CN103189341B - 用于制备羟基膦配位体的手性中间体 - Google Patents
用于制备羟基膦配位体的手性中间体 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103189341B CN103189341B CN201180052879.9A CN201180052879A CN103189341B CN 103189341 B CN103189341 B CN 103189341B CN 201180052879 A CN201180052879 A CN 201180052879A CN 103189341 B CN103189341 B CN 103189341B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- group
- tetrahydrochysene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title description 46
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 27
- RYIOLWQRQXDECZ-UHFFFAOYSA-N phosphinous acid Chemical compound PO RYIOLWQRQXDECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 119
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 60
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 52
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 37
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 59
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 56
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 15
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005647 hydrohalogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 20
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 0 CC1(C*)C2(C)COCC1CC2 Chemical compound CC1(C*)C2(C)COCC1CC2 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N diphosphane Chemical compound PP VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 5
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXYZMFPZHYUFO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phosphanylmethanamine Chemical class CN(C)P KCXYZMFPZHYUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 4
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005039 triarylmethyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical class C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSTCZWJCLIRCOJ-DGCLKSJQSA-N Zilpaterol Chemical compound O[C@H]1[C@H](NC(C)C)CCN2C(=O)NC3=CC=CC1=C32 ZSTCZWJCLIRCOJ-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 2
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N dibromo(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Br)(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000007172 homogeneous catalysis Methods 0.000 description 2
- 238000009905 homogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- RMZAYIKUYWXQPB-UHFFFAOYSA-N trioctylphosphane Chemical compound CCCCCCCCP(CCCCCCCC)CCCCCCCC RMZAYIKUYWXQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000960 zilpaterol Drugs 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YUJYEGDMJZHLMY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3,2-benzodioxaphosphole Chemical compound C1=CC=C2OP(Cl)OC2=C1 YUJYEGDMJZHLMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTFNPLHWDYECSQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(ethoxymethyl)-n-[2-methyl-6-(trifluoromethyl)phenyl]acetamide Chemical compound CCOCN(C(=O)CCl)C1=C(C)C=CC=C1C(F)(F)F KTFNPLHWDYECSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLQGDIJKPBWQOG-UHFFFAOYSA-N CC1(CO)C(C)(CP([AlH2])[AlH2])C(CP(N)[AlH2])CC1 Chemical compound CC1(CO)C(C)(CP([AlH2])[AlH2])C(CP(N)[AlH2])CC1 NLQGDIJKPBWQOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065027 Propanediol Dehydratase Proteins 0.000 description 1
- 150000008061 acetanilides Chemical class 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940058344 antitrematodals organophosphorous compound Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical class Br* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012018 catalyst precursor Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- OBTIDFCSHQLONE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphane;lithium Chemical compound [Li].C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 OBTIDFCSHQLONE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005669 hydrocyanation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007037 hydroformylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006459 hydrosilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C31/13—Monohydroxylic alcohols containing saturated rings
- C07C31/133—Monohydroxylic alcohols containing saturated rings monocyclic
- C07C31/135—Monohydroxylic alcohols containing saturated rings monocyclic with a five or six-membered rings; Naphthenic alcohols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
- C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
- C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
- C07C29/149—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof with hydrogen or hydrogen-containing gases
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/64—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by simultaneous introduction of -OH groups and halogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/21—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
- C07F9/5027—Polyphosphines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明涉及式(I)的化合物及其制备方法，其中R1是氢或羟基保护基团；并且，R2和R3相同或不同，并独立地选自卤素或-O-SO2-X，其中X是C1-C4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、或者取代或未取代的苯基，其中所述苯基的取代基选自卤素、硝基和C1-C4烷基；前提是当R3为溴时，X不是对甲基苯甲酰基。
Description
技术领域
本发明涉及可用于制备羟基膦配位体的新的中间体及其制备方法。更具体来说，本发明涉及可用于制备羟基膦配位体的新的中间体及其制备方法，所述羟基膦配位体在金属催化的不对称合成、特别是加氢反应中用作过渡金属上的配位体。
背景技术
对于用作药物和农用化学品的手性化合物的合成，存在着不断增长的需求。分离光学异构体的经典方法是合成的一个方面，其导致繁琐的拆分和消旋化过程，常常使所述过程不经济。制备手性化合物的另一种方式是使用手性合成方法，手性合成方法正越来越多地被用作优选的工业方法。这种合成包括使用手性试剂、特别是使用手性催化剂来实现希望的转化。
各种催化系统已被用于不同类型的手性转化。一些这样的系统使用双齿有机磷化合物，其在均相催化中作为配位体具有重要的意义。式IA的羟基膦化合物可以在金属催化的不对称反应中用作过渡金属上的配位体，所述不对称反应例如加氢、加氢醛化、重排、烯丙基烷基化、环丙烷化、氢化硅烷化、氢转移、硼氢化、氢氰化、羟羧化（hydroxycarboxylation）等（参见US2006/0089469A1）。
US2006/0089469公开了式IA的化合物及其制造方法。
WO2009136409公开了一种将前手性酮亚胺进行不对称加氢以获得手性胺的方法，其中在含有式IA配位体的铱和铑络合物存在下有效地进行所述转化，所述手性胺在与卤代乙酰氯反应后得到各种卤代乙酰苯胺除草剂。具体来说，优选的配位体是[(1R,2R,3S)-1,2-二甲基-2,3-双(二苯基膦甲基)环戊基]甲醇（在后文中称为式A的化合物）。然而，该文献没有教导合成所述式A的化合物的工业上可行的路线。
WO2008092924公开了一种选择性合成齐帕特罗的立体异构体的方法，所述方法包括将4,5-二氢-咪唑并[4,5,1-jk][1]苯并氮杂-2,6,7[1H]-三酮-6-肟与H2在催化剂存在下进行反应，以选择性形成6-氨基-7-羟基-4,5,6,7-四氢咪唑并[4,5,1-kj][1]-苯并氮杂-2[1H]-酮的立体异构体，该立体异构体继而被转变成齐帕特罗或其盐。在该反应中使用的催化剂包含配位体与VIII族过渡金属的金属络合物。所使用的一种这样的配位体是式A的配位体。
这些非常有用的式A的双齿配位体，可以通过US2006/0089469中公开的方法来制备。所述方法的示意性流程被示出在下面的路线I中。
在上面的反应路线中，OPG-基团表示羟基保护基团。Komarov等在Tetrahedron Asymmetry,13(2002),1615-1620中公开了制备所述配位体的路线。路线II表示制备所述羟基膦配位体的路线。
本发明的发明人在制备式A的羟基膦配位体的尝试中，试图遵照上述方法。然而，即使在一系列实验后，仍不能以希望的和所报道的得率制备所需的配位体。事实上，得率总是微不足道的，并且结果不可重复。以一种有说服力的方式工作，本发明的发明人制备了新的中间体，所述中间体可以被容易并方便地转化成具有上述应用的羟基膦配位体。
因此，本发明提供了新的式I的中间体，其可用于制备在金属催化的不对称合成中有用的羟基膦配位体。
此外，根据Komarov等以及US’469的作者所述，通过将二醇中间体转变成对甲苯磺酸酯（i）对其进行选择性保护。该文献还提到，在将其与二苯基膦锂进行反应之前，必须对更加受阻的羟基进行保护，以避免不想要的环化。
上面提到的两个现有技术文献所使用的路线都包括将位阻较低的醇基团选择性保护以获得中间体（i），所述中间体（i）难以操控，因为它具有经历环化而形成化合物（ii）的倾向。化合物（i）的形成是非常棘手的，因为已知当试图从二醇（x）形成单对甲苯磺酸酯（i）时，也形成二对甲苯磺酸酯（iii）（Advances in catalysis,vol.25,p81-124,1976）。单对甲苯磺酸酯（i）和二对甲苯磺酸酯（iii）必须通过柱层析法进行分离。根据该参考文献，在分离后立即使用单对甲苯磺酸酯。
化合物（i）的形成在无水条件下执行，并使用大体积吡啶作为溶剂，吡啶是致癌物质，并且不是环境友好的溶剂。吡啶也使该方法成本效益较低。由于它可溶于水，因此它的回收非常困难，并需要额外的努力。该参考文献没有提到化合物（ii）的任何用途，并且它是该方法的不想要的产物。
“不对称均相加氢”（Asymmetric homogenous hydrogenation），J D Morrison,W F Masler,M K Neuberg,Advances in Catalysis,Vol25,pp.81-124,[1976]也公开了对不对称均相加氢反应的调查，所述反应是在可溶性手性催化剂的影响下，通过在多个键上加氢而产生不对称碳原子的反应。该文献教导了从可商购的(+)-樟脑酸制备Camphos的方法。
