BR112013010833A2 - intermediários quirais úteis para a preparação de ligantes hidroxifosfina - Google Patents

intermediários quirais úteis para a preparação de ligantes hidroxifosfina Download PDF

Info

Publication number
BR112013010833A2
BR112013010833A2 BR112013010833-9A BR112013010833A BR112013010833A2 BR 112013010833 A2 BR112013010833 A2 BR 112013010833A2 BR 112013010833 A BR112013010833 A BR 112013010833A BR 112013010833 A2 BR112013010833 A2 BR 112013010833A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
halogen
substituted
Prior art date
Application number
BR112013010833-9A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112013010833B1 (pt
Inventor
Jaidev Rajnikant Shroff
Vikram Rajnikant Shroff
Birja Shanker
Original Assignee
United Phosphorus Limited.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by United Phosphorus Limited. filed Critical United Phosphorus Limited.
Publication of BR112013010833A2 publication Critical patent/BR112013010833A2/pt
Publication of BR112013010833B1 publication Critical patent/BR112013010833B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C07C29/149—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof with hydrogen or hydrogen-containing gases
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C31/13—Monohydroxylic alcohols containing saturated rings
    • C07C31/133—Monohydroxylic alcohols containing saturated rings monocyclic
    • C07C31/135—Monohydroxylic alcohols containing saturated rings monocyclic with a five or six-membered rings; Naphthenic alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/64—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by simultaneous introduction of -OH groups and halogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/21—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/5027—Polyphosphines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

INTERMEDIÁRIOS QUIRAIS ÚTEIS PARA A PREPARAÇÃO DE LIGANTES HIDROXIFOSFINA. Um composto de fórmula (I), em que R¹ é hidrogênio ou um grupo de proteção de hidroxila, e R² e R³ são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados a partir de halogênio ou -O - SO2-X - alquila C1 - C4 substituída por um ou mais grupos halogêneos, ou fenila substituída ou não substituida, em que o referido sustituinte de fenila é selecionado a partir de halogênio, nitro e alquila C1 - C4, desde que quatro R³ é bromo, X não é a p-toluila, nitro e alquila C1 - C4, desde quando R³ é brom toluila, e um processo para a prepação do mesmo.

Description

ss 1/48 Se a abre e eae - Intermediários quirais úteis para a preparação de ligantes hidroxifosfina. Campo de Invenção A invenção refere-se a novos intermediários que são úteis na preparação de ligantes hidroxifosfina e um processo para a preparação dos mesmos. Mais particularmente, a presente invenção diz respeito a novos intermediários úteis para a preparação de ligantes hidroxifosfina que são utilizados como ligantes sobre metais de transição na síntese assimétrica catalisada por metais, em particular, a hidrogenação e um processo para a preparação dos mesmos. Antecedentes da Invenção Existe uma necessidade crescente para a síntese de compostos quirais que são utilizados como produtos farmacêuticos e agroquímicos. o Os métodos clássicos de separação dos isômeros ópticos são um aspecto da síntese, que resulta no processo complexo de resolução e racemização, frequentemente tornando o processo economicamente inviável. Outra maneira de preparar o composto quiral é utiizando abordagem de síntese quiral, que está cada vez mais sendo — | utilizada como método industrial preferido. Esta síntese envolve a utilização de reagentes quirais, e, especialmente, o uso de catalisadores quirais para realizar a transformação desejada. Diversos sistemas catalíticos têm sido usados para diferentes tipos de transformações quirais. Alguns destes sistemas usam compostos organofosforados bidentados que atingiram grande importância como ligantes na catálise homogênea. Os compostos hidroxifosfina de Fórmula 1A são úteis como ligantes de metais de transição em reações assimétricas catalisadas por metais, tais como hidrogenação, hidroformilação, rearranjo, alquilação alílica, ciclopropanação, o 25 —hidrossillação, transferências de hidreto, hidroborações, hidrocianações, hidroxicarboxilações, e assim por diante (ref. US 2006/0089469 A1).
RIP PR? ox Formula IA A US 2006/0089469 revela compostos de Fórmula IA e o processo de fabricação do mesmo. O documento WO 2009136409 descreve um processo para a hidrogenação de uma cetimina proquiral assimétrica para se obter uma amina quiral em que a referida transformação é realizada de forma eficaz na presença de
Pd Do a | | | : 2/48 | To a e complexos de irídio e ródio, contendo o ligante de fórmula IA, o qual após reação com cloreto de haloacetila proporciona diversos herbicidas haloacetanilida. Em particular, o ligante preferido é [(1IR, 2R, 3S) -1,2-dimetil-2,3-bis (difenil fosfina metila) ciclopentil)- metano! (referido a seguir como composto de Fórmula A). No entanto, esta publicação | não ensina uma rota industrialmente viável para a síntese do referido composto de Fórmula A.
CH Php É) E Formula À O documento WO 2008092924 descreve um processo para sintetizar seletivamente um estereoisômero de zilpatero! pela reação de 4,5-di- hidro-imidazo([4,5,1-jk] [1] benazepina-2, 6,7 [1H]-trion-6-oxima com H, na presença de um catalisador para formar seletivamente um estereoisômero de 6-amino-7-hidroxi-4 .5,6,7-tetra-hidroimidazo[4,5,1-kj] [1]-bencazepin-2 [1H] -ona, a qual, por sua vez, é . convertida em zilpaterol ou um sal do mesmo. O catalisador utilizado na reação compreende o complexo metálico de um ligante com um metal de transição do grupo VIII. Tal ligante utilizado é o ligante de Fórmula A. Estes ligantes bidentados altamente úteis de Fórmula A podem ser preparados pelo processo descrito na US 2006/0089469. O diagrama o esquemático do processo é mostrado abaixo no Esquema |. ERR Ro — — — o oH > Pre
AS PR PR
TJ oPG oH Scheme |
Z 3/48 - E e be e e e e e AA Tim , No esquema de reação acima, o grupo de OPG- representa um grupo protector hidroxila.
Komarov et al. em Tetrahedron Asymmetry, 13 (2002), 1615-1620 divulgaram um esquema para preparar o referido ligante.
O Esquema || representa o esquema para a preparação do referido ligante hidroxifosfina.
Te Te Br a on — — o o PPha ) Re Pe Re PM TJ IH omHP : Scheme Os inventores da presente invenção, em um esforço para preparar o ligante hidroxifosfina de Fórmula A, tentaram seguir o processo mencionado acima.
Entretanto, mesmo após uma série de experimentos, o ligante desejado pode não ser preparado no rendimento desejado e relatado.
Na verdade, o rendimento foi sempre negligenciável e os resultados não eram reprodutíveis.
Trabalhando de forma convincente, os inventores da presente invenção prepararam novos intermediários que podem ser facilmente e convenientemente convertidos nos ligantes hidroxifosfina possuindo as aplicações mencionadas acima. 2? Consequentemente, a presente invenção fornece novos intermediários de Fórmula | úteis na preparação de ligantes hidroxifosfina úteis na síntese assimétrica catalisada por metais. ! Além disso, de acordo com os autores em Komarov et al. e US'469, o intermediário diol é seletivamente protegido pela sua conversão em tosilato (i). A publicação menciona ainda que o grupo hidroxila impedido deveria ser protegido antes da reação com o lítio de difenilfosfina para evitar a ciclização indesejada.
Ambas as referências da técnica anterior mencionadas | acima utilizam a via que envolve a proteção seletiva do grupo álcool menos impedido para reagir com o intermédio (i), que é de difícil manuseio, uma vez que tem uma tendência de se submeter a ciclização para formar o composto (II). A formação do composto (1) é muito complicada, uma vez que já se sabe que enquanto tenta-se formar monotosilato (i) a partir do diol (X), o ditosilato (iii) também o forma (Advances
SS 4/48 in catalysis, vol 25, p 81-124, 1976). O monotosilato (i) e o ditosilato (ii) devem ser separados por cromatografia de coluna.
De acordo com a referência, o monotosilato é | usado imediatamente após a separação.
Br Br oTs o oTs (ii) (ii) | 5 A formação do composto (i) é realizada sob condições secas, e usa grande volume de piridina como solvente, que é carcinógeno, e não é um solvente ecológico.
A piridina também torna o processo menos rentável.
Uma vez que ela é solúvel em água, a sua recuperação é muito difícil e necessita de um esforço extra.
O pedido não menciona qualquer utilidade do composto (II), e é um produto indesejado para o processo.
Asymmetric homogenous hydrogenation, J D Morrison, W F Master, M K Neuberg, Advances in Catalysis, Vol 25, págs. 81 - 124, [1976], também divulgam um levantamento de reações de hidrogenação homogêneas assimétricas, ou seja, as reações que criam átomos de carbono assimétricos pela adição de hidrogênio em diversos títulos sob a influência de catalisadores quirais solúveis.
Esta publicação descreve um processo para a preparação do Camphos comercialmente disponível a partir de (+)- ácido canfórico. = .". HC PI . Ê À Ph ne e Pen (+) - CAMPHOS No parágrafo entre as páginas 98-99, esta publicação ensina que nos ensaios iniciais para a síntese de camphos, diversos procedimentos foram utilizados em uma tentativa de preparar o dihalogeneto a partir do diol.
No entanto, nenhum dentre os muitos métodos-padrão teve algum sucesso.
Os procedimentos tentaram envolver o cloreto de tionila, piridina, pentacloreto de fósforo e dibrometo de trifeniffosfina em N N-dimetilformamida, trifenilfosfina, e tetracloreto de
$ 5/48 carbono, tris(dimetilamino)fosfina e bromo, O-fenilenofosfocloridrato e bromo, tris (dimetilamino) fosfina e tetracloreto de carbono e tri-n-octilfosfina e tetracloreto de carbono. Esta publicação afirma ainda no último parágrafo da página 99 que a síntese de camphos pelo deslocamento em seu ditosilato precursor com o ânion difenitfosforeto parecia promissor no papel, mas, inicialmente, foi um fracasso na prática. Foi considerado provável que o grupo a-tosilato menos impedido foi deslocado ou eliminado muito facimente em temperatura ambiente, mas o grupo B-tosilato similar a neopentila necessitava de condições mais vigorosas para efetuar o seu deslocamento. Também foi observada a redução do rendimento do ligante . 10 hidroxidifosfina alvo, que é claramente indesejável. Consequentemente, existe a necessidade no estado da o técnica de um processo para a preparação de um composto de fórmula A, convenientemente, em alto rendimento e preferencialmente, sem a utilização de um composto intermediário possuindo um grupo elimináve! tosilato.
De fato, as tentativas de preparar o composto desejado de fórmula A utilizando o processo convencionalmente conhecido levou a um rendimento indesejado de um produto oxidado, em vez de apenas o composto desejado de fórmula A, possuindo a fórmula indicada abaixo: cHa Php » À A HC oH 2? Formula À | Os inventores da presente invenção, em um esforço para preparar o ligante hidroxifosfina de Fórmula A, tentaram seguir o processo mencionado acima. No entanto, mesmo após uma série de experimentos, eles não poderiam formar (i) no rendimento desejado e descrito. Na verdade, o rendimento foi sempre negligenciável e os resultados não eram reprodutíveis. Trabalhando de forma convincente, os inventores acidentalmente descobriram que o composto (ii), que foi considerado como produto indesejável nas referências da arte anterior, pode ser convenientemente e eficazmente convertido no ligante hidroxidifosfina desejado de Fórmula A.
Assim, existe uma necessidade no estado da técnica de um processo para a preparação de ligantes hidroxidifosfina em alto rendimento. Estes ligantes hidroxidifosfinas são pré-catalisadores adequados para a fabricação
O
7 6/48 do enantiosseletiva de agrotóxicos opticamente ativos, particularmente herbicidas cloroacetanilida.
O processo da presente invenção é rentável, ecológico, simples e reprodutível.
Objeto da Invenção | 5 Um objeto da presente invenção é o de proporcionar intermediários quirais que são úteis na preparação de ligantes hidroxifosfina. | Outro objeto da presente invenção é o de fornecer intermediários que são úteis para a preparação de ligantes hidroxifosfina que são utilizados como ligantes sobre metais de transição em reações catalisadas por metais assimétricas.
Outro objeto da presente invenção é o fornecer o intermediários para a preparação de [(1R, 2R, 3S) -1,2-dimetil-2 ,3-bis (difenil-fosfina metil) ciclopentil)-metanol.
Outro objeto da presente invenção é o de fornecer intermediários que levam a uma síntese conveniente de ligantes hidroxidifosfina quirais em alto rendimento.
Outro objeto da presente invenção é proporcionar um | processo para a preparação de ligantes hidroxidiari!fosfina quirais. | Outro objeto da presente invenção é proporcionar um processo conveniente para a preparação de ligantes hidroxidiaritfosfina quirais em alto rendimento.
Outro objeto da presente invenção é proporcionar um processo conveniente para a preparação de ligantes hidroxidiarilfosfina quirais em alto 2 rendimento em que o processo não conduz à formação de oxidados e outras <<) 25 impurezas.
Outro objeto da presente invenção é o de fornecer um processo conveniente para a preparação de (1R,2R,3S)[(1R, 2R, 3S) -1,2-dimetil-2 ,3- bis (difenilfosfina metila) ciclopentil)-metanol.
Estes e outros objetos da invenção são realizados pela invenção definida a seguir.
Descrição resumida da invenção Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula: - a a o a aaa NS
7 7148 = CH;
RR ita | He or " em que: , R' é hidrogênio ou um grupo protetor de hidroxila; e Rº e Rº são iguais ou diferentes e são —independentemente selecionados a partir de halogênio ou -O- SO2-X, em que X é Po alquila C, - Cs; alquila C, - C, substituída por um ou mais grupos de halogêneo, ou fenila substituída ou não substituída em que o referido substituinte da fenila é selecionado a partir de halogênio, nitro e alquila C, - Ca, desde que quando Ré bromo, X não é p-toluila. Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula: CH; tio:
R HC oR'
U o em que: R' é hidrogênio, Z ou -SO2 - X; Rº e Rº são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados a partir de halogênio ou -O- SOz-X, em que X é alquila C, - C4; alquila C, - C, substituída por um ou mais grupos halogênio, ou fenila substituída ou não substituída, em que o referido substituinte da fenila é selecionado a partir de halogênio, nitro e alguila C, - Ci; e Z é um grupo protetor hidroxila selecionado a partir do grupo que compreende (tetrahidro-2H-piran-2-iia), (tetrahidro-2H-piran-2-ona-3-ila); tetra-hidro-2H-piran-2-alcoxi-6 -ila), em que o referido “alcóxi" inclui alquitóxi C, - Ca; triarilmetila, em que a referida arila é preferencialmente fenila não substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro, - O- alquilaC,-Ciíealquila C, - Ca; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-aril-isopropílico, em que a arila
A
S 8/48 é conforme definido acima;
RÉ “sizRÉ / We em que R; pode ser igual ou diferente e ser independentemente selecionado a partir de Ar ou alquila C, - Ca, em que o grupo arila é conforme definido acima, p-metoxi-benzila, - (CH)N(Rs) - A-(CH2).)-W, em que R; é hidrogênio ou alquila C, - Ca, A é -O- ou -S-, né de 0 a 5, W é selecionado a partir de hidrogênio, alquila C, - C,, -O- (alguila C, - C,) e arila, sendo a referida arila, - preferencialmente um anel fenila, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro e alquila C; - Cs, -(CH)N(Rs)-Ar, Pe 10 emquené conforme definido acima e arila é um anel fenila, não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro alquila C, - C,; 9-fenilxantil, e -C(= O)-R,, em que R; é selecionado a partir de alquila C, - Ca, alguila C, - C, halogenada e arila, e a referida arila é um anel fenila, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de | 15 halogênio, nitro e alquila C, - C,., desde que quando Rº é bromo, R? pode ser -O - SO, - X, com a condição de que X não é p-toluila. Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da fórmula: CcHa : , na oR' " em que: R' é hidrogênio ou Z; R? e Rº são iguais ou diferentes e são selecionados independentemente a partir de F, CI, Br, |; Z é um grupo protetor de hidroxila selecionado dentre tetra-hidro-2H-piran-2-ila, — tetra-hidro-2H-piran-2-ona-3-ila; — tetra-hidro-2H-piran-2- metoxi-B-ila, e tetra-hidro-2H-piran-2-etoxi-6-ila.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula:
” % 9/48 CH; Ar—
É Ar PR Ar 1 HC oR ' em que: Ar é um grupo arila, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo a 5 — compreendendo alquila C, - C,, alcoxi C, - Ca, (alquila C, - Ca)-amina, di-(alquila C, - o f o C.)-amina, nitro e alquila C, - C, substituída por um ou mais halogênios; | Í R' é Z ou -SOz-X; | | Em que X é alquila C, - C,; alquila C, - C, substituída por ; um ou mais halogênio, ou fenila substituída ou não substituída, em que o referido —substituinte da fenila é selecionado a partir de halogênio, nitro e alguila C, - Ci e Z é um grupo protetor de hidroxila selecionado dentre tetra-hidro-2H-piran-2-ila, — tetra-hidro-2H-piran-2-ona-3-ila; — tetra-hidro-2H-piran-2- metoxi-6-ila, e tetra-hidro-2H-piran-2-etoxi-6-ila. Em outro aspecto, a presente invenção fornece um — processo para a preparação de um composto de fórmula: a CH, P. aí A O as
TT õ H He Formula À Compreendendo a desproteção de um composto de formula |:
. 11/48 : " oH
OH ne Formula Vi 3; (B) desidratando o referido composto na presença de um agente desidratante para um composto de fórmula IV:
À
HC Formula V. : C) hidro-halogenação ou hidro-sulfonação de um composto de fórmula:
CH Ro o o ne Formula IV. para se obter um composto de fórmula il: Ha
RR Rº ' OH He Formuta ll |; (d) a proteção do grupo hidroxila do composto de fórmula ur
Ha
RR Rº
OH
HC Formula Ill para se obter um composto de fórmula |l: H. — R : o * a
HC Formula Ul (E) reagindo o composto de fórmula | a , « 1 ne vv 5 Formuia li com um sal de metal alcalino de difenilfosfina em um solvente orgânico, e (f) a desproteção do grupo hidroxila protegido para se obter um composto de fórmula: P. a A i Ara Hã 10 . Formuia À em que: Ar, é um grupo arila, não substituído ou substituído por
% 13/48 um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo compreendendo alquila C, - Ca, alcoxi C, - C,, (alguila C, - C,)-amina, di-(alquila C, - C.4)-amina, nitro e alquila C, - C, substituída por um ou mais halogênios; R' é um grupo protetor de hidroxila; e R? e Rº são iguais ou diferentes e cada um é | independentemente selecionados a partir de halogênio ou -O- SOz-X, em que X é alquila C, - Ca; alquila C, - C, substituída por um ou mais grupos de halogêneo, ou ! fenila substituída ou não substituída em que o referido substituinte da fenila é selecionado a partir de halogênio, nitro e alquila C2-C4. Descrição detalhada da Invenção Os presentes inventores descobriram oe surpreendentemente que os compostos de fórmula || são precursores excelentes para a preparação de ligantes hidroxifosfina e permitem a sua conveniente preparação com rendimento e pureza inesperadamente elevados. Sem se limitar pela teoria, acredita- seque os substituintes Rº e Rº são capazes de serem convenientemente deslocados por grupos diarilfosfina mediante a reação com um sal de metal alcalino de fosfeto de diarila em um solvente orgânico, em contraste com o grupo p-toluenossulfonato conhecido no estado da técnica. O grupo p-toluenossulfonato foi encontrado como sendo um grupo de partida ruim, que reduz o rendimento dos ligantes hidroxifosfina alvos Surpreendentemente, os compostos da presente invenção permitem a preparação de ligantes hidroxifosfina de maneira conveniente e em alto rendimento. Consequentemente, em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula: CH; o
F ne oR' n em que: R' é hidrogênio ou um grupo protetor de hidroxila; e Rº e Rº são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados a partir de halogênio ou -O- SOz-X, em que X é alquila C, - C,; alguila C, - C, substituída por um ou mais grupos de halogêneo, ou fenila substituída ou não substituída em que o referido substituinte da fenila é selecionado a partir de halogênio, nitro e alquila C, - Ca.
" 14/48 desde que quando Rº é bromo, X não é p-toluíla. Em um exemplo de realização preferido, Rº é halogênio. A escolha de um determinado grupo protetor de hidroxila como um substituinte R' não é particularmente limitante. De modo geral, R' pode ser qualquer grupo que possa ser convenientemente utilizado para proteger o grupo hidroxila de tomar parte em uma determinada etapa de qualquer síntese orgânica. Preferencialmente, o substituinte R' preferido deve ser capaz de ser facilmente reconvertido para o grupo hidroxila original. . A escolha do substituinte Rº e/ou Rº é essencial para os — 10 intermediários da presente invenção para ser precursores convenientes para os ligantes hidroxidifosfina quirais.
o Em um exemplo de realização, Rº e Rº podem ser iguais ou diferentes. Preferencialmente, R? e Rº é halogênio ou -O- SO, - X, em que X é alquila C, - C,; alquila C, - C, substituída por um ou mais grupos halogênio, ou fenila substituída ou não substituída em que o referido substituinte da fenila é selecionado a partir de halogênio, nitro e alquila C, - Ca. Neste aspecto, o substituinte preferido de Rº é um halogênio. Em um exemplo de realização, o grupo protetor hidroxila — pode ser selecionado dentre o grupo substituinte - Z ou - SO, - X. Assim, R' pode ser selecionado a partir de hidrogênio, Z e - SOx-X. Neste exemplo de realização, X pode ser selecionado a partir de alquila C, - C,; alqguila C, - C, substituída por um ou mais grupos de halogênio, ou fenila substituída ou não substituída, em que o referido substituinte da fenila é selecionado a partir de halogênio, nitro e alquila C; - Ca.
e 25 Neste exemplo de realização, Z pode ser selecionado a partir de tetrahidro-2H-piran-2-il, tetrahidro-2H-piran-2-ona-3-il; tetra-hidro-2H-piran-2- alcoxi-6 -il, em que o referido “alcóxi” inclui alquilóxi C, - Cs; triarilmetila, em que a referida arila é preferencialmente fenila não substituída ou substituída por um ou mais : substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro, - O- alguila C, - C, e alquila C, - CJ 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-aril-isopropílico, em que a arila é conforme definido acima; ao
A
R em que R; pode ser igual ou diferente e são selecionados independentemente a partir de Ar ou alquila C, - C,, em que o grupo arila é conforme definido acima, p-metoxi-benzila, - (CH),(Rs) - A-(CH2)-W, em que R; é hidrogênio ou —alguilaC,-C, Aé-O-ou-S-nédeOasS, Wé selecionado a partir de hidrogênio,
Ss . 15/48 alquila C, - Ca, -O- (alquila C, - C,) e arila, sendo a referida arila, de preferência um anel fenila, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a | partir de halogênio, nitro e alquila C, - Cs, -(CH)N(Rs)-Ar, em que n é conforme | definido acima e arila é um ane! fenila, não substituído ou substituído com um ou mais — substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro alguila C, - C,; 9-fenilxantil, e - C(= O)-R,, em que R7 é selecionado a partir de alquila C, - C,, alguila C, - C. halogenada e arila, e a referida arila é um anel fenila, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro e alquila C, - Ca. Neste exemplo de realização, Rº pode ser preferencialmente selecionado a partir de halogênio ou - SO2 - X, em que X é conforme definido acima. Além disso, de acordo com este exemplo de realização, Ré o preferencialmente halogênio. Contudo, os compostos são excluídos do escopo da presente invenção quando Rº é bromo e X representa um grupo p-toluila. Assim, neste aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula:
CH Sue Rº ne 'oR' " em que: R' é hidrogênio, Z ou -SO2 - X; oe Rº e Rº são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados a partir de halogênio ou -O- SOz-X. Neste exemplo de realização, X é alquila C, - C,; alquila C, - Ca substituída por um ou mais grupos halogênio, ou fenila substituída ou não substituída, em que o referido substituinte da fenila é selecionado a partir de halogênio, nitro e alquila C, - C,. Em outro exemplo de realização, Z pode ser selecionado a partir de tetrahidro-2H-piran-2-il, tetrahidro-2H-piran-2-ona-3-il; tetra-hidro-2H-piran- 2-alcoxi-6 -il, em que o referido “alcóxi" inclui alquilóxi C, - Ca; triarilmetila, em que a referida arila é preferencialmente fenila não substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro, - O- alquila C, - C, e alquila C, - Ca 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-aril-isopropílico, em que a aria é conforme definido acima;
« 16/48 Rº “siRó / W em que R; pode ser igual ou diferente e ser selecionado a ! partir de Ar ou alquila C; - C,, em que o grupo arila é conforme definido acima, p- : metoxi-benzila, - (CH)(Re) - A-(CH2),-W, em que R; é hidrogênio ou alquila C; - Ca, À é-O-ou-S,néde0Oas, Wé selecionado a partir de hidrogênio, alquila C, - Ca, -O- (alquila C, - C,) e arila, sendo a referida arila preferencialmente um anel fenila, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de =. halogênio, nitro e alquila C, - Ca, -(CH)N(Rs)-Ar, em que n é conforme definido acima e arila é um anel fenila, não substituído ou substituído com um ou mais substituintes o 10 selecionados a partir de halogênio, nitro alguila C, - Ca; 9-fenilxantil, e -C(= O)-R;,, em que R; é selecionado a partir de alquila C, - Ca, alquila C, - C, halogenada e arila, e a referida arila é um anel fenila, não substituído ou substituido por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro e alquila C, - Ca.
Em outro exemplo de realização preferido, X é — selecionado a partir de metila, trifluorometila, N-novafluorobutila; 2,2,2-trifluoretil, p- toluila, p-nitrofenila ou p-bromofenila.
No entanto, neste exemplo de realização, quando Rº? é bromo, X não inclui p-toluila, quando aparece no substituinte R?. Neste exemplo de realização, Z pode ser de preferência selecionado a partir de tetrahidro-2H-piran-2-ila, tetrahidro-2H-piran-2-ona-3-ila, ' tetrahidro-2H-piran-2-metoxi-6-ila, tetra-hidro-2H-piran-2-etoxi-6-ila; trifenilmetil-, em que um ou mais dos anéis fenila são opcionalmente substituídos por um grupo p- oe metoxi; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-fenilisopropil) , em que o referido anel fenila pode ser opcionalmente substituído por um grupo p-metoxi; CH; mer H;C APh ' Ph em que os grupos fenila podem ser opcionalmente substituídos por halogênio, nitro, alquilo C, - C, ou alcóxi C, - Ca, p-metoxi benzila; CHOCH;; CHXOCH,CH;OCH;; -CH.SCH;, -CH2SCH2-Ph, -CH(CH;)-O-CH;CH;; CH2Ph; -CH7 - o - nitrofenila; - CH2 - p - metoxifenila; - 9-fenilxantila, -Si(Me)s, Si(Et)s, - Si(i-Pr)a, -Si(Ph)Me,, -Si(t-Bu)Me>, -Si(t-Bu)Ph2, -C(O)CF3, -C(O)(t-Bu), e -C (O)Ph.
Consequentemente, neste exemplo de realização, a presente invenção fornece um composto de fórmula:
CH, Rº HC oR' " em que: R' é hidrogênio, Z ou -SO2 - X; R? e Rº são iguais ou diferentes e cada um pode ser o 5 — selecionado independentemente a partir de F, Cl, Br, | ou -O - SO - X, com a condição de que quando Rº é bromo, R? não é p-toluenossulfonato; X é metila, trifluorometila, n-novafluorobutila, 2,2,2- trifluoroetila, p-toluila, p-nitrofenila ou p-bromofenila; e Z é um grupo protetor de hidroxila selecionado a partir de tetrahidro-2H-piran-2-ila, tetrahidro-2H-piran-2-ona-3-ila, tetrahidro-2H-piran-2-metoxi- 6-ila, tetra-hidro-2H-piran-2-etoxi-6-ila; trifenilmetil-- em que um ou mais dos anéis fenila são opcionalmente substituídos por um grupo p-metoxi; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- fenilisopropil) , em que o referido anel fenila pode ser opcionalmente substituído por um grupo p-metoxi; CHz
A HC A Ph oe 15 Ph em que os grupos fenila podem ser opcionalmente substituídos por halogênio, nitro, alquilo C, - C, ou alcóxi C, - Ca, p-metoxi benzila; CHOCH3; CHOCH;CH;OCH;; -CH,SCH3 -CH2SCH2-Ph, -CH(CH;)-O-CH;CH;s; CH2Ph; -CH2 - o - nitrofenila; - CH7 - p - metoxifenila; - 9-fenilxantila, -Si(Me)s, Si(Et)s, - SI(IPr)s, -Si(Ph)Me,, -Si(t-Bu) Me, -Si(t-Bu)Ph2, -C(O)CFs, -C(O)(t-Bu), e -C (O)Ph. Ainda mais preferivelmente, R' é Z ou hidrogênio. Neste ou outros exemplos de realização preferidos, R? e Rº podem ser iguais ou diferentes, cada um independentemente selecionado a partir de F, Cl, Broul. Ainda mais preferivelmente, o grupo de proteção hidroxila pode ser selecionado a partir de tetra-hidro-2H-piran-2-ila, tetra-hidro-2H-piran-2-ona- 3-ila; tetra-hidro-2H-piran-2-metoxi-6-ila, e tetra-hidro-2H-piran-2-etoxi-B-ila. Consequentemente, neste exemplo de realização
" 18/48 preferido, a presente invenção fornece um composto de fórmula: CH;
RR . º ne oR'
U em que: R' é hidrogênio ou Z, Rº é F, CI, Br, 1, RP é F, CI, Brou!l; o 5 Z é um grupo protetor de hidroxila selecionado dentre tetra-hidro-2H-piran-2-ila, — tetra-hidro-2H-piran-2-ona-3-ila; — tetra-hidro-2H-piran-2- metoxi-6-ila, e tetra-hidro-2H-piran-2-etoxi-6-ila. Os compostos de fórmula Il de acordo com a presente invenção são intermediários adequados para a preparação de ligantes hidroxifosfina, que são ligantes cocatalíticos convenientes para a preparação enantiosselectiva de compostos de relevância farmacêutica e agroquímica. Os compostos de fórmula Ill | podem ser eles próprios preparados a partir dos compostos de éteres bicíclicos | revelados na Komarov et a/. que é integralmente incorporado ao presente. CH, o P He Por exemplo, quando R? é halogênio, ele pode ser preparado usando o seguinte esquema de reação: Ha Ha R R na ZafHei HH) oR* o Protect - OH . ne He Conforme referido acima, os compostos de fórmula |l são intermediários adequados para a preparação de ligantes hidroxifosfina, que são
" 19/48 ligantes cocatalíticos convenientes para a preparação enantiosselectiva de compostos de relevância farmacêutica e agroquímica. Estes compostos são convenientemente reagidos com um sal de metal alcalino de um diarilfosfida para obter os compostos intermediários adicionais de fórmula |, que são capazes de serem diretamente — desprotegidos para os ligantes hidroxifosfina alvo. Estes compostos de fórmula | são eles próprios novos e também constituem um aspecto da presente invenção.
Assim, neste aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula: CH; Ar P e A He 'oR' ' em que: Ar é um grupo arila, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo compreendendo alquila C, - C,, metóxi C, - Ca, (alquila C, - C,)-amina, di-(alquila C, - C,)-amina, nitro e alquila C, - C, substituída por um ou mais halogênios; e R' é um grupo protetor de hidroxila sendo Z ou - SO, - X; em que X é alquila C, - C,; alguila C, - C, substituída por um ou mais halogênios, ou fenila substituída ou não substituída, em que o referido o substituinte da fenila é selecionado a partir de halogênio, nitro e alquila C, - Ci; e Z é um grupo protetor de hidroxila selecionado dentre tetra-hidro-2H-piran-2-ila, — tetra-hidro-2H-piran-2-ona-3-ila; — tetra-hidro-2H-piran-2- metoxi-6-ila, e tetra-hidro-2H-piran-2-etoxi-6-ila.
A desproteção do grupo hidroxila mascarada, de acordo com a presente invenção, não é particularmente limitada e pode ser realizada, tal como convencionalmente praticado por um técnico hábil em química orgânica para o grupo protetor específico. Por exemplo, uma referência é desenhada em Carey & Sundberg, Capítulo 13.1, que discute as reações de desproteção dos grupos protetores de hidroxila. Tais reações de acordo com a presente invenção podem ser realizadas utilizando processos descritos no presente, todos os quais são incorporados ao presente pela referência.
i Os compostos da presente invenção podem ser obtidos em uma ampla gama de variações de substituintes. Estas variações podem também
" 20/48 alterar as propriedades estéricas e eletrônicas dos compostos resultantes, de modo a permitir a sua seletividade e atividade no processo homogeneamente catalisado a ser controlado. Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula A:
S : É am Par o né Formula À que compreende a desproteção de um composto de fórmula |: a Ha é x Par 2 ne Formula | t em que R' é um grupo protetor de hidroxila, e Ar, é um grupo arila, não substituído ou substituído por, o um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo compreendendo alquila C, - C,, alcóxi (alguila C;, - C,)-amina, di-(alquila C, - C,)- amina, nitro e alquila C, - C, substituída por um ou mais halogênios; Em um exemplo de realização preferido, cada grupo Ar; pode ser igual ou diferente, e cada um pode ser selecionado independentemente a partir de fenila, 4-metilfenila, 3,5-dimetilfenila, 3,5-diisopropilfenila, 4-metoxifenila, 4- metoxi-3,4-dimetilfenila, — 3,5-di-t-butiffenila, — 4-metil-amino-3,5-di-t-butilfenila, — 4- trifluorometilfenila e 3,5-difluorometilfenila.
Em um exemplo de realização mais preferido, cada grupo Ar, é fenila.
O termo “grupo protetor de hidroxila”, tal como utilizado no presente denota um grupo protetor introduzido nos compostos e intermediários da presente invenção pela reação com o grupo hidroxila de modo a obter a
" 21/48 quimiosseletividade em uma reação química subsequente. Na presente invenção, o termo “grupo protetor de hidroxila” significa, adicionalmente, os substituintes incluídos dentro da definição de R' especificada em qualquer aspecto ou exemplo de realização a seguir. O mascaramento de um grupo hidroxila nos compostos e intermediários da presente invenção evita que o grupo hidroxila protegido participe da reação e seja capaz de ser facilmente removido da posição de mascaramento, uma vez a reação desejada tenha terminado. Existem vários grupos protetores de hidroxila conhecidos no estado da técnica, e todos formam uma parte da presente invenção. - 10 Preferencialmente, a etapa de reação de desproteção de um composto de fórmula Il varia de acordo com o grupo de proteção específico utilizado para mascarar o grupo o hidroxila. A escolha do grupo de proteção específico e as reações de desproteção convenientes para o grupo protetor selecionado são conhecidas pelos químicos especialistas e não formam uma parte crítica da presente invenção. Em um exemplo de realização preferido deste aspecto da invenção, o grupo protetor de hidroxila é R', que pode ser selecionado a partir de Z ou -SOz-X. Em um exemplo de realização, X é selecionado a partir de alquila C, - C,; alquila C, - C, substituída por um ou mais grupos halogênio, ou fenila substituída ou não substituída, em que o referido substituinte no anel fenila é selecionado a partir de halogênio, nitro e alquila C, - C,. Neste exemplo de realização Z é um grupo de proteção da hidroxila selecionado a partir de tetrahidro-2H-piran-2-il, tetrahidro-2H-piran-2-ona-3-il; tetra-hidro-2H-piran-2-alcoxi-6 -ila, em que o referido e “alcóxi” inclui alquila C, - Ca; triarilmetila, em que a referida arila é preferencialmente um anel fenila não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro, - O- alguila C, - C, e alguila C, - Cs; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-aril-isopropílico, em que o arila é definido conforme acima; nº t Ar
R em que R; pode ser igual ou diferente e ser selecionado a partirde Ar ou alquila C, - C,, em que o grupo arila é conforme definido acima, p- metoxi-benzila, - (CH)n(Re) - A-(CH2))-W, em que Rs é hidrogênio ou alquila C, - Cy À é -O- ou -S-, né de 0 a 5, W é selecionado a partir de hidrogênio, alquila C, - Ca, -O- (alquila C, - C,) e arila, sendo a referida arila preferencialmente um anel fenila, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de — halogênio, nitroe alquila C, - C,, -(CH)N(Rs)-Ar, em que n é conforme definido acima e
Y ' 22/48 arila é um anel fenila, não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro alquila C, - Ca; 9-fenilxantil, e -C(= O)-R,, em que R; é selecionado a partir de alquila C, - Ca, alquila C, - C, halogenada e arila, e a referida arila é um anel fenila, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro e alquila C, - Ca.
Em um exemplo de realização preferido de qualquer aspecto descrito acima, X pode ser selecionado a partir de metila, trifluorometila, N- novafluorobutila; 2,2,2-trifluoretila, p-toluila, p-nitrofenila e p-bromofenila, enquanto Z é um grupo protetor de hidroxila selecionado a partir de tetrahidro-2H-piran-2ila, tetrahidro-2H-piran-2-ona-3-ila, tetrahidro-2H-piran-2-metoxi-6-ila, tetra-hidro-2H-piran- 2-etoxi-B-ila; trifenilmetil-- em que um ou mais dos anéis fenila são opcionalmente o substituídos por um grupo p-metoxi; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-fenilisopropil), em que o referido anel fenila pode ser opcionalmente substituído por um grupo p-metoxi; O da HC S-Ph » Ph em que os grupos fenila podem ser opcionalmente substituídos por halogênio, nitro, alquila C, - C, ou alcóxi C, - Ca, p-metoxi-benzila; CHOCH3; CH,OCH;CH,OCH;; -CH,SCH;,, -CH2SCH2-Ph, -CH(CH;)-O-CH;CH;; CH2Ph; -CH, - o - nitrofenila; - CH - p - metoxifenila; - 9-fenilxantila, -Si(Me)s, Si(Et)s, - Si(i-Pr)a, -Si(Ph)Me,, -Si(t-Bu)Me,, -Si(t-Bu)Ph2, -C(O)CF3, -C(O)(t-Bu), e -C (O)Ph.
Em um exemplo de realização adicional, Z é um grupo protetor de hidroxila selecionado a partir de tetra-hidro-2H-piran-2-ila, tetra-hidro-2H- o piran-2-ona-3-ila; tetra-hidro-2H-piran-2-metoxi-6-ila, e tetra-hidro-2H-piran-2-etoxi-6- ila.
Em outro exemplo de realização de qualquer aspecto anteriormente descrito, o grupo protetor adequado de acordo com a presente invenção e as reações de desproteção correspondentes são os fornecidos a seguir, todos os quais podem ser convenientemente utilizados em um exemplo de realização da presente invenção.
Preferencialmente, o grupo protetor hidroxila pode ser selecionado de modo a permitir a proteção e desproteção seletiva do grupo hidroxila de forma eficiente e deve ser inerte a uma reação que ocorre em qualquer outra fração dos compostos ou intermediários que ocorrem nos processos da presente invenção.
Grupo protetor As condições dejAs condições de reação de o rms fame o | ss 23/48 Grupo protetor As condições dejAs condições de reação de a ocre jsmmaeto 1 Metoximetil éter (- MeOC,3CIl, NaH emiMe-BBr, OC;OMe) TF; MeOC,CI em diclorometano na presença de i-Pr.EtN Metoxietoximetil éter -- |IMeEOCCOCClem |ZnBra; OC;0C;C;OMe) NaH e TF; TiCU; ] MeOC2.COC;Cl em —|Me-BBr,. o diclorometano na presença de i-Pr.EtN Metil tiometil éter ( - MeSC,CI em NaH ejHgCl2z, C;kCN/H20; OC,2SMe) TF IAQNO;,, TF em condições aquosas básicas 4 Benziloximetil éteres FOC,2C,2CI em|Hidrogênio em PtO,; Na/NH; (OC20C,F) diclorometano najem etanol presença de i-Pr.EtN Tetrahidropiranil éter Dihidropiran em ácido /Ácido acético em TF (aq.); (TP) p-toluenosulfônico em|Amberlist H-15 em MeOH ra a es EE, Benzil éter (-OC2F) Cloreto de benzita em |H2/PtO>; Li/NH;3. oe KHITF; FC2OC(=NH)CCI; em F;CSO;H 2-Naftilmetil éter (NAP) |2-clorometil naftaleno |Hidrogenolise H; em Pd/C si e e o 7 steres de p- Pp-MeOFC2CI em/H2/PtO;; metoxibenzila KH/TF; p-MeOFC20|Li/NH;z; CEENH)CCI; em |Ce(NH,)2(NO3)s F3CSO,3H ter de o-Nitrobenzila — [Cloreto de o- Fotolise a 320 nm nitrobenzila em e reeea Pera area mena e y 24/48 Grupo protetor As condições dejAs condições de reação de E ft cemençto Jamanta nitrobenzila em Hidrogenólise H; em Pd/C cu ve 9-fenilxantila '9-fenilxantil cloride Fotolise a 300 nm em Rn mare fot | 11 Tritil éter COCPh3) ou 4'- [Cloreto de trietila em Ácido médio, por exemplo, metonxitritila ou 4',4'- piridina na presença /80% aq.
ACOH a 20ºC idimetoxitritila de DMAP; F;C*BF,- e 12 Trimetilsilil éter (MesSiO- |RºSi-CI em piridina e |[H2O/ACOH/TF na relação de ) ou trietilsilil éter ou tri- /DMAP; RºSi-Cl em (3:5:11) por 15 horas isopropilsilil éter, diclorometano, fenildimetilsilil éter imidazol e DMAP; R3Si-OTf em i-Pr.EtN i em diclorometano 13 t-butildimetilsilil éter (t- [Triflato de t- Hidrólise ácida ou F' a partir de anos bunameiats — [ricas t-Butildifenil silil éter (t- = [t-BuF2Si-Cl em F' a partir de n-BuaNF BuF2Si-OR) piridina e DMAP; t- (condições básicas) ou BuF,2Si-Cl em HF/H20/C;CN ou HF piridina ou diclorometano, SiF4.C2C2. oe imidazol e DMAP; tt-BuF,Si-OTf em i- Pr.EtN em diclorometano Acetatos (-0,CC;3) |Anidro acético em K2C0; em metanol sob refluxo piridina ou cloreto de jou KCN em metanol sob acetila em piridina refluxo ou NHs/MeOH, LiOH á em TF/H;O Trifluoroacetatos Anidro trifluoroacético |KC0; em MeOH ou cloreto de ta ea 17 Pivaloato Cloreto de t-butilacetil [Base média OO pes Doo |
” 25/48 Grupo protetor As condições dejAs condições de reação de O Tests demeeçto isento sa as OO O O O Benzoato Cloreto de benzoila = [Base média ou KCN/MeOH Í ou anidrido benzóico sob refluxo ou cianeto de benzoíila ou benzoil tetrazol A lista tabulada acima é exemplar e não pretende ser : exaustiva. Além disso, os grupos protetores de hidroxila e as reações de desproteção e correspondentes, incluindo condições aí mantidas são discutidos em J. Chem. Soc Perkin Trans. 1, 1998, 4005-4037, que é integralmente incorporada ao presente pela referência.
Foi de fato surpreendente que um composto de fórmula | da presente invenção possa ser facilmente desprotegida para o composto desejado de fórmula A em alto rendimento. Os presentes inventores descobriram que, sob as condições de reação descritas em Tetrahedron Asymmetry, 13 (2002), 1615-1620, estecomposto de fórmula A não foi detectado possivelmente devido a este composto ser extremamente susceptível à oxidação. Por conseguinte, o rendimento do composto alvo de fórmula A foi considerado negligenciável no processo divulgado em Tetrahedron Asymmetry, 13 (2002), 1615-1620. Em um exemplo de realização, o composto de fórmula | é extraído e armazenado sob atmosfera de argônio para evitar asuaoxidaçãoem contacto com o ar.
o Em um exemplo de realização, o composto de fórmula |:
RÃ E 1 Aí i
R He Formula | é preparado pela substituição nucleofílica dos grupos de saída R? e Rº presentes em um composto de fórmula |l com um sal de metal alcalino dediarilfosfina em um solvente orgânico.
| me o AA E o o o PSsPSOá Cerro óoók| DI Ek o: IP jD>DIEEO IT EI o o o a ap % 26/48 h " 2 a He ' Formula Il Preferencialmente, pode ser utilizado o sal de lítio de difenilfosfina (LiPPhz2). Verificou-se que os grupos de saída R? e Rº são grupos de saída eficientes para a substituição nucleofílica em comparação com o grupo de saída "“tosilato” e, assim, conduz a um rendimento surpreendentemente elevado do e composto alvo de fórmula A. Por conseguinte, neste aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula: x ó "” to,
H né Formula À compreendendo:(a) a reação de um composto de formula || i a Rº de! He Formula com um sal de metal alcalino de difeniifosfina em um solvente orgânico, e opcionalmente, em que R* não é hidrogênio, (b) a desproteção do grupo hidroxila protegido para se obter um composto de fórmula A: x ns te, " ne 15 . Forms À Em um exemplo de reação, os reagentes preferidos úteis
A | | " 27/48 | para a introdução no grupo diarila podem ser cloreto de tionila, piridina, pentacloreto de fósforo e dibrometo de trifenilfosfina em N N-dimetilformamida, trifenilfosfina, e tetracloreto de carbono, tris(dimetilamino)fosfina e bromo, o-fenilenofosfocloridrato e bromo, tris(dimetilamino) fosfina e tetracloreto de carbono e tri-n-octifosfina e tetracloreto de carbono. No entanto, outras vias de síntese que são conhecidas por um perito em química orgânica não estão excluídos e podem ser convenientemente utilizadas de acordo com um exemplo de realização da presente invenção.
Os substituintes R? e Rº podem ser iguais ou diferentes e cada um pode ser independentemente selecionado a partir de halogênio ou -O- SOz-X, em que X é alquila C, - C,; alguila C, - C, substituída por um ou mais grupos de halogêneo, ou fenila substituída ou não substituída em que o referido substituinte da eo fenila é selecionado a partir de halogênio, nitro e alquila C2-C4. No entanto, quando Rº é bromo, X não inclui p-toluila. Em outro exemplo de realização, os substituintes preferidos Rº e Rº são halogênio.
Em um exemplo de realização preferido, Rº e Rº são selecionados dentre F, CI, Br e |, e -O-SOz-X, em que X é selecionado a partir de metila, trifluorometila, n-novafluorobutila, 2,2,2-trifluoroetila, p-nitrofenila ou p- bromofenila.
Em um exemplo de realização preferido, ambos, Rº e Rº são selecionados a partir de F, CI, Brel.
Em outro aspecto, o composto de fórmula |! é obtido pela proteção do grupo hidroxila em um composto de fórmula Ill: e A
X H
HC Formula Ii Os grupos substituintes Rº e Rº neste aspecto da presente invenção são conforme definido anteriormente em qualquer/todos os aspectos e formas de realizações. Preferencialmente, o grupo protetor hidroxila pode ser selecionado a partir dos grupos listados como na tabela acima de modo a permitir a proteção e desproteção seletiva do grupo hidroxila de forma eficiente e deve ser inerte a uma reação ocorrendo em qualquer outra fração dos compostos ou intermediários que ocorrem nos processos da presente invenção.
. ' 28/48 O substituinte R' pode depender do grupo de proteção selecionado, mas pode ser definido de acordo com qualquer aspecto ou exemplo de realização anteriormente citado. A escolha do grupo de proteção específico e as reações de desproteção convenientes para o grupo protetor selecionado são conhecidas pelos químicos especialistas e não formam uma parte crítica da presente invenção. Por conseguinte, neste aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula:
K "P SC Xo, i ne Formula A compreendendo: (a) a proteção do grupo hidroxila do composto de fórmula
UM Ha Rê
R
OH ne Formula Il o para se obter um composto de fórmula |l: em " : " Formula (b) reagindo o composto de fórmula Il
% 29/48 . es " | " be ne Format com um sal de metal alcalino de diarifosfina em um solvente orgânico para se obter um composto de fórmula |; e (c) a desproteção do grupo hidroxila protegido para se obterum composto de fórmula:
E é h o “ ja me Formas À | Os substituintes R', Rº e Rº de acordo com o presente aspecto podem ser selecionados de acordo com as definições de qualquer aspecto ou exemplo de realização citado acima na invenção. Em outro aspecto ainda, o composto de fórmula Ill: H; ; b o o "” Formula HI é obtido por hidro-halogenação ou hidro-sulfonação de um intermediário possuindo a fórmula IV: -s MM o ne Formas v Foi de fato surpreendente que hidro-halogenação do anel intermédio fechado com a fórmula IV conduziu exclusivamente a formação de um produto possuindo um grupo hidroxila posicionado na posição menos impedida, o que
É 30/48 conduziu a um aumento surpreendente no rendimento do composto final de fórmula A. Esta quimiosseletividade surpreendente foi observada de maneira mais pronunciada quando ambos, R? e Rº, foram selecionados a partir de F, Cl, Br e |, na presença de reagentes de halogenação conhecidos. Neste exemplo de realização, a escolha do agentede halogenação particular não é particularmente crítico e pode ser determinado por um técnico do assunto. Em um exemplo de realização preferido, o agente de halogenação adequado pode ser selecionado a partir de: (A) halogênio em ACOH ou CISO;zH; (B), Zn(Hal),; em H(hal); (C) B(hal); em Ph3P; e o (d) B(hal); em p-TsCI. Estes agentes de halogenação são apenas para serem entendidos como exemplares e não devem ser considerados exaustivos. Um perito na arte pode escolher outros agentes de halogenação, que são conhecidos no estado da técnica. Assim, neste aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula: . É Ha - a A ea,
HC Formula À oe compreendendo: (a) hidro-halogenação ou hidro-sulfonação de um composto de fórmula IV: | í o He ' Formula IV para se obter um composto de fórmula Ill:
& 31/48 Ha 2
RR ne Formula Il M (b) protegendo o grupo hidroxila do composto de fórmula m: CH, > o | ne Formula 1 M para se obter um composto de fórmula |l: " 2 a ne Fomnuta 1 (c) reagindo o composto de fórmula Il Hs o * - ne ' Formula 1! i com um sal de metal alcalino de diarifosfina em um solvente orgânico; e desprotegendo o grupo hidroxila protegido para se obter um composto de fórmula:
É Ê A. a X.
KH né Formula A |
As definições dos substituintes R', R? e Rº de acordo com o aspecto da presente invenção são de acordo com as definições fornecidas em qualquer aspecto ou exemplo de realização anterior. Em outro aspecto, o composto de anel fechado da fórmulalv: ecH, 3 o o no Formula V pode ser preparado de acordo com o processo descrito em Tetrahedron Asymmetry, 13 (2002), 1615-1620, em que a produção de tal composto é descrita como um subproduto indesejado.
Alternativamente, o referido composto de anel fechado pode ser preparado pela desidratação de um diol com a fórmula VI para se obter o éter Cíclico resultante.
Ha 3 / oH 1 oH 6 né Formula VI Em outro exemplo de realização, o éter cíclico pode ser obtido pela redução de um derivado camphor 9-substituido com a fórmula V para se obter um intermediário diol:
À
R o o ne Formula V.
y e sujeitando o diol resultante da desidratação na
% 33/48 presença de um agente desidratante para se obter o referido composto de éter cíclico. O agente redutor utilizado nesta etapa do processo, não é particularmente crítico, mas pode ser qualquer agente redutor normalmente utilizado em síntese orgânica para reduzir cetonas em alcoóis. Em um exemplo de realização particular, o agente redutor preferido pode ser hidreto de lítio alumínio. Em outro exemplo de realização, o agente redutor pode ser adicionalmente selecionado a partir de borohidreto de sódio e hidrogênio com um catalisador de metal de transição. Preferencialmente, o agente desidratante pode ser selecionado a partir de cloreto de sulfonila para-tolueno, brometo de zinco em HBr e ácido sulfúrico, embora outros agentes de desidratação não estejam excluídos. Consequentemente, neste aspecto, a presente invenção o fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula: ao oh ”. Am 1 de ne Formula À compreendendo: (a) a redução opcional de um composto de fórmula V: Hs R | He Formuta V. com um agente redutor para se obter um composto de fórmula VI: o
F ou Forms Vi ; (b) a desidratação do referido composto VI na presença de um agente desidratante para um composto de fórmula IV:
ç 34/48 CH, - o He Formula IV. (c) a hidro-halogenação ou hidro-sulfonação de um composto de fórmula IV: CH, - - nº o ne Formula IV. para se obter um composto de fórmula Ill: Rn ' o né Formula II 5 (d) a proteção do grupo hidroxila do composto de fórmula o W: | Ha " : : . Z Formula 1 para se obter um composto de fórmula |l: Ha 2 " ne Fomnuia 1
É 35/48 (e) e a reação do composto de fórmula |! Hs 7 ne Fomui 1 com um sal de metal alcalino de diarifosfna em um solvente orgânico, e (f) a desproteção do grupo hidroxila protegido para se obter um composto de fórmula: o mo fo : 2P An A oa |
H | He | Formula À em que Ar,, R', RR e Rº são conforme descrito em qualquer aspecto ou exemplo de realização anteriormente descrito.
Em outro exemplo de realização deste aspecto, o intermediário diol formado a partir da redução do derivado de camphor, 9 — substituído não pode ser extraído separadamente, mas o diol formado in situ pode ser submetido a desidratação sob condições básicas para se obter diretamente o éter cíclico o intermediário sem separar o intermediário diol. Assim, neste exemplo de realização, um composto possuindo a fórmula IV: o À o ne Formula v é obtido pela redução de um composto de fórmula:
e 36/48 cHs . R o
HC Formula V. com um agente redutor, e submetendo a mistura de reação formada in situ à desidratação na presença de um agente desidratante. Em um exemplo de realização preferido, os agentes de oe 5 desidrataçãoe de redução podem ser selecionados conforme descrito acima. A representação esquemática do processo da invenção é mostrada abaixo no Esquema 1. R o O Rn ——.> —
H v Vl WN . erre oo 1 / " " Po Az PAr, " —>> f or
H 1
EXEMPLOS
PREPARAÇÃO DE FÓRMULA VI O anidrido cíclico V (Rº = Br, 3,5gm, 13,3mmol) foi dissolvido em éter seco (200 ml) e agitado. A solução foi arrefecida a 20 ºC e õ 37/48 | adicionou-se hidreto de alumínio e litio (2,1 gm, 55,2mmol) em pequenas porções sob | agitação contínua. A mistura da reação foi então aquecida até o refluxo durante cinco horas e em seguida arrefecida a 25 ºC. O tetrahidrofurano (THF) (100 ml) foi adicionado à massa de reação, seguido pela lenta e cuidadosa adição de água (10 ml!) Amisturada reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em evaporador rotativo para se obter a massa sólida que foi cristalizada a partir de clorofórmio para se obter o produto VI desejado em 77,4% de rendimento (2,6 9, 10,3 mmol, m.p. 116-119 ºC). EXEMPLO 2
PREPARAÇÃO DE FÓRMULA IV O composto VI (Rº = Br, 13 gm, 51,79mmol) foi dissolvido em tetracloreto de carbono (225 ml) e agitado. Foi adicionada trifenil fosfina (30 gm, o 114,5mmol) e a mistura foi agitada. A mistura da reação foi agitada adicionalmente sob refluxo durante 24 horas. Ela foi arrefecida até 25 ºC e n-hexano (200 ml) foi adicionado. O precipitado de óxido de trifenil fosfina foi filtrado. O filtrado foi concentrado em evaporador rotativo para se obter o produto sólido bruto (12 9). O produto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando n-hexano:acetato de etila como eluente (9:1). A fração pretendida foi evaporada em evaporador rotativo para se obter o produto IV puro (8 g, 34,33mmo]l, rendimento 71,8%). EXEMPLO 3 —— E .
R R
R e o ne HH —H WV mm O composto de fórmula IV (12,87 mmol) foi dissolvido em diclorometano (100 ml) sob agitação e arrefecido a -10 ºC. Tri-halogeneto de boro (23,9m mol) em 60 m! de diclorometano foi adicionado de maneira gradual enquanto a | temperatura era mantida. A temperatura foi então deixada chegar a 25 ºC e em seguida a mistura da reação foi mantida a 60 ºC durante 1-2 horas. Foi então arrefecida até O ºC e uma solução de hidróxido de sódio aquoso a 10% (150 mi) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução salina seguida por água e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi evaporada em evaporador rotativo para se obter o
Pa e + - 38/48 produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna utilizando n-hexano: acetato de etila (95: 5) para se obter o composto de fórmula Ill.
A Tabela 1 lista o número de compostos de fórmula Ill possuindo diversas substituições preparadas pelo processo do Exemplo 1.
Reage |MP/ IR (Cm”) NMR (5,ppm) Rendimen nte BP to /proprieda des CI |Br |Triclore 63-66 3369, 2960, 0,83 (s,3H,) 1,1 (s3H) 53% / | to de 2865,1450,1425,137 1H) 1,4- borôniolºc. |5,1245, 1024, 677 |" 1-9(8-2H) ,2,9(8,1H) 1,4-2,6 Isólido (m,5H) 3,5-3,9 (m 4H) Tribrom 55-58 [3372, 2967, 0,79 (s,3H,) 1,1(s,3H), 65% / ºC 2881,1457,1426,137 14- i e eto de 6,1244,1019,710,63 2,0(s,2H), 2,25(s,1H,), 1,4- |sólido borônio 7 2,5(m,5H), 3,4-3,8(m 4H) 3 Tribrom] ;- 1; [3374, 2958, 0,9(s,3H,) 1,1(s,3H), S%Nlíquid eto de 1-9! (2873 1459,1428,137 |1.7(s,2H),2,6(s,H) T2%Nqui borônio |do 7,1249,1189,1024, |,1,38-2,45(m,5H),-,3,4- Oo viscoso e B 651,540 lodeto visco 3,8(m 4H) de so sódio EXEMPLO 4 . Os grupos hidroxila no composto de fórmula Il! podem ser protegidos utilizando processos conhecidos na técnica para se chegar a compostos o adicionais da presente invenção. CHs [A 3 Rº Ro N : Y* Ss R > 2 O ——."— [> ÃO oR'
OH HC ne Formula Wi Formula ! O composto de fórmula Ill acima (13,37mmol) foi dissolvido em diclorometano (50 ml) e agitado. O reagente protetor adequado (20,06 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de um catalisador adequado (0,668 mmol).
A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10-12 horas. À
J 39/48 reação foi monitorada por TLC. Após o término da reação, foi adicionado água e as camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado em evaporador rotativo para se obter o produto composto de fórmula Il. A Tabela 2 lista o número de compostos de fórmula |! possuindo diversas substituições preparadas pelos processos discutidos acima.
À nto e proprieda des o 14 ITetrahidro |Piridinio p- THP 135-140 |3054, 0,83 (s, 95%, Óleo pirano tolueno- ºC 2949, 3H), 1,13 sulfonato 2876, (s, 3H) 1,5- 1422, 2,6 (m, 1265, 11H) 3,4-
1032. —[40(m,4H) 896,740, 135 (m, 2H) 0a 3,8 (m, 2H) 4,2(t 1H) Cloreto de TB 252- 255/2955, 0,1 (s, 6H) |58,5%/ t-Butil DM ºc 2930, 0,8 (s, 9H) |massa Dimetil silil) Ss 2874, 1,0(d,6H), |viscosa o 1467, 1,2-1,7 (m, 1383, 5H) 3,3 (d, 1253, 1H) ,3,5-4,0 1088, 937, |(m, 4H), : 839, 776, |4,1(t1H) 640
L | 40/48 Reagente |Catalisado NMR Rendime protetor |r (5,ppm) nto e des Cloreto de |Dimetil Ben 260- 265/2962, 0,76(s, 3H), [44,78/ benzoila jamino zoíla ºc 2870, 1,2 (s, 3H), jÓleo piridina 1719, 14 1450, 2,6(m,5H), 1273, 3,4 (s 2H) 1112, 3,5-4,0 (m, e | 1069, 4H) 7,4-8,0 1025, 175 |(m, 5H)
7 |Trifluoro nada Br |TriflulBr |/270- 274/2970, 0,85 (s, 91%/ Oleo acético oroa ºc 2860, 3H), 1,12 jviscoso anidro cetila 1784, (s, 3H), 1,4-
1464, 2,7 (m, 5H), 1402, 3,6 (s, 2H), 1382, 3,6-4,0 (m, 1346, 4H) 1223, 1158, 774, 733 e & anidrido — [Ácido Aceti 250- 255/2966, 0,95 (s, 79,3%/ acético — |dodeca la ec 2877, 3H),1,14 (s, |Óleo tungstofosf 1739, 3H), 2,1 (s, |lviscoso Jórico 1464, — 3H) 1,3-2,7 1433, (m, 5H), 1379, 3,3-3,7 (m, 1238, 4H), 3,8 1034, 982, |(s,2H) 709, 640 Tetrahidro |[Sulfonato [CI |THP 142-148 |3050, 0,99 (s, 46,0%/ pirano'1 de p- 2950, 3H), 1,10 [óleo tolueno 2875, (s,3H), 1,5- piridinio 1420, 2,5(m,
% 41/48 Reagente |Catalisado IR (Cm”) |NMR Rendime protetor |r (5,ppm) nto e des 1261, 11H), 3,4- 1030, 890, |4,0 (m, 4H), 735, 700 |j4,1 (t1H), 3,6 (m,2H), 14,0 (m, 2H) Cloreto de CI |TB 248-252 |[2955, 0,1 (s, 6H), [48,0%/ e t-Butil DM 2936,28 |0,9(s, 9H), jóleo dimetil Ss 75, 1467, 11,0 (d, 6H), silila 1388, 1,2-1,6 (m, ] 1258, 5H), 3,4 (d, 1090, 935, 1H), 3,5-4,1 835, 775 |(m, 4H),4,2 640 (t1H) 11 iCloreto de |Dimetil cl Ben 262-268 |2960, 0,78 (s, 45,2%/ benzoila jamino zoila 2872, 3H), 1,3 (s, [óleo piridina 1720, 3H), 1,5-2,5 1452, (m,5H),3,3 1275, (s,2H), 3,5- o 1109, 14,0 (m, 4H), 1067, 7,5-8,4 (m, 1023, 720 |5H)
12 jÁcido CI |Triflu 268-272 2965, 0,9 (s, 3H), [89,0%/ trifluoro oro 2862, 112s, Óleo acético — | aceltil 1780, 3H), 1,4-2,5 lviscoso anidro a 1465, (m, 5H), 3,5
1410, (s, 2H), 3,6- 1385, 4,1 (m, 4H) 1345,
1225,
1160, 770,
720
À 42/48 Reagente |Catalisado NMR Rendime protetor jr (5,ppm) nto e des 13 jAnidrido jÁcido CI — jAceti 250-256 |2960, 0,87 (s, 75,3%] acético Dodeca la 2873, 3H), 1,415 jóleo Tungstofosf 1735, (s, 3H), 2,0 órico 1462, (s, 3H), 1,5- 1420, 2,5 (m, SH), 1365, 3,3 (s,2H), e 1250, 3,4-4,0 (m, 1030, 970, 4H) 700, 630 14 |Tetrahidro|P- TH 148-152 |3040, 1,0 (s, 3H), [49,18% / pirano itoluenossulfo P o 2941, 1,07 (s, óleo nato de 2864, 3H), 1,4-2,7 piridínio 1425, (m,11H), 1265, 3,4-4,3 (m, 1032, 880, |4H), 3,5 (m, 720, 705 [2H),4,0(m, 2H), 4,1(t 1H) oe 15 j|Cloreto de TB 240-248 |2940, 0,2 (s, 6H), [40,74% / t- DM 2930, 0,9 (s, 9H), Óleo butildimeti Ss 2857, 1,2 (d, |viscoso | sílila 1476, 6H), 1382, 1,4-1,8 1253, (m, 5H), 3,3 1092, 930, (d, 830, 745, |[1H), 3,5-4,2 622 (m,4H) 4,3 (11H) Cloreto de |Dimetil Ben 258-263 2957, 0,8 (s, 3H), [39,06% / benzoila jamino zoíla o 2872, 1,2 óleo piridina 1720, (s,3H),1,5-
% 43/48 Reagente |Catalisado NMR Rendime protetor |r (5,ppm) nto e des Eee pes] 1378, 3,3 (s,2H) 1313, 3,6-4,1 (m, 1173, 4H), 7,6- 1110, 996, |8,8(m, 5H) 708, 640, e 612 17 jAnidrido Triflu 268-273 |2964, 1,0 (s, 3H), [66,7%/ trifluoroac oroa º 2873, 1,2 (s, 3H), [óleo ético cetil 1784, 1,5-2,5 (m, a 1462/13 |/5H),3,3 181, 1348, |(s,2H) 3,4- 1222, 3,8 (m, 4H) 1162, 1085, 774, 732, 651 602 Anidrido [Ácido [Aceti 220-228 |2963, 0,91 (s, 54,55% / oe acético — |Dodeca la o 2874, 3H),1,3(s, jóleo Tungstofosfó 1738, 3H), 1,3-1,9 rico 1463, (m, 5H), 2,2 1426, (s, 3H), 3,4 ( 1378, s,2H) 3,5- 1238, 4,0 (m, 4H) 1080, 1030, 973, 755, 655, 1605 19 |Tetrahidro |P- OTs |TH 2942, 0,85-1,05 [25,0% pirano ttoluenossulfo P 2870, (m, 6H), Óleo nato de 1400, 1,1-24 viscoso
. 44/48 — — - pi - .- - — | | Reagente |Catalisado NMR Rendime protetor |r (5,ppm) nto e proprieda des 1245, (m, 11H), 1020, 890, 2,44 (s, 742, 697 3H), 3,0- 14,0 (m, 6H), 4,28 (dd, 1H), 4,5 e (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,76 (dd, 2H) EXEMPLO 5 Os compostos da presente invenção foram usados para preparar convenientemente os ligantes hidroxifosfina desejados. Os compostos da presente invenção foram convenientemente reagidos com sais de metais alcalinos de fosfeto de diarila para a obtenção de compostos intermediários, que foram convenientemente desprotegidos para ligantes hidroxifosfina alvo. ano fa R S Ed . 2 PA
R ' oR' oR ne ne " ' amo EH ano Ha » "e » Aí V a a PA, PA ' H HC ne 1 Target compound Os seguintes compostos foram preparados usando as condições de reação conforme tabelado abaixo. O composto de fórmula Il (9,04 mmol)
: 45/48 foi dissolvido em THF (50 mL). A mistura foi arrefecida até -50 ºC e uma solução de difenilfosfeto de lítio (80% em THF, 39,47 mmol) foi adicionada, sob atmosfera de nitrogênio.
A massa de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12-15 horas.
A massa de reação foi aquecida até o refluxo durante 2 horas.
A massa foi ainda arrefecida a 0-5 ºC e foi adicionada água gelada à mesma.
O produto foi extraído em clorofórmio e a camada orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de sódio.
O solvente foi removido sob vácuo e a massa concentrada mantida a 0-5 torr a 55 ºC durante 2 horas.
A massa concentrada foi dissolvida em um solvente (25 ml)eoreagente de desproteção (1 mmol%) foi adicionado.
A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10-12 horas.
A reação foi monitorada por TLC, após o o término da reação.
O solvente foi removido sob vácuo.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando n-hexano: acetato de etila 90:10 como eluente.
TABELA3 O composto alvo foi preparado utilizando os compostos de fórmula Il, utilizando o processo descrito acima.
Reagent [ICatalisador |Compost |Rendiment e diaril- jde o Alvo oe fosfina idesproteção, |P(Ar,) propriedad Solvente, es Temp. o
“ 46/48 Reagent iCatalisador |Compost |Rendiment e diaril- jde o Alvo oe fosfina idesproteção, |P(Ar;) propriedad Solvente, es Temp.
THP PPh2Li |PPTS .Álcool |P(Ph2)2 [82%, 0,92 (s,3H), etílico líquido 1,02 (s,3H), 50ºC viscoso 1,15-1,50 (m,3H), 1,9- 2,0(m,1H),2,19 | - 2,32(m,2H), o 2,4(dd, 1H), 2,65(dd, 1H), 3,3(d, 1H), 3,48 | (s,1H) 3,75 (d, 1H) 6,95-7,1 (m,12H), 7,57(t,2H), 7,58- 7,62(m,4H), 7,75(t, 2H) 37 |tButil PPh2Li |Decaborano |P(Ph2)2 [80%, oe dimeti .Metanol, líquido Isilila Ambiente viscoso 38 |Benzo PPh2Li [KCN P(Ph2)2 81%, ila Metanol, líquido Refluxo viscoso í THP [Br Br |[PPh2Li |PPTS, Álcool |[P(Ph2)2 [85%, etílico líquido 50ºC viscoso t-Butil PPh2Li [Decaborano |P(Ph2)2 [85% dimeti .Metanol, líquido | Ambiente viscoso silila
% 47/48 Reagent |Catalisador |Compost |Rendiment e diaril- jde o Alvo oe fosfina |desproteção, |P(Ar,) propriedad Solvente, es Temp. 41 j|Benzo PPh2Li |KCN P(Ph2)2 [83%, ila .Metanol, líquido Refluxo viscoso 42 |THP P(3,5 PPTS .Alcool |P(3,5 52%, 0,84 (s,3H), Xiílila)2Li jetílico Xílila), líquido 0,92-0,96 oe 50º viscoso (m,12H), 1,01- 1,05 (m,12H), 1,1(s,3H), 1,21-1,56 (m,3H), 1,98- 2,05(m,1H), 2,21- 2,35(m,2H), 2,4(dd,1H), i 2,65(dd, 1H), 3,45(d, 1H), 3,48 (s, 1H) 3,77 (d, 1H) o 6,98-7,15 (m,12H), 7,42(t, 2H), 7,58- - 7,62(m,4H), 7,85(t,2H) [t-Butil P(3,5 Decaborano |P(3,5 50%, dimeti Xilila)2Li |.Metanol, Xílila), líquido | sílila Ambiente viscoso 44 |Benzo P(3,5 KCN P(3,5 42%, U Xilila)2Li |.Metano!l, Xilila), líquido Refluxo viscoso
% 48/48 Reagent |Catalisador |Compost |Rendiment e diaril- jde o Alvo oe fosfina |desproteção, |P(Ar,) propriedad Solvente, es Temp.
THP P(3,5 PPTS , Álcool |P(3,5 55%, Xilila)2Li jetílico Xílila), líquido 50ºC viscoso t-Butil P(3,5 Decaborano |P(3,5 57% dimeti Xilila)2Li .Metanol, Xílila), líquido o 1 Ambient viscoso silil 47 |Benzo P(3,5 KCN P(3,5 60%, ila Xilila)2Li |.Metanol, Xilila), líquido Refluxo viscoso Embora a invenção tenha sido demonstrada e descrita com referência a determinados exemplos de realização preferidos e alternativos, a invenção não está limitada a estes exemplos de realização específicos.
Pequenas variações e diferenças não substanciais nas diversas combinações de substituintes e o posicionamento relativo entre os mesmos podem ocorrer para os técnicos no assunto, e ainda permanecer dentro do escopo da presente invenção, tal como reivindicado e seus equivalentes. o | | | |

Claims (33)

y ) Reivindicações
1. Composto, caracterizado por ser de Fórmula: CHa -
RR HC oR' " em que: R' é hidrogênio ou Z; R? e Rº são iguais ou diferentes e são selecionados oe independentemente a partir de F, CI, Br, |; Z é um grupo protetor de hidroxila selecionado dentre tetra- hidro-2H-piran-2-ila, tetra-hidro-2H-piran-2-ona-3-ila; tetra-hidro-2H-piran-2-metoxi-6-ila, e tetra-hidro-2H-piran-2-etoxi-6-ila.
2. Composto, caracterizado por ser de Fórmula: CH; Rê . R 1 H3C OR o W em que: R1 é hidrogênio ou um grupo protetor de hidroxila; e R? e Rº são iguais ou diferentes e são independentemente ' selecionados a partir de halogênio ou -O- SOxz-X, em que X é alquila C, - C,; alguila C, - Ca, substituída por um ou mais grupos de halogêneo, ou fenila substituída ou não substituída em que o referido substituinte da fenila é selecionado a partir de halogênio, nitro e alquila C, - Ca; Contanto que quando R? é bromo, X não é p-toluíla.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o grupo de proteção da hidroxila é selecionado a partir de Z ou -SOz-X, em que Z é selecionado a partir do grupo que compreende (tetrahidro-2H- piran-2-ila), (tetrahidro-2H-piran-2-ona-3-ila); tetra-hidro-2H-piran-2-alcoxi-6-ila), em que o
E: 2/9 referido “alcóxi” inclui alquilóxi C, - Ca, triarimetóxi em que a referida arila é preferencialmente fenila não substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro, -O- alquila C, - C, e alquila C, - Ca; 1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-aril-isopropílico, em que a arila é conforme definido acima; " Ar
R em que R; pode ser igual ou diferente e são selecionados independentemente a partir de Ar ou alquila C, - C,, em que o grupo arila é conforme definido acima, p-metoxi-benzila, - (CH)n(Rs) - A-(CH>).)-W, em que R; é hidrogênio ou alquila C, - Ca, A é -O- ou -S-, né de 0 a 5, W é selecionado a partir de hidrogênio, alquila Ci- Cy, -O- (alquila C,- C,) e arila, sendo a referida arila um anel fenila, não substituído o ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro e alquila C, - Ca, -(CH)n(Re)-Ar, em que n é conforme definido acima e arila é um anel fenila, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro alquila C, - C,; 9-fenilxantila, e -C(= O)-R,, em que R; é selecionado a —partirde alquila C,- C,, alguila C, - C, halogenada e arila, e a referida arila é um anel fenila, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro e alquila C, - C,. '
4. Composto, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que Rº e Rº são iguais ou diferentes e são —independentemente selecionados a parti de halogênio ou -O-SO,-X, desde que quando Rº é bromina, X não é p-toluíla.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, e caracterizado pelo fato de que X é selecionado a partir de alquila C, - Ca; alguila C,- C, substituída por um ou mais halogênio, e fenila substituída ou não substituída, em que o referido substituinte da fenila é selecionado a partir de halogênio, nitro e alquila C, - C,.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que referido Rº e Rº são iguais ou diferentes e são selecionados independentemente a partir de F, Cl, Br, | ou -O-SOz-X.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que X é selecionado a partir de metila, trifluorometila, N- novafluorobutila; 2,2,2-trifluoretila, p-toluila, p-nitrofenila ou p-bromofenila.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que Z é selecionado a partir de tetrahidro-2H-piran-2-ila, tetrahidro-2H-piran-2-ona-3-ila, tetrahidro-2H-piran-2-metoxi-6-ila, tetra-hidro-2H-piran-2- etoxibiila; trifenilmetil, em que um ou mais dos anéis fenila são opcionalmente substituídos por um grupo p-metóxi; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-fenilisopropila, em que o
: 3/9 referido anel fenila pode ser opcionalmente substituído por um grupo p-metóxi; CH;
HA H;C AP Ph que os grupos fenila podem ser opcionalmente substituídos por halogênio, nitro, alguila C, - C, ou alcóxi C, - Ca, p-metóxi-benzila, CHOCH;; 5º CHOCH.CHOCHs3; -CH,SCH3, -CH2SCH2-Ph, -CH(CH3)-O-CH;CH3; CH2Ph; -CH2 - o - nitrofenila; - CH, - p - metoxifenila; -9-fenilxantila, -Si(Me)s, Si(Et)3, -Si(i-Pr)s, -Si(Ph)Me;>, - Si(t-Bu)Me,, -Si(t-Bu)Ph2, -C(O)CF3, -C(O)(t-Bu), e -C (O)Ph.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 4 ou 6, caracterizado pelo fato de que R? e Rº são iguais ou diferentes e são o 10 independentemente selecionados a partir de F, CI, Bre |.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 3 ou 8, caracterizado pelo fato de que Z é selecionado a partir de tetra-hidro-2H-piran-2-ila, tetra-hidro-2H-piran-2-ona-3-ila; tetra-hidro-2H-piran-2-metoxi-6-ila, e tetra-hidro-2H- piran-2-etoxi-6-ila.
11. Uso, de um composto de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado por ser como um intermediário para a preparação de um ligante hidroxifosfina.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o referido ligante hidroxifosfina é um composto de fórmula : CH, e PPh
HC H Formula À
13. — Uso, de um ligando hidroxifosfina como um ligante cocatalítico para a preparação enantiosseletiva de um composto farmacêutico ou agroquímico, caracterizado pelo fato em que o referido ligante hidroxifosfina é preparado utilizando um intermediário das reivindicações 1-10.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o referido ligante hidroxifosfina é um composto de fórmula:
: 4/9 Ú CH, Ph, dh na PPn HC oH Formula À
15. Composto agroquímico preparado por uma reação enantiosselectiva na presença de um ligante hidroxifosfina como ligante cocatalítico, caracterizado pelo fato em que o referido ligante hidroxifosfina é preparado utilizando um intermediário das reivindicações 1-10. '
16. Uso de um composto agroquímico preparado de o acordo com a reivindicação 15 caracterizado por ser na agricultura.
17. Produto agrícola, caracterizado por ser preparado pela utilização de um composto agroquímico de acordo com a reivindicação 16.
18. Processo, caracterizado por ser para a preparação de um composto de fórmula A: a CH o an A P—Ar,
H HaC Formula A oe em que o dito processo compreende a desproteção de um composto de fórmula |: h a Hs L.
AZ A P—Ar, OR” Há; Formula | em que: Ar, é um grupo arila, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de alquila C, - Ca, alcóxi (aiquila C, - C,)-amina, di-(alquila C, - C,)-amina, nitro e alquita C, - C, substituída por um
: 5/9 ou mais halogênios; e R' é um grupo de proteção da hidroxila; em que o dito composto de fórmula | é obtido pela reação de um composto de fórmula Il: CH3 * 2 OoR' no Formula Il com um sal de metal alcalino de fosfeto de diarila em um e solvente orgânico, e opcionalmente, em que R' não é hidrogênio, (b) a desproteção do grupo hidroxila protegido para se obter o dito composto de fórmula |; em que Rº e R3 são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados a partir de halogênio ou -O- SOz-X, em que X é alquila C,- Ca alquila C, - C, substituída por um ou mais grupos de halogêneo, ou fenila substituída ou não substituída em que o referido substituinte da fenila é selecionado a partir de halogênio, nitro e alquila C2-C4.
19. Processo, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o dito composto de fórmula Il é obtido pela desproteção —dogrupo hidroxila do composto de fórmula III: CH;
RR Rº
OH
HC Formula tt
20. Processo, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o dito composto de fórmula Ill é obtido pela hidro- halogenação ou hidro-sulfonação de um composto de fórmula IV: +: Do o ne Formula V
: 6/9 .
21. Processo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o referido composto de fórmula IV é obtido pela redução de um composto de fórmula V: e CH,
OX
HC Formula V. . 5 com um agente redutor para se obter um composto de fórmula VI: e WD. oH oH H3C Formula VI se e desidratando o referido composto de fórmula VI na presença de um agente de desidratação para se obter um composto de fórmula IV:
22. Processo, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o dito grupo Ar, pode ser igual ou diferente, e cada um pode ser selecionado independentemente a partir de fenila, 4-metilfenila, 3,5-dimetilfenila, 3,5-diisopropilfenila, 4-metoxifenila, 4-metoxi-3,4-dimetilfenila, 3,5-di-t-butilfenila, 4-metil- oe amino-3,5-di-t-butilfenila, 4-trifluorometilfenila e 3,5-difluorometilfenila.
23. — Processo, de acordo com as reivindicações 18-22, caracterizado pelo fato de que em que o referido grupo protetor de hidroxila R' é selecionado a partir de Z ou - SOz-X, em que X é selecionado a partir de alquila C; - C., alquitla C, - C, substituída por um ou mais halogênio, ou fenila substituída ou não substituída, em que o referido substituinte do anel fenila é selecionado a partir de halogênio, nitro e alquila C, - C,, e em que Z é selecionado a partir de tetra-hidro-2H- piran-2-ila, tetra-hidro-2H-piran-2-ona-3-ila; tetra-hidro-2H-piran-2-alcoxi-6-ila, em que o referido "alcóxi" é selecionado a partir de alcóxi C, - Ca; triarilmetóxi-, em que a referida arila é um anel fenila, substituído ou não substituído por um ou mais substituintes Selecionados a partir de halogênio, nitro, -O- alquila C, - C, e alguila Cy - Ca; 1,1,1,3,3,3- —hexafluoro-2-aril-isopropila, em que a arila é conforme definido acima;
z 719 Rº “SiRô / We . em que Rs; pode ser igual ou diferente e são selecionados a partir de Ar ou alquila C, - Ca, em que o grupo arila é conforme definido acima, p-metoxi- benzila, - (CH)n(Rs) - A-(CH2),-W, em que R; é hidrogênio ou alquila C, - C,, A é -O- ou - S,nédeOas Wé selecionado a partir de hidrogênio, alquila C, - Ca, -O- (alquila C, - C,) e arila, sendo a referida arila um ane! fenila, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro e alquila C, - Ca, -(CH)(Rs)-Ar, em que n é conforme definido acima e arila é um anel fenila, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro alquila Ci- Cy, 9-fenilxantil, e -C(= O)-R,, em que R; é selecionado a partir de alquila C, - Ca, o alquila C, - C, halogenada e arila, e a referida arila é um anel fenila, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro e alquila C1- Ca.
24. Processo, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que X é selecionado a partir de metila, trifluorometila, n- novafluorobutila; 2,2,2-trifluoretila, p-toluila, p-nitrofenila ou p-bromofenila.
. 25. Processo, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que Z é selecionado a partir de tetrahidro-2H-piran-2-ila, tetrahidro-2H-piran-2-ona-3-ila, tetrahidro-2H-piran-2-metoxi-6-ila, tetra-hidro-2H-piran-2- etoxibila; trifenilmeti-, em que um ou mais dos anéis fenila são opcionalmente substituídos por um grupo p-metóxi; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-fenilisopropila, em que o referido anel fenila pode ser opcionalmente substituído por um grupo p-metóxi; CH3 º o HãC APh Ph em que os grupos fenila podem ser opcionalmente — substituídos por halogênio, nitro, alquila C, - C, ou alcóxi C, - C,, p-metóxi-benzila; CH2OCH3; CHOCHCH2OCH3; -CHSCH3, -CHSCH2-Ph, -CH(CH;)-O0-CHCH3; CH3Ph; - CH; - o - nitrofenila; - CH, -p- metoxifenila; -9-fenilxantila, -Si(Me)s, Si(Et)s, -Si(i-Pr)s, - Si(Ph)Me>, -Si(t-Bu)Me,, -Si(t-Bu)Ph2, -C(O)CF3, -C(O)(t-Bu), e -C (O)Ph.
26. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 18-25, caracterizado pelo fato de que o referido grupo protetor de hidroxila é selecionado a partir de éter de metoximetila, éter de metoxietoximetila, éter de metil-tiometila, éter benziloximetílico, éter de tetrahidropiranila, éter de benzila, éter de 2- naftilmetila, éter de p-metoxibenzila, éter de p-nitrobenzila, éter de p-nitrobenzila, 9-
- 8/9 fenilxantila, éter de tritila, éter de trimetilsilila, éter de t-butildimetil silila, éter de t butildifenil silila, acetato, trifluoroacetato, pivaloato e benzoato.
27. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 18-26, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente o armazenamento do dito composto preparado de fórmula A em uma atmosfera inerte: | o CH; fe | . ra
OH
HC oe Formula À .
28. Processo, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o referido sal de metal alcalino de fosfeto de diarila é difenilfosforeto de lítio.
29. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 18-28, caracterizado pelo fato de que R? e Rº são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados a partir de halogênio ou -O- SO2-X, em que X é alquila C, - C4; alquila C, - C, substituída por um ou mais grupos de halogêneo, ou fenila substituída ou não substituída em que o referido substituinte da fenila é selecionado a partir de halogênio, nitro e alquila C2-C4, desde que quando Rº é bromo, X não é p- toluila. .
30. Processo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o dito agente de hidro-halogenação é selecionado a partir o de (a) halogênio em ACOH ou CISOsH; (b), Zn(Hal); em H(hal); (c) B(hal); em Ph;P; e (d) B(hal;semp-TsCI.
31. — Processo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o referido intermediário diol de fórmula VI é desidratado sob condições básicas sem ser extraído.
32. Processo, de acordo com a reivindicação 23, 25 ou 26, caracterizado pelo fato de que Z é selecionado a partir de tetra-hidro-2H-piran-2-ila, tetra-hidro-2H-piran-2-ona-3-ila; tetra-hidro-2H-piran-2-metoxi-6-ila, e tetra-hidro-2H- piran-2-etoxi-6-ila.
33. Processo para a preparação de um composto de fórmula A, caracterizado por ser substancialmente conforme descrito na presente invenção com referência aos exemplos.
” 9/9 am So
S a A
DE
OH Ha Formula À
Resumo Intermediários quirais úteis para a preparação de ligantes hidroxifosfina.
Um composto de fórmula (1), em que R' é hidrogênio ou um grupo de proteção de hidroxila, e Rº e Rº são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados a partir de halogênio ou -O - SOz-X, em que X é — alquila C, . C4; alquila C, . C, substituída por um ou mais grupos halogêneos, ou fenila substituída ou não substituída, em que o referido substituinte da fenila é selecionado a partir de halogênio, nitro e alquila C, . C, , desde que quando Rº é bromo, X não é p- toluíla,e um processo para a preparação do mesmo. o : o
BR112013010833-9A 2010-11-02 2011-11-01 Intermediários quirais úteis para a preparação de ligantes hidroxifosfina BR112013010833B1 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN3046MU2010 2010-11-02
IN3045/MUM/2010 2010-11-02
IN3046/MUM/2010 2010-11-02
IN3045MU2010 2010-11-02
PCT/IB2011/002587 WO2012059807A1 (en) 2010-11-02 2011-11-01 Chiral intermediates useful for the preparation of hydroxyphosphine ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112013010833A2 true BR112013010833A2 (pt) 2021-05-25
BR112013010833B1 BR112013010833B1 (pt) 2022-05-24

Family

ID=45995016

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112013010833-9A BR112013010833B1 (pt) 2010-11-02 2011-11-01 Intermediários quirais úteis para a preparação de ligantes hidroxifosfina

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8993788B2 (pt)
EP (1) EP2635547A4 (pt)
CN (1) CN103189341B (pt)
AR (1) AR084989A1 (pt)
AU (1) AU2011324898A1 (pt)
BR (1) BR112013010833B1 (pt)
TW (1) TWI491598B (pt)
UY (1) UY33704A (pt)
WO (1) WO2012059807A1 (pt)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10223593A1 (de) * 2002-05-27 2003-12-11 Degussa Hydroxydiphosphine und deren Verwendung in der Katalyse
KR101150634B1 (ko) * 2007-02-01 2012-07-04 인터벳 인터내셔널 비.브이. 6-아미노-7-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-이미다조［4,5,1-ｊｋ］［1］-벤즈아제핀-2［1ｈ］-온 및 질파테롤의 에난시오선택적 합성
EP1995248A1 (en) * 2007-05-23 2008-11-26 Evonik Degussa GmbH Process for the production of amino alcohols by asymmetric hydrogenation
AU2009245307B2 (en) * 2008-04-17 2014-01-30 Upl Limited Hydrogenation of imines

Also Published As

Publication number Publication date
EP2635547A1 (en) 2013-09-11
TWI491598B (zh) 2015-07-11
EP2635547A4 (en) 2014-10-15
CN103189341B (zh) 2015-06-17
US20130217900A1 (en) 2013-08-22
WO2012059807A1 (en) 2012-05-10
AR084989A1 (es) 2013-07-24
US8993788B2 (en) 2015-03-31
CN103189341A (zh) 2013-07-03
UY33704A (es) 2012-04-30
TW201226404A (en) 2012-07-01
AU2011324898A1 (en) 2013-05-02
BR112013010833B1 (pt) 2022-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8552212B2 (en) Chiral phosphorus ligands
CN104030950B (zh) 在Ru(II)催化剂存在下氢化酮类的方法
EP1027316A1 (en) Synthesis of aryl ethers, methods and reagents related thereto
US5457219A (en) Phosphorus compounds
CN110494439B (zh) 手性联苯二膦配体及其制备方法
TWI623521B (zh) 一種製備利馬前列素的中間體、其製備方法以及藉由其製備利馬前列素的方法
JP6547087B1 (ja) 光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体、その製造方法、遷移金属錯体及び有機ホウ素化合物の製造方法
BR112013010833A2 (pt) intermediários quirais úteis para a preparação de ligantes hidroxifosfina
US7235696B2 (en) Chiral diphosphinoterpenes and transition metal complexes thereof
JP4409089B2 (ja) ホスフィンリガンドの調製
CN110437277B (zh) 一种磷酸烯基酯类化合物的合成方法
JP2008169201A (ja) 新規光学活性ビアリールリン化合物とその製造方法
ES2887268T3 (es) Proceso para la síntesis de 2-bencidril-3 quinuclidinona
IL269827B2 (en) Chiral metal complex compounds
CN111393476B (zh) 一类手性双齿氮膦配体Rong-Phos及其制备方法和应用
CN111499666B (zh) 手性双齿氮膦配体Rong-Phos铱络合物及其氮手性中心高对映选择性构建和应用
CN115651016A (zh) 烷基骨架的手性双膦配体及其制备方法
CN117050026A (zh) 一种氟烷基取代喹喔啉酮衍生物的合成方法
JPH01125347A (ja) 炭酸のアルファハロゲン化有機エステルの製造方法
WO2019206166A1 (zh) 具有磺酰基官能团的有机膦化合物及其制备方法和应用
JPH01216965A (ja) ２−アルコキシブロピオン酸アミド誘導体の製造方法
Shi Development and Applications of Chiral Phosphorus Ligands to Transition-Metal Catalyzed Asymmetric Reactions
JPH03145442A (ja) （４―メトキシカルボニル―１―ブテニル）―ビシクロ〔３，３，０〕オクテン誘導体の製造方法
JP2009046392A (ja) トリアザスマネン類、及び、その製造方法
CA2466959A1 (en) Synthesis of aryl ethers, methods and reagents related thereto

Legal Events

Date Code Title Description
B25D Requested change of name of applicant approved

Owner name: UPL LIMITED (IN)

B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B11B Dismissal acc. art. 36, par 1 of ipl - no reply within 90 days to fullfil the necessary requirements
B11N Dismissal: publication cancelled [chapter 11.14 patent gazette]

Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 11.2 NA RPI NO 2658 DE 14/12/2021 POR TER SIDO INDEVIDA.

B11B Dismissal acc. art. 36, par 1 of ipl - no reply within 90 days to fullfil the necessary requirements
B11N Dismissal: publication cancelled [chapter 11.14 patent gazette]

Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 11.2 NA RPI NO 2660 DE 28/12/2021 POR TER SIDO INDEVIDA.

B11B Dismissal acc. art. 36, par 1 of ipl - no reply within 90 days to fullfil the necessary requirements
B11N Dismissal: publication cancelled [chapter 11.14 patent gazette]

Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 11.2 NA RPI NO 2669 DE 03/03/2022 POR TER SIDO INDEVIDA.

B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 01/11/2011, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO.