BR112013010833B1 - Intermediários quirais úteis para a preparação de ligantes hidroxifosfina - Google Patents

Intermediários quirais úteis para a preparação de ligantes hidroxifosfina Download PDF

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Abstract

INTERMEDIÁRIOS QUIRAIS ÚTEIS PARA A PREPARAÇÃO DE LIGANTES HIDROXIFOSFINA. Um composto de fórmula (I), em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de hidroxila, e R2 e R3 são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados a partir de halogênio ou -O - SO2-X - alquila C1 - C4 substituída por um ou mais grupos halogêneos, ou fenila substituída ou não substituida, em que o referido sustituinte de fenila é selecionado a partir de halogênio, nitro e alquila C1 - C4, desde que quatro R3 é bromo, X não é a p-toluila, nitro e alquila C1 - C4, desde quando R3 é brom toluila, e um processo para a prepação do mesmo.

Description

Campo de Invenção
A invenção refere-se a novos intermediários que são úteis na preparação de ligantes hidroxifosfina e um processo para a preparação dos mesmos. Mais particularmente, a presente invenção diz respeito a novos intermediários úteis para a preparação de ligantes hidroxifosfina que são utilizados como ligantes sobre metais de transição na síntese assimétrica catalisada por metais, em particular, a hidrogenação e um processo para a preparação dos mesmos.
Antecedentes da Invenção
Existe uma necessidade crescente para a síntese de compostos quirais que são utilizados como produtos farmacêuticos e agroquímicos. Os métodos clássicos de separação dos isômeros ópticos são um aspecto da síntese, que resulta no processo complexo de resolução e racemização, frequentemente tornando o processo economicamente inviável. Outra maneira de preparar o composto quiral é utilizando abordagem de síntese quiral, que está cada vez mais sendo utilizada como método industrial preferido. Esta síntese envolve a utilização de reagentes quirais, e, especialmente, o uso de catalisadores quirais para realizar a transformação desejada.
Diversos sistemas catalíticos têm sido usados para diferentes tipos de transformações quirais. Alguns destes sistemas usam compostos organofosforados bidentados que atingiram grande importância como ligantes na catálise homogênea. Os compostos hidroxifosfina de Fórmula 1A são úteis como ligantes de metais de transição em reações assimétricas catalisadas por metais, tais como hidrogenação, hidroformilação, rearranjo, alquilação alílica, ciclopropanação, hidrossililação, transferências de hidreto, hidroborações, hidrocianações, hidroxicarboxilações, e assim por diante (ref. US 2006/0089469 A1).
Figure img0001
A US 2006/0089469 revela compostos de Fórmula IA e o processo de fabricação do mesmo.
O documento WO 2009136409 descreve um processo para a hidrogenação de uma cetimina proquiral assimétrica para se obter uma amina quiral em que a referida transformação é realizada de forma eficaz na presença de complexos de irídio e ródio, contendo o ligante de fórmula IA, o qual após reação com cloreto de haloacetila proporciona diversos herbicidas haloacetanilida. Em particular, o ligante preferido é [(1R, 2R, 3S) -1,2-dimetil-2,3-bis (difenil fosfina metila) ciclopentil]- metanol (referido a seguir como composto de Fórmula A). No entanto, esta publicação não ensina uma rota industrialmente viável para a síntese do referido composto de Fórmula A.
Figure img0002
2008092924 descreve um processo para sintetizar seletivamente um estereoisômero de zilpaterol pela reação de 4,5-di- hidro-imidazo[4,5,1-jk] [1] benazepina-2, 6,7 [1H]-trion-6-oxima com H2 na presença de um catalisador para formar seletivamente um estereoisômero de 6-amino-7-hidroxi-4 ,5,6,7-tetra-hidroimidazo[4,5,1-kj] [1]-bencazepin-2 [1H] -ona, a qual, por sua vez, é convertida em zilpaterol ou um sal do mesmo. O catalisador utilizado na reação compreende o complexo metálico de um ligante com um metal de transição do grupo VIII. Tal ligante utilizado é o ligante de Fórmula A.
Estes ligantes bidentados altamente úteis de Fórmula A podem ser preparados pelo processo descrito na US 2006/0089469. O diagrama esquemático do processo é mostrado abaixo no Esquema I.
Figure img0003
No esquema de reação acima, o grupo de OPG- representa um grupo protector hidroxila. Komarov et al. em Tetrahedron Asymmetry, 13 (2002), 1615-1620 divulgaram um esquema para preparar o referido ligante. O Esquema II representa o esquema para a preparação do referido ligante hidroxifosfina.
Figure img0004
Os inventores da presente invenção, em um esforço para preparar o ligante hidroxifosfina de Fórmula A, tentaram seguir o processo mencionado acima. Entretanto, mesmo após uma série de experimentos, o ligante desejado pode não ser preparado no rendimento desejado e relatado. Na verdade, o rendimento foi sempre negligenciável e os resultados não eram reprodutíveis. Trabalhando de forma convincente, os inventores da presente invenção prepararam novos intermediários que podem ser facilmente e convenientemente convertidos nos ligantes hidroxifosfina possuindo as aplicações mencionadas acima.
Consequentemente, a presente invenção fornece novos intermediários de Fórmula I úteis na preparação de ligantes hidroxifosfina úteis na síntese assimétrica catalisada por metais.
Além disso, de acordo com os autores em Komarov et al. e US'469, o intermediário diol é seletivamente protegido pela sua conversão em tosilato (i). A publicação menciona ainda que o grupo hidroxila impedido deveria ser protegido antes da reação com o lítio de difenilfosfina para evitar a ciclização indesejada.
Ambas as referências da técnica anterior mencionadas acima utilizam a via que envolve a proteção seletiva do grupo álcool menos impedido para reagir com o intermédio (i), que é de difícil manuseio, uma vez que tem uma tendência de se submeter a ciclização para formar o composto (II). A formação do composto (I) é muito complicada, uma vez que já se sabe que enquanto tenta-se formar monotosilato (i) a partir do diol (X), o ditosilato (iii) também o forma (Advances in catalysis, vol 25, p 81-124, 1976). O monotosilato (i) e o ditosilato (ii) devem ser separados por cromatografia de coluna. De acordo com a referência, o monotosilato é usado imediatamente após a separação.
Figure img0005
A formação do composto (i) é realizada sob condições secas, e usa grande volume de piridina como solvente, que é carcinógeno, e não é um solvente ecológico. A piridina também torna o processo menos rentável. Uma vez que ela é solúvel em água, a sua recuperação é muito difícil e necessita de um esforço extra. O pedido não menciona qualquer utilidade do composto (II), e é um produto indesejado para o processo.
Asymmetric homogenous hydrogenation, J D Morrison, W F Master, M K Neuberg, Advances in Catalysis, Vol 25, págs. 81 -124, [1976], também divulgam um levantamento de reações de hidrogenação homogêneas assimétricas, ou seja, as reações que criam átomos de carbono assimétricos pela adição de hidrogênio em diversos títulos sob a influência de catalisadores quirais solúveis. Esta publicação descreve um processo para a preparação do Camphos comercialmente disponível a partir de (+)- ácido canfórico.
Figure img0006
No parágrafo entre as páginas 98-99, esta publicação ensina que nos ensaios iniciais para a síntese de camphos, diversos procedimentos foram utilizados em uma tentativa de preparar o dihalogeneto a partir do diol. No entanto, nenhum dentre os muitos métodos-padrão teve algum sucesso. Os procedimentos tentaram envolver o cloreto de tionila, piridina, pentacloreto de fósforo e dibrometo de trifenilfosfina em N,N-dimetilformamida, trifenilfosfina, e tetracloreto de carbono, tris(dimetilamino)fosfina e bromo, O-fenilenofosfocloridrato e bromo, tris (dimetilamino) fosfina e tetracloreto de carbono e tri-n-octilfosfina e tetracloreto de carbono. Esta publicação afirma ainda no último parágrafo da página 99 que a síntese de camphos pelo deslocamento em seu ditosilato precursor com o ânion difenilfosforeto parecia promissor no papel, mas, inicialmente, foi um fracasso na prática. Foi considerado provável que o grupo a-tosilato menos impedido foi deslocado ou eliminado muito facilmente em temperatura ambiente, mas o grupo B-tosilato similar a neopentila necessitava de condições mais vigorosas para efetuar o seu deslocamento. Também foi observada a redução do rendimento do ligante hidroxidifosfina alvo, que é claramente indesejável.
Consequentemente, existe a necessidade no estado da técnica de um processo para a preparação de um composto de fórmula A, convenientemente, em alto rendimento e preferencialmente, sem a utilização de um composto intermediário possuindo um grupo eliminável tosilato.
De fato, as tentativas de preparar o composto desejado de fórmula A utilizando o processo convencionalmente conhecido levou a um rendimento indesejado de um produto oxidado, em vez de apenas o composto desejado de fórmula A, possuindo a fórmula indicada abaixo:
Figure img0007
Os inventores da presente invenção, em um esforço para preparar o ligante hidroxifosfina de Fórmula A, tentaram seguir o processo mencionado acima. No entanto, mesmo após uma série de experimentos, eles não poderiam formar (i) no rendimento desejado e descrito. Na verdade, o rendimento foi sempre negligenciável e os resultados não eram reprodutíveis. Trabalhando de forma convincente, os inventores acidentalmente descobriram que o composto (ii), que foi considerado como produto indesejável nas referências da arte anterior, pode ser convenientemente e eficazmente convertido no ligante hidroxidifosfina desejado de Fórmula A.
Assim, existe uma necessidade no estado da técnica de um processo para a preparação de ligantes hidroxidifosfina em alto rendimento. Estes ligantes hidroxidifosfinas são pré-catalisadores adequados para a fabricação enantiosseletiva de agrotóxicos opticamente ativos, particularmente herbicidas cloroacetanilida. O processo da presente invenção é rentável, ecológico, simples e reprodutível.
Objeto da Invenção
Um objeto da presente invenção é o de proporcionar intermediários quirais que são úteis na preparação de ligantes hidroxifosfina.
Outro objeto da presente invenção é o de fornecer intermediários que são úteis para a preparação de ligantes hidroxifosfina que são utilizados como ligantes sobre metais de transição em reações catalisadas por metais assimétricas.
Outro objeto da presente invenção é o fornecer intermediários para a preparação de [(1R, 2R, 3S) -1,2-dimetil-2 ,3-bis (difenil-fosfina metil) ciclopentilj-metanol.
Outro objeto da presente invenção é o de fornecer intermediários que levam a uma síntese conveniente de ligantes hidroxidifosfina quirais em alto rendimento.
Outro objeto da presente invenção é proporcionar um processo para a preparação de ligantes hidroxidiarilfosfina quirais.
Outro objeto da presente invenção é proporcionar um processo conveniente para a preparação de ligantes hidroxidiarilfosfina quirais em alto rendimento.
Outro objeto da presente invenção é proporcionar um processo conveniente para a preparação de ligantes hidroxidiarilfosfina quirais em alto rendimento em que o processo não conduz à formação de oxidados e outras impurezas.
Outro objeto da presente invenção é o de fornecer um processo conveniente para a preparação de (1R,2R,3S)[(1R, 2R, 3S) -1,2-dimetil-2 ,3- bis (difenilfosfina metila) ciclopentilj-metanol.
Estes e outros objetos da invenção são realizados pela invenção definida a seguir.
Descrição resumida da invenção
Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula:
Figure img0008
em que: R1 é hidrogênio ou um grupo protetor de hidroxila; e R2 e R3 são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados a partir de halogênio ou -O- SO2-X, em que X é alquila Ci - C4; alquila Cf - C4 substituída por um ou mais grupos de halogêneo, ou fenila substituída ou não substituída em que o referido substituinte da fenila é selecionado a partir de halogênio, nitro e alquila Ci - C4, desde que quando R3 é bromo, X não é p-toluila.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula:
Figure img0009
em que: R1 é hidrogênio, Z ou -SO2 - X; R2 e R3 são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados a partir de halogênio ou -O- SO2-X, em que X é alquila Cf - C4; alquila C1 - C4 substituída por um ou mais grupos halogênio, ou fenila substituída ou não substituída, em que o referido substituinte da fenila é selecionado a partir de halogênio, nitro e alquila C1 - C4; e Z é um grupo protetor hidroxila selecionado a partir do grupo que compreende (tetrahidro-2H-piran-2-ila), (tetrahidro-2H-piran-2-ona-3-ila); tetra-hidro-2H-piran-2-alcoxi-6 -ila), em que o referido “alcóxi” inclui alquilóxi Cf - C4; triarilmetila, em que a referida arila é preferencialmente fenila não substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro, - O- alquila Cf - C4 e alquila Cf - C4; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-aril-isopropílico, em que a arila é conforme definido acima;
Figure img0010
em que R5 pode ser igual ou diferente e ser independentemente selecionado a partir de Ar ou alquila C4 - C4, em que o grupo arila é conforme definido acima, p-metoxi-benzila, - (CH)N(R6) - A-(CH2)n-W, em que R6 é hidrogênio ou alquila C4 - C4, Aé -O- ou -S-, n é de 0 a 5, W é selecionado a partir de hidrogênio, alquila Ci - C4, -O- (alquila Ci - C4) e arila, sendo a referida arila, preferencialmente um anel fenila, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro e alquila C-i - C4, -(CH)N(R6)-Ar, em que n é conforme definido acima e arila é um anel fenila, não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro alquila Ci - C4; 9-fenilxantil, e -C(= O)-R7, em que R7 é selecionado a partir de alquila Ci - C4, alquila C4 - C4 halogenada e arila, e a referida arila é um anel fenila, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro e alquila C1 - C4, desde que quando R3 é bromo, R2 pode ser -O - SO2 - X, com a condição de que X não é p-toluila.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da fórmula:
Figure img0011
em que: R1 é hidrogênio ou Z; R2 e R3 são iguais ou diferentes e são selecionados independentemente a partir de F, Cl, Br, I; Z é um grupo protetor de hidroxila selecionado dentre tetra-hidro-2H-piran-2-ila, tetra-hidro-2H-piran-2-ona-3-ila; tetra-hidro-2H-piran-2- metoxi-6-ila, e tetra-hidro-2H-piran-2-etoxi-6-ila.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula:
Figure img0012
em que: Ar é um grupo arila, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo 5 compreendendo alquila CÍ - C4, alcoxi C! - C41 (alquila Ci - C4)-amina, di-(alquila C-, - C4)-amina, nitro e alquila CÍ - C4 substituída por um ou mais halogênios; R1 é Z ou -SO2-X;
Em que X é alquila Ci - C4; alquila C1 - C4 substituída por um ou mais halogênio, ou fenila substituída ou não substituída, em que o referido 10 substituinte da fenila é selecionado a partir de halogênio, nitro e alquila Ci - C4; e Z é um grupo protetor de hidroxila selecionado dentre tetra-hidro-2H-piran-2-ila, tetra-hidro-2H-piran-2-ona-3-ila; tetra-hidro-2H-piran-2- metoxi-6-ila, e tetra-hidro-2H-piran-2-etoxi-6-ila.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um 15 processo para a preparação de um composto de fórmula:
Figure img0013
Compreendendo a desproteção de um composto de formula I:
Figure img0014
onde: Ar1 é um grupo aril, não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que compreende C1-C4 alquil, C1-C4 alcoxi, (C1-C4 alquil)-amino, di-(C1-C4 alquil)-amino, nitro e alquil C1-C4 substituído com um ou mais halogênios; e R1 é um grupo protetor de hidroxila.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula A
Figure img0015
compreendendo: (A) redução de um composto de fórmula V:
Figure img0016
com um agente redutor para obter um composto de formula VI:
Figure img0017
(B) desidratando o referido composto na presença de um agente desidratante para um composto de fórmula IV:
Figure img0018
C) hidro-halogenaçâo ou hidro-sulfonação de um composto de fórmula:
Figure img0019
para se obter um composto de fórmula III:
Figure img0020
(d) a proteção do grupo hidroxila do composto de formula III:
Figure img0021
para se obter um composto de fórmula II:
Figure img0022
(E) reagindo o composto de fórmula II
Figure img0023
com urn sal de metal alcalino de difenilfosfina em urn solvente orgânico, e (f) a desproteção do grupo hidroxila protegido para se obter um composto de fórmula:
Figure img0024
em que: An é um grupo arila, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo compreendendo alquila CÍ - C4, alcoxi C! - C4, (alquila Ci - C4)-amina, di-(alquila CT - C4)-amina, nitro e alquila Ci - C4 substituída por um ou mais halogênios; R1 é um grupo protetor de hidroxila; e R2 e R3 são iguais ou diferentes e cada um é independentemente selecionados a partir de halogênio ou -O- SO2-X, em que X é alquila Ci - C4; alquila C1 - C4 substituída por um ou mais grupos de halogêneo, ou fenila substituída ou não substituída em que o referido substituinte da fenila é selecionado a partir de halogênio, nitro e alquila C2-C4.
Descrição detalhada da Invenção
Os presentes inventores descobriram surpreendentemente que os compostos de fórmula II são precursores excelentes para a preparação de ligantes hidroxifosfina e permitem a sua conveniente preparação com rendimento e pureza inesperadamente elevados. Sem se limitar pela teoria, acredita- 15 se que os substituintes R2 e R3 são capazes de serem convenientemente deslocados por grupos diarilfosfina mediante a reação com um sal de metal alcalino de fosfeto de diarila em um solvente orgânico, em contraste com o grupo p-toluenossulfonato conhecido no estado da técnica. O grupo p-toluenossulfonato foi encontrado como sendo um grupo dé partida ruim, que reduz o rendimento dos ligantes hidroxifosfina 20 alvos. Surpreendentemente, os compostos da presente invenção permitem a preparação de ligantes hidroxifosfina de maneira conveniente e em alto rendimento.
Consequentemente, em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula:
Figure img0025
em que: R1 é hidrogênio ou um grupo protetor de hidroxila; e R2 e R3 são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados a partir de halogênio ou -O- SO2-X, em que X é alquila C! - C4; alquila Ci - C4 substituída por um ou mais grupos de halogêneo, ou 30 fenila substituída ou não substituída em que o referido substituinte da fenila é selecionado a partir de halogênio, nitro e alquila Ci - C4. desde que quando R3 é bromo, X não é p-toluíla.
Em um exemplo de realização preferido, R3 é halogênio.
A escolha de um determinado grupo protetor de hidroxila como um substituinte R1 não é particularmente limitante. De modo geral, R1 pode ser qualquer grupo que possa ser convenientemente utilizado para proteger o grupo hidroxila de tomar parte em uma determinada etapa de qualquer síntese orgânica. Preferencialmente, o substituinte R1 preferido deve ser capaz de ser facilmente reconvertido para o grupo hidroxila original.
A escolha do substituinte R2 e/ou R3 é essencial para os intermediários da presente invenção para ser precursores convenientes para os ligantes hidroxidifosfina quirais.
Em um exemplo de realização, R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes. Preferencialmente, R2 e R3 é halogênio ou -O- SO2 - X, em que X é alquila C1 - C4; alquila - C4 substituída por um ou mais grupos halogênio, ou fenila substituída ou não substituída em que o referido substituinte da fenila é selecionado a partir de halogênio, nitro e alquila Ci - C4.
Neste aspecto, o substituinte preferido de R3 é um halogênio.
Em um exemplo de realização, o grupo protetor hidroxila pode ser selecionado dentre o grupo substituinte - Z ou - SO2 - X. Assim, R1 pode ser selecionado a partir de hidrogênio, Z e - SO2-X. Neste exemplo de realização, X pode ser selecionado a partir de alquila Ci - C4; alquila C1 - C4 substituída por um ou mais grupos de halogênio, ou fenila substituída ou não substituída, em que o referido substituinte da fenila é selecionado a partir de halogênio, nitro e alquila C1 - C4.
Neste exemplo de realização, Z pode ser selecionado a partir de tetrahidro-2H-piran-2-il, tetrahidro-2H-piran-2-ona-3-il; tetra-hidro-2H-piran-2- alcoxi-6 -il, em que o referido “alcóxi” inclui alquilóxi Ci - C4; triarilmetila, em que a referida arila é preferencialmente fenila não substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro, - O- alquila C1 - C4 e alquila C1 - C4; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-aril-isopropílico, em que a arila é conforme definido acima;
Figure img0026
em que R5 pode ser igual ou diferente e são selecionados independentemente a partir de Ar ou alquila C4 - C4, em que o grupo arila é conforme definido acima, p-metoxi-benzila, - (CH)n(R6) - A-(CH2)n-W, em que R6 é hidrogênio ou alquila CT - C4, A é -O- ou -S-, n é de 0 a 5, W é selecionado a partir de hidrogênio, alquila Ci - C4, -O- (alquila Ci - C4) e arila, sendo a referida arila, de preferência um anel fenila, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro e alquila C, - C4, -(CH)N(R6)-Ar, em que n é conforme definido acima e arila é um anel fenila, não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro alquila C-i - C4; 9-fenilxantil, e - C(= O)-R7, em que R7 é selecionado a partir de alquila - C4, alquila CÍ - C4 halogenada e arila, e a referida arila é um anel fenila, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro e alquila Ci - C4.
Neste exemplo de realização, R2 pode ser preferencialmente selecionado a partir de halogênio ou - SO2 - X, em que X é conforme definido acima. Além disso, de acordo com este exemplo de realização, R3 é preferencialmente halogênio. Contudo, os compostos são excluídos do escopo da presente invenção quando R3 é bromo e X representa um grupo p-toluila.
Assim, neste aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula:
Figure img0027
em que: R1 é hidrogênio, Z ou -SO2 - X; R2 e R3 são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados a partir de halogênio ou -O- SO2-X.
Neste exemplo de realização, X é alquila C1 - C4; alquila Ci - C4 substituída por um ou mais grupos halogênio, ou fenila substituída ou não substituída, em que o referido substituinte da fenila é selecionado a partir de halogênio, nitro e alquila C1 - C4.
Em outro exemplo de realização, Z pode ser selecionado a partir de tetrahidro-2H-piran-2-il, tetrahidro-2H-piran-2-ona-3-il; tetra-hidro-2H-piran- 2-alcoxi-6 -il, em que o referido “alcóxi” inclui alquilóxi C1 - C4; triarilmetila, em que a referida arila é preferencialmente fenila não substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro, - O- alquila Ci - C4 e alquila C1 - C4; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-aril-isopropílico, em que a aria é conforme definido acima;
Figure img0028
em que R5 pode ser igual ou diferente e ser selecionado a partir de Ar ou alquila Ci - C4, em que o grupo arila é conforme definido acima, p- metoxi-benzila, - (CH)n(R6) - A-(CH2)n-W, em que Re é hidrogênio ou alquila - C4, A é -O- ou -S-, n é de 0 a 5, W é selecionado a partir de hidrogênio, alquila Ci - C4, -O- (alquila Ci - C4) e arila, sendo a referida arila preferencialmente um anel fenila, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro e alquila CT - C4, -(CH)N(R6)-Ar, em que n é conforme definido acima e arila ê um anel fenila, não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro alquila - C4; 9-fenilxantil, e -C(= O)-R7, em que R7 é selecionado a partir de alquila - C4, alquila C-i - C4 halogenada e arila, e a referida arila é um anel fenila, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro e alquila C1 - C4.
Em outro exemplo de realização preferido, X é selecionado a partir de metila, trifluorometila, N-novafluorobutila; 2,2,2-trifluoretil, p- toluila, p-nitrofenila ou p-bromofenila. No entanto, neste exemplo de realização, quando R3 é bromo, X não inclui p-toluila, quando aparece no substituinte R2.
Neste exemplo de realização, Z pode ser de preferência selecionado a partir de tetrahidro-2H-piran-2-ila, tetrahidro-2H-piran-2-ona-3-ila, tetrahidro-2H-piran-2-metoxi-6-ila, tetra-hidro-2H-piran-2-etoxi-6-ila; trifenilmetil-, em que um ou mais dos anéis fenila são opcionalmente substituídos por um grupo p- metoxi; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-fenilisopropil) , em que o referido anel fenila pode ser opcionalmente substituído por um grupo p-metoxi;
Figure img0029
em que os grupos fenila podem ser opcionalmente substituídos por halogênio, nitro, alquilo C1 - C4 ou alcóxi C1 - C4, p-metoxi benzila; CH2OCH3; CH2OCH2CH2OCH3; -CH2SCH3, -CH2SCH2-Ph, -CH(CH3)-O-CH2CH3; CH2Ph; -CH2 - o - nitrofenila; - CH2 - p - metoxifenila; - 9-fenilxantila, -Si(Me)3, Si(Et)3, - Si(i-Pr)3, -Si(Ph)Me2, -Si(t-Bu)Me2, -Si(t-Bu)Ph2, -C(O)CF3, -C(O)(t-Bu), e -C (O)Ph.
Consequentemente, neste exemplo de realização, a presente invenção fornece um composto de fórmula:
Figure img0030
em que: R1 é hidrogênio, Z ou -SO2 - X; R2 e R3 são iguais ou diferentes e cada um pode ser selecionado independentemente a partir de F, Cl, Br, I ou -O - SO2 - X, com a condição de que quando R3 é bromo, R2 não é p-toluenossulfonato; X é metila, trifluorometila, n-novafluorobutila, 2,2,2- trifluoroetila, p-toluila, p-nitrofenila ou p-bromofenila; e Z é um grupo protetor de hidroxila selecionado a partir de tetrahidro-2H-piran-2-ila, tetrahidro-2H-piran-2-ona-3-ila, tetrahidro-2H-piran-2-metoxi- 6-ila, tetra-hidro-2H-piran-2-etoxi-6-ila; trifenilmetil-, em que um ou mais dos anéis fenila são opcionalmente substituídos por um grupo p-metoxi; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- fenilisopropil) , em que o referido anel fenila pode ser opcionalmente substituído por um grupo p-metoxi;
Figure img0031
em que os grupos fenila podem ser opcionalmente substituídos por halogênio, nitro, alquilo Ci - C4 ou alcóxi C! - C4, p-metoxi benzila; CH2OCH3; CH2OCH2CH2OCH3; -CH2SCH3, -CH2SCH2-Ph, -CH(CH3)-O-CH2CH3; CH2Ph; -CH2 - o - nitrofenila; - CH2 - p - metoxifenila; - 9-fenilxantila, -Si(Me)3, Si(Et)3, - Sí(i-Pr)3, -Si(Ph)Me2, -Si(t-Bu)Me2, -Si(t-Bu)Ph2, -C(O)CF3, -C(O)(t-Bu), e -C (O)Ph.
Ainda mais preferivelmente, R1 é Z ou hidrogênio. Neste ou outros exemplos de realização preferidos, R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes, cada um independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br ou I.
Ainda mais preferivelmente, o grupo de proteção hidroxila pode ser selecionado a partir de tetra-hidro-2H-piran-2-ila, tetra-hidro-2H-piran-2-ona- 3-ila; tetra-hidro-2H-piran-2-metoxi-6-ila, e tetra-hidro-2H-piran-2-etoxi-6-ila.
Consequentemente, neste exemplo de realização preferido, a presente invenção fornece um composto de fórmula:
Figure img0032
em que: R1 é hidrogênio ou Z, R2 é F, Cl, Br, I, R3 é F, Cl, Br ou I; Z é um grupo protetor de hidroxila selecionado dentre tetra-hidro-2H-piran-2-ila, tetra-hidro-2H-piran-2-ona-3-ila; tetra-hidro-2H-piran-2- metoxi-6-ila, e tetra-hidro-2H-piran-2-etoxi-6-ila.
Os compostos de fórmula II de acordo com a presente invenção são intermediários adequados para a preparação de ligantes hidroxifosfina, 10 que são ligantes cocatalíticos convenientes para a preparação enantiosselectiva de compostos de relevância farmacêutica e agroquímica. Os compostos de fórmula III podem ser eles próprios preparados a partir dos compostos de éteres bicíclicos revelados na Komarov et al. que é integralmente incorporado ao presente.
Figure img0033
Por exemplo, quando R2é halogênio, ele pode ser preparado usando o seguinte esquema de reação:
Figure img0034
Conforme referido acima, os compostos de fórmula II são intermediários adequados para a preparação de ligantes hidroxifosfina, que são ligantes cocatalíticos convenientes para a preparação enantiosselectiva de compostos de relevância farmacêutica e agroquímica. Estes compostos são convenientemente reagidos com um sal de metal alcalino de um diarilfosfida para obter os compostos intermediários adicionais de fórmula I, que são capazes de serem diretamente desprotegidos para os ligantes hidroxifosfina alvo. Estes compostos de fórmula I são eles próprios novos e também constituem um aspecto da presente invenção.
Assim, neste aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula:
Figure img0035
em que: Ar é um grupo arila, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo compreendendo alquila CÍ - C4, metóxi - C4, (alquila C-i - C4)-amina, di-(alquila Ci - C4)-amina, nitro e alquila Ci - C4 substituída por um ou mais halogênios; e R1 é um grupo protetor de hidroxila sendo Z ou - SO2 - X; em que X é alquila Ci - C4; alquila C1 - C4 substituída por um ou mais halogênios, ou fenila substituída ou não substituída, em que o referido substituinte da fenila é selecionado a partir de halogênio, nitro e alquila C1 - C4; e Z é um grupo protetor de hidroxila selecionado dentre tetra-hidro-2H-piran-2-ila, tetra-hidro-2H-piran-2-ona-3-ila; tetra-hidro-2H-piran-2- metoxi-6-ila, e tetra-hidro-2H-piran-2-etoxi-6-ila.
A desproteção do grupo hidroxila mascarada, de acordo com a presente invenção, não é particularmente limitada e pode ser realizada, tal como convencionalmente praticado por um técnico hábil em química orgânica para o grupo protetor específico. Por exemplo, uma referência é desenhada em Carey & Sundberg, Capítulo 13.1, que discute as reações de desproteção dos grupos protetores de hidroxila. Tais reações de acordo com a presente invenção podem ser realizadas utilizando processos descritos no presente, todos os quais são incorporados ao presente pela referência.
Os compostos da presente invenção podem ser obtidos em uma ampla gama de variações de substituintes. Estas variações podem também alterar as propriedades estéricas e eletrônicas dos compostos resultantes, de modo a permitir a sua seletividade e atividade no processo homogeneamente catalisado a ser controlado.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula A:
Figure img0036
que compreende a desproteção de um composto de fórmula I:
Figure img0037
em que R1 é um grupo protetor de hidroxila, e
An é um grupo arila, não substituído ou substituído por, um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo compreendendo alquila Ci - C4, alcóxi (alquila Ci - C4)-amina, di-(alquila C1 - C4)- amina, nitro e alquila C1 - C4 substituída por um ou mais halogênios;
Em um exemplo de realização preferido, cada grupo Ar-, pode ser igual ou diferente, e cada um pode ser selecionado independentemente a partir de fenila, 4-metilfenila, 3,5-dimetilfenila, 3,5-diisopropilfenila, 4-metoxifenila, 4- metoxi-3,4-dimetilfenila, 3,5-di-t-butilfenila, 4-metil-amino-3,5-di-t-butilfenila, 4- trifluorometilfenila e 3,5-difluorometilfenila.
Em um exemplo de realização mais preferido, cada grupo An é fenila.
O termo “grupo protetor de hidroxila”, tal como utilizado no presente denota um grupo protetor introduzido nos compostos e intermediários da presente invenção pela reação com o grupo hidroxila de modo a obter a quimiosseletividade em uma reação química subsequente. Na presente invenção, o termo “grupo protetor de hidroxila” significa, adicionalmente, os substituintes incluídos dentro da definição de R1 especificada em qualquer aspecto ou exemplo de realização a seguir. O mascaramento de um grupo hidroxila nos compostos e intermediários da presente invenção evita que o grupo hidroxila protegido participe da reação e seja capaz de ser facilmente removido da posição de mascaramento, uma vez a reação desejada tenha terminado.
Existem vários grupos protetores de hidroxila conhecidos no estado da técnica, e todos formam uma parte da presente invenção. Preferencialmente, a etapa de reação de desproteção de um composto de fórmula II varia de acordo com o grupo de proteção específico utilizado para mascarar o grupo hidroxila. A escolha do grupo de proteção específico e as reações de desproteção convenientes para o grupo protetor selecionado são conhecidas pelos químicos especialistas e não formam uma parte crítica da presente invenção.
Em um exemplo de realização preferido deste aspecto da invenção, o grupo protetor de hidroxila é R1, que pode ser selecionado a partir de Z ou -SO2-X.
Em um exemplo de realização, X é selecionado a partir de alquila C1 - C4; alquila Ci - C4 substituída por um ou mais grupos halogênio, ou fenila substituída ou não substituída, em que o referido substituinte no anel fenila é selecionado a partir de halogênio, nitro e alquila Ci - C4. Neste exemplo de realização Z é um grupo de proteção da hidroxila selecionado a partir de tetrahidro-2H-piran-2-il, tetrahidro-2H-piran-2-ona-3-il; tetra-hidro-2H-piran-2-alcoxi-6 -ila, em que o referido “alcóxi” inclui alquila C1 - C4; triarilmetila, em que a referida arila é preferencialmente um anel fenila não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados á partir de halogênio, nitro, - O- alquila C1 - C4 e alquila - C4; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-aril-isopropílico, em que o arila é definido conforme acima;
Figure img0038
em que R5 pode ser igual ou diferente e ser selecionado a partir de Ar ou alquila C, - C4, em que o grupo arila é conforme definido acima, p- metoxi-benzila, - (CH)n(R6) - A-(CH2)n-W, em que R6 é hidrogênio ou alquila Ci - C4, A é -O- ou -S-, n é de 0 a 5, W é selecionado a partir de hidrogênio, alquila Ci - C4, -O- (alquila - C4) e arila, sendo a referida arila preferencial mente um anel fenila, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro e alquila C-, - C4, -(CH)N(R6)-Ar, em que n é conforme definido acima e arila é um anel fenila, não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro alquila C1 - C4; 9-fenilxantil, e -C(= O)-R7, em que R7 é selecionado a partir de alquila CT - C4, alquila C-, - C4 halogenada e arila, e a referida arila é um anel fenila, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro e alquila Ci - C4.
Em um exemplo de realização preferido de qualquer aspecto descrito acima, X pode ser selecionado a partir de metila, trifluorometila, N- novafluorobutila; 2,2,2-trifluoretila, p-toluila, p-nitrofenila e p-bromofenila, enquanto Z é um grupo protetor de hidroxila selecionado a partir de tetrahidro-2H-piran-2-ila, tetrahidro-2H-piran-2-ona-3-ila, tetrahidro-2H-piran-2-metoxi-6-ila, tetra-hidro-2H-piran- 2-etoxi-6-ila; trifenilmetil-, em que um ou mais dos anéis fenila são opcionalmente substituídos por um grupo p-metoxi; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-fenilisopropil), em que o referido anel fenila pode ser opcionalmente substituído por um grupo p-metoxi;
Figure img0039
em que os grupos fenila podem ser opcionalmente substituídos por halogênio, nitro, alquila Ci - C4 ou alcóxi C-, - C4, p-metoxi-benzila; CH2OCH3; CH2OCH2CH2OCH3; -CH2SCH3, -CH2SCH2-Ph, -CH(CH3)-O-CH2CH3; CH2Ph; -CH2 - o - nitrofenila; - CH2 - p - metoxifenila; - 9-fenilxantila, -Si(Me)3, Si(Et)3, - Si(i-Pr)3, -Si(Ph)Me2, -Si(t-Bu)Me2, -Si(t-Bu)Ph2, -C(O)CF3, -C(O)(t-Bu), e -C (O)Ph.
Em um exemplo de realização adicional, Z é um grupo protetor de hidroxila selecionado a partir de tetra-hidro-2H-piran-2-ila, tetra-hidro-2H- piran-2-ona-3-ila; tetra-hidro-2H-piran-2-metoxi-6-ila, e tetra-hidro-2H-piran-2-etoxi-6- ila.
Em outro exemplo de realização de qualquer aspecto anteriormente descrito, o grupo protetor adequado de acordo com a presente invenção e as reações de desproteção correspondentes são os fornecidos a seguir, todos os quais podem ser convenientemente utilizados em um exemplo de realização da presente invenção. Preferencialmente, o grupo protetor hidroxila pode ser selecionado de modo a permitir a proteção e desproteção seletiva do grupo hidroxila de forma eficiente e deve ser inerte a uma reação que ocorre em qualquer outra fração dos compostos ou intermediários que ocorrem nos processos da presente invenção.
Figure img0040
Figure img0041
Figure img0042
Figure img0043
A lista tabulada acima é exemplar e não pretende ser exaustiva. Além disso, os grupos protetores de hidroxila e as reações de desproteção correspondentes, incluindo condições aí mantidas são discutidos em J. Chem. Soc Perkin Trans. 1, 1998, 4005-4037, que é integralmente incorporada ao presente pela referência.
Foi de fato surpreendente que um composto de fórmula I da presente invenção possa ser facilmente desprotegida para o composto desejado de fórmula A em alto rendimento. Os presentes inventores descobriram que, sob as condições de reação descritas em Tetrahedron Asymmetry, 13 (2002), 1615-1620, este composto de fórmula A não foi detectado possivelmente devido a este composto ser extremamente susceptível à oxidação. Por conseguinte, o rendimento do composto alvo de fórmula A foi considerado negligenciável no processo divulgado em Tetrahedron Asymmetry, 13 (2002), 1615-1620. Em um exemplo de realização, o composto de fórmula I é extraído e armazenado sob atmosfera de argônio para evitar a sua oxidação em contacto com o ar.
Em um exemplo de realização, o composto de fórmula I:
Figure img0044
é preparado pela substituição nucleofílica dos grupos de saída R2 e R3 presentes em um composto de fórmula II com um sal de metal alcalino de diaril fosfina em um solvente orgânico.
Figure img0045
Preferencialmente, pode ser utilizado o sal de lítio de difenilfosfina (LiPPh2). Verificou-se que os grupos de saída R2 e R3 são grupos de saída eficientes para a substituição nucleofílica em comparação com o grupo de saída 5 “tosilato” e, assim, conduz a um rendimento surpreendentemente elevado do composto alvo de fórmula A. Por conseguinte, neste aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula:
Figure img0046
compreendendo:(a) a reação de um composto de formula II:
Figure img0047
com um sal de metal alcalino de difenilfosfina em um solvente orgânico, e opcionalmente, em que R1 não é hidrogênio, (b) a desproteção do grupo hidroxila protegido para se obter um composto de fórmula A:
Figure img0048
Em um exemplo de reação, os reagentes preferidos úteis para a introdução no grupo diarila podem ser cloreto de tionila, piridina, pentacloreto de fósforo e dibrometo de trifenilfosfina em N,N-dimetilformamida, trifenilfosfina, e tetracloreto de carbono, tris(dimetilamino)fosfina e bromo, o-fenilenofosfocloridrato e bromo, tris(dimetilamino) fosfina e tetracloreto de carbono e tri-n-octilfosfina e tetracloreto de carbono. No entanto, outras vias de síntese que são conhecidas por um perito em química orgânica não estão excluídos e podem ser convenientemente utilizadas de acordo com um exemplo de realização da presente invenção.
Os substituintes R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes e cada um pode ser independentemente selecionado a partir de halogênio ou -O- SO2-X, em que X é alquila Ci - C4; alquila - C4 substituída por um ou mais grupos de halogêneo, ou fenila substituída ou não substituída em que o referido substituinte da fenila é selecionado a partir de halogênio, nitro e alquila C2-C4. No entanto, quando R3 é bromo, X não inclui p-toluila.
Em outro exemplo de realização, os substituintes preferidos R2 e R3 são halogênio.
Em um exemplo de realização preferido, R2 e R3 são selecionados dentre F, Cl, Br e I, e -O-SO2-X, em que X é selecionado a partir de metila, trifluorometila, n-novafluorobutila, 2,2,2-trifluoroetila, p-nitrofenila ou p- bromofenila.
Em um exemplo de realização preferido, ambos, R2 e R3 são selecionados a partir de F, Cl, Br e I.
Em outro aspecto, o composto de fórmula II é obtido pela proteção do grupo hidroxila em um composto de fórmula III:
Figure img0049
Os grupos substituintes R2 e R3 neste aspecto da presente invenção são conforme definido anteriormente em qualquer/todos os aspectos e formas de realizações. Preferencialmente, o grupo protetor hidroxila pode ser selecionado a partir dos grupos listados como na tabela acima de modo a permitir a proteção e desproteção seletiva do grupo hidroxila de forma eficiente e deve ser inerte a uma reação ocorrendo em qualquer outra fração dos compostos ou intermediários que ocorrem nos processos da presente invenção.
O substituinte R1 pode depender do grupo de proteção selecionado, mas pode ser definido de acordo com qualquer aspecto ou exemplo de realização anteriormente citado. A escolha do grupo de proteção específico e as reações de desproteção convenientes para o grupo protetor selecionado são 5 conhecidas pelos químicos especialistas e não formam uma parte crítica da presente invenção. Por conseguinte, neste aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula:
Figure img0050
compreendendo: (a) a proteção do grupo hidroxila do composto de formula III:
Figure img0051
para se obter um composto de fórmula II:
Figure img0052
(b) reagindo o composto de fórmula II =
Figure img0053
com urn sal de metal alcalino de diarifosfina em urn solvente orgânico para se obter um composto de fórmula I; e (c) a desproteção do grupo hidroxila protegido para se 5 obter um composto de fórmula:
Figure img0054
Os substituintes R1, R2 e R3 de acordo com o presente aspecto podem ser selecionados de acordo com as definições de qualquer aspecto ou exemplo de realização citado acima na invenção.
Em outro aspecto ainda, o composto de fórmula III:
Figure img0055
é obtido por hidro-halogenação ou hidro-sulfonação de um intermediário possuindo a fórmula IV:
Figure img0056
Foi de fato surpreendente que hidro-halogenação do anel intermédio fechado com a fórmula IV conduziu exclusivamente a formação de um produto possuindo um grupo hidroxila posicionado na posição menos impedida, o que conduziu a um aumento surpreendente no rendimento do composto final de fórmula A. Esta quimiosseletividade surpreendente foi observada de maneira mais pronunciada quando ambos, R2 e R3, foram selecionados a partir de F, Cl, Br e I, na presença de reagentes de halogenação conhecidos. Neste exemplo de realização, a escolha do agente de halogenação particular não é particularmente crítico e pode ser determinado por um técnico do assunto.
Em um exemplo de realização preferido, o agente de halogenação adequado pode ser selecionado a partir de: (A) halogênio em AcOH ou CISO3H; (B), Zn(Hal)2 em H(hal); (C) B(hal)3 em Ph3P; e (d) B(hal)3 em p-TsCI.
Estes agentes de halogenação são apenas para serem entendidos como exemplares e não devem ser considerados exaustivos. Um perito na arte pode escolher outros agentes de halogenação, que são conhecidos no estado da técnica. Assim, neste aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula:
Figure img0057
compreendendo: (a) hidro-halogenação ou hidro-sulfonação de um composto de fórmula IV:
Figure img0058
para se obter um composto de fórmula III:
Figure img0059
(b) protegendo o grupo hidroxila do composto de formula III;
Figure img0060
para se obter um composto de fórmula II:
Figure img0061
(c) reagindo o composto de fórmula II
Figure img0062
com urn sal de metal alcalino de diarifosfina em urn solvente orgânico; e desprotegendo o grupo hidroxila protegido para se obter um composto de fórmula:
Figure img0063
As definições dos substituintes R1, R2 e R3 de acordo com o aspecto da presente invenção são de acordo com as definições fornecidas em qualquer aspecto ou exemplo de realização anterior.
Em outro aspecto, o composto de anel fechado da 5 fórmula IV:
Figure img0064
pode ser preparado de acordo com o processo descrito em Tetrahedron Asymmetry, 13 (2002), 1615-1620, em que a produção de tal composto é descrita como um subproduto indesejado.
Alternativamente, o referido composto de anel fechado pode ser preparado pela desidratação de um diol com a fórmula VI para se obter o éter cíclico resultante.
Figure img0065
Em outro exemplo de realização, o éter cíclico pode ser obtido pela redução de um derivado camphor 9-substituido com a fórmula V para se obter um intermediário diol:
Figure img0066
e sujeitando o diol resultante da desidratação na presença de um agente desidratante para se obter o referido composto de éter cíclico.
O agente redutor utilizado nesta etapa do processo, não é particularmente crítico, mas pode ser qualquer agente redutor normalmente utilizado em síntese orgânica para reduzir cetonas em alcoóis. Em um exemplo de realização particular, o agente redutor preferido pode ser hidrato de lítio alumínio. Em outro exemplo de realização, o agente redutor pode ser adicionalmente selecionado a partir de borohidreto de sódio e hidrogênio com um catalisador de metal de transição.
Preferencialmente, o agente desidratante pode ser selecionado a partir de cloreto de sulfonila para-tolueno, brometo de zinco em HBr e ácido sulfúrico, embora outros agentes de desidratação não estejam excluídos.
Consequentemente, neste aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula:
Figure img0067
compreendendo: (a) a redução opcional de um composto de fórmula V:
Figure img0068
com um agente redutor para se obter um composto de fórmula VI:
Figure img0069
(b) a desidratação do referido composto VI na presença de um agente desidratante para um composto de fórmula IV:
Figure img0070
(c) a hidro-halogenação ou hidro-sulfonação de um composto de fórmula IV:
Figure img0071
para se obter um composto de fórmula III:
Figure img0072
(d) a proteção do grupo hidroxila do composto de formula III:
Figure img0073
para se obter um composto de fórmula II:
Figure img0074
(e) e a reação do composto de fórmula II
Figure img0075
com um sal de metal alcalino de diarilfosfina em um solvente orgânico, e (f) a desproteção do grupo hidroxila protegido para se obter um composto de fórmula:
Figure img0076
em que Arb R1, R2 e R3 são conforme descrito em qualquer aspecto ou exemplo de realização anteriormente descrito.
Em outro exemplo de realização deste aspecto, o intermediário diol formado a partir da redução do derivado de camphor, 9 - substituído não pode ser extraído separadamente, mas o diol formado in situ pode ser submetido a desidratação sob condições básicas para se obter diretamente o éter cíclico intermediário sem separar o intermediário diol. Assim, neste exemplo de realização, um composto possuindo a fórmula IV:
Figure img0077
é obtido pela redução de um composto de fórmula:
Figure img0078
com um agente redutor, e submetendo a mistura de reação formada in situ à desidratação na presença de um agente desidratante.
Em um exemplo de realização preferido, os agentes de desidratação e de redução podem ser selecionados conforme descrito acima.
A representação esquemática do processo da invenção é mostrada abaixo no Esquema 1.
Figure img0079
EXEMPLOS PREPARAÇÃO DE FÓRMULA VI
O anidrido cíclico V (R3 = Br, 3,5gm, 13,3mmol) foi dissolvido em éter seco (200 ml) e agitado. A solução foi arrefecida a 20 °C e adicionou-se hidrato de alumínio e lítio (2,1 gm, 55,2mmol) em pequenas porções sob agitação contínua. A mistura da reação foi então aquecida até o refluxo durante cinco horas e em seguida arrefecida a 25 °C. O tetrahidrofurano (THF) (100 ml) foi adicionado à massa de reação, seguido pela lenta e cuidadosa adição de água (10 ml). A mistura da reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em evaporador rotativo para se obter a massa sólida que foi cristalizada a partir de clorofórmio para se obter o produto VI desejado em 77,4% de rendimento (2,6 g, 10,3 mmol, m.p. 116-119 °C).
EXEMPLO 2 PREPARAÇÃO DE FÓRMULA IV
O composto VI (R3 = Br, 13 gm, 51,79mmol) foi dissolvido em tetracloreto de carbono (225 ml) e agitado. Foi adicionada trifenil fosfina (30 gm, 114,5mmol) e a mistura foi agitada. A mistura da reação foi agitada adicionalmente sob refluxo durante 24 horas. Ela foi arrefecida até 25 °C e n-hexano (200 ml) foi adicionado. O precipitado de óxido de trifenil fosfina foi filtrado. O filtrado foi concentrado em evaporador rotativo para se obter o produto sólido bruto (12 g). O produto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando n-hexano:acetato de etila como eluente (9:1). A fração pretendida foi evaporada em evaporador rotativo para se obter o produto IV puro (8 g, 34,33mmol, rendimento 71,8%). EXEMPLO 3
Figure img0080
O composto de fórmula IV (12,87 mmol) foi dissolvido em diclorometano (100 ml) sob agitação e arrefecido a -10 °C. Tri-halogeneto de boro (23,9m mol) em 60 ml de diclorometano foi adicionado de maneira gradual enquanto a temperatura era mantida. A temperatura foi então deixada chegar a 25 °C e em seguida a mistura da reação foi mantida a 60 °C durante 1-2 horas. Foi então arrefecida até 0 °C e uma solução de hidróxido de sódio aquoso a 10% (150 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução salina seguida por água e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi evaporada em evaporador rotativo para se obter o produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna utilizando n-hexano: acetato de etila (95: 5) para se obter o composto de fórmula III.
A Tabela 1 lista o número de compostos de fórmula III possuindo diversas substituições preparadas pelo processo do Exemplo 1.
Figure img0081
EXEMPLO 4
Os grupos hidroxila no composto de fórmula III podem ser protegidos utilizando processos conhecidos na técnica para se chegar a compostos adicionais da presente invenção.
Figure img0082
O composto de fórmula III acima (13,37mmol) foi dissolvido em diclorometano (50 ml) e agitado. O reagente protetor adequado (20,06 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de um catalisador adequado (0,668 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10-12 horas. A reação foi monitorada por TLC. Após o término da reação, foi adicionado água e as camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado em evaporador rotativo para se obter o produto composto de fórmula II.
A Tabela 2 lista o número de compostos de fórmula II possuindo diversas substituições preparadas pelos processos discutidos acima.
Figure img0083
Figure img0084
Figure img0085
Figure img0086
Figure img0087
Figure img0088
EXEMPLO 5
Os compostos da presente invenção foram usados para preparar convenientemente os ligantes hidroxifosfina desejados. Os compostos da presente invenção foram convenientemente reagidos com sais de metais alcalinos de 5 fosfeto de diarila para a obtenção de compostos intermediários, que foram convenientemente desprotegidos para ligantes hidroxifosfina alvo.
Figure img0089
Os seguintes compostos foram preparados usando as condições de reação conforme tabelado abaixo. O composto de fórmula II (9,04 mmol) foi dissolvido em THF (50 mL). A mistura foi arrefecida até -50 °C e uma solução de difenilfosfeto de lítio (30% em THF, 39,47 mmol) foi adicionada, sob atmosfera de nitrogênio. A massa de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12-15 horas. A massa de reação foi aquecida até o refluxo durante 2 horas. A massa foi ainda arrefecida a 0-5 °C e foi adicionada água gelada à mesma. O produto foi extraído em clorofórmio e a camada orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob vácuo e a massa concentrada mantida a 0-5 torr a 55 °C durante 2 horas.
A massa concentrada foi dissolvida em um solvente (25 10 ml) e o reagente de desproteção (1 mmol%) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10-12 horas. A reação foi monitorada por TLC, após o término da reação. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando n-hexano: acetato de etila 90:10 como eluente. TABELA 3 O composto alvo foi preparado utilizando os compostos de fórmula II, utilizando o processo descrito acima.
Figure img0090
Figure img0091
Figure img0092
Figure img0093
Embora a invenção tenha sido demonstrada e descrita com referência a determinados exemplos de realização preferidos e alternativos, a invenção não está limitada a estes exemplos de realização específicos. Pequenas variações e diferenças não substanciais nas diversas combinações de substituintes e o posicionamento relativo entre os mesmos podem ocorrer para os técnicos no assunto, e ainda permanecer dentro do escopo da presente invenção, tal como reivindicado e seus equivalentes.

Claims (9)

1. Composto, caracterizado por ser de Fórmula II:
Figure img0094
em que: R1 é hidrogênio ou Z; R2 e R3 são iguais ou diferentes e são selecionados independentemente a partir de F, CI, Br, I; Z é um grupo protetor de hidroxila selecionado dentre tetrahidro-2H- piran-2-ila, tetra-hidro-2H-piran-2-ona-3-ila; tetra-hidro-2H-piran-2-metoxi-6-ila, tetra-hidro-2H-piran-2-etoxi-6-ila, Si(t-Bu)Me2, e -C(O)Ph.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser hidrogênio.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser tetrahidro-2H-piran-2-ila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser Si(t-Bu)Me2.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser -C(O)Ph.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 ser Br.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R3 ser Br.
8. Processo para a preparação do composto de fórmula II, caracterizado por:
Figure img0095
onde: R1 é hidrogênio ou Z; R2 e R3 são iguais ou diferentes e são selecionados independentemente a partir de F, CI, Br, I; Z é um grupo protetor de hidroxila selecionado dentre tetrahidro-2H- piran-2-ila, tetra-hidro-2H-piran-2-ona-3-ila; tetra-hidro-2H-piran-2-metoxi-6-ila, tetra-hidro-2H-piran-2-etoxi-6-ila, Si(t-Bu)Me2, e -C(O)Ph; em que o dito composto de fórmula II é obtido pela proteção do grupo hidroxila do composto de fórmula III:
Figure img0096
em que o composto de fórmula III é obtido pela hidro-halogenação do composto de fórmula IV:
Figure img0097
9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o referido composto de fórmula IV é obtido pela redução de um composto de fórmula V:
Figure img0098
com um agente redutor para se obter um composto de fórmula VI:
Figure img0099
e desidratando o referido composto de fórmula VI na presença de um agente de desidratação.
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