在桥接第98-99页的段落中，该文献教导了在合成camphos的初始试验中，使用了许多方法来试图从二醇制备二卤化物。然而，极大量的标准方法都没有获得成功。尝试过的方法包括亚硫酰氯、吡啶、五氯化磷和在N,N-二甲基甲酰胺中的二溴三苯基膦、三苯基膦和四氯化碳、三(二甲基氨基)膦和溴、邻亚苯基次氯酸化膦（o-phenylenephosphorochloridite）和溴、三(二甲基氨基)膦和四氯化碳以及三正辛基膦和四氯化碳。该文献还在第99页的最后一段中陈述，通过用二苯基磷化物阴离子在二对甲苯磺酸酯前体上进行置换来合成camphos在理论上似乎是有希望的，但在实践中一开始就遭到惨淡失败。据认为，可能是位阻较小的α-对甲苯磺酸酯基团在室温下相当容易被置换或消除，但是新戊基样β-对甲苯磺酸酯基团需要更激烈的条件才能实现其置换。据发现，这也降低了目标羟基二膦配位体的得率，这明显是不合需要的。
因此，在本技术领域中，对于方便、高得率并优选不利用具有对甲苯磺酸酯离去基团的中间体化合物的制备式A的化合物的方法，存在着需求。
事实上，使用常规已知方法制备所需的式A的化合物的尝试，仅仅导致获得了不想要的氧化产物，而不是具有下面列出的结构式的所需的式A的化合物：
本发明的发明人在制备式A的羟基膦配位体的尝试中，试图遵照上述方法。然而，即使在一系列实验后，他们仍不能以希望的和所报道的得率形成（i）。事实上，得率总是微不足道的，并且结果不可重复。以一种有说服力的方式工作，本发明的发明人偶然发现，被现有技术的参考文献认为是不想要的产物的化合物（ii）可以被方便且有效地转变成所需的式A的羟基二膦配位体。
因此，在本技术领域中，对于以高得率制备羟基二膦配位体的方法存在着需求。这些羟基二膦配位体是用于对映选择性制造光学活性农用化学品、特别是氯乙酰苯胺除草剂的适合的催化剂前体。本发明的方法成本效益高、环境友好、简单且可重复。
发明目的
本发明的一个目的是提供可用于制备羟基膦配位体的手性中间体。
本发明的另一个目的是提供可用于制备羟基膦配位体的手性中间体，所述羟基膦配位体在金属催化的不对称反应中用作过渡金属上的配位体。
本发明的另一个目的是提供用于制备[(1R,2R,3S)-1,2-二甲基-2,3-双(二苯基膦甲基)环戊基]甲醇的中间体。
本发明的另一个目的是提供可以导致以高得率方便地合成手性羟基二膦配位体的中间体。
本发明的另一个目的是提供用于制备手性羟基二芳基膦配位体的方法。
本发明的另一个目的是提供以高得率制备手性羟基二芳基膦配位体的方便方法。
本发明的另一个目的是提供用于制备手性羟基二芳基膦配位体的方法，其中所述方法不导致氧化杂质和其他杂质的形成。
本发明的另一个目的是提供以高得率制备[(1R,2R,3S)-1,2-二甲基-2,3-双(二苯基膦甲基)环戊基]甲醇的方便方法。
通过在下文中紧接着提出的发明来实现本发明的这些以及其他目的。
发明内容
一方面，本发明提供了下式的化合物：
其中：
R1是氢或羟基保护基团；并且
R2和R3相同或不同，并独立地选自卤素或-O-SO2-X，其中X是C1-C4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、或者取代或未取代的苯基，其中所述苯基的取代基选自卤素、硝基和C1-C4烷基；
前提是当R3为溴时，X不是对甲基苯甲酰基。
另一方面，本发明提供了下式的化合物：
其中：
R1是氢、Z或-SO2-X；
R2和R3相同或不同，并且独立地选自卤素或-O-SO2-X；其中
X是C1-C4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、或者取代或未取代的苯基，其中所述苯基的取代基选自卤素、硝基和C1-C4烷基；并且
Z是选自以下的羟基保护基团：四氢-2H-吡喃-2-基；四氢-2H-吡喃-2-酮-3-基；四氢-2H-吡喃-2-烷氧基-6-基，其中所述“烷氧基”包括C1-C4烷基氧基；三芳基甲基，其中所述芳基优选为未取代或被一个或多个选自卤素、硝基、-O-C1-C4烷基和C1-C4烷基的取代基取代的苯基；1,1,1,3,3,3-六氟-2-芳基-异丙基，其中芳基如上所定义；其中R5可以相同或不同，并独立地选自Ar或C1-C4烷基，其中芳基如上所定义；对甲氧基-苯甲基；-(CH)n(R6)-A-(CH2)n-W，其中R6是氢或C1-C4烷基，A是-O-或-S-，n为0至5，W选自氢、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)和芳基，所述芳基优选为未取代或被一个或多个选自卤素、硝基和C1-C4烷基的取代基取代的苯环；-(CH)n(R6)-Ar，其中n如上所定义，并且芳基是未取代或被一个或多个选自卤素、硝基和C1-C4烷基的取代基取代的苯环；9-苯基呫吨基；以及-C(=O)-R7，其中R7选自C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基和芳基，所述芳基是未取代或被一个或多个选自卤素、硝基和C1-C4烷基的取代基取代的苯环，
前提是当R3为溴时，R2可以是-O-SO2-X，只要X不是对甲基苯甲酰基即可。
另一方面，本发明提供了下式的化合物：
其中：
R1是氢或Z；
R2和R3相同或不同，并且独立地选自F、Cl、Br、I；
Z是选自以下的羟基保护基团：四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-2-酮-3-基、四氢-2H-吡喃-2-甲氧基-6-基和四氢-2H-吡喃-2-乙氧基-6-基。
另一方面，本发明提供了下式的化合物：
其中：
Ar是未取代或被一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷基)-氨基、二(C1-C4烷基)-氨基、硝基和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；
R1是Z或-SO2-X；
其中X是C1-C4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、或者取代或未取代的苯基，其中所述苯基的取代基选自卤素、硝基和C1-C4烷基；并且
Z是选自以下的羟基保护基团：四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-2-酮-3-基、四氢-2H-吡喃-2-甲氧基-6-基和四氢-2H-吡喃-2-乙氧基-6-基。
另一方面，本发明提供了用于制备下式的化合物的方法：
所述方法包括将式I的化合物去保护：
其中：
Ar1是未取代或被一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷基)-氨基、二(C1-C4烷基)-氨基、硝基和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；并且
R1是羟基保护基团。
另一方面，本发明提供了用于制备式A的化合物的方法：
所述方法包括：
（a）用还原剂还原式V的化合物：
以获得式VI的化合物：
（b）在脱水剂存在下将所述化合物脱水成式IV的化合物：
（c）将下式的化合物氢卤化或氢磺化：
以获得式III的化合物：
（d）对式III的化合物的羟基进行保护：
以获得式II的化合物：
（e）将式II的化合物与二苯基膦的碱金属盐在有机溶剂中进行反应：
以及
（f）将受保护的羟基去保护，以获得下式的化合物：
其中：
Ar1是未取代或被一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷基)-氨基、二(C1-C4烷基)-氨基、硝基和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；
R1是羟基保护基团；并且
R2和R3相同或不同，各自独立地选自卤素或-SO2-X，其中X是C1-C4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、或者取代或未取代的苯基，其中所述苯基的取代基选自卤素、硝基和C2-C4烷基。
具体实施方式
本发明人令人吃惊地发现，式II的化合物是用于制备羟基膦配位体的出色前体，并且能够以出人意料的高得率和纯度方便地制备它们。不希望受到理论限制，据信，在有机溶剂中与二芳基磷化物的碱金属盐反应后，与本技术领域中已知的对甲苯磺酸酯基团相反，取代基R2和R3能够被二芳基膦基团方便地置换。已发现，对甲苯磺酸酯基团是糟糕的离去基团，其降低了目标羟基膦配位体的得率。令人吃惊的是，本发明的化合物能够方便地并以高得率制备羟基膦配位体。
因此，一方面，本发明提供了下式的化合物：
其中：
R1是氢或羟基保护基团；并且
R2和R3相同或不同，并独立地选自卤素或-O-SO2-X，其中X是C1-C4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、或者取代或未取代的苯基，其中所述苯基的取代基选自卤素、硝基和C1-C4烷基；
前提是当R3为溴时，X不是对甲基苯甲酰基。
在优选实施方式中，R3是卤素。
对作为R1取代基的具体羟基保护基团的选择没有特别限制。一般来说，R1可以是可以方便地用于保护羟基以防其参与任何有机合成的某一步骤的任何基团。优选情况下，优选的R1取代基应该能够被容易地重新转变成原始的羟基。
R2和/或R3取代基的选择对于本发明的中间体成为手性羟基二膦配位体的方便前体来说是极为重要的。
在一种实施方式中，R2和R3可以相同或不同。优选情况下，R2或R3是卤素或-O-SO2-X，其中X是C1-C4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、或者取代或未取代的苯基，其中所述苯基的取代基选自卤素、硝基和C1-C4烷基。
在这方面，优选的取代基R3是卤素。
在实施方式中，羟基保护基团可以选自取代基-Z或-SO2-X。因此，R1可以选自氢、Z和-SO2-X。在这种实施方式中，X可以选自C1-C4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、或者取代或未取代的苯基，其中所述苯基的取代基选自卤素、硝基和C1-C4烷基。
在这种实施方式中，Z可以选自四氢-2H-吡喃-2-基；四氢-2H-吡喃-2-酮-3-基；四氢-2H-吡喃-2-烷氧基-6-基，其中所述“烷氧基”包括C1-C4烷基氧基；三芳基甲基-，其中所述芳基优选为未取代或被一个或多个选自卤素、硝基、-O-C1-C4烷基和C1-C4烷基的取代基取代的苯环；1,1,1,3,3,3-六氟-2-芳基-异丙基，其中芳基如上所定义；其中R5可以相同或不同，并选自Ar或C1-C4烷基，其中芳基如上所定义；对甲氧基-苯甲基；-(CH)n(R6)-A-(CH2)n-W，其中R6是氢或C1-C4烷基，A是-O-或-S-，n为0至5，W选自氢、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)和芳基，所述芳基优选为未取代或被一个或多个选自卤素、硝基和C1-C4烷基的取代基取代的苯环；-(CH)n(R6)-Ar，其中n如上所定义，并且芳基是未取代或被一个或多个选自卤素、硝基和C1-C4烷基的取代基取代的苯环；9-苯基呫吨基；以及-C(=O)-R7，其中R7选自C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基和芳基，所述芳基是未取代或被一个或多个选自卤素、硝基和C1-C4烷基的取代基取代的苯环。
在这种实施方式中，R2可以优选选自卤素或-SO2-X，其中X如上所定义。此外，根据本实施方式，R3优选为卤素。然而，其中R3为溴并且X为对甲基苯甲酰基的化合物被排除在本发明的范围之外。
因此，在这方面，本发明提供了下式的化合物：
其中：
R1是氢、Z或-SO2-X；
R2和R3相同或不同，并独立地选自卤素或-O-SO2-X。
在这种实施方式中，X是C1-C4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、或者取代或未取代的苯基，其中所述苯基的取代基选自卤素、硝基和C1-C4烷基。
在另一种实施方式中，Z可以是选自以下的羟基保护基团：四氢-2H-吡喃-2-基；四氢-2H-吡喃-2-酮-3-基；四氢-2H-吡喃-2-烷氧基-6-基，其中所述“烷氧基”包括C1-C4烷基氧基；三芳基甲基-，其中所述芳基优选为未取代或被一个或多个选自卤素、硝基、-O-C1-C4烷基和C1-C4烷基的取代基取代的苯环；1,1,1,3,3,3-六氟-2-芳基-异丙基，其中芳基如上所定义；其中R5可以相同或不同，并选自Ar或C1-C4烷基，其中芳基如上所定义；对甲氧基-苯甲基；-(CH)n(R6)-A-(CH2)n-W，其中R6是氢或C1-C4烷基，A是-O-或-S-，n为0至5，W选自氢、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)和芳基，所述芳基优选为未取代或被一个或多个选自卤素、硝基和C1-C4烷基的取代基取代的苯环；-(CH)n(R6)-Ar，其中n如上所定义，并且芳基是未取代或被一个或多个选自卤素、硝基和C1-C4烷基的取代基取代的苯环；9-苯基呫吨基；以及-C(=O)-R7，其中R7选自C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基和芳基，所述芳基是未取代或被一个或多个选自卤素、硝基和C1-C4烷基的取代基取代的苯环。
在另一种优选实施方式中，X选自甲基、三氟甲基、九氟正丁基、2,2,2-三氟乙基、对甲基苯甲酰基、对硝基苯基或对溴苯基。然而，在这种实施方式中，当R3是溴-时，X当出现在R2取代基中时不包括对甲基苯甲酰基。
在这种实施方式中，Z可以优选选自：四氢-2H-吡喃-2-基；四氢-2H-吡喃-2-酮-3-基；四氢-2H-吡喃-2-甲氧基-6-基；四氢-2H-吡喃-2-乙氧基-6-基；三苯基甲基-，其中一个或多个苯环任选被对甲氧基取代；1,1,1,3,3,3-六氟-2-苯基异丙基，其中所述苯环可以任选被对甲氧基取代；其中苯基可以任选被卤素、硝基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；对甲氧基-苯甲基；-CH2OCH3；-CH2OCH2CH2OCH3；-CH2SCH3；-CH2SCH2-Ph；-CH(CH3)-O-CH2CH3；-CH2Ph；-CH2-邻硝基苯基；-CH2-对甲氧基苯基；-9-苯基呫吨基；-Si(Me)3；-Si(Et)3；-Si(i-Pr)3；-Si(Ph)Me2；-Si(t-Bu)Me2；-Si(t-Bu)Ph2；-C(O)CF3；-C(O)(t-Bu)和-C(O)Ph。
因此，在本实施方式中，本发明提供了下式的化合物：
其中：
R1是氢、Z或-SO2-X；
R2和R3相同或不同，并且可以各自独立地选自F、Cl、Br、I或-O-SO2-X，其前提是当R3为溴时，R2不是对甲苯磺酸酯；
X是甲基、三氟甲基、九氟正丁基、2,2,2-三氟乙基、对甲基苯甲酰基、对硝基苯基或对溴苯基；并且
Z是选自以下的羟基保护基团：四氢-2H-吡喃-2-基；四氢-2H-吡喃-2-酮-3-基；四氢-2H-吡喃-2-甲氧基-6-基；四氢-2H-吡喃-2-乙氧基-6-基；三苯基甲基-，其中一个或多个苯环任选被对甲氧基取代；1,1,1,3,3,3-六氟-2-苯基异丙基，其中所述苯环可以任选被对甲氧基取代；其中苯基可以任选被卤素、硝基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；对甲氧基-苯甲基；-CH2OCH3；-CH2OCH2CH2OCH3；-CH2SCH3；-CH2SCH2-Ph；-CH(CH3)-O-CH2CH3；-CH2Ph；-CH2-邻硝基苯基；-CH2-对甲氧基苯基；-9-苯基呫吨基；-Si(Me)3；-Si(Et)3；-Si(i-Pr)3；-Si(Ph)Me2；-Si(t-Bu)Me2；-Si(t-Bu)Ph2；-C(O)CF3；-C(O)(t-Bu)和-C(O)Ph。
更优选情况下，R1是Z或氢。在这种或其他优选实施方式中，R2和R3可以相同或不同，并各自独立地选自F、Cl、Br或I。
更优选情况下，羟基保护基团可以选自四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-2-酮-3-基、四氢-2H-吡喃-2-甲氧基-6-基和四氢-2H-吡喃-2-乙氧基-6-基。
因此，在这种优选实施方式中，本发明提供了下式的化合物：
其中：
R1是氢或Z；
R2是F、Cl、Br、I；
R3是F、Cl、Br或I；
Z是选自以下的羟基保护基团：四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-2-酮-3-基、四氢-2H-吡喃-2-甲氧基-6-基和四氢-2H-吡喃-2-乙氧基-6-基。
本发明的式II的化合物是用于制备羟基膦配位体的适合中间体，所述羟基膦配位体是用于对映选择性制备药物和农用相关的化合物的方便的辅助催化配位体。式III的化合物本身可以从Komarov等中公开的双环醚化合物制备，该文献在此以其全文引为参考。
例如，当R2是卤素时，可以使用下面的反应路线来制备它：
如上所述，式II的化合物是用于制备羟基膦配位体的适合中间体，所述羟基膦配位体是用于对映选择性制备药物和农用相关的化合物的方便的辅助催化配位体。将这些化合物方便地与二芳基磷化物的碱金属盐反应，以进一步获得式I的中间体化合物，其能够被直接去保护成为目标羟基膦配位体。这些式I的化合物本身是新的，并且也形成了本发明的方面。
因此，在这方面，本发明提供了下式的化合物：
其中：
Ar是未取代或被一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4甲氧基、(C1-C4烷基)-氨基、二(C1-C4烷基)-氨基、硝基和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；并且
R1是羟基保护基团，其为Z或-SO2-X；
其中X是C1-C4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、或者取代或未取代的苯基，其中所述苯基的取代基选自卤素、硝基和C1-C4烷基；并且
Z是选自以下的羟基保护基团：四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-2-酮-3-基、四氢-2H-吡喃-2-甲氧基-6-基和四氢-2H-吡喃-2-乙氧基-6-基。
根据本发明，对掩蔽的羟基的去保护没有特别限制，并且对于具体保护基团来说，可以由专业有机化学家按惯例方法来进行去保护。例如，参考Carey&Sundberg,Chapter13.1，其讨论了羟基保护基团的去保护反应。根据本发明，可以使用本文中描述的过程来执行这样的反应，所有这样的反应在此引为参考。
可以以广范围的取代基变化获得本发明的化合物。这些变化也可以改变所得到的化合物的空间和电子性质，以便能够在均相催化过程中控制它们的选择性和活性。
另一方面，本发明提供了用于制备式A的化合物的方法：
所述方法包括将式I的化合物去保护：
其中R1是羟基保护基团；并且
Ar1是未取代或被一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷基)-氨基、二(C1-C4烷基)-氨基、硝基和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基。
在优选实施方式中，每个Ar1基团可以相同或不同，并可以各自独立地选自苯基、4-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二异丙基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲氧基-3,4-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基、4-甲基氨基-3,5-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基和3,5-二氟甲基苯基。
在最优选实施方式中，每个Ar1基团是苯基。
当在本文中使用时，术语“羟基保护基团”表示通过与羟基反应而被引入到本发明的化合物和中间体中以便在随后的化学反应中获得化学选择性的保护基团。在本发明中，术语“羟基保护基团”还指被包含在后文任何方面或实施方式中指定的R1定义之内的取代基。对本发明的化合物和中间体中羟基的掩蔽，防止了受保护的羟基本身参与反应，并且在所需的反应结束后能够容易地从掩蔽位置被移除。
在本技术领域中存在数种已知的羟基保护基团，它们都形成本发明的一部分。优选情况下，将式II的化合物去保护的反应步骤的差别在于用于掩蔽羟基的具体保护基团。具体保护基团的选择和对所选保护基团来说方便的去保护反应，对于专业化学家来说是已知的，并且不形成本发明的关键部分。
在本发明的这一方面的优选实施方式中，羟基保护基团是R1，其可以选自Z或-SO2-X。
在实施方式中，X选自C1-C4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、或者未取代或取代的苯基，其中所述苯环上的取代基选自卤素、硝基和C1-C4烷基。在这种实施方式中，Z是选自以下的羟基保护基团：四氢-2H-吡喃-2-基；四氢-2H-吡喃-2-酮-3-基；四氢-2H-吡喃-2-烷氧基-6-基，其中所述“烷氧基”包括C1-C4烷基；三芳基甲基-，其中所述芳基优选为未取代或被一个或多个选自卤素、硝基、-O-C1-C4烷基和C1-C4烷基的取代基取代的苯环；1,1,1,3,3,3-六氟-2-芳基-异丙基，其中芳基如上所定义；其中R5可以相同或不同，并选自Ar或C1-C4烷基，其中芳基如上所定义；对甲氧基-苯甲基；(CH)n(R6)-A-(CH2)n-W，其中R6是氢或C1-C4烷基，A是-O-或-S-，n为0至5，W选自氢、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)和芳基，所述芳基优选为未取代或被一个或多个选自卤素、硝基和C1-C4烷基的取代基取代的苯环；-(CH)n(R6)-Ar，其中n如上所定义，并且芳基是未取代或被一个或多个选自卤素、硝基和C1-C4烷基的取代基取代的苯环；9-苯基呫吨基；以及-C(=O)-R7，其中R7选自C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基和芳基，所述芳基是未取代或被一个或多个选自卤素、硝基和C1-C4烷基的取代基取代的苯环。
在上文中描述的任何方面的其他优选实施方式中，X可以选自甲基、三氟甲基、九氟正丁基、2,2,2-三氟乙基、对甲基苯甲酰基、对硝基苯基和对溴苯基，而Z是选自以下的羟基保护基团：四氢-2H-吡喃-2-基；四氢-2H-吡喃-2-酮-3-基；四氢-2H-吡喃-2-甲氧基-6-基；四氢-2H-吡喃-2-乙氧基-6-基；三苯基甲基-，其中一个或多个苯环任选被对甲氧基取代；1,1,1,3,3,3-六氟-2-苯基异丙基，其中所述苯环可以任选被对甲氧基取代；其中苯基可以任选被卤素、硝基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；对甲氧基-苯甲基；CH2OCH3；CH2OCH2CH2OCH3；-CH2SCH3；-CH2SCH2-Ph；-CH(CH3)-O-CH2CH3；-CH2Ph；-CH2-邻硝基苯基；-CH2-对甲氧基苯基；-9-苯基呫吨基；-Si(Me)3；-Si(Et)3；-Si(i-Pr)3；-Si(Ph)Me2；-Si(t-Bu)Me2；-Si(t-Bu)Ph2；-C(O)CF3；-C(O)(t-Bu)和-C(O)Ph。
在其他优选实施方式中，Z选自四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-2-酮-3-基、四氢-2H-吡喃-2-甲氧基-6-基和四氢-2H-吡喃-2-乙氧基-6-基。
在上文中描述的任何方面的其他优选实施方式中，适合于本发明的保护基团和相应的去保护反应被提供在下文中，它们全都可以被方便地用在本发明的实施方式中。优选情况下，可以对羟基保护基团进行选择，以使其能够有效地对羟基进行选择性保护和去保护，并且对于在本发明方法中出现的化合物或中间体的任何其他部分处发生的反应来说，必须是惰性的。
