에서는 생성물이 분해될 수 있다. 일부 실시양태에서는, 약 3일 미만 또는 약 5 ∼ 약 10 시간 동안 가열을 유지한다. 상기 범위보다 긴 건조 시간을 사용할 수 있으나, 이러한 긴 시간에서는 처리량이 손실될 수 있고 장비 및 인력의 사용이 비효율적일 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 건조는 진공에서 실시된다.
A-4. 질파테롤의 제조
질파테롤은 각종 방법에 의하여 섹션 A-1, A-2 또는 A-3로부터의 임의의 생성물로부터 제조할 수 있다.
예컨대, 섹션 A-3의 생성물은, 이것을 시약으로서 이하의 실시예 5에 예시된 공정에 직접 사용함으로써 질파테롤의 제조에 사용될 수 있다. 섹션 A-2의 생성물은, 예컨대 이것을 시약으로서 사용하여 섹션 A-3에 따라 섹션 A-3의 생성물을 제조하고 이어서 실시예 5에 예시된 공정에서 시약으로서 섹션 A-3의 생성물을 사용함으로써 질파테롤의 제조에 사용될 수 있다. 또한, 섹션 A-1의 생성물은, 예컨대 이것을 시약으로 사용하여 섹션 A-2에 따라 섹션 A-2의 생성물을 제조한 다음 섹션 A-2의 생성물을 사용하여 섹션 A-3에 따라 섹션 A-3의 생성물을 제조하고 이어서 실시예 5에 예시된 공정에서 시약으로서 섹션 A-3의 생성물을 사용함으로써 질파테롤의 제조에 사용될 수 있다. 이러한 방법은 이하 섹션 A-5의 실시예 일반 반응식에서 더 예시된다.
질파테롤은 또한 예컨대 이 특허의 교시 내용을 업계에 공지된 다른 방법과 조합함으로써 섹션 A-1, A-2 및 A-3의 생성물로부터 제조될 수 있다. 예시적으로, 섹션 A-3의 생성물을 시약으로서 사용하여 예컨대, 미국 특허 4,585,770호에 개시된 합성 기술로 질파테롤을 제조할 수 있다. 섹션 A-2의 생성물은, 예컨대 이것을 시약으로서 사용하여 섹션 A-3에 따라 섹션 A-3의 생성물을 제조한 다음 섹션 A-3의 생성물을 시약으로서 예컨대 미국 특허 4,585,770호에 개시된 합성 기술과 함께 사용함으로써 질파테롤의 제조에 사용될 수 있다. 또한, 섹션 A-1의 생성물은, 예컨대 이것을 시약으로서 사용하여 섹션 A-2에 따라 섹션 A-2의 생성물을 제조한 다음 섹션 A-2의 생성물을 시약으로 사용하여 섹션 A-3에 따라 섹션 A-3의 생성물을 제조하고 이어서 예컨대 미국 특허 4,585,770호에 개시된 합성 기술과 함께 섹션 A-3의 생성물을 시약으로서 사용함으로써 질파테롤의 제조에 사용될 수 있다. 예컨대 문헌[미국 특허 4,585,770호 칼럼 2, 라인 33 내지 칼럼 4, 라인 2; 칼럼 7, 라인 51∼68; 및 칼럼 11, 라인 41∼48(4,5-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,6,7[1H]-트리온-6-옥심으로부터 히드록시아민 화합물을 제조하고 이어서 상기 히드록시아민 화합물로부터 질파테롤-HCl을 제조하는 것에 대하여 논의 및 예시함)] 참조.
A-5. 고려되는 반응식의 예
본 발명은 임의의 상기 반응을 사용하는 임의의 공정을 고려한다. 일부 실시양태에서, 상기 공정은 상기 반응 중 하나만을 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 공정은 상기 반응 중 하나 이상을 포함한다. 이하의 반응식 I은 상기 반응을 모두 사용하는 경우를 일반적으로 예시한다:
Figure 112009061142423-PCT00017
이하의 반응식 II는 일반적으로 각각 염소화제가 염화옥살릴을 포함하고, 루이스산이 AlCl3를 포함하며, 프리델-크라프츠 반응 후의 가수분해 산이 HCl을 포함하고, 무기 아질산염이 NaNO2를 포함하며, 옥심화에 사용되는 산이 HCl을 포함하고, 옥심화 생성물 혼합물에 물을 첨가하여 옥심 생성물의 분리를 촉진하며, 옥심염 형성에 사용되는 염기가 KOH를 포함하고, 제1 수소화를 위한 촉매가 탄소상 팔라듐을 포함하며, 이소프로필리덴아미노 화합물의 형성에 사용되는 산이 아세트산을 포함하고, 제2 수소화를 위한 촉매가 탄소상 팔라듐을 포함하며, 질파테롤 유리 염기의 형성에 사용되는 염기 및 알콜이 NaOH 및 에탄올을 포함하는 경우를 예시한다.
