TWI491598B - 手性中間產物及其製備方法 - Google Patents
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Description
本發明關於有用於製備羥基膦配位體的新中間產物以及其製備方法。更特別的是，本發明關於有用於製備羥基膦配位體的新中間產物，該羥基膦配位體用於作為金屬催化之不對稱合成(特別是氫化作用)中對於過渡金屬的配位體，以及新中間產物的製備方法。
對於用於作為藥品以及農業化學之手性化合物的合成有漸增的需要。分離光學異構物的傳統方法是合成的一方面，其導致解析以及消旋作用的繁重程序，常使該方法不經濟。製備手性化合物的另一個方式是使用手性合成方式，其越來越多被使用作為較佳的工業方法。此合成牽涉手性試劑的使用，尤其是手性催化劑的使用，以引起期望的轉換。
各種催化系統已用於不同類型的手性轉換。這些系統中的一些使用雙牙有機磷化合物，該雙牙有機磷化合物在均質催化作用中已達到作為配位體的極大重要性。分子式IA的羥基膦化合物有用於作為金屬催化不對稱反應中在過渡金屬上的配位體，例如氫化作用、氫甲醯化作用、重排、烯丙烷化作用、環丙烷化作用、氫化矽烷化作用、氫負離子轉移、硼氫化作用、氫氰化作用、羥羧基化作用等等(參考文獻US 2006/0089469 A1)。
US 2006/0089469揭露了分子式IA化合物以及製造其的方法。
WO 2009136409揭露了一種用於原手性酮亞胺之不對稱氫化作用的方法，以得到手性胺，其中所述轉換在含有分子式IA配位體之銥以及銠錯合物的存在下被有效地執行，使用鹵化乙醯氯的反應依靠其提供各種鹵化乙醯苯胺除草劑。特別是，較佳的配位體是[(1R,2R,3S)-1,2-二甲基-2,3-雙(二苯基膦甲基)環戊基]甲醇(在本文中之後被提及為分子式A化合物)。然而，此公開刊物沒有教導用於合成所述分子式A化合物的工業可行途徑。
WO 2008092924揭露了一種用於選擇性地合成齊帕特羅的立體異構物的方法，其藉由在催化劑的存在下將4,5-二氫-咪唑[4,5,1-jk][1]苯並氮雜卓-2,6,7[1H]-三酮-6-肟與H2反應，以選擇性形成6-胺基-7-羥基-4,5,6,7-四氫咪唑[4,5,1-kj][1]-苯並氮雜卓-2[1H]-酮的立體異構物，其接著被
轉變成齊帕特羅或其鹽類。使用於反應中的催化劑包含配位體與來自過渡VIII族之金屬的金屬錯合物。所使用的這種配位體的一種是分子式A的配位體。
這些非常有用的分子式A雙牙配位體可藉由US 2006/0089469中所揭露的方法製備。該方法的示意圖示於下述方案I中。
在上述反應方案中，基團OPG-代表羥基保護基。在Tetrahedron Asymmetry,13(2002),1615-1620中，Komarov等人已揭露了一種用以製備所述配位體的方案。方案II代表了用以製備所述羥基膦配位體的方案。
為了製備分子式A的羥基膦配位體，本發明的發明人試圖遵從上述方法。然而，甚至在一系列的實驗之後，不能以想要的以及所報告的產率製備出所想要的配位體。事實上，產率總是可忽略，且結果不能再現。以有說服力的方式操作，本發明的發明人製備了可輕易且方便轉變成羥基膦配位體的新中間產物，羥基膦配位體具有如上所述的應用。
因此，本發明提供了有用於製備羥基膦配位體之分子式I的新中間產物，該羥基膦配位體有用於金屬催化的不對稱合成。
此外，根據Komarov等人以及US'469的作者，雙醇中間產物藉由將其轉變成甲苯磺酸鹽(i)而選擇性地被保護。該公開刊物也提及了，更多的受阻羥基必須在其可與二苯基膦鋰反應之前被保護，以避免不想要的環化作用。
上述提及的兩個先前技術參考文獻使用了牽涉較少受阻醇基之選擇性保護的途徑，以得到中間產物(i)，中間產物(i)十分難以處理因為其具有經歷環化作用以形成化合物(ii)的傾向。化合物(i)的形成是非常難處理的，因為已知當試圖從雙醇(x)形成單甲苯磺酸鹽(i)時，也形成了二甲苯
磺酸鹽(iii)(Advances in catalysis,vol.25,p 81-124,1976)。單甲苯磺酸鹽(i)以及二甲苯磺酸鹽(ii)必須藉由管柱層析分離。根據該參考文獻，在分離之後，直接使用單甲苯磺酸鹽。
化合物(i)的形成在乾的條件下進行，並使用大量的吡啶作為溶劑，其是致癌且不環保的溶劑。吡啶也使該方法較不具成本效益，因為其可溶於水中，它會難以回收，且需要額外的努力。該參考文獻沒有提及任何化合物(ii)有用性，且對於該方法是不需要的產物。
不對稱的均質氫化作用，J D Morrison,W F Masler,M Kneuberg,Advances in Catalysis,Vol 25,pp.81-124,[1976]，也揭露了不對稱均質氫化作用反應的調查，其為在可溶手性催化劑的影響下藉由遍及多重鍵而加成氫而產生不對稱碳原子的反應。此公開刊物教導了一種用於從商業可得的(+)-樟腦酸而製備Camphos的方法。
在段落連接頁第98-99頁中，此公開刊物教導了，在用以合
成camphos的初始試驗中，使用了許多程序以試圖從雙醇製備二鹵化物。然而，沒有一個極佳的標準方法成功。所嘗試的程序牽涉在N,N-二甲基甲醯胺中的亞硫醯氯、吡啶、五氯化磷以及二溴化三苯基膦、三苯基膦以及四氯化碳、三(二甲基胺基)膦以及溴、鄰苯撐磷醯氯以及溴、三(二甲基胺基)膦以及四氯化碳以及三正辛基膦以及四氯化碳。此公開刊物更在第99頁的最後一段中聲稱藉由在其二甲苯磺酸鹽前驅物上以二苯基磷化物陰離子進行置換來合成camphos理論上似乎是大有可為的，但一開始實際上是令人沮喪的失敗。可能被考慮的是，較不受阻的α-甲苯磺酸鹽基團在室溫下被置換或相當快地被消除，但似新戊基的β-甲苯磺酸鹽基團須要更激烈的條件以產生此置換。這也發現減少了標的羥基二膦配位體的產率，這顯然是不想要的。
因此，在本技術領域中有以高產率方便地製備分子式A化合物的需要，且較佳地，不使用具有甲苯磺酸鹽脫離基的中間產物化合物。
事實上，試圖使用傳統已知方法而製備想要的分子式A化合物只導致氧化產物的不想要的產量而非想要的分子式A化合物，具有下述分子式：
為了製備分子式A的羥基膦配位體，本發明的發明人試圖遵
從上述所提的方法。然而，甚至在一系列的實驗之後，他們不能以想要以及所報導的產率形成(i)。事實上，產率總是可忽略的，且結果不可再現。以有說服力的方式操作，本發明人意外地發現了先前技術參考文獻所視為是不想要的產物可方便地且有效地轉變成想要的分子式A羥基二膦配位體。
因此，在本技術領域中有以高產率製備羥基二膦配位體的需要。這些羥基二膦配位體是用於對映選擇性製造光學活性農用化學品的適合預催化劑，特別是氯乙醯苯胺除草劑。本發明的方法具成本效益，是環保、簡單且可再現的。
本發明的一個目的是提供有用於製備羥基膦配位體的手性中間產物。
本發明的另一個目的是提供有用於製備羥基膦配位體的中間產物，該羥基膦配位體在不對稱金屬催化反應中被用於作為過渡金屬的配位體。
本發明的另一個目的是提供用於製備[(1R,2R,3S)-1,2-二甲基-2,3-雙(二苯基膦甲基)環戊基]甲醇的中間產物。
本發明的另一個目的是提供中間產物，其導致高產率的手性羥基二膦配位體的方便合成。
本發明的另一個目的是提供一種用於製備手性羥基二芳基膦配位體的方法。
本發明的另一個目的是提供一種用於以高產率製備手性羥基二芳基膦配位體的方便方法。
本發明的另一個目的是提供一種用於製備手性羥基二芳基膦配位體的方法，其中該方法不導致氧化雜質以及其他雜質的形成。
本發明的另一個目的更是提供一種用於以高產率製備(1R,2R,3S)-1,2-二甲基-2,3-雙(二苯基膦甲基)環戊基]甲醇的方便方法。
本發明的這些以及其他目的藉由緊接如下提及的發明實現。
在一方面中，本發明提供了一種化合物，具有分子式：
其中：R1是氫或羥基保護基；以及R2以及R3是相同或不同的，且獨立地選自鹵素或-O-SO2-X；其中X是C1-C4烷基；以一或更多個鹵素取代的C1-C4烷基；或取代或未取代的苯基，其中所述苯基取代基選自鹵素、硝基以及C1-C4烷基；前提是當R3是溴時，X不是對甲苯基(p-tolyl)。
在另一方面中，本發明提供了一種化合物，具有分子式：
其中：R1是氫、Z或-SO2-X；R2以及R3是相同或不同的，且獨立地選自鹵素或-O-SO2-X；其中X是C1-C4烷基；以一或更多個鹵素取代的C1-C4烷基；或取代或未取代的苯基，其中所述苯基取代基選自鹵素、硝基以及C1-C4烷基；以及Z是羥基保護基，該羥基保護基選自包含(四氫-2H-吡喃-2-基)；(四氫-2H-吡喃-2-酮-3-基)；四氫-2H-吡喃-2-烷氧基-6-基)的群組，其中所述「烷氧基」包括C1-C4烷氧基；三芳基甲基，其中所述芳基較佳為未取代或以一或更多個取代基取代的苯基，該一或更多個取代基選自鹵素、硝基、-O-C1-C4烷基以及C1-C4烷基；1,1,1,3,3,3-六氟-2-芳基-異丙基，其中芳基是如上所定義；其中R5可為相同或不同的，且獨立地選自Ar或C1-C4烷基，其中芳基是如上所定義；對甲氧基-苄基；-(CH)n(R6)-A-(CH2)n-W，其中R6是氫或C1-C4烷基，A是-O-或-S-，n是
從0至5，W選自氫、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)以及芳基，所述芳基較佳為未取代的或以選自鹵素、硝基以及C1-C4烷基的一或更多個取代基取代的苯基環；-(CH)n(R6)-Ar，其中n是如上所定義，以及芳基是未取代的或以選自鹵素、硝基以及C1-C4烷基的一或更多個取代基取代的苯基環；9-苯基氧雜蒽基；以及-C(=O)-R7，其中R7選自C1-C4烷基、鹵化C1-C4烷基以及芳基，所述芳基是未取代或以選自鹵素、硝基以及C1-C4烷基的一或更多個取代基取代的苯基環，前提是當R3是溴，R2可為-O-SO2-X，前提是X不是對甲苯基。
在另一方面，本發明提供了一種化合物，具有分子式：
其中：R1是氫或Z；R2以及R3是相同或不同的，且獨立地選自F、Cl、Br、I；Z是羥基保護基，其選自四氫-2H-吡喃-2-基；四氫-2H-吡喃-2-酮-3-基；四氫-2H-吡喃-2-甲氧基-6-基；以及四氫-2H-吡喃-2-乙氧基-6-基。
在另一方面中，本發明提供了一種化合物，具有分子式：
其中：Ar是未取代或以一或更多個取代基取代的芳基，該一或更多個取代基獨立地選自包含C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷基)-胺基、二-(C1-C4烷基)-胺基、硝基以及以一或更多個鹵素取代的C1-C4烷基的群組；R1是Z或-SO2-X；其中X是C1-C4烷基；以一或更多個鹵素取代的C1-C4烷基；或取代或未取代的苯基，其中所述苯基取代基選自鹵素、硝基以及C1-C4烷基；以及Z是羥基保護基，其選自四氫-2H-吡喃-2-基；四氫-2H-吡喃-2-酮-3-基；四氫-2H-吡喃-2-甲氧基-6-基；以及四氫-2H-吡喃-2-乙氧基-6-基。
在另一方面中，本發明提供了一種用於製備化合物的方法，該化合物具有分子式：
包含去保護分子式I化合物：
其中：Ar1是未取代或以一或更多個取代基取代的芳基，該一或更多個取代基獨立地選自包含C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷基)-胺基、二-(C1-C4烷基)-胺基、硝基以及以一或更多個鹵素取代的C1-C4烷基的群組；以及R1是羥基保護基。
在另一方面中，本發明提供了一種用於製備分子式A化合物的方法，
包含：
(a)使用還原劑還原分子式V化合物：
以獲得分子式VI化合物：
(b)在脫水劑的存在下將所述化合物脫水成分子式IV化合物：
氫-鹵化或氫-磺化具有如下分子式的化合物：
，以獲得分子式III化合物：
(d)保護分子式III化合物的羥基：
，以獲得分子式II化合物：
(e)將分子式II化合物
在有機溶劑中與二苯基膦的鹼金屬鹽反應；以及
(f)去保護被保護的羥基，以獲得具有如下分子式的化合物：
其中：Ar1是未取代或以一或更多個取代基取代的芳基，該一或更多個取代基獨立地選自包含C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷基)-胺基、二-(C1-C4烷基)-胺基、硝基以及以一或更多個鹵素取代的C1-C4烷基的群組；R1是羥基保護基；以及R2以及R3是相同或不同的，每個獨立地選自鹵素或-SO2-X，其中X是C1-C4烷基、以一或更多個鹵素取代的C1-C4烷基或取代或未
取代的苯基，其中所述苯基取代基選自鹵素、硝基以及C2-C4烷基。
本發明人已令人驚訝地發現，分子式II化合物是用於製備羥基膦配位體的極佳前驅物，且使它們能夠以出乎意料外的高產率以及純度而被方便地製備。不希望被理論限制，一般相信相對於本技術領域已知的對甲苯磺酸鹽基團，取代基R2以及R3能夠在有機溶劑中與二芳基磷化物的鹼金屬鹽反應之後而方便地以二芳基膦基團置換。發現對甲苯磺酸鹽基團是不好的脫離基，其降低標的羥基膦配位體的產率。令人驚訝的是，本發明的化合物能夠使羥基膦配位體的製備變得方便且具有高產率。
因此，在一方面中，本發明提供了一種化合物，具有分子式：
其中：R1是氫或羥基保護基；以及R2以及R3是相同或不同的，且獨立地選自鹵素或-O-SO2-X，其中X是C1-C4烷基、以一或更多個鹵素取代的C1-C4烷基或取
代或未取代的苯基，其中所述苯基取代基選自鹵素、硝基以及C1-C4烷基；前提是當R3是溴時，X不是對甲苯基。
在較佳的具體實施例中，R3是鹵素。
特定羥基保護基作為R1取代基的選擇並不被特別地限制。一般而言，R1可為可方便使用以保護該羥基避免參與任何有機合成特定步驟的任何基團。較佳地，較佳的R1取代基應能夠輕易地被再轉變成原來的羥基。
R2及/或R3取代基的選擇對於本發明中間產物作為手性羥基二膦配位體的方便前驅物是必要的。
在一個具體實施例中，R2以及R3可為相同或不同的。較佳地，R2或R3是鹵素或-O-SO2-X，其中X是C1-C4烷基；以一或更多個鹵素取代的C1-C4烷基；或取代或未取代的苯基，其中所述苯基取代基選自鹵素、硝基以及C1-C4烷基。
在此方面中，較佳的取代基R3是鹵素。
在一個具體實施例中，該羥基保護基可選自取代基-Z或-SO2-X。因此，R1可選自氫、Z以及-SO2-X。在此具體實施例中，X可選自C1-C4烷基、以一或更多個鹵素取代的C1-C4烷基或取代或未取代的苯基，其中所述苯基取代基選自鹵素、硝基以及C1-C4烷基。
在此具體實施例中，Z可選自四氫-2H-吡喃-2-基；四氫-2H-吡喃-2-酮-3-基；四氫-2H-吡喃-2-烷氧基-6-基，其中所述「烷氧基」包括C1-C4烷氧基；三芳基甲基-，其中所述芳基較佳為未取代或以一或更多個取代基取代的苯基環，該一或更多個取代基選自鹵素、硝基、-O-C1-C4烷基以及
C1-C4烷基；1,1,1,3,3,3-六氟-2-芳基-異丙基，其中芳基是如上所定義；其中R5可為相同或不同的，且選自Ar或C1-C4烷基，其中芳基是如上所定義；對甲氧基-苄基；-(CH)n(R6)-A-(CH2)n-W，其中R6是氫或C1-C4烷基，A是-O-或-S-，n是從0至5，W選自氫、C1-C4烷基、-O-(C1-C4)烷基以及芳基，所述芳基較佳為未取代或以一或更多個取代基取代的苯基環，該一或更多個取代基選自鹵素、硝基以及C1-C4烷基；-(CH)n(R6)-Ar，其中n是如上所定義以及芳基是未取代或以一或更多個取代基取代的苯基環，該一或更多個取代基選自鹵素、硝基以及C1-C4烷基；9-苯基氧雜蒽基；以及-C(=O)-R7，其中R7選自C1-C4烷基、鹵化C1-C4烷基以及芳基，所述芳基是未取代或以一或更多個取代基取代的苯基環，該一或更多個取代基選自鹵素、硝基以及C1-C4烷基。
在此具體實施例中，R2較佳可選自鹵素或-SO2-X，其中X是如上所定義。此外，根據此具體實施例，R3較佳為鹵素。然而，其中R3是溴以及X是對甲苯基的化合物被排除在本發明的範圍之外。
因此，在此方面，本發明提供了一種化合物，具有分子式：
其中：R1是氫、Z或-SO2-X；R2以及R3是相同或不同的，且獨立地選自鹵素或-O-SO2-X。
在此具體實施例中，X是C1-C4烷基、以一或更多個鹵素取代的C1-C4烷基或取代或未取代的苯基，其中所述苯基取代基選自鹵素、硝基以及C1-C4烷基。
在另一個具體實施例中，Z可為羥基保護基，其選自四氫-2H-吡喃-2-基；四氫-2H-吡喃-2-酮-3-基；四氫-2H-吡喃-2-烷氧基-6-基，其中所述「烷氧基」包括C1-C4烷氧基；三芳基甲基-，其中所述芳基較佳為未取代或以一或更多個取代基取代的苯基環，該一或更多個取代基選自鹵素、硝基、-O-C1-C4烷基以及C1-C4烷基；1,1,1,3,3,3-六氟-2-芳基-異丙基，其中芳基是如上所定義；其中R5可為相同或不同的，且選自Ar或C1-C4烷基，其中芳基是如上所定義；對甲氧基-苄基；-(CH)n(R6)-A-(CH2)n-W，其中R6是氫或C1-C4烷基，A是-O-或-S-，n是從0至5，W選自氫、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)以及芳基，所述芳基較佳為未取代或以一或更多個取代基取代的苯基環，該一或更多個取代基選自鹵素、硝基以及C1-C4烷基；-(CH)n(R6)-Ar，其中n是如上所定義，以及芳基是未取代或以一或更多個取代基取代的苯基環，該一或更多個取代基選自鹵素、硝基以及C1-C4烷基；9-苯基氧雜蒽基；以及-C(=O)-R7，其中R7選自C1-C4烷基、鹵化C1-C4烷基
以及芳基，所述芳基是未取代或以一或更多個取代基取代的苯基環，該一或更多個取代基選自鹵素、硝基以及C1-C4烷基。
在進一步的較佳具體實施例中，X選自甲基；三氟甲基；九氟代正丁基(n-novafluorobutyl)；2,2,2-三氟乙基；對甲苯基；對硝基苯基或對溴苯基。然而，在此具體實施例中，當R3是溴時，X當出現在該R2取代基中時不包括對甲苯基。
在此具體實施例中，Z較佳可選自四氫-2H-吡喃-2-基；四氫-2H-吡喃-2-酮-3-基；四氫-2H-吡喃-2-甲氧基-6-基；四氫-2H-吡喃-2-乙氧基-6-基；三苯基甲基-，其中一或更多的該苯基環以對甲氧基隨選地取代；1,1,1,3,3,3-六氟-2-苯基異丙基)，其中所述苯基環可以對甲氧基隨選地取代；其中該苯基可以鹵素、硝基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基隨選地取代；對甲氧基-苄基；CH2OCH3；CH2OCH2CH2OCH3；-CH2SCH3；-CH2SCH2-Ph；-CH(CH3)-O-CH2CH3；-CH2Ph；-CH2-鄰硝基苯基；-CH2-對甲氧基苯基；-9-苯基氧雜蒽基；-Si(Me)3；-Si(Et)3；-Si(i-Pr)3；-Si(Ph)Me2；-Si(t-Bu)Me2；-Si(t-Bu)Ph2；-C(O)CF3；-C(O)(t-Bu)；以及-C(O)Ph。
因此，在此具體實施例中，本發明提供了具有如下分子式的化合物：
其中：R1是氫、Z或-SO2-X；R2以及R3是相同或不同的，且每個可獨立地選自F、Cl、Br、I或-O-SO2-X，前提是當R3是溴時，R2不是對甲苯磺酸鹽；X是甲基、三氟甲基、九氟代正丁基、2,2,2-三氟乙基、對甲苯基、對硝基苯基或對溴苯基；以及Z是羥基保護基，其選自四氫-2H-吡喃-2-基；四氫-2H-吡喃-2-酮-3-基；四氫-2H-吡喃-2-甲氧基-6-基；四氫-2H-吡喃-2-乙氧基-6-基；三苯基甲基-，其中一或更多的該苯基環以對甲氧基隨選地取代；1,1,1,3,3,3-六氟-2-苯基異丙基)，其中所述苯基環可以對甲氧基隨選地取代；其中該苯基可以鹵素、硝基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基隨選地取代；對甲氧基-苄基；-CH2OCH3；-CH2OCH2CH2OCH3；-CH2SCH3；-CH2SCH2-Ph；-CH(CH3)-O-CH2CH3；-CH2Ph；-CH2-鄰硝基苯基；-CH2-對甲氧基苯基；-9-苯基氧雜蒽基；-Si(Me)3；-Si(Et)3；-Si(i-Pr)3；
-Si(Ph)Me2；-Si(t-Bu)Me2；-Si(t-Bu)Ph2；-C(O)CF3；-C(O)(t-Bu)；以及-C(O)Ph。
仍然更佳的是，R1是Z或氫。在這個或其他的較佳具體實施例中，R2以及R3可為相同或不同的，每個獨立地選自F、Cl、Br或I。
仍然更佳的是，該羥基保護基可選自四氫-2H-吡喃-2-基、四氫-2H-吡喃-2-酮-3-基、四氫-2H-吡喃-2-甲氧基-6-基以及四氫-2H-吡喃-2-乙氧基-6-基。
因此，在此較佳的具體實施例中，本發明提供了一種具有如下分子式的化合物：
其中：R1是氫或Z；R2是F、Cl、Br或I；R3是F、Cl、Br或I；Z是羥基保護基，其選自四氫-2H-吡喃-2-基、四氫-2H-吡喃-2-酮-3-基、四氫-2H-吡喃-2-甲氧基-6-基，以及四氫-2H-吡喃-2-乙氧基-6-基。
根據本發明的分子式II化合物是用於製備羥基膦配位體的適合中間產物，該羥基膦配位體是用於對映選擇性製備藥學以及農業化學關聯之化合物的方便共催化配位體。分子式III化合物它們本身可從Komarov等人(其全部內容併入於本文中)所揭露的雙環狀醚化合物製備。
例如，當R2是鹵素時，其可使用下述反應方案製備：
如前所述，分子式II化合物是用於製備羥基膦配位體的適合中間產物，該羥基膦配位體是用於對映選擇性製備藥學以及農業化學關聯之化合物的方便共催化配位體。這些化合物與二芳基磷化物的鹼金屬鹽方便地反應，以獲得進一步的中間產物分子式I化合物，其能夠被直接去保護成標的羥基膦配位體。這些分子式I化合物本身是新的，且也形成本發明的一方面。
因此，在此方面中，本發明提供了一種具有如下分子式的化
合物：
其中：Ar是未取代或以一或更多個取代基取代的芳基，該一或更多個取代基獨立地選自包含C1-C4烷基、C1-C4甲氧基、(C1-C4烷基)-胺基、二-(C1-C4烷基)-胺基、硝基以及以一或更多個鹵素取代的C1-C4烷基的群組；以及R1是為Z或-SO2-X的羥基保護基；其中X是C1-C4烷基、以一或更多個鹵素取代的C1-C4烷基或取代或未取代的苯基，其中所述苯基取代基選自鹵素、硝基以及C1-C4烷基；以及Z是羥基保護基，其選自四氫-2H-吡喃-2-基；四氫-2H-吡喃-2-酮-3-基；四氫-2H-吡喃-2-甲氧基-6-基；以及四氫-2H-吡喃-2-乙氧基-6-基。
根據本發明，掩蔽羥基的去保護不特別限制，且可如同具技藝之有機化學家對於特定保護基的傳統實施而執行。例如，引人注意的參考文獻Carey & Sundberg,Chapter 13.1討論了羥基保護基的去保護反應。根據本發明的這種反應可使用本文中所
描述的方法進行，其全部併入於本文中以作為參考。
本發明的化合物可以廣泛範圍的取代基變化而獲得。這些變化也可改變所產生化合物的空間以及電子特性，以使它們在均質催化方法中的選擇性以及活性被控制。
在另一方面中，本發明提供了一種用於製備分子式A化合物的方法：
包含去保護分子式I化合物：
其中R1是羥基保護基；以及Ar1是未取代或以一或更多個取代基取代的芳基，該一或更多個取代基獨立地選自包含C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷基)-胺基、二-(C1-C4烷基)-胺基、硝基以及以一或更多個鹵素取
代的C1-C4烷基的群組。
Ar1是未取代或以一或更多個取代基取代的芳基，該一或更多個取代基獨立地選自包含C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷基)-胺基、二-(C1-C4烷基)-胺基、硝基以及以一或更多個鹵素取代的C1-C4烷基的群組。
在較佳的具體實施例中，每個Ar1基團可為相同或不同的，且每個可獨立地選自苯基、4-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二異丙基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲氧基-3,4-二甲基苯基、3,5-二-叔丁基苯基、4-甲基胺基-3,5-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基以及3,5-二氟甲基苯基。
在一個最佳的具體實施例中，每個Ar1基團是苯基。
如同本文中所使用的，用語「羥基保護基」意指藉由按順序與該羥基反應而被導入本發明化合物以及中間產物的保護基，以在隨後的化學反應中獲得化學選擇性。在此發明中，用語「羥基保護基」額外地意指包括在此後任何方面或具體實施例中所具體說明之R1定義內的取代基。本發明化合物以及中間產物中羥基的掩蔽避免被保護的羥基其本身參與反應，且一旦所想要的反應結束之後能夠從掩蔽位置輕易地移除。
本技術領域中已知有幾個羥基保護基，其全部形成本發明的一部分。較佳地，去保護分子式II化合物的反應步驟因使用以掩蔽羥基的特定保護基而異。方便用於所選擇保護基之特定保護基以及去保護反應的選擇對於具技藝的化學家而言是已知
的，且不形成本發明的關鍵部分。
在本發明此方面的較佳具體實施例中，該羥基保護基是R1，其可選自Z或-SO2-X。
在一個具體實施例中，X選自C1-C4烷基、以一或更多個鹵素取代的C1-C4烷基，或未取代或取代的苯基，其中在苯基環上的所述取代基選自鹵素、硝基以及C1-C4烷基。在此具體實施例中，Z是羥基保護基，其選自四氫-2H-吡喃-2-基；四氫-2H-吡喃-2-酮-3-基；四氫-2H-吡喃-2-烷氧基-6-基，其中所述「烷氧基」包括C1-C4烷基；三芳基甲基-，其中所述芳基較佳為未取代或以一或更多個取代基取代的苯基環，該一或更多個取代基選自鹵素、硝基、-O-C1-C4烷基以及C1-C4烷基；1,1,1,3,3,3-六氟-2-芳基-異丙基，其中芳基是如上所定義；其中R5可為相同或不同的，且選自Ar或C1-C4烷基，其中芳基是如上所定義；對甲氧基-苄基；(CH)n(R6)-A-(CH2)n-W，其中R6是氫或C1-C4烷基，A是-O-或-S-，n是從0至5，W選自氫、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)以及芳基，所述芳基較佳為未取代或以一或更多個取代基取代的苯基環，該一或更多個取代基選自鹵素、硝基以及C1-C4烷基；-(CH)n(R6)-Ar，其中n是如上所定義，以及芳基是未取代或以一或更多個取代基取代的苯基環，該一或更多個取代基選自鹵素、硝基以及C1-C4烷基；9-苯基氧雜蒽基；以及-C(=O)-R7，其中R7選自C1-C4烷基、鹵化C1-C4烷基以及芳
基，所述芳基是未取代或以一或更多個取代基取代的苯基環，該一或更多個取代基選自鹵素、硝基以及C1-C4烷基。
在上文中所描述之任何方面的進一步較佳具體實施例中，X可選自甲基；三氟甲基；九氟代正丁基；2,2,2-三氟乙基；對甲苯基；對硝基苯基以及對溴苯基，同時Z是羥基保護基，其選自四氫-2H-吡喃-2-基；四氫-2H-吡喃-2-酮-3-基；四氫-2H-吡喃-2-甲氧基-6-基；四氫-2H-吡喃-2-乙氧基-6-基；三苯基甲基-，其中一或更多的該苯基環以對甲氧基隨選地取代；1,1,1,3,3,3-六氟-2-苯基異丙基，其中所述苯基環可以對甲氧基隨選地取代；其中該苯基可以鹵素、硝基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基隨選地取代；對甲氧基-苄基；CH2OCH3；CH2OCH2CH2OCH3；-CH2SCH3；-CH2SCH2-Ph；-CH(CH3)-O-CH2CH3；-CH2Ph；-CH2-鄰硝基苯基；-CH2-對甲氧基苯基；-9-苯基氧雜蒽基；-Si(Me)3；-Si(Et)3；-Si(i-Pr)3；-Si(Ph)Me2；-Si(t-Bu)Me2；-Si(t-Bu)Ph2；-C(O)CF3；-C(O)(t-Bu)；以及-C(O)Ph。
在進一步的較佳具體實施例中，Z選自四氫-2H-吡喃-2-基；四氫-2H-吡喃-2-酮-3-基；四氫-2H-吡喃-2-甲氧基-6-基；以及四氫-2H-吡喃-2-乙氧基-6-基。
在上文中所描述之任何方面的進一步較佳具體實施例中，根
據本發明適合的保護基以及相應的去保護反應在下文中提供，其全部可在本發明的具體實施例中被方便地使用。較佳地，可選擇羥基保護基，以使該羥基的選擇性保護以及去保護能夠有效率，且該羥基保護基必須對在本發明方法中出現之化合物或中間產物的任何其他基元處發生的反應具惰性。
上述列表的名單是示範性的，且不意欲為徹底詳盡的。包括其中所主張條件的進一步羥基保護基以及相應的去保護反應在J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1998,4005-4037中被討論，其全部內容併入於本文中以作為參考。
確實令人驚訝的是，在本文中分子式I化合物可以高產率而被輕易地去保護成分子式A化合物。本發明人已發現在Tetrahedron Asymmetry,13(2002),1615-1620中所揭露的反應條件下，此分子式A化合物可能由於此化合物對於氧化作用極度敏感而沒有被偵測到。因此，在Tetrahedron Asymmetry,13(2002),1615-1620中所揭露的方法中，發現到標的分子式A化合物的產率是可忽略的。在一個具體實施例中，在氬氣下萃取以及儲存分子式I化合物，以預防其與空氣接觸而氧化。
在一個具體實施例中，分子式I化合物：
藉由在有機溶劑中以二芳基膦的鹼金屬鹽親核取代存在於分子式II化合物中的脫離基R2以及R3而製備。
較佳地，可使用二苯基膦的鋰鹽(LiPPh2)。已發現相較於「甲苯磺酸鹽」脫離基，脫離基R2以及R3是用於立即親核取代作用的有效率脫離基，因此導致令人驚訝的標的分子式A化合物的高產率。因此，在此方面，本發明提供了一種用於製備具有如下分子式的化合物的方法
包含：(a)將分子式II化合物：
在有機溶劑中與二苯基膦的鹼金屬鹽反應；以及隨選地其中R1不是氫，(b)去保護被保護的羥基，以獲得分子式A化合物：
在一個具體實施例中，有用於在二芳基上導入的較佳試劑可為在N,N-二甲基甲醯胺中的亞硫醯氯、吡啶、五氯化磷以及三苯基膦二溴化物；在四氯化碳中的三苯基膦；三(二甲基胺基)膦以及溴；鄰苯撐磷醯氯以及溴；三(二甲基胺基)膦以及四氯化碳以及三正辛基膦以及四氯化碳。然而，不排除具技藝的有機化學家已知的其他合成途徑，且可根據本發明的具體實施例而方便地使用其他合成途徑。
取代基R2以及R3可為相同或不同的，且每個可獨立地選自鹵素或-O-SO2-X，其中X是C1-C4烷基、以一或更多個鹵素取代的C1-C4烷基、或取代或未取代的苯基，其中所述苯基取
代基選自鹵素、硝基以及C2-C4烷基。然而，其中R3是溴，X不包括對甲苯基。
在另一個較佳的具體實施例中，較佳的取代基R2以及R3是鹵素。
在進一步的較佳具體實施例中，R2以及R3選自F、Cl、Br以及I以及-O-SO2-X，其中X選自甲基、三氟甲基、九氟代正丁基、2,2,2-三氟乙基、對硝基苯基或對溴苯基。
在一個更佳的具體實施例中，R2以及R3兩者都選自F、Cl、Br以及I。
在另一方面中，分子式II化合物是藉由保護分子式III化合物中的羥基而獲得：
在本發明的此方面中，取代基R2以及R3是如同上文中任何/所有方面以及具體實施例中所定義。較佳地，羥基保護基可選自如同上表中所列出的基團，以能夠有效率地讓該羥基選擇性地保護以及去保護，且該羥基保護基必須對於本發明方法中出現之化合物或中間產物任何其他基元處發生的反應具有鈍性。
取代基R1可取決於所選擇的保護基，但可根據上文中的任何方面或具體實施例定義。方便用於所選擇之保護基的特定保護基以及去保護反應的選擇對於具技藝的化學家是已知的，且不形成本發明的重要部分。因此，在此方面，本發明提供了一種用於製備具有如下分子式的化合物的方法
包含：
(a)保護分子式III化合物的羥基：
，以獲得分子式II化合物：
(b)將分子式II化合物
在有機溶劑中與二芳基膦的鹼金屬鹽反應，以獲得分子式I化合物；以及
(c)去保護被保護的羥基，以獲得具有如下分子式的化合物：
根據立即方面，取代基R1、R2以及R3可依本發明任何先前方面或具體實施例中的定義而選擇。
在另一方面，分子式III化合物：
是藉由氫-鹵化或氫-磺化具有分子式IV的中間產物而獲得：
確實令人驚訝的是，氫-鹵化具有分子式IV的密封環中間產物專一地導致具有位在較不受阻位置之羥基的產物形成，其在最終分子式A化合物的產率上導致令人驚訝的增加。當在已知鹵化劑的存在下，R2以及R3都選自F、Cl、Br以及I時，觀察到此令人驚訝的化學選擇性更為明顯。在此具體實施例中，特定鹵化劑的選擇不是特別關鍵的，且可由本領域的技術人員決定。
在較佳的具體實施例中，適合的鹵化劑可選自：
(a)在AcOH或ClSO3H中的鹵素；(b)在H(hal)中的Zn(hal)2；(c)在Ph3P中的B(hal)3；以及(d)在對TsCl中的B(hal)3。
這些鹵化劑只被理解為示範性的，且不應被視為是徹底全面的。本領域的技術人員可選擇本技術領域已知的其他鹵化劑。因此，在此方面，本發明提供了一種用於製備具有如下分子式的化合物的方法
包含：
(a)氫-鹵化或氫-磺化分子式IV化合物：
，以獲得分子式III化合物：
(b)保護分子式III化合物的羥基：
，以獲得分子式II化合物：
(c)將分子式II化合物
在有機溶劑中與二芳基膦的鹼金屬鹽反應；以及
(d)去保護被保護的羥基，以獲得具有如下分子式的化合物：
根據本發明的立即方面，取代基R1、R2以及R3的定義是依照任何先前方面或具體實施例中所提供的定義。
在另一方面中，密封環的分子式IV化合物：
可依照Tetrahedron Asymmetry,13(2002),1615-1620中所揭露的方法來製備，其中這種化合物的製造被描述成不想要的副產物。
或者，所述密封環化合物可藉由將具有分子式VI的雙醇脫水來製備，以獲得所產生的環狀醚。
在另一個具體實施例中，該環狀醚可藉由還原具有分子式V的9-取代樟腦衍生物而獲得，以獲得雙醇中間產物：
以及在脫水劑的存在下將所產生的雙醇進行脫水，以獲得所述環狀醚化合物。
在該方法的此步驟中所使用的還原劑不是特別關鍵，但可為有機合成中典型使用的任何還原劑，以將酮類還原成醇類。在特定的具體實施例中，較佳的還原劑可為氫化鋁鋰。在另一個具體實施例中，該還原劑可進一步選自硼氫化鈉以及具有過渡金屬催化劑的氫。
較佳地，雖然不排除其他的脫水劑，該脫水劑可選自對甲苯磺醯氯、在HBr中的溴化鋅以及硫酸。
因此，在此方面，本發明提供了一種用於製備具有如下分子式的化合物的方法
包含：
(a)以還原劑隨選地還原分子式V化合物：
，以獲得分子式VI化合物：
(b)在脫水劑的存在下將所述分子式VI化合物脫水成分子式IV化合物：
(c)氫-鹵化或氫-磺化所述分子式IV化合物：
，以獲得分子式III化合物：
(d)保護分子式III化合物的羥基：
，以獲得分子式II化合物：
(e)將分子式II化合物
在有機溶劑中與二芳基膦的鹼金屬鹽反應；以及
(f)去保護被保護的羥基，以獲得具有如下分子式的化合物：
其中Ar1、R1、R2以及R3如同上述任何方面或具體實施例中所描述。
在此方面的另一個具體實施例中，從還原9-取代樟腦衍生物而形成的中間產物雙醇可能不被分開萃取，但是可在鹼性環境下將原處形成的雙醇進行脫水，以直接獲得環狀醚中間產物，而不分離中間產物雙醇。因此，在此具體實施例中，具有分子式IV的化合物：
是藉由使用還原劑而還原具有下列分子式的化合物而獲得：
，以及在脫水劑的存在下在原處將形成的反應混合物進行脫水。
在較佳的具體實施例中，該脫水劑以及還原劑可如同上文中所描述而選擇。
本發明方法的圖式表述示於下述方案1中。
將環酐V(R3=Br,3.5gm,13.3mmol)溶解於乾醚(200ml)中並攪拌。將該溶液冷卻至20℃，並一小部分一小部分地加入氫化鋁鋰(2.1gm,55.2mmol)，並持續攪拌。然後將該反應混合物加熱回流達五小時，然後冷卻至25℃。將四氫呋喃(THF)(100ml)加至該反應物料中，接著小心並緩慢地加入水(10ml)。過濾該反應混合物，並在旋轉蒸發器上濃縮該濾液，以獲得從氯仿結晶出的固體塊，而以77.4%產率得到想要的產物VI(2.6gm,10.3mmol,m.p.116-1190C)。
將化合物VI(R3=Br,13gm,51.79mmol)溶解於四氯化碳(225ml)中並攪拌。加入三苯基膦(30gm,114.5mmol)並攪拌。將該反應混合物在回流下進一步攪拌24小時。將其冷卻至25℃，並加入正己烷(200ml)。過濾所沉澱出的三苯基氧化膦。在旋轉蒸發器上濃縮該濾液，以得到固體粗產物(12gm)。使用正己烷：醋酸乙酯(9：1)作為洗提液而藉由管柱層析純化該產物。在旋轉蒸發器上蒸發所想要的餾份，以得到純的產物IV(8gm，34.33mmol，產率71.8%)。
在攪拌下將分子式IV化合物(12.87mmol)溶解在二氯甲烷中(100ml)，並冷卻至-10℃。逐漸加入在60ml二氯甲烷中的三鹵化硼(23.9m mol)，同時維持該溫度。然後允許該溫度回到25℃，然後將該反應混合物維持在600C達1-2小時。然後將其冷卻至0℃，並加入10%的氫氧化鈉水溶液(150ml)，並攪拌1.5小時。分離該層，並以鹽水沖洗該有機層，接著以水沖洗，並通過硫酸鈉乾燥。在旋轉蒸發器上蒸發該有機層，以得到粗產物，使用正己烷：醋酸乙酯(95：5)而藉由管柱層析純化該粗產物，以得到分子式III化合物。
表1列出了藉由範例1方法製備而具有各種取代的分子式III化合物的數量。
分子式III化合物中的羥基可使用本技術領域中已知的方法保護，以達成本發明的進一步化合物。
將上面的分子式III化合物(13.37mmol)溶解在二氯甲烷中(50ml)並攪拌。加入適合的保護反應物(20.06mmol)，接著
加入適合的催化劑(0.668mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌10-12hr。藉由TLC監控該反應。在該反應完成之後，加入水，並將該層分離，並以水沖洗該有機層，並通過硫酸鈉乾燥。在旋轉蒸發器蒸發該溶劑，以得到該產物分子式II化合物。
表2列出了根據上面所討論之方法製備而具有各種取代的分子式II化合物的數量。
本發明化合物方便地用以製備標的羥基膦配位體。本發明化合物方便地與二芳基磷化物的鹼金屬鹽反應，以獲得中間產物化合物，其被方便地去保護成該標的羥基膦配位體。
使用下文中所列出的反應條件製備下述化合物。將該分子式II化合物(9.04mmol)溶解於THF(50ml)中。將該混合物冷卻至-50℃，並在氮封下加入二苯基磷化鋰溶液(30%於THF中，39.47mmol)。在室溫下將該反應物料攪拌12-15小時。將該反應物料加熱回流2小時。將該團塊進一步冷卻至0-5℃，並加入冰水。在氯仿中萃取該產物，並以水沖洗有機層，並通過硫酸鈉乾燥。在真空下移除溶劑，並將濃縮團塊維持在0-5托、55℃達2小時。
將濃縮團塊溶解於溶劑(25ml)中，並加入去保護試劑(1mmole%)。在想要的溫度下將該混合物攪拌10-12小時。在該反應完成後，藉由TLC監控該反應。在真空下移除溶劑。使用正己烷：醋酸乙酯90：10藉由管柱層析純化殘餘物。
雖然已參照特定較佳與替代的具體實施例示出以及描述本發明，但本發明不限於這些特定具體實施例。對於本領域具一般技藝的技術人員而言，可能在各種取代基組合以及它們的相關定位方面發生次要的變化以及非實質的差異，同時維持在所主張的發明與均等物的範圍內。
Claims (8)
- 一種具有如下分子式的化合物：其中：R1是氫或一羥基保護基；以及R2以及R3是相同或不同的，且為獨立地選自F、Cl、Br或I；該羥基保護基選自由四氫-2H-吡喃-2-基；四氫-2H-吡喃-2-酮-3-基；四氫-2H-吡喃-2-甲氧基-6-基；四氫-2H-吡喃-2-乙氧基-6-基；-Si(t-Bu)Me2以及-C(O)Ph所組成的群組。
- 一種用於製備一分子式A化合物的方法：
- 如申請專利範圍第2項所述的方法，其中所述分子式IV化合物是藉由使用一還原劑來還原一分子式V化合物而獲得：，以 獲得一分子式VI化合物：；以及在一脫水劑的存在下脫水所述分子式VI化合物，以獲得一分子式IV化合物。
- 如申請專利範圍第3項所述的方法，其中所述分子式VI的中間產物雙醇是在鹼性條件下脫水而不被萃取。
- 如申請專利範圍第2項所述的方法，其中所述Ar1基團是相同或不同的，且獨立地選自苯基、4-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二異丙基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基以及3,5-二氟甲基苯基。
- 如申請專利範圍第2項所述的方法，其中所述羥基保護基選自甲氧基甲醚、甲氧基乙氧基甲醚、甲基硫代甲醚、苄基氧基甲醚、苄基醚、2-萘基甲醚、對甲氧基苄基醚、鄰硝基苄基醚、對硝基苄基醚、9-苯基氧雜蒽基、三苯甲基醚、三甲矽基醚、叔丁基二甲基矽基醚、叔丁基二苯基矽基醚、三氟醋酸以及特戊酸酯。
- 如申請專利範圍第2項所述的方法，其中所述二芳基磷化物的鹼金屬鹽是二苯基磷化鋰。
- 如申請專利範圍第2項所述的方法，其中該氫-鹵化劑選自(a)在AcOH或ClSO3H中的鹵素；(b)在H(hal)中的Zn(hal)2；(c)在Ph3P中的B(hal)3；以及(d)在對TsCl中的B(hal)3。
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