上面列出的列表是示例性的而不旨在是穷举性的。在J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1998,4005-4037中讨论了其他羟基保护基团和相应的去保护反应，包括其中所维持的条件，该文献在此以其全文引为参考。
事实上，令人吃惊的是，本文中式I的化合物可以被容易地去保护，以高得率成为所需的式A的化合物。本发明人已发现，在Tetrahedron Asymmetry,13(2002),1615-1620中所公开的反应条件下，不能检测到这种式A的化合物，可能是由于该化合物对氧化极为敏感。因此，据发现，在Tetrahedron Asymmetry,13(2002),1615-1620中所公开的方法中，目标式A的化合物的得率是微不足道的。在实施方式中，式I的化合物被萃取并储存在氩气气氛下，以防止其在与空气接触时氧化。
在实施方式中，制备式I的化合物：
是通过在有机溶剂中用二芳基膦的碱金属盐亲核取代式II的化合物中存在的离去基团R2和R3。
优选情况下，可以使用二苯基膦的锂盐（LiPPh2）。已发现，与“对甲苯磺酸酯”离去基团相比，离去基团R2和R3对于即时亲核取代来说是有效的离去基团，并因此引起目标式A的化合物具有令人吃惊的高得率。因此，在这方面，本发明提供了用于制备下式的化合物的方法：
所述方法包括：
（a）将式II的化合物与二苯基膦的碱金属盐在有机溶剂中进行反应：
并且任选地其中R1不是氢，（b）将受保护的羟基去保护，以获得式A的化合物：
在实施方式中，可用于引入到二芳基上的优选试剂可以是亚硫酰氯、吡啶、五氯化磷和在N,N-二甲基甲酰胺中的二溴三苯基膦；在四氯化碳中的三苯基膦；三(二甲基氨基)膦和溴；邻亚苯基次氯酸化膦和溴；三(二甲基氨基)膦和四氯化碳以及三正辛基膦和四氯化碳。然而，专业有机化学家已知的其他合成路线并不被排除，并且根据本发明的实施方式可以被方便地使用。
取代基R2和R3可以相同或不同，并且各自可以独立地选自卤素或-O-SO2-X，其中X是C1-C4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、或者取代或未取代的苯基，其中所述苯基的取代基选自卤素、硝基和C2-C4烷基。然而，当R3为溴时，X不包括对甲基苯甲酰基。
在另一种优选的实施方式中，优选的取代基R2和R3是卤素。
在其他优选实施方式中，R2和R3选自F、Cl、Br和I以及-O-SO2-X，其中X选自甲基、三氟甲基、九氟正丁基、2,2,2-三氟乙基、对硝基苯基或对溴苯基。
在更优选的实施方式中，R2和R3两者选自F、Cl、Br和I。
另一方面，式II的化合物通过对式III的化合物中的羟基进行保护来获得：
在本发明的这一方面中，取代基R2和R3如上文中在任何/所有方面和实施方式中所定义的。优选情况下，羟基保护基团可以选自上面表中所列出的基团，以便能够有效地对羟基进行选择性保护和去保护，并且对于在本发明方法中出现的化合物或中间体的任何其他部分处发生的反应来说，必须是惰性的。
取代基R1可以取决于所选的保护基团，但是可以按照上文中任一方面或实施方式进行定义。具体保护基团的选择和对所选保护基团来说方便的去保护反应，对于专业化学家来说是已知的，并且不形成本发明的关键部分。因此，在这一方面中，本发明提供了用于制备下式的化合物的方法：
所述方法包括：
（a）对式III的化合物的羟基进行保护：
以获得式II的化合物：
（b）将式II的化合物与二芳基膦的碱金属盐在有机溶剂中进行反应
以获得式I的化合物；以及
（c）将受保护的羟基去保护，以获得下式的化合物：
根据这一方面，取代基R1、R2和R3可以按照本发明的任何前述方面或实施方式中的定义进行选择。
另一方面，式III的化合物：
通过将具有式IV的中间体氢卤化或氢磺化来获得：
事实上，令人吃惊的是，具有式IV的闭环中间体的氢卤化专一地导致形成在位阻较小的位置处具有羟基的产物，这引起最终的式A的化合物的得率令人吃惊地提高。当R2和R3两者都选自F、Cl、Br和I时并且在已知的卤化剂存在下，更加显著地观察到这种惊人的化学选择性。在这种实施方式中，具体卤化剂的选择不是特别关键的，并且可以由本领域的技术人员决定。
在优选实施方式中，适合的卤化剂可以选自：
（a）在AcOH或ClSO3H中的卤素；
（b）在H(hal)中的Zn(hal)2；
（c）在Ph3P中的B(hal)3；以及
（d）在p-TsCl中的B(hal)3。
这些卤化剂仅应解释为是示例性的，并且不应被当作穷举性的。本领域的技术人员可以选择本技术领域中已知的其他卤化剂。因此，在这一方面，本发明提供了用于制备下式的化合物的方法
所述方法包括：
（a）将式IV的化合物氢卤化或氢磺化：
以获得式III的化合物：
（b）对式III的化合物的羟基进行保护：
以获得式II的化合物：
（c）将式II的化合物与二芳基膦的碱金属盐在有机溶剂中进行反应
以及
（d）将受保护的羟基去保护，以获得下式的化合物：
根据本发明的这一方面，取代基R1、R2和R3的定义按照的任一前述方面或其实施方式中所提供的定义。
另一方面，式IV的闭环化合物：
可以按照Tetrahedron Asymmetry,13(2002),1615-1620中公开的方法来制备，其中这样的化合物的生产被描述为不想要的副产物。
可选地，所述闭环化合物可以通过将具有式VI的二醇脱水来制备，以获得由此产生的环醚。
在另一种实施方式中，该环醚可以通过以下步骤来获得：将具有式V的9-位取代的樟脑衍生物还原以获得二醇中间体：
并在脱水剂存在下对得到的二醇进行脱水，以获得所述环醚化合物。
在方法的该步骤中使用的还原剂不是特别关键的，而可以是在有机合成中通常用于将酮还原成醇的任何还原剂。在特定实施方式中，优选的还原剂可以是氢化锂铝。在另一种实施方式中，还原剂可以进一步选自硼氢化钠和氢与过渡金属催化剂。
优选情况下，脱水剂可以选自对甲苯磺酰氯、在HBr中的溴化锌和硫酸，但是并不排除其他脱水剂。
因此，在这一方面，本发明提供了用于制备下式的化合物的方法：
所述方法包括：
（a）任选地用还原剂还原式V的化合物：
以获得式VI的化合物：
（b）在脱水剂存在下将所述式VI的化合物脱水成式IV的化合物：
（c）将所述式IV的化合物氢卤化或氢磺化：
以获得式III的化合物：
（d）对式III的化合物的羟基进行保护：
以获得式II的化合物：
（e）将式II的化合物与二芳基膦的碱金属盐在有机溶剂中进行反应：
以及
（f）将受保护的羟基去保护，以获得下式的化合物：
其中Ar1、R1、R2和R3如上文中任一方面或实施方式中所描述。
在这一方面的另一种实施方式中，从9-位取代的樟脑衍生物的还原形成的中间体二醇可以不被独立地萃取出来，而是可以在碱性条件下对原位形成的二醇进行脱水，以便不分离中间体二醇而直接获得环醚中间体。因此，在这种实施方式中，具有式IV的化合物：
通过用还原剂还原下式的化合物：
并在脱水剂存在下对原位形成的反应混合物进行脱水，来获得。
在优选实施方式中，脱水剂和还原剂可以如上文中所述进行选择。
本发明的方法的示意性流程被示出在下面的路线1中。
实施例
式VI的制备
将环酸酐V（R3=Br，3.5gm，13.3mmol）溶解在无水乙醚（200ml）中并搅拌。将溶液冷却至20℃，并在连续搅拌下分多个小份添加氢化锂铝（2.1gm，55.2mmol）。然后将反应混合物加热回流5小时，然后冷却至25℃。向反应物质加入四氢呋喃（THF）（100ml），然后小心并缓慢添加水（10ml）。将反应混合物过滤，并将滤液在旋转蒸发仪上浓缩以获得固体物质，将该固体物质从氯仿结晶，以77.4%的得率得到所需的产物VI（2.6gm，10.3mmol，m.p.116-119℃）。
实施例2
式IV的制备
将化合物VI（R3=Br，13gm，51.79mmol）溶解在四氯化碳（225ml）中并搅拌。加入三苯基膦（30gm，114.5mmol）并搅拌。将反应混合物在回流下进一步搅拌24小时。将其冷却至25℃并添加正己烷（200ml）。将沉淀的三苯基膦氧化物过滤掉。将滤液在旋转蒸发仪上浓缩，得到固体粗产物（12gm）。使用正己烷：乙酸乙酯（9:1）作为洗脱液，通过柱层析法对产物进行纯化。将所需的级分在旋转蒸发仪上蒸发，得到纯产物IV（8gm，34.33mmol，得率为71.8%）。
实施例3