Figure 112009061142423-PCT00018
B. 염
본 발명은 또한 상기 합성 반응에서 하나 이상의 시약 및/또는 생성물이 염의 형태일 수 있는 실시양태를 더 포함함을 이해하여야 한다. 이것은 예컨대 HCl 염과 같은 하나 이상의 산 부가 염의 형태일 수 있는 질파테롤 생성물의 경우 특히 그러하다. 염은 예컨대 염기 또는 산 부가 염일 수 있다. 일반적으로, 산 부가 염은 각종 무기 또는 유기 산을 사용하여 제조할 수 있으며 염기 부가 염은 각종 무기 또는 유기 염기를 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 염은 일반적으로 예컨대 업계에 공지된 각종 방법을 사용하여 예컨대 유리 염기 화합물을 산과 혼합하거나 또는 유리 산 화합물을 염기와 혼합하여 형성할 수 있다. 염은 상이한 온도 및 습도에서의 안정성 또는 물, 오일 또는 다른 용매 중의 바람직한 용해도와 같은 하나 이상의 화학적 또는 물리적 특성으로 인하여 유리할 수 있다. 일부 경우, 화합물의 염을 화합물의 분리 또는 정제에서 보조제로서 사용할 수도 있다. 일부 실시양태(특히 염이 동물에게 투여하기 위하여 의도된 경우 또는 화합물 제조에 사용하기 위한 시약 또는 동물에게 투여하기 위하여 의도된 염인 경우)에서, 염은 약학적으로 허용 가능하다. 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 염이 약학 제품에 사용하기에 적당한 특성을 나타내기 위하여 사용된다. 일반적으로, 약학적으로 허용 가능한 염은 염이 가질 수 있는 임의의 유해한 효과를 능가하는 하나 이상의 이점을 가진다.
산부가염을 형성하는 데 사용될 수 있는 무기산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이 포함된다. 유기산의 예에는 예컨대 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 복소환, 카르복실산 및 설폰산 부류의 유기산이 포함된다. 유기염의 구체적인 예에는 콜레이트, 소르베이트, 라우레이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 디글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 타르타르산 (및 이의 유도체, 예컨대, 디벤조일타르트레이트), 시트레이트, 아스코르베이트, 글루쿠로네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 피루베이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 벤조에이트, 안트라닐산, 메실레이트, 스테아레이트, 살리실레이트, p-히드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 만델레이트 (및 이의 유도체), 엠보네이트 (파모에이트), 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 판토테네이트, 2-히드록시에탄설포네이트, 설파닐레이트, 시클로헥실아미노 설포네이트, 알겐산, β-히드록시부티르산, 갈락타레이트, 갈락투로네이트, 아디페이트, 알기네이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 글리코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다.
염기 부가염의 예는 예컨대 금속염 및 유기염을 포함할 수 있다. 금속염은 예컨대 알칼리 금속(Ia족) 염, 알칼리 토금속(IIa) 염 및 기타 생리학적으로 허용 가능한 금속 염을 포함한다. 이러한 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조될 수 있다. 예컨대, 유리산 화합물을 NaOH와 혼합하여 이러한 염기 부가염을 형성할 수 있다. 유기염은 트리메틸아민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 에탄올아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인과 같은 아민으로부터 제조될 수 있다. 염기성 질소 함유기는 C1-C6-알킬 할로겐화물 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트 (예컨대, 디메틸, 디에 틸, 디부틸 및 디아밀), 장쇄 할로겐화물 (예컨대, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아릴알킬 할로겐화물 (예컨대, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다.
C. 본 발명에 따라 제조된 질파테롤 및 이의 염의 용도
본 발명에 따라 제조된 질파테롤 또는 이의 염을 함유하는 조성물은 일반적으로 가축, 가금 및/또는 어류에서 체중 증가 속도를 증가시키고, 사료 효율을 개선시키며 및/또는 도체 정육률을 증가시키는 데 사용될 수 있다.
일반적으로, 질파테롤 또는 염 조성물은 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 의도되는 수혜 동물의 음료수에 첨가된다. 다른 실시양태에서, 질파테롤 또는 염은 직접 또는 프리믹스의 일부로서 의도되는 수혜 동물 사료에 첨가된다. 적당한 경구 제형은 예컨대, 고체 제형 (예컨대, 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 과립, 산제 등), 페이스트 및 액체 제형 (예컨대, 용액, 현탁액, 에멀션, 시럽 등)을 포함한다. 이들 제형은 임의로 하나 이상의 적당한 부형제를 포함한다. 적당한 부형제는 일반적으로 예컨대 감미제, 향미제, 착색제, 보존제, 비활성 희석제 (예컨대, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오즈, 인산칼슘, 인산나트륨 또는 카올린), 과립화제 및 붕해제 (예컨대, 옥수수 전분 또는 알긴산), 결합제 (예컨대, 젤라틴, 아카시아 또는 카르복시메틸 셀룰로오즈) 및 윤활제 (예컨대, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크)를 포함한다. 액체 조성물은 일반적으로 용매를 포함한다. 용매는 조성물의 통상적인 저장 온도에서 질파테롤 또는 염의 용해 상태를 유지시키기에 충분한 화학 특성 및 양을 갖는 것이 바람직하다. 일부 경우, 조성물은 하나 이상의 보존제를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 보존제가 존재하면 예컨대 조성물을 더 긴 시간에 걸쳐 저장할 수 있다.
일부 실시양태에서, 질파테롤 또는 염은 의도하는 수혜 동물에게 공급되는 지지체에 부착된 입자 형태이다. 지지된 질파테롤 또는 염을 의도되는 수혜 동물의 사료에 직접 또는 프리믹스의 일부로서 혼입할 수 있다. 고려되는 지지체는 예컨대 탄산칼슘, 석회, 굴껍질 가루, 탈크, 대두 껍질, 대두박, 대두 사료, 대두, 밀기울 혼합 밀, 쌀껍질, 콘밀, 옥배아박, 옥수수 글루켄, 전분, 수크로오즈 및 락토오즈와 같은 불활성 지지체를 포함한다. 특히 고려되는 지지체는 미국 특허 5,731,028호에 개시된 지지체와 같은 옥수수 자루 지지체를 포함한다. 옥수수 자루 지지체를 사용하는 일부 실시양태에서, 지지체의 크기는 약 300 ∼ 약 800 μm이다. 바람직하게는, 지지체에 부착되는 질파테롤 또는 염 입자는 지지체 크기 미만의 입도를 가진다. 따라서, 예컨대, 지지체가 약 300 내지 약 800 μm인 일부 실시양태에서, 입자(또는 약 95% 이상의 입자)는 약 250 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 대부분의 입자의 크기는 약 50 ∼ 약 200 μm이다. 지지된 질파테롤 또는 염의 제조시 분진 형성을 회피하기 위하여, 매우 작은 질파테롤 또는 염 입자의 사용을 피하는 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서, 예컨대, 질파테롤 또는 염의 입도 분포는 약 5% 미만의 질파테롤 또는 염 입자가 약 15 μm 미만의 입도를 갖는 입도 분포이다. 예컨대, 미국 특허 5,731,028호(이 특허에 참고 문헌으로 인용됨)에 개시된 특징 크기 분포의 결정질 질파테롤의 제조 방법이 일반적으로 상기 개시한 크기 분포를 갖는 결정의 제조시 적용될 수 있다.
조성물을 사료에 혼입하는 경우, 사료 혼합물은 예컨대 의도하는 수혜 동물의 유형(예컨대, 종 및 품종), 연령, 체중, 활동성 및 상태에 따라 달라질 것이다. 소 및 돼지의 경우, 각종 사료가 업계에 널리 공지되어 있으며 종종 시리얼; 슈거; 그레인; 땅콩, 해바라기 및 대두 압착 케이크; 어분과 같은 동물 기원 가루; 아미노산; 광물염; 비타민; 항산화제 등을 포함한다. 일반적으로, 질파테롤 또는 염 조성물은 의도되는 수혜 동물에 사용되는 이용 가능한 임의의 사료에 혼입될 수 있다.
질파테롤 또는 염 조성물은 예컨대 직장으로, 흡인을 통하여(예컨대, 미스트 또는 에어로졸을 통하여), 경피(예컨대, 경피 패치를 통하여) 또는 장관외(예컨대, 피하 주입, 정맥내 주입, 근내 주입, 임플란트 장치, 부분 임플란트 장치 등)와 같은 비경구 경로로 투여될 수 있다. 일부 특정 실시양태에서, 조성물은 피하 임플란트와 같은 임플란트를 통하여 투여된다. 소과 또는 돼지과 동물에게 투여하는 경우, 예컨대, 조성물은 귀 뒤에 임플란트의 형태로 투여될 수 있다.
일반적으로, 질파테롤 또는 염 조성물은 유효량의 질파테롤 또는 염을 제공하는 제형으로 투여된다. 이것은 특히 질파테롤 또는 염이 조성물의 유일한 활성 성분인 경우 그러하다. 질파테롤 또는 염을 또다른 활성 성분(들)과 투여하는 경우, 제형은 다른 활성 성분(들)의 양과 함께 유효량을 구성하는 질파테롤 또는 염의 양을 포함하는 것이 바람직하다. 질파테롤 또는 염에서, "유효량"은 의도되는 수혜 동물(일반적으로 가축, 가금 및/또는 어류)에서 체중 증가 속도를 증가시키고, 사료 효율을 개선하며 및/또는 도체 정육률을 증가시키는 데 충분한 양이다.
조성물을 경구 투여하는 경우, 일반적으로 1일 제형을 사용하는 것이 바람직하다. 질파테롤 또는 염의 바람직한 전체 1일 용량은 특히 소과 및 돼지과 동물의 경우 일반적으로 약 0.01 mg/kg(즉, 체중 1 kg당 질파테롤 또는 염의 mg) 초과이다. 일부 이러한 실시양태에서, 1일 용량은 약 0.01 ∼ 약 50 mg/kg, 약 0.01 ∼ 약 10 mg/kg, 약 0.05 ∼ 약 2 mg/kg, 약 0.1 ∼ 약 1 또는 약 0.1 ∼ 약 0.2 mg/kg이다. 예시적으로, 일부 실시양태에서, 상기 용량은 약 0.15 mg/kg이다.
질파테롤 또는 염을 수혜 동물의 사료에 투여하는 일부 실시양태에서, 사료 중 질파테롤 또는 염의 농도(90% 무수 물질 기준)는 약 0.01 중량 ppm 이상이다. 소과 동물의 경우, 질파테롤 또는 염의 농도는 바람직하게는 약 75 중량 ppm 이하이다. 일부 실시양태에서, 예컨대, 질파테롤 또는 염의 농도는 약 38 ppm 이하, 약 0.5 ∼ 약 20 ppm, 약 3 ∼ 약 8 ppm 또는 약 3.7 ∼ 약 7.5 ppm(중량 기준)이다. 돼지과 동물의 경우, 질파테롤 또는 염 농도는 바람직하게는 약 45 중량 ppm 이하이다. 일부 이러한 실시양태에서, 예컨대, 상기 농도는 약 23 ppm 이하, 약 0.5 ∼ 약 20 ppm, 약 2 ∼ 약 5 ppm 또는 약 2.2 ∼ 약 4.5 ppm(중량 기준)이다.
단회의 1일 경구 용량이 일반적으로 바람직하나, 예컨대 수혜 동물의 질파테롤 또는 염의 대사에 따라 용량 사이에 더 짧거나 긴 간격을 둘 수 있다. 더 적은 용량을 매일 2회 이상 투여하여 소정의 전체 1일 용량을 얻을 수 있다. 일부 경우 이러한 다회 용량을 매일 사용하여 필요에 따라 경구 1일 용량을 증가시킬 수 있다.
피하 임플란트를 통하여 투여할 경우, 질파테롤 또는 염의 바람직한 전체 1 일 용량은 특히 소과 및 돼지과 동물의 경우 일반적으로 약 0.05 mg/kg(체중 1 kg당 질파테롤 또는 염의 mg) 초과이다. 일부 이러한 실시양태에서, 1일 용량은 약 0.1 ∼ 약 0.25 mg/kg이다.
질파테롤 또는 염 조성물을 주입에 의하여 비경구 투여하는 경우, 제형 중의 질파테롤 또는 염의 농도는 비경구 투여에 허용 가능한 부피로 소정 치료 유효량의 질파테롤 또는 염을 제공하기에 충분한 것이 바람직하다. 경구 공급에 있어서, 주입 제형은 하루 한번 투여할 수 있으나 용량 사이에 더 짧거나 더 긴 간격을 둘 수도 있다.
바람직한 투약 방법에 영향을 주는 인자는 예컨대 의도되는 수혜 동물의 종류(예컨대, 종 및 품종), 연령, 크기, 성별, 식단, 활동성; 사용되는 투여 유형(예컨대, 사료를 통한 경구 투여, 음료수를 통한 경구 투여, 피하 임플란트, 다른 비경구 경로 등); 투여되는 특정 조성물의 활성, 효능, 약력학 및 독성 프로필과 같은 약리학적 고려; 및 질파테롤 또는 염이 활성 성분 배합물의 일부로서 투여되는지 여부를 포함할 수 있다. 따라서, 질파테롤 또는 염의 바람직한 양은 달라질 수 있으므로 상기 개시된 일반 제형으로부터 유도될 수 있다. 이러한 용량 조절을 결정하는 것은 일반적으로 종래의 수단을 사용하여 당업자의 기술 범위이다.
질파테롤 또는 염 조성물은 의도하는 수혜 동물에게 단회 투여할 수 있다. 그러나, 일반적으로, 조성물은 경시적으로 투여된다. 수혜 동물이 가축 동물인 일부 실시양태에서, 예컨대, 질파테롤 또는 염은 약 2일 이상 동안 매일, 더 일반적으로는 약 10 ∼ 약 60일 동안 매일, 더욱 일반적으로는 약 20 ∼ 약 40일 동안 매 일 투여된다. 일부 특정 실시양태에서, 조성물은 대략 마지막 10일 내지 대략 마지막 60일의 완료 기간 또는 대략 마지막 20일 내지 대략 마지막 40일의 완료 기간 동안 매일 투여한다. 용어 "완료 기간"은 동물 성장 단계의 나중 단계를 의미한다. 이 기간 동안, 가축 동물은 일반적으로 가축 사육장에 감금하는 것이 일반적이다. 가축 동물이 소과 동물인 일부 실시양태에서, 상기 시간은 약 90 ∼ 약 225일 동안 지속되며 예컨대 동물의 처음 체중에 따라 달라진다. 완료 기간 후에는 질파테롤 또는 이의 염의 투여가 없는 중단 기간이 있는 것이 일반적이다. 이 중단 기간의 길이는 예컨대 수혜 동물의 유형(예컨대, 종 및 품종), 연령, 체중, 활동성 및 상태 그리고 동물의 고기 중의 최대 허용 가능한 잔류물 농도에 따라 달라질 수 있다.
이하의 실시예는 본 발명의 실시양태를 단지 예시하는 것이며 어떤 식으로든 본 개시 내용의 나머지를 한정하는 것은 아니다.
실시예 1. 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온의 제조
파트 A. 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트의 제조
Figure 112009061142423-PCT00019
4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)부티르산(50 g; 0.227 몰), N,N-디메틸포름아미드(1.84 g; 0.025 몰; 0.11 당량) 및 디클로로메탄(480 g; 5,652 몰; 24.89 당량)을 교반 탱크 반응기에 넣었다. 이후 교반하면서 염화옥살릴(31.12 g; 0.245 몰; 1.08 당량)을 1시간에 걸쳐 10∼20℃에서 투약하였다. 이후 생성되는 혼합물을 추가의 시간 동안 10∼20℃에서 교반하였다. 상기 모든 단계를 N2 분위기 하에서 실시하였다.
파트 B. 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온의 제조.
Figure 112009061142423-PCT00020
파트 A로부터의 반응 생성물 혼합물을 HCl 가스가 과압 배출을 통하여 배출될 수 있는 교반 탱크 반응기 내에서 60℃ 및 2.7 bar(절대)에서 2∼5시간에 걸쳐 디클로로메탄(320 g; 3.768 몰; 16.59 당량) 중 염화알루미늄(100 g; 0.75 몰, 3.3 당량)의 슬러리에 첨가하였다. 생성되는 슬러리를 상기 온도에서 추가의 시간 동안 교반한 다음 12℃로 냉각하였다. 별도의 교반 탱크 반응기에서, 물(800 g; 44.407 몰; 195.59 당량) 및 32.5% HCl 수용액(118 g; 1.052 몰 HCl; 4.63 eq. HCl)을 혼합하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고 헤드 스페이스 중의 기체를 300 mbar(절대)까지 배출하였다. 이후 제1 반응기로부터의 슬러리를 제2 반응기에 일부분씩 첨가하여, 디클로로메탄 증류 하에 온도를 10∼15℃로 증가시켰다. 제1 반응기를 추가 의 디클로로메탄(25 g; 0.294 몰; 1.3 당량)으로 세정한 다음, 이것을 제2 반응기에 첨가하였다. 이후 디클로로메탄의 증류를 300 mbar 내지 대기압(절대) 및 12∼4O℃에서 완료하였다. 생성되는 현탁액을 0℃로 냉각하였다. 고체를 여과하고 물(각 회 291.25 g; 총 64.668 몰; 총 284.83 당량)로 4회 그리고 0℃에서 이소프로판올(80 g; 1.331 몰; 1.331 당량)로 1회 세정하였다. 상기 모든 단계는 N2 분위기 하에서 실시하였다.
실시예 2. 4,5-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,6,7[1H]-트리온-6-옥심의 제조.
Figure 112009061142423-PCT00021
실시예 1의 절차에 따라 제조한 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온(50 g; 92.4% 순도; 0.228 몰)을 건조시키고 이소프로판올(7.23 g; 0.12 몰; 0.53 당량) 및 물(3.01 g; 0.167 몰; 0.73 당량)과 혼합하였다(대안적 실험 및 제조에서는, 실시예 1의 절차에 따라 제조한 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온을 물 및 이소프로판올의 첨가 없이 대신에 원심분리 습윤 물질로서 사용함). 생성되는 습윤 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온을 아질산나트륨(99.3% 순도에서 19.05 g; 0.274 몰; 1.2 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(800 g; 10.945 몰; 47.9 당량)와 교반 탱크 반응기에서 배합 하였다. 혼합물을 50℃로 가열한 다음 32% HCl(41.65 g; 0.366 몰 HCl; 1.6 당량 HCl)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. HCl 첨가 종료에 다가갈수록(즉, 1 당량 초과의 HCl을 첨가한 후), 온도가 빠르게 60-70℃로 증가하였다. HCl을 모두 첨가한 후, 혼합물을 추가로 30분 동안 60℃에서 교반하였다. 이후 혼합물을 2시간에 걸쳐 35℃로 냉각시켰다. 이어서, 물(224.71 g; 12.473 몰; 54.6 당량)을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 이후 생성되는 혼합물을 2시간에 걸쳐 0℃로 냉각시키고 이 온도에서 2시간 동안 유지시켰다. 이후, 고체 4,5-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,6,7[1H]-트리온-6-옥심 생성물을 여과로 제거하고 물(각 회 70.1 ml; 총 15.566 몰; 총 68.13 당량)로 4회 아세톤(115.9 g; 99.9% 순도; 1.994 몰; 8.73 당량)으로 1회 세정하였다. 상기 모든 단계를 N2 분위기 하에서 실시하였다.
실시예 3. 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온의 스케일업 제조
파트 A. 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트의 제조
Figure 112009061142423-PCT00022
디클로로메탄 (3772 L) 및 이후 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일) 부티르산(525 kg; 2.4 kmol)을 교반 탱크 반응기에 넣은 다음 N5N-디메틸포름아미드(21 L)를 넣었다. 생성되는 혼합물을 10℃로 냉각하였다. 이후, 교반하면서 염화옥살릴(326.8 kg)을 2∼3시간에 걸쳐 10∼15℃에서 계량해 넣었다. 이후 생성된 혼합물을 추가로 1∼3 시간 동안 15∼20℃에서 교반하였다. 상기 모든 단계를 N2 분위기하에서 실시하였다. 전환율을 공정 제어("IPC")로 체크하였다.
파트 B. 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온의 제조.
Figure 112009061142423-PCT00023
10∼20℃에서 염화알루미늄(1050 kg) 및 디클로로메탄(2403 L)을 교반 탱크 반응기에 넣은 다음 10∼20℃에서 추가의 디클로로메탄(112 L)을 넣어 반응기를 세정하였다. 이후 반응기를 N2로 2.7 bar(절대)로 가압하고 58∼60℃로 가열하였다. 이어서, 파트 A로부터의 생성물 혼합물을 2∼5시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성되는 슬러리를 추가로 1∼2시간 동안 교반한 다음 10∼20℃로 냉각하였다. 이후, 압력을 방출하였다. 5℃의 제2 교반 탱크 반응기에서, 물(3675 L)을 넣은 다음 33% HCl 수용액(452 L)을 넣었다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고 헤드스페이스 중의 기체를 270∼470 mbar(절대)로 배출하였다. 제1 반응기 내용물의 대략 반을 5∼20℃에서 제2 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 추가로 30∼90분 동안 10∼30℃에서 유지하였다. 옮기는 동안 및 옮긴 후, 디클로로메탄을 증류시켰다. 두 반응기 사이의 라인을 디클로로메탄(150 ml)으로 세정하였다. 생성되는 세정액 및 제2 반응기의 내용물을 제3 교반 탱크 반응기로 옮겼다. 제2 반응기 및 제3 반응기 사이의 전달 라인을 물(200 L)로 세정하였다. 이 세정액을 제3 반응기에 넣었다. 이후 5℃에서 물(3675 L) 및 33% HCl(452 L)을 제2 반응기에 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃로 냉각하고 헤드스페이스 중의 압력을 270∼470 mbar(절대)로 배출하였다. 제1 반응기로부터 얻은 내용물의 두번째 절반을 5∼20℃에서 제2 반응기에 첨가하였다. 이 혼합물을 추가로 30∼90분 동안 10∼30℃에서 유지하였다. 옮기는 동안 및 옮긴 후, 디클로로메탄을 증류시켰다. 제1 반응기 및 제2 반응기 사이의 라인을 디클로로메탄(150 ml)으로 세정하였다. 생성된 세정액 및 제2 반응기의 내용물을 제3 반응기로 옮겼다. 이후 제2 반응기 및 제3 반응기 사이의 전달 라인을 물(200 L)로 세정하였다. 이 세정액을 제3 반응기에 넣었다. 제3 반응기에, 디클로로메탄을 대기압 하에서 30∼40℃에서 더 증류하였다. 증류가 완결되었을 때, 현탁액을 0∼5℃로 냉각한 다음 두 부분으로 원심분리하였다. 생성되는 각 케이크를 0∼5℃에서 물(각 세정에 대하여 390 L)로 4회 그리고 이소프로판올(508 L)로 1회 세정하였다. 상기 모든 단계를 N2 분위기 하에서 실시하였다.
실시예 4. 4,5-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,6,7[1H]-트리온-6-옥심의 스케일업 제조
Figure 112009061142423-PCT00024
2O℃에서, N,N-디메틸포름아미드(7068 L)를 교반 탱크 반응기에 넣은 다음 실시예 3의 절차에 따라 제조한 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온(450 kg의 총 습윤 물질, 약 405 kg의 순물질)을 넣었다. 첨가 깔대기를 N,N-디메틸포름아미드(105 L)로 세정하고 세정액을 반응기에 넣었다. 생성되는 혼합물을 모든 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온이 용액이 될 때까지 45℃에서 가열하였다. IPC를 사용하여 혼합물 중의 순수한 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온의 양을 체크하고, (습윤 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온 및 N,N-디메틸포름아미드의 질량과 함께) 상기 측정치로부터 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온의 정확한 양을 계산하고, 이어서 이것을 사용하여 N,N-디메틸포름아미드(17.3 kg/kg), 아질산나트륨(0.412 kg/kg) 및 HCl 33%(0.873 kg/kg)의 양을 계산하였다. IPC 시간 동안, 혼합물을 20℃로 냉각하였다. 이어서, 아질산나트륨(167 kg, 405 kg의 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온을 기준으로 함)을 첨가하였다. 부가 깔대기를 N,N-디메틸포름아미드(105 L)로 세정하고 세정액을 반응기에 넣었다. 이후 온도를 45℃로 증가시켰다. 이후, 추가의 N,N-디메틸포름아미드를 처음 계산한 양(97 L, 405 kg의 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄 렌-1,6-디온에 대하여 총 7375 L DMF를 갖는 것을 기준으로 함)으로 투입하였다. 이어서, 생성되는 혼합물을 48℃로 가온한 다음 33% HCl(353 kg, 배치 크기 기준)을 1시간에 걸쳐 첨가하여 첨가 종료까지 온도가 60∼65℃로 증가되게 하였다. 이후 혼합물을 또다시 30분 동안 60℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1∼2시간에 걸쳐 45℃로 냉각하였다. 생성되는 혼합물을 제2 반응기로 옮겼다. 이후 제1 반응기를 N,N-디메틸포름아미드(105 L)로 세정하고 세정액을 제2 반응기에 넣었다. 이후 물(2000 L)을 38℃에서 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 2∼3시간에 걸쳐 0℃로 냉각한 다음 다시 2∼8시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 0℃에서 원심분리하고 생성되는 케이크를 물(각 회 810 L)로 3회 세정하고 아세톤(1010 L)으로 세정하고 진공 하에서 65℃에서 건조하였다. IPC를 제외하고 상기 모든 단계를 N2 분위기 하에서 실시하였다.
실시예 5 질파테롤의 제조
파트 A. 케토옥심으로부터 아미노알콜 칼륨염의 제조
Figure 112009061142423-PCT00025
교반 탱크 반응기를 각각 10분 동안 고압(3 bar, 절대) 내지 저압(1 bar, 절대) 사이에서 N2로 3회 퍼징하였다. 이어서 0.9 bar(절대)의 압력을 설정하였다. 이어서 물(790 kg)을 반응기에 넣은 다음 실시예 4에 따라 제조한 4,5-디히드로-이미 다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,6,7[1H]-트리온-6-옥심(255 kg)을 넣었다. 이후 반응기 내용물을 4O℃로 가열하였다. 다음으로, 45% KOH(214 kg)를 반응기에 연속적으로 넣어 4,5-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,6,7[1H]-트리온-6-옥심이 상응하는 칼륨염을 형성하도록 하였고, 이후 이것은 용해되었다(이것은 육안으로 확인할 수 있음). 이후 반응기에 활성탄(13 kg)을 채웠다. 이후 생성되는 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 필터 루프를 통하여 1시간 동안 여과하여 활성탄을 제거하였다. 이어서 혼합물을 15℃로 냉각하였다. 5% 탄소상 팔라듐 촉매(25.5 kg, Johnson-Matthey)를 반응기에 넣었다. 이후 반응기를 물(50 kg)로 세정하였다. 반응기 내에 생성되는 혼합물을 40℃ 및 5∼10 bar(절대)의 H2 압력에서 2∼6시간 동안 교반하였다. 이후, 반응기를 30분에 걸쳐 배출시키고 HPLC를 사용하여 반응을 분석하였다. 이후 내용물을 필터 루프에서 90분 동안 여과하였다. 필터 케이크를 물(50 L)로 세정하고 제거하여 팔라듐을 회수하였다. 여과된 용액을 HPLC로 분석하여 완전한 전환을 확인한 다음 다음 단계에서 사용하였다.
파트 B. 질파테롤-HOAc의 제조
Figure 112009061142423-PCT00026
파트 A로부터의 용액을 30℃로 냉각하였다. 이후 아세톤(625 L)을 반응기에 넣었다. 아세트산을 첨가하여 pH를 7.5로 조절하였다(약 7 ∼ 약 8의 pH가 바람직함). 이후 생성되는 혼합물을 15℃로 냉각하였다. 이어서, 5% 탄소상 팔라듐 촉매(21.3 kg, Degussa)를 반응기에 넣은 다음 물(50 kg)을 넣어 반응기를 세정하였다. 헤드스페이스를 고압 5 bar(절대) 내지 저압 1 bar (절대) 사이에서 각각 15분 동안 H2로 3회 퍼징하였다. 이어서 9.0 bar(절대, 수소화)의 수소압을 설정하였다. 교반하면서 혼합물을 1시간에 걸쳐 70℃로 가열한 다음 교반하면서 이 온도에서 추가로 1시간 동안 유지하였다. 이후 반응기를 환기하고 헤드스페이스를 N2로 퍼징하였다. 반응물을 HPLC를 사용하여 분석하였다. 이후 아세트산(8 kg)을 반응기에 넣고 생성되는 혼합물을 30℃로 냉각하였다. 아세트산을 더 첨가하여 pH를 6.8로 조절하였다. 이후 혼합물을 30℃에서 유지하면서 1시간 동안 필터 루프를 통하여 옮겼다. 생성되는 케이크를 7% 아세트산 수용액(75 L)으로 세정하였다. 여과된 용액을 또다른 교반 탱크 반응기에 옮겨 다음 단계에서 사용하였다.
파트 C. 질파테롤 유리 염기의 형성
Figure 112009061142423-PCT00027
파트 B로부터의 생성물을 함유하는 교반 탱크 반응기를 고압(2 bar, 절대) 내지 저압(1 bar, 절대)에서 각각 10분 동안 H2로 3회 퍼징하였다. 이후 0.9 bar(절 대)의 압력을 설정하였다. 이어서, 혼합물을 증류로 30∼70%로 농축하였다. 농축 혼합물을 65℃로 냉각하였다. 에탄올(331 L)을 반응기에 넣고 생성되는 혼합물을 50℃로 냉각하였다. pH를 25% NaOH를 사용하여 10으로 조절하였다. 이로써 질파테롤 유리 염기가 침전되었다. 온도를 0℃로 감소시켜 침전을 촉진하고 이 온도에서 추가의 시간 동안 유지하였다. 고형분을 여과하고 물(700 L)로 세정하였다.
실시예 6. 질파테롤의 HCl염의 합성
질파테롤의 유리 염기를 에탄올에 용해시킨다. 이후, HCl로 포화시킨 에틸 아세테이트를 첨가한다. 생성되는 혼합물을 진공 여과하여 질파테롤의 HCl 염을 함유하는 미정제 생성물을 얻는다. 미정제 생성물을 고온의 메탄올에 용해시킨다. 이후 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 여과하여 최종 HCl 염 생성물을 얻는다.
실시예 7. 고려되는 적당한 제형의 제1 예시
최종 중량이 100 mg이 되도록 2.5 또는 5 mg의 실시예 6의 HCl염 및 락토오즈, 밀전분, 처리 전분, 쌀전분, 탈크 및 스테아르산마그네슘의 충분한 부형제를 함유하는 정제를 제조한다.
실시예 8. 고려되는 적당한 제형의 제2 예시
각각의 1일 과립 용량에 12.5 또는 25의 실시예 6의 HCl 염을 함유하는 과립을 제조한다.
실시예 9. 고려되는 적당한 제형의 제3 예시
실시예 6의 HCl염은 결정질의 라세미 트랜스 질파테롤의 제조에 대하여 미국 특허 5,731,028호에 개시된 방법을 사용하여 결정화된다. 5% 미만의 결정은 크기가 15 μm이고 95% 이상의 결정은 크기가 250 μm 미만이다. 300∼800 μm 옥수수 자루 지지체에 고정된 결정질 HCl 염의 프리믹스는 이후 유럽 특허 0197188호(이 특허에 참고 문헌으로 인용됨)에 개시된 방법으로 얻어진다. 프리믹스 중의 HCl 염의 농도는 3 중량%이다.
이 특허(청구범위 포함)에서 "포함한다" 및 "포함하는"이란 단어는 제외적이라기보다는 포함적으로 해석되어야 한다. 이러한 해석은 이들 단어가 미국 특허법 하에 주어진 해석과 동일한 것으로 의도된다.
단어 "공정" 및 "방법"은 이 특허에서 상호 교환적으로 사용된다.
이 특허에 인용된 모든 참고 문헌은 이 특허에 참고 문헌으로 포함된다.
상기 바람직한 실시양태의 상세한 설명은 당업자가 본 발명이 특정 용도의 요건에 가장 적합해질 수 있는 다양한 형태로 본 발명을 채택 및 적용할 수 있도록 단지 당업자에게 본 발명, 그 원리 및 그 실제 적용을 이해시키기 위한 의도이다. 따라서, 본 발명은 상기 실시양태에 한정되지 않으며 다양하게 변형될 수 있다.

Claims (15)

  1. 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)부티르산 (또는 이의 염)을 염화옥살릴, 포스겐 및 트리포스겐으로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 염소화제와 반응시키는 것을 포함하는 공정에 의하여 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트 (또는 이의 염)을 제조하는 단계, 또는
    8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온 (또는 이의 염)을 무기 아질산염과 반응시키는 것을 포함하는 공정에 의하여 4,5-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,6,7[1H]-트리온-6-옥심 (또는 이의 염)을 제조하는 단계
    를 포함하는 질파테롤 또는 이의 염의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)부티르산 (또는 이의 염)을 염화옥살릴, 포스겐 및 트리포스겐으로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 염소화제와 반응시키는 것을 포함하는 공정에 의하여 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트 (또는 이의 염)을 제조하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온 (또는 이의 염)을 무기 아질산염과 반응시키는 것을 포함하는 공정에 의 하여 4,5-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,6,7[1H]-트리온-6-옥심 (또는 이의 염)을 제조하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 수소화 촉매의 존재 하에 이소프로필리덴아미노 화합물 (또는 이의 염)을 H2와 반응시키는 것을 더 포함하며, 상기 이소프로필리덴아미노 화합물은 구조적으로 하기 화학식 (WO-1)에 상응하는 것인 방법:
    Figure 112009061142423-PCT00028
  5. 제4항에 있어서, H2와 반응되는 이소프로필리덴아미노 화합물의 적어도 일부는 아미노알콜 염을 아세톤 및 아세트산과 배합하는 것을 포함하는 공정으로 제조되고 상기 아미노알콜 염은 구조적으로 하기 화학식 (WO-2)에 상응하는 것인 방법:
    Figure 112009061142423-PCT00029
    Z는 양이온임
  6. 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트 또는 이의 염의 제조 방법으로서, 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)부티르산 (또는 이의 염)을 염화옥살릴, 포스겐 및 트리포스겐으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 염소화제와 반응시키는 것을 포함하는 제조 방법.
  7. 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)부티르산 (또는 이의 염)을 염화옥살릴, 포스겐 및 트리포스겐으로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 염소화제와 반응시키는 것을 포함하는 공정에 의하여 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트 (또는 이의 염)을 제조하는 단계, 및
    클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트 (또는 이의 염)를 루이스산과 반응시키는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 루이스산은 AlCl3을 포함하는 것인 제조 방법.
  9. 제7항에 있어서,
    4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)부티르산 (또는 이의 염)을 염화옥살릴과 반응시키는 것을 포함하는 공정에 의하여 클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트 (또는 이의 염)을 제조하는 단계;
    클로로 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트 (또는 이의 염)을 AlCl3와 배합하고 생성되는 혼합물을 산과 배합하는 것을 포함하는 공정에 의하여 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온 (또는 이의 염)을 포함하는 생성물 혼합물을 제조하는 단계;
    상기 생성물의 혼합물로부터 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온을 분리하는 단계; 및
    남아 있는 생성물 혼합물의 적어도 일부를 염기와 배합하는 것을 포함하는 공정에 의하여 남아 있는 생성물 혼합물의 적어도 일부로부터 Al(0H)3을 분리하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  10. 4,5-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,6,7[1H]-트리온-6-옥심 또는 이의 염의 제조 방법으로서, 8,9-디히드로-2H,7H-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6-디온 (또는 이의 염)을 무기 아질산염과 반응시키는 것을 포함하는 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미 다졸-1-일)부티르산 (또는 이의 염)을 디클로로메탄의 존재 하에 염소화제와 반응시키는 것인 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제9항, 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)부티르산 (또는 이의 염)을 촉매량의 디메틸포름아미드의 존재 하에 염소화제와 반응시키는 것인 제조 방법.
  13. 제1항 내지 제8항, 제11항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염소화제는 염화옥살릴을 포함하는 것인 제조 방법.
  14. 제1항 내지 제5항, 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기 아질산염은 아질산염의 염을 포함하는 것인 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 아질산염의 염은 NaNO2를 포함하는 것인 제조 방법.
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