JPH03145442A - （４―メトキシカルボニル―１―ブテニル）―ビシクロ〔３，３，０〕オクテン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は（４−メトキシカルボニル−１−ブテニル）−
ビシクロ（３，３，０）オクテン誘導体の製造方法に関
するものであり、この化合物は医薬品として有用なプロ
スタグランジンの製造において重要な中間体である。特
に本発明で得られる化合物はプロスタグランジンの中で
も特に生理活性の優れたカルバサイクリン類の重要中間
体となりうる（特開昭６０−６９０５１号公報、特開昭
６２−１５３２５８号公報等を参照）。

（従来の技術） 従来、下記一般式（３）で表される化合物を得る方法と
しては、下記の一般式（４）で表わされる化合物を用い
、次いでジアゾメタンおよびその他の手段によりメチル
エステル化する方法が知られている（特開昭６０−１７
８８４３号公報参照）。

ＯＲ’ （１） （３） （上記式中Ｒ１およびＲ２は水素原子または水酸基の保
護基であり、Ｒ３はアルキル基またはアリール基であり
、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。） （発明が解決しようとする問題点） しかしながら、かかる従来の方法では反応工程が多段と
なり目的の化合物を収率よく得ることができなかった。

（問題点を解決するための手段） そこで、本発明者等は前記の問題点を解決すべく鋭意検
討した結果、特定の化合物を用い低温下で反応させるこ
とにより、従来の問題点が解消することを見出し本発明
に到達した。

すなわち、本発明の目的は効率よく、かつ−段の反応工
程で目的の（４−メトキシカルボニル−１−ブテニル）
−ビシクロ（３，３，０）オクテン誘導体を得る方法を
提供することにある。

そして、本発明の要旨は下記一般式（１）で表されるビ
シクロ（３，３，０）オクテニルアルデヒド誘導体と Ｒ’Ｐ　ｅ　　　　　　Ｃ００ＣＨｓ　・Ｘ　ｅ　　　
−（２１下記一般式（２）で表される３−メトキシカル
ボニルプロピルホスホニウムハライドを塩基の存在下、
−５０℃以下にて反応させることを特徴とする、下記一
般式（３）で表される（４−メトキシカルボニル−１−
ブテニル）−ビシクロ（３，３，Ｑ）オクテン誘導体の
製造方法に存する。

（上記式中Ｒ１およびＲ２は水素原子または水酸基の保
護基であり、Ｒ３はアルキル基またはアリール基であり
、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。） 以下、本発明について詳細に説明する。

本発明で用いるビシクロ（３，３，０）オクテニルアル
デヒド誘導体は上記の一般式（１）で表されるものであ
るが、ここでＲ１およびＲ８は水素原子または水酸基の
保ｔｌ基であり、水酸基の保護基としては具体的にはジ
メチル−ｔ−ブチルシリル基等のトリアルキルシリル基
、テトラヒド口ピラニル基、テトラヒドロフラニル基等
の環状エーテル基、ベンゾイル基、４−ビフェニルカル
ボニル基等の芳香族アシル基等が挙げられる。好ましく
は、Ｒ１としてはテトラヒドロピラニル基、Ｒ２として
はジメチル−ｔ−ブチルシリル基を用いるのがよい、な
お、一般式（１）で表される化合物は、特開昭６０−６
９０５１号公報に記載の方法に準じて合成される。

本発明では、かかるアルデヒド誘導体に対して上記の一
般式（２）で表される３−メトキシカルボニルプロピル
ホスホニウムハライドを反応させる。

一般式（２）におけるＲ３は、アルキル基またはアリー
ル基であり、好ましくは０１〜Ｃ１１のアルキル基また
は置換されていてもよいフェニル基がよく、更に好まし
くはフェニル基であり、またＸとしては塩素原子、臭素
原子またはヨウ素原子であり、好ましくは臭素原子であ
る。なお、−ａ式（２）で表される化合物は、公知の方
法により、例えば、アルキルハライドとアリールホスフ
ィンあるいはアルキルホスフィンを有機溶媒中で加熱す
ることにより容易に合成できる。

上記一般式（Ｌ）で表されるビシクロ（３，３，０）オ
クテニルアルデヒド誘導体と上記一般式（２）で表され
る３−メトキシカルボニルプロピルホスホニウムハライ
ドとの反応において、本発明では塩基の存在下、−５０
℃以下で反応を行うことが重要である。用いる塩基とし
ては、ｔ−ブトキシカリウム、ｔ−アミルオキシナトリ
ウム、メトキシナトリウム、エトキシナトリウム、ジメ
チルスルホキシドのナトリウム塩またはカリウム塩、ブ
チルリチウム、５ｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリ
チウム、フェニルリチウム、水素化ナトリウム、水素化
カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジ
エチルアミド、ナトリウムアミドの如き有機塩基、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムの如き無
機塩基を用いることができる。これらの塩基の使用量は
前記一般式＋１１で表されるビシクロ（３，３，０）オ
クテニルアルデヒド誘導体に対して１〜３モル当量用い
ればよい。

また、反応温度としては一５０℃以下、好ましくは一７
２℃以下（メタノール／ドライアイス浴）とすればよい
。

本発明は溶媒中で行うのが望ましい、用いる溶媒として
は、有機塩基を用いる場合にはテトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン、エチルエーテル、２−メトキシジエチ
ルエーテル等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等
の芳香族系溶媒、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）　
、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）　、ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）等の極性溶媒を使用すること
ができ、無機塩基を用いる場合には塩化メチレン、クロ
ロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、ベンゼン等の
芳香族系溶媒と水との混合溶媒を用いるのがよい。尚、
無機塩基を用いる場合には反応系が二層となるためこれ
ら塩基を好適に作用させるにはテトラメチルアンモニウ
ムプロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド等の相
間移動触媒の存在下で行うと効率よく目的物が得られる
。

また、前記一般式（３）で表される化合物の望まれる立
体配置はＥ体であるが、本発明の方法によるとＥ体／Ｚ
体−９７／３という高いＥ体含有率の一般式（３）で表
される化合物が得られる。

（実施例） 以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、
本発明はその要旨を越えないかぎり下記の実施例に限定
されるものではない。

参考例１ メタノール１００ｍｌに４−ブロモブタン酸エチルｌ　
Ｏｇ　（５１，３ｍｍｏ　ｊりおよびＩ）−）ＪＬ／Ｉ
ンスルホン酸−水和塩０．５　ｇ　（２，６ｍｍｏ　ｊ
りを混合し１４時間加熱還流した。室温まで冷却後、水
７０ｍｌ加えエチルエーテルにて抽出を行い、有機層を
水洗、乾燥、溶媒情夫し８．１９ｇ（４５゜２ｍｍｏｊ
りの４−ブロモブタン酸メチルを得た（収率８８％）。

次に、アセトニトリル４０．６　ｍ　ｌに４−ブロモブ
タン酸メチル８．１２ｇ　（４４，９ｍｍｏｌ）および
トリフェニルホスフィン１１．７６　ｇ　（４４，８ｍ
ｍｏｉ’）を混合し１４時間加熱還流した。反応の進行
に伴い無色の結晶が析出した。室温にて析出結晶を濾過
、乾燥し１６．９２ｇ（収率８５％）の３−メトキシ力
ルポニルブロビルホスホニウムブロミドを得た。本化合
物の融点およびｆＲスペクトルは以下の如くであった。

ｍ、ｐ、（融点）℃　　１６６．８−１７０．３ｒＲ（
ＫＢｒ）ｃｍ−’；２８６０，１７１７．１５８５．１
４８１，１４３４，１３２０，１２３８．１，１１１，
９９４，７６１，７４１．７２０，６９１，６３６，５
０５ 実施例１ 窒素気流下、上記参考例１で得られた３−メトキシ力ル
ポニルブロピルホスホニウムブロミド２゜３３２１　ｇ
　（５，３ｍｍｏ　Ａ）を無水テトラヒドロフラン５゜
４ｍｌに懸濁させ、−６０℃にてｔ−ブトキシカリ６ム
０．５９３５　ｇ　　（５，３ｍｍｏ　＆”）　（Ｄ無
水テトラヒドロフラン溶液（１１，１ｍｊりを加えた。

−６０℃にて３０分撹拌した後、！−３＝ホルミルー６
−ニキソーｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−７
−エンド−テトラヒドロビラニルオキシビシクロ（３，
３，０）オクト−２−エン０．９９８１　ｇ　（２，６
ｍｍｏ　Ｊ）の無水テトラヒドロフラン溶液（４，１ｍ
１ｌ）を滴下し、４時間撹拌した。続いて飽和塩化アン
モニウム溶液を加えエチルエーテルにて抽出を行った。

次に有機層を水洗、乾燥後溶媒情夫し粗の生成物を得た
。粗の生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーを
用いて精製し、１−３−　（４−メトキシカルボニル−
１−ブテニル）−６−ニキソーｔ　−ブチルジメチルシ
リルオキシメチル−７−エンド−テトラヒドロビラニル
オキシビシクロ（３，３，Ｑ）オクト−２−エン１．２
５１２ｇ（収率１００％）を得た。本化合物のＮＭＲス
ペクトルおよびＩＲスペクトルは以下の如くであり、こ
れは別途合成標品と一敗した。また、ＮＭＲスペクトル
により、Ｅ体／２体の比率は９７／３であった。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌｓ　）δｐｐｍ；０．０５　（
６Ｈ，ｓ、　ＣＨｚ　）　、　０．９０　（９Ｈ。

ｓ、　ＣＨｓ　）　、　　１．１０〜１．９０　（１０
Ｈ，ｍ）２．２０〜３．１０　（８Ｈ，ｍ）　、　３．
４０〜４．０５　（４Ｈ，ｍ）、３．６７　（３Ｈ，ｓ
、ＣＨｙ　）４．６５　　（ＬＨ，ｄ、ＣＨ）、５．２
９　　（ＩＨ。

ｄｔ、　　ＣＨ）、　　５．６２　　（ＩＨ，ｂｓ、　
　ＣＨ）。

６．００　　（ＩＨ，ｄ、　　ＣＨ） ＩＲ（ｎｅａ　　ｔ）ｃｍ−’；２９５０．　２８７０
．　１７４５、　８４０ （発明の効果） 以上の実施例から明らかなように、本発明の方法による
と、目的化合物である（４−メトキシカルボニル−１−
ブテニル）−ビシクロ（３＋３＊０〕オクテン誘導体を
、効率よく、かつ−段の反応工程で得ることができ、さ
らに、目的化合物の望まれる立体配置であるＥ体含有率
が高いという効果がある。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（１）で表されるビシクロ〔３，３，
   ０〕オクテニルアルデヒド誘導体と ▲数式、化学式、表等があります▼…（１） 下記一般式（２）で表される３−メトキシカルボニルプ
   ロピルホスホニウムハライドを塩基の存在下、−５０℃
   以下にて反応させることを特徴とする、下記一般式（３
   ）で表される（４−メトキシカルボニル−１−ブテニル
   ）−ビシクロ〔３，３，０〕オクテン誘導体の製造方法
   。 ▲数式、化学式、表等があります▼…（２） ▲数式、化学式、表等があります▼…（３） （上記式中Ｒ＾１およびＲ＾２は水素原子または水酸基
   の保護基であり、Ｒ＾３はアルキル基またはアリール基
   であり、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表
   す。）