将式IV的化合物（12.87mmol）在搅拌下溶解在二氯甲烷（100ml）中并冷却至-10℃。在维持温度的同时，向其逐渐加入在60ml二氯甲烷中的三卤化硼（23.9mmol）。然后使温度升至25℃，然后将反应混合物在60℃下维持1-2小时。然后将其冷却至0℃，加入10%氢氧化钠水溶液（150ml）并搅拌1.5小时。将层分离开，并将有机层用盐水、然后用水洗涤，并在硫酸钠上干燥。将有机层在旋转蒸发仪上蒸发以得到粗产物，使用正己烷：乙酸乙酯（95:5）通过柱层析法对该粗产物进行纯化，得到式III的化合物。
表1列出了通过实施例1的方法制备的具有各种取代的数种式III的化合物。
实施例4
可以使用本技术领域中已知的方法对式III的化合物中的羟基进行保护，以获得本发明的其他化合物。
将上面的式III的化合物（13.37mmol）溶解在二氯甲烷（50ml）中并搅拌。向其加入适合的保护反应物（20.06mmol），然后加入适合的催化剂（0.668mmol）。将反应混合物在室温下搅拌10-12小时。通过TLC监测反应。在反应完成后，加入水并将层分离开，将有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥。在旋转蒸发仪上蒸发掉溶剂，得到产物式II的化合物。
表2列出了按照上面讨论的方法制备的具有各种取代的数种式II的化合物。
实施例5
本发明的化合物被方便地用于制备目标羟基膦配位体。将本发明的化合物方便地与二芳基磷化物的碱金属盐进行反应以获得中间体化合物，该中间体化合物被方便地去保护以得到目标羟基膦配位体。
使用下面的表中列出的反应条件来制备下列化合物。将式II的化合物（9.04mmol）溶解在THF（50mL）中。将混合物冷却至-50℃，并在氮气毯下加入二苯基磷化锂溶液（30%，在THF中，39.47mmol）。将反应物质在室温下搅拌12-15小时。将反应物质加热回流2小时。将物质进一步冷却至0-5℃，并向其加入冰水。将产物在氯仿中萃取，将有机层用水洗涤并在硫酸钠上干燥。在真空下去除溶剂，并将浓缩的物质在0-5torr和55℃下保持2小时。
将浓缩的物质溶解在溶剂（25ml）中并加入去保护试剂（1毫摩尔%）。将混合物在所需的温度下搅拌10-12小时。在反应完成后，通过TLC监测反应。在真空下去除溶剂。使用正己烷：乙酸乙酯（90：10）通过柱层析法对残留物进行纯化。
表3
使用上述方法，使用使II的化合物制备目标化合物。
尽管已经参考某些优选和可选实施方式示出和描述了本发明，但本发明不限于这些特定实施方式。对于本领域的普通技术人员来说，取代基的各种组合及其彼此之间的相对定位可以出现少量变化和非实质性差异，同时仍在要求保护的发明及其等同物的范围之内。
Claims (8)
1.下式的化合物：
其中：
R1是氢或Z；
R2和R3相同或不同，并且独立地选自F、Cl、Br、I；
Z是选自以下的羟基保护基团：四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-2-酮-3-基、四氢-2H-吡喃-2-甲氧基-6-基和四氢-2H-吡喃-2-乙氧基-6-基。
2.用于制备式A的化合物的方法：
所述方法包括将式I的化合物去保护：
其中：
Ar1是未取代或被一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷基)-氨基、二(C1-C4烷基)-氨基、硝基和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；并且
R1是羟基保护基团；其中所述式I的化合物通过下列步骤来获得：将式II的化合物与二芳基磷化物的碱金属盐在有机溶剂中进行反应：
以获得所述式I的化合物；
其中R2和R3可以相同或不同，并是卤素，
以及其中所述式II的化合物通过对式III的化合物的羟基进行保护来获得：
以及其中所述式III的化合物通过将式IV的化合物氢卤化来获得：
3.权利要求2的方法，其中所述式IV的化合物通过下述步骤来获得：用还原剂还原式V的化合物：
以获得式VI的化合物：
并且
将所述式VI的化合物在脱水剂存在下进行脱水，以获得式IV的化合物。
4.权利要求2的方法，其中所述Ar1基团相同或不同，并独立地选自苯基、4-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二异丙基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基和3,5-二氟甲基苯基。
5.权利要求2-4任一项的方法，其中所述羟基保护基团R1是Z，其中Z选自：四氢-2H-吡喃-2-基；四氢-2H-吡喃-2-酮-3-基；四氢-2H-吡喃-2-甲氧基-6-基；四氢-2H-吡喃-2-乙氧基-6-基；-Si(t-Bu)Me2和-C(O)Ph。
6.权利要求2的方法，其中所述二芳基磷化物的碱金属盐是二苯基磷化锂。
7.权利要求2的方法，其中氢卤化剂选自：(a)在AcOH或ClSO3H中的卤素；(b)在H(hal)中的Zn(hal)2；(c)在Ph3P中的B(hal)3；和(d)在p-TsCl中的B(hal)3。
8.权利要求3的方法，其中所述中间体式VI的二醇不用萃取，在碱性条件下脱水。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN3046/MUM/2010 | 2010-11-02 | ||
| IN3045/MUM/2010 | 2010-11-02 | ||
| IN3045MU2010 | 2010-11-02 | ||
| IN3046MU2010 | 2010-11-02 | ||
| PCT/IB2011/002587 WO2012059807A1 (en) | 2010-11-02 | 2011-11-01 | Chiral intermediates useful for the preparation of hydroxyphosphine ligands |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103189341A CN103189341A (zh) | 2013-07-03 |
| CN103189341B true CN103189341B (zh) | 2015-06-17 |
Family
ID=45995016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201180052879.9A Active CN103189341B (zh) | 2010-11-02 | 2011-11-01 | 用于制备羟基膦配位体的手性中间体 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8993788B2 (zh) |
| EP (1) | EP2635547A4 (zh) |
| CN (1) | CN103189341B (zh) |
| AR (1) | AR084989A1 (zh) |
| AU (1) | AU2011324898A1 (zh) |
| BR (1) | BR112013010833B1 (zh) |
| TW (1) | TWI491598B (zh) |
| UY (1) | UY33704A (zh) |
| WO (1) | WO2012059807A1 (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009136409A2 (en) * | 2008-04-17 | 2009-11-12 | United Phosphorus Limited | Hydrogenation of imines |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10223593A1 (de) * | 2002-05-27 | 2003-12-11 | Degussa | Hydroxydiphosphine und deren Verwendung in der Katalyse |
| JP5126626B2 (ja) * | 2007-02-01 | 2013-01-23 | インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー | ６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンゾアゼピン−２［１ｈ］−オンおよびジルパテロールのエナンチオ選択的合成 |
| EP1995248A1 (en) * | 2007-05-23 | 2008-11-26 | Evonik Degussa GmbH | Process for the production of amino alcohols by asymmetric hydrogenation |
-
2011
- 2011-11-01 AU AU2011324898A patent/AU2011324898A1/en not_active Abandoned
- 2011-11-01 WO PCT/IB2011/002587 patent/WO2012059807A1/en active Application Filing
- 2011-11-01 TW TW100139752A patent/TWI491598B/zh active
- 2011-11-01 BR BR112013010833-9A patent/BR112013010833B1/pt active IP Right Grant
- 2011-11-01 CN CN201180052879.9A patent/CN103189341B/zh active Active
- 2011-11-01 EP EP11837643.3A patent/EP2635547A4/en not_active Withdrawn
- 2011-11-01 US US13/882,580 patent/US8993788B2/en active Active
- 2011-11-02 AR ARP110104074A patent/AR084989A1/es active IP Right Grant
- 2011-11-03 UY UY0001033704A patent/UY33704A/es active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009136409A2 (en) * | 2008-04-17 | 2009-11-12 | United Phosphorus Limited | Hydrogenation of imines |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR084989A1 (es) | 2013-07-24 |
| US20130217900A1 (en) | 2013-08-22 |
| TWI491598B (zh) | 2015-07-11 |
| UY33704A (es) | 2012-04-30 |
| EP2635547A1 (en) | 2013-09-11 |
| WO2012059807A1 (en) | 2012-05-10 |
| CN103189341A (zh) | 2013-07-03 |
| AU2011324898A1 (en) | 2013-05-02 |
| US8993788B2 (en) | 2015-03-31 |
| EP2635547A4 (en) | 2014-10-15 |
| BR112013010833B1 (pt) | 2022-05-24 |
| BR112013010833A2 (pt) | 2021-05-25 |
| TW201226404A (en) | 2012-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7087103B2 (ja) | ロキサデュスタットの合成方法及びその中間体化合物 | |
| JP6793187B2 (ja) | ホスホルアミダート化合物及びその製造方法並びに結晶 | |
| JP3173602B2 (ja) | エンイン誘導体の新規製造中間体及びその製造法 | |
| JP2579677B2 (ja) | イソキノリン誘導体 | |
| Hope et al. | Recovery and recycle of fluoroalkyl-derivatised BINAP ligands using FRP silica gel | |
| CN110494439B (zh) | 手性联苯二膦配体及其制备方法 | |
| CN103189341B (zh) | 用于制备羟基膦配位体的手性中间体 | |
| US5874628A (en) | Method for preparation of tertiary phosphines via nickel-catalyzed cross coupling | |
| CN108467408B (zh) | 一种具有羟基苯基官能团的二芳基磷化合物及其制备方法 | |
| EP1066298B1 (en) | Preparation of phosphine ligands | |
| CN103922976B (zh) | 非对称性二芳基砜类化合物及其制备方法 | |
| JP2004513951A (ja) | キラルジホスフィン及びその金属錯体 | |
| EP1090016A1 (en) | The preparation of arylphosphines | |
| JPH07330786A (ja) | 光学活性３級ホスフィン化合物、これを配位子とする遷移金属錯体およびこれを用いる製造法 | |
| JPH07206882A (ja) | ビス （ホスフィノアルコキシ） ビアリール化合物とそれらの製造方法 | |
| KR101125531B1 (ko) | 신규한 인돌리진 유도체와 이의 제조방법 | |
| US20060189818A1 (en) | Novel optically active phosphorus-chiral diphosphetanes, intermediates of the same, and transition metal complexes containing the diphosphetanes as the ligand | |
| JP2006232757A (ja) | フェノキシエチルハライド及びその誘導体の製造法 | |
| JP4379970B2 (ja) | オレフィン化合物の製造法 | |
| EP0794167B1 (en) | Optically active 1,1'-biphenanthryl-2,2'-diol, process for preparing the same, and resolving reagent comprising the same | |
| US7038087B2 (en) | Process for the production of optically active amino alcohols | |
| JP2003171387A (ja) | パラ−ジアリールホスフィノベンゼンスルホン酸カリウム塩の製造方法 | |
| JPH0539241A (ja) | α，β−不飽和ケトエステル誘導体 | |
| KR20170025797A (ko) | 라세믹-보로닉 산의 부분입체이성질 현상을 이용한 축상 키랄성 화합물의 합성방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: Mumbai Applicant after: UNITED PHOSPHORUS LIMITED Address before: Mumbai Applicant before: United Phosphorus Limited, |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: UNITED PHOSPHORUS LTD. TO: UPL LTD. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |