PL179622B1

PL179622B1 - Sposób wytwarzania estru piwaliloksymetylowego kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2- (54) metnksyiminoacetyloamieojksycetoksyperylosperonowege o nuwej ztrukturze i ewentualnie postaci amorficznej tego estru

Info

Publication number: PL179622B1
Application number: PL30902095A
Authority: PL
Inventors: Jerzy Winiarski; Boguslaw Prosciewicz; Hanna Zadeleksaczuk; Kazimierz Dziegielewski; Slawomir Naperty; Maria Bozena Lewandowska; Mariusz Czapnik; Marek Biedrzycki; Krystyna Nowakowska; Krzysztof Szymbor
Original assignee: Pan Inst Chemii Organicznