CZ20021256A3 - Způsob přípravy amorfní vápenaté soli atorvastatinu - Google Patents
Způsob přípravy amorfní vápenaté soli atorvastatinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021256A3 CZ20021256A3 CZ20021256A CZ20021256A CZ20021256A3 CZ 20021256 A3 CZ20021256 A3 CZ 20021256A3 CZ 20021256 A CZ20021256 A CZ 20021256A CZ 20021256 A CZ20021256 A CZ 20021256A CZ 20021256 A3 CZ20021256 A3 CZ 20021256A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- atorvastatin
- atorvastatin calcium
- amorphous
- calcium
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
ZPŮSOB PŘÍPRAVY AMORFNÍ VÁPENATÉ SOLI ATORVASTATINU
Oblast vynálezu
Tento vynález se týká nového vylepšeného způsobu přípravy vápenaté soli atorvastatinu.
Dosavadní stav techniky
Vápenatá sůl [R-(Rx,Rx)]-2-(4-fluorfenyl)-p,ó-dihydroxy-5-[l-methyl-ethyl)3-fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny s mezinárodním nechráněným názvem atorvastatin je inhibitorem enzymu 3-hydroxy-3methylglutamin koenzymu A reduktáza. Díky této vlastnosti je atorvastatin cenným činidlem snižujícím hladinu lipidů a cholesterolu, a je použitelný při léčbě hyperlipidemie a hypercholesterolemie. Atorvastatin byl poprvé popsán v US patentu č. 5, 273,995. V tomto americkém patentu není žádný popis týkající se krystalické formy produktu. Příprava atorvastatinu a klíčových meziproduktů použitých v syntéze je popsána ve stavu techniky v několika patentech (např. US 5,003,080, US 5,097,045, US 5,103,024, US 5,124,482, US 5,149,837, US
5,155,251, US 5,216,174, US 5,245,047, US 5,248,793, US 5,280,126, US
5,397,792 a US 5,342,952).
Příprava vápenaté soli atorvastatinu v definované krystalické formě je poprvé popsána v přihlášce WO 97/03958.
Již byly popsány čtyři různé druhy polymorfní vápenaté soli atorvastatinu. Přihláška WO 97/03958 se vztahuje na krystalickou formu III vápenaté soli atorvastatinu. Podle této publikované PCT přihlášky je krystalická forma III připravena stáním vápenaté soli atorvastatinu obsahujícího krystalickou formu II při obsahu vlhkosti 95% po dobu 11 dnů. V přihlášce WO 97/03959 jsou popsány a specifikovány krystalické formy I, II a IV kalcium atorvastatinu.
Podle příkladů provedení v této publikované PCT přihlášce může být krystalická forma I připravena dvěma různými způsoby. Podle prvního způsobu je produkt získán zaoěkováním pomocí krystalické formy I. Podle druhého způsobu se ♦· ·· ·· * ·· ** ···· · · · · · · · • 9 9 · » · · · · · · • · ··· · · » ···» · · · * • « 9 9 9 9 9 9 9
99 99 9 99 9999 směs amorfní a krystalické vápenaté soli atorvastatinu formy I míchá ve směsi voda a methanol o objemovém poměru 17:3 při teplotě 40°C po dobu 17 hodin.
Podle příkladů provedení v patentu WO 97/03959 je krystalická forma II připravena suspendováním směsi amorfní a krystalické vápenaté soli atorvastatinu formy I ve dvacetinásobném množství směsi methanol a voda o objemovém poměru 3:2 za stálého míchání suspense po dobu 3 dny.
Krystalická forma IV je připravena z laktonu atorvastatinu. Podle příkladů provedení v přihlášce WO 97/03959 je vodná směs získaná v průběhu utváření vápenaté sole atorvastatinu zahřívána při teplotě 65 až 70°C po dobu nejméně 5 minut, a hned poté je směs ochlazena na teplotu 55 až 65°C. Precipitované krystaly jsou zfiltrovány, míchány v methanolu při teplotě 55 až 60°C, suspense je ochlazena na teplotu 25 až 30°C a nakonec je krystalická forma IV izolována filtrací.
Amorfní atorvastatin vykazuje četné výhody oproti krystalické formě. Podle dosavadních znalostí má amorfní vápenatá sůl atorvastatinu rozličné rozpouštěcí charakteristiky a v některých případech proměnlivé hodnoty biodostupnosti v porovnání s krystalickou formou [Konno T., Chem. Pharm. Bull., 38, 2003-2007 (1990)]. Podle některých terapeutických ukazatelů jsou určité charakteristiky biodostupnosti výhodnější než ostatní. Z tohoto důvodu je potřeba vytvořit způsob, který umožňuje přípravu amorfní vápenaté soli atorvastatinu.
V patentové přihlášce WO 97/03960 je popsán nový způsob přípravy amorfní vápenaté soli atorvastatinu vycházející z krystalické formy I. Podle hlavního nároku této publikované mezinárodní přihlášky je krystalická forma I vápenaté soli atorvastatinu rozpuštěna v rozpouštědle bez hydroxy skupin, a hned poté je rozpouštědlo odstraněno, čímž se získá amorfní atorvastatin. Vedlejší nároky chrání použití tetrahydrofuranu jako takového nebo směsi tetrahydrofuranu a toluenu jakožto rozpouštědla bez hydroxy skupin.
Podle příkladů provedení vynálezu je krystalická forma I rozpuštěna v přibližně čtyřnásobném množství směsi tetrahydrofuranu a toluenu v poměru 3:2, načež je rozpouštědlo odstraněno pomocí speciální sušící technologie. Sušení je prováděno v aparatuře vyrobené specielně za tímto účelem, nejdříve při teplotě 35°C, a pak při teplotě 85°C ve vakuu při 6 až 8 Hgmm po dobu 4 dny.
Nevýhodou způsobu popsaného v přihlášce WO 97/03960 je, že amorfní atorvastatin je připraven z definované krystalické formy, jmenovitě z krystalické • · formy I. Příprava tohoto polymorfu je popsána v patentové přihlášce WO 97/03959. Podle tohoto odkazu je způsob komplikovaný a je obtížně reprodukován. Na straně 20 řádky 14 až 19 je text následujícího znění:
„Přesné podmínky, při kterých se tvoří krystalická forma I atorvastatinu mohou být empiricky určeny a je možné pouze uvést řadu metod, které mohou být shledány jako vhodné pro praxi.“
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je eliminovat nevýhody dosavadních známých postupů a poskytnout jednoduchý a ekonomicky vhodný způsob přípravy vysoce čistého a rovnoměrně amorfní vápenaté soli atorvastatinu.
Výše zmíněný záměr je řešen následujícím způsobem podle tohoto vynálezu.
Podle tohoto vynálezu je stanoven způsob přípravy amorfní vápenaté soli atorvastatinu rekrystalizací surového atorvastatinu z organického rozpouštědla, který zahrnuje rozpuštění surové vápenaté soli atorvastatinu v nižším alkanolu obsahujícím 2 až 4 atomy uhlíku nebo ve směsi takových alkanolů při zahřívání, a izolaci amorfní vápenaté soli atorvastatinu precipitovaného po zchlazení.
Detailní popis vynálezu
Bylo překvapivě zjištěno, že rovnoměrně amorfní vápenatá sůl atorvastatinu může být získána jednoduchým a reprodukovatelným způsobem rekrystalizací surové vápenaté soli atorvastatinu z alkanolu obsahujícího 2 až 4 atomy uhlíku nebo ze směsi dvou nebo více takových alkanolů. Výše uvedené zjištění je o to překvapivější, neboť podle poznatků přihlášky WO 97/03960 jsou jedinými rozpouštědly vhodnými pro přípravu amorfního atorvastatinu rozpouštědla bez hydroxy skupin.
Podle způsobu přípravy tohoto vynálezu mohou být použity alkanoly obsahující 2 až 4 atomy uhlíku jako jsou ethanol, n-propanol, isopropanol, nbutanol nebo rozvětvené butanoly. Preferované je použití isopropanolu nebo ethanolu nebo směsi isopropanolu a ethanolu. Způsob může být také proveden použitím směsi dvou nebo více alkanolů.
Jako výchozí materiál může být použit nejlépe surová vápenatá sůl atorvastatinu, produkt připravený podle amerického patentu č. 5,273,995.
• ·
Podle výhodného způsobu realizace tohoto vynálezu je možné postupovat následovně:
Výchozí materiál se rozpustí v alkanolu obsahujícím 2 až 4 atomy uhlíku při zahřívání, a následně při bodu varu rozpouštědla. Následným preferovaným postupem je filtrace roztoku, přičemž filtrát se nechá zchladit na pokojovou teplotu a suspense se ponechá stát v chladu. Precipitovaná amorfní vápenatá sůl atorvastatinu se izoluje filtrací nebo centrifugách promyje se studeným alkanolem obsahujícím 2 až 4 atomy uhlíku, ze kterého se rekrystalizuje a nakonec se suší ve vakuu. Nebo může být provedena filtrace horkého roztoku do vroucího C2-4 alkanolu, a poté postupovat jak je popsáno výše.
Způsob tohoto vynálezu může být proveden za krátkou dobu. V závislosti na množství výchozí látky reakční čas představuje několik hodin.
Způsob přípravy podle tohoto vynálezu má následující výhody:
-Způsob přípravy zajišťuje jednoduchým a reprodukovatelným způsobem uniformně vysoce čistý produkt mající výhodné vlastnosti z pohledu farmaceutického průmyslu.
-Amorfní vápenatá sůl atorvastatinu je získána ze surového atorvastatinu, který je snadněji připravitelný než z obtížněji dostupné krystalické formy I.
-Je odstraněna nutnost zdlouhavě se zbavovat zbytků rozpouštědel a odpařovat rozpouštědlo. Požadovaný produkt je izolován jednoduchým způsobem, a to filtrací amorfního produktu, který precipituje chladnutím horkého roztoku.
-Výsledkem výše uvedených výhod je, že způsob přípravy může být proveden ve velice krátkém čase za využití jednoduchého vybavení.
-Způsob přípravy je velice vhodný pro využití v průmyslové výrobě.
-Rozpouštědla použitá v tomto způsobu přípravy nejsou škodlivá pro životní prostředí.
Další detaily tohoto vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech, které nikterak nelimitují rozsah ochrany tohoto vynálezu.
• · · • · ·· ·<
»« • · 9 9
9 ·
9999
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2,74 g (2,37 milimolů) surové vápenaté soli atorvastatinu připraveného podle příkladu 10 US patentu č. 5,273,995 se zahřívá k varu ve 120 ml 2-propanolu dokud látka nepřejde do roztoku. Takto získaný horký roztok se zfiltruje do 20 ml vroucího 2-propanolu a nechá se zchladnout na pokojovou teplotu. Isopropanolová suspense se nechá stát při teplotě 4°C po dobu 4 hodin. Precipitovaný amorfní produkt se odfiltruje, promyje studeným isopropanolem (4°C) a suší se při 55 Pa ve vakuu při pokojové teplotě. Získá se 2,50 g rovnoměrně amorfní vápenaté soli atorvastatinu. Výtěžek 91,2%.
Difrakční rentgenogram produktu je na přiloženém obrázku 1.
Přístroj : PHILIPS-PW 1820 práškový difraktometr
Radiace; Cu Κα ( λ: 1,54190 Á)
Monochromátor: grafit
Budící napětí: 40 kV
Anodový proud: 30 mA
Vzorek: hladký povrch, tloušťka 0,5 mm.
Měření rentgenové struktury (rentgenová difrakce) je založeno na difrakci a interferenci elektronů atomů prostorové mřížky. Atomy prostorové mřížky charakterizující krystalický materiál jsou vyobrazeny reflexí (interference maxima) v rentgenogramu. Díky neuspořádané struktuře nemají amorfní materiály v rentgenogramu ostré píky, ale jsou charakterizovány pouze zploštělými křivkami. S pomocí rentgenové difrakce je možné jednoznačně určit zda jde o krystalický nebo amorfní materiál.
Difrakční rentgenogram krystalického atorvastatinu je na přiloženém obrázku
2.
«Α A
A · k A » A
A · · • · A « · ·
AAA A A ·
AAAAAA· A A A A AAA
A A A AAAA
Příklad 2
2,00 g (1,73 milimolů) amorfní vápenaté sole atorvastatinu se zahřívají k varu ve 20 cm3 ethanolu dokud materiál nepřejde do roztoku (přibližně 1 minutu). Takto získaný roztok se zfiltruje do 100 cm3 vroucího 2-propanolu a nechá se zchladit na pokojovou teplotu. Během chladnutí začne precipitovat vápenatá sůl amorfního atorvastatinu. Získaná suspense se nechá stát při teplotě 4°C po dobu 4 hodiny, a poté se zfiltruje, promyje 5 cm3 2-propanolu (4°C) a suší se při 55 Pa ve vakuu při pokojové teplotě. Takto se získá 1,74 g (87%) amorfní vápenaté soli atorvastatinu.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY * ··· · · ···»·!· « · • · · · » ··· ·« ·· 9 ·♦ ····Maz ' ZZfZ1. Způsob přípravy amorfní vápenaté soli atorvastatinu rekrystalizací ze surového atorvastatinu z organického rozpouštědla, vyznačující se tím, že se rozpustí surová amorfní vápenatá sůl atorvastatinu v nižším alkanolu obsahujícím 2 až 4 atomy uhlíku nebo ve směsi těchto alkanolů za zahřívání, a izoluje se amorfní vápenatá sůl atorvastatinu vysrážená po ochlazení.
- 2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako alkanolu obsahujícího 2 až 4 atomy uhlíku použije isopropanol nebo ethanol, nebo směs isopropanolu a ethanolu.
- 3. Způsob přípravy podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se rozpustí výchozí materiál ve 2-propanolu nebo v ethanolu při teplotě varu rozpouštědla.
- 4. Způsob přípravy podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se ochladí roztok a izoluje vysrážený amorfní vápenatá sůl atorvastatinu filtrací nebo centrifugách
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9903634A HU226640B1 (en) | 1999-10-18 | 1999-10-18 | Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021256A3 true CZ20021256A3 (cs) | 2002-08-14 |
| CZ300071B6 CZ300071B6 (cs) | 2009-01-21 |
Family
ID=90014241
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021256A CZ300071B6 (cs) | 1999-10-18 | 2000-10-17 | Zpusob prípravy amorfní vápenaté soli atorvastatinu |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1235800B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003512354A (cs) |
| KR (1) | KR100664353B1 (cs) |
| CN (1) | CN1157374C (cs) |
| AT (1) | ATE345327T1 (cs) |
| AU (1) | AU1166301A (cs) |
| CA (1) | CA2388018C (cs) |
| CZ (1) | CZ300071B6 (cs) |
| DE (1) | DE60031882T2 (cs) |
| HR (1) | HRP20020334B1 (cs) |
| HU (1) | HU226640B1 (cs) |
| PL (1) | PL354604A1 (cs) |
| RS (1) | RS50473B (cs) |
| RU (1) | RU2255932C2 (cs) |
| SK (1) | SK286861B6 (cs) |
| UA (1) | UA72777C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001028999A1 (cs) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| SI20425A (sl) * | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| US7501450B2 (en) | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| WO2002057229A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| DE10135493A1 (de) * | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Jobst Krauskopf | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Hypercholesterinämie |
| HRP20040077A2 (en) | 2001-07-30 | 2004-06-30 | Reddys Lab Ltd Dr | Crystalline forms vi and vii of atorvastatin-calcium |
| AU2002247944B2 (en) * | 2002-03-18 | 2009-05-21 | Biocon Limited | Amorphous Hmg-CoA reductase inhibitors of desired particle size |
| RU2309141C2 (ru) * | 2002-03-18 | 2007-10-27 | Байокон Лимитид | АМОРФНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
| ITMI20020907A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina |
| AU2002356423A1 (en) * | 2002-05-28 | 2003-12-12 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| HU227041B1 (en) * | 2003-03-24 | 2010-05-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for the synthesis of amorphous atorvastatin calcium |
| US7790197B2 (en) | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) * | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| CZ298382B6 (cs) * | 2004-03-10 | 2007-09-12 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy amorfní formy hemivápenaté soli atorvastatinu a její stabilizace |
| US7994343B2 (en) | 2004-03-17 | 2011-08-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| US20070225353A1 (en) * | 2004-04-16 | 2007-09-27 | Pfizer, Inc. | Process for Forming Amorphous Atorvastatin |
| CN1692906A (zh) * | 2004-04-30 | 2005-11-09 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 治疗高血脂症的组合物 |
| EP1745020A2 (en) | 2004-05-05 | 2007-01-24 | Pfizer Products Incorporated | Salt forms of atorvastatin |
| HUE029911T2 (en) * | 2004-07-16 | 2017-04-28 | Lek Pharmaceuticals | Products of atorvastatin calcium oxidative degradation |
| CA2754932C (en) | 2004-07-20 | 2014-04-01 | Warner-Lambert Company Llc | Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| US7674923B2 (en) * | 2004-09-28 | 2010-03-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for preparing forms of atorvastatin calcium substantially free of impurities |
| TW200630335A (en) * | 2004-10-18 | 2006-09-01 | Teva Pharma | Processes for preparing amorphous atorvastatin hemi-calcium |
| NZ554541A (en) | 2004-10-28 | 2011-01-28 | Warner Lambert Co | Process for forming amorphous atorvastatin |
| PT1957452E (pt) | 2005-11-21 | 2010-05-25 | Warner Lambert Co | Novas formas de ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-b,b--di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-1h-pirrole-1-heptanóico magnésico |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| KR100833439B1 (ko) * | 2007-01-02 | 2008-05-29 | 씨제이제일제당 (주) | 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 개선된 제조방법 |
| CZ201039A3 (cs) | 2010-01-19 | 2011-07-27 | Zentiva, K. S | Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme |
| HUP1000299A2 (hu) | 2010-06-08 | 2012-02-28 | Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd | Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra |
| CN103274985B (zh) * | 2010-12-03 | 2016-03-09 | 上海科州药物研发有限公司 | 一种阿托伐他汀氨基酸盐 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| ATE123020T1 (de) * | 1990-05-11 | 1995-06-15 | American Cyanamid Co | N-acylierte arylpyrrole als insektizide, akarizide, nematizide und molluskizide wirkstoffe. |
| HRP960312B1 (en) * | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| AU714735B2 (en) * | 1996-09-20 | 2000-01-13 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | A crystalline substance of cefditoren pivoxyl and the production of the same |
-
1999
- 1999-10-18 HU HU9903634A patent/HU226640B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-17 AU AU11663/01A patent/AU1166301A/en not_active Abandoned
- 2000-10-17 EP EP00973115A patent/EP1235800B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-17 DE DE60031882T patent/DE60031882T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-17 UA UA2002054059A patent/UA72777C2/uk unknown
- 2000-10-17 RU RU2002113564/04A patent/RU2255932C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 CN CNB008144583A patent/CN1157374C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-17 KR KR1020027004906A patent/KR100664353B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-17 WO PCT/HU2000/000106 patent/WO2001028999A1/en active IP Right Grant
- 2000-10-17 CZ CZ20021256A patent/CZ300071B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 SK SK519-2002A patent/SK286861B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 HR HR20020334A patent/HRP20020334B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 PL PL00354604A patent/PL354604A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-17 AT AT00973115T patent/ATE345327T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 CA CA002388018A patent/CA2388018C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-17 JP JP2001531799A patent/JP2003512354A/ja active Pending
- 2000-10-17 RS YUP-283/02A patent/RS50473B/sr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU28302A (sh) | 2005-06-10 |
| UA72777C2 (en) | 2005-04-15 |
| EP1235800B1 (en) | 2006-11-15 |
| HU226640B1 (en) | 2009-05-28 |
| HRP20020334B1 (hr) | 2007-12-31 |
| SK286861B6 (sk) | 2009-06-05 |
| HRP20020334A2 (en) | 2004-02-29 |
| SK5192002A3 (en) | 2002-11-06 |
| ATE345327T1 (de) | 2006-12-15 |
| HK1050199A1 (en) | 2003-06-13 |
| HUP9903634D0 (en) | 1999-12-28 |
| RS50473B (sr) | 2010-03-02 |
| CA2388018C (en) | 2008-04-08 |
| CN1379760A (zh) | 2002-11-13 |
| EP1235800A1 (en) | 2002-09-04 |
| HUP9903634A3 (en) | 2002-01-28 |
| AU1166301A (en) | 2001-04-30 |
| CA2388018A1 (en) | 2001-04-26 |
| WO2001028999A1 (en) | 2001-04-26 |
| KR20020063166A (ko) | 2002-08-01 |
| DE60031882T2 (de) | 2007-07-05 |
| CN1157374C (zh) | 2004-07-14 |
| DE60031882D1 (de) | 2006-12-28 |
| RU2255932C2 (ru) | 2005-07-10 |
| PL354604A1 (en) | 2004-01-26 |
| KR100664353B1 (ko) | 2007-01-02 |
| HUP9903634A2 (hu) | 2001-12-28 |
| CZ300071B6 (cs) | 2009-01-21 |
| JP2003512354A (ja) | 2003-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20021256A3 (cs) | Způsob přípravy amorfní vápenaté soli atorvastatinu | |
| FI112077B (fi) | Uusi kiteinen paroksetiinimetaanisulfonaatti ja sitä sisältävä farmaseuttinen koostumus | |
| EP2192112B1 (en) | Process for preparing atorvastatin hemi-calcium Form I | |
| BG61323B2 (bg) | Производни на пиперидина,тяхното получаване и използването им като лекарства | |
| WO2012061469A2 (en) | Crystalline forms of pralatrexate | |
| US6646133B1 (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium | |
| WO2008084494A1 (en) | Novel polymorphic forms of carvedilol dihydrogen phosphate and process for preparing the same | |
| WO2007109799A2 (en) | Polymorphs of eszopiclone malate | |
| EP1399422A2 (en) | Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl] -1-hydroxybutyl] -a,a-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride | |
| JP2009543773A (ja) | ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の多形体及びその使用 | |
| EA010166B1 (ru) | Полиморфные формы трет-бутилового эфира аторвастатина и их использование в качестве промежуточных соединений для получения аторвастатина | |
| Favero et al. | Stereoselective synthesis of dipeptides—I | |
| US20040063969A1 (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium | |
| KR20010032420A (ko) | 2-[2-[4-비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산 디히드로클로라이드의 유사다형태 | |
| JP6894490B2 (ja) | ベラプロスト−３１４ｄ結晶形及びその調製方法 | |
| WO2004096765A2 (en) | A novel crystalline polymorph of fluvastatin sodium and a process for preparing it | |
| WO2016157136A1 (en) | Crystalline forms of idelalisib | |
| HK1050199B (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium | |
| WO2007088553A1 (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt | |
| EP1406614A2 (en) | Carvedilol polymorph | |
| US8071638B2 (en) | Solid states of atorvastatin potassium | |
| EP4434967A1 (en) | Process for preparing a crystalline form of fluvastatin sodium salt | |
| CZ20022466A3 (cs) | Pseudopolymorfní forma (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochloridu, způsob její přípravy a farmaceutická kompozice, která ji obsahuje | |
| WO2008082250A1 (en) | Improved process for the preparation of non-crystalline atorvastatin calcium | |
| EP2448936A2 (en) | Processes for the preparation of form i and form ii of palonosetron hydrochloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20091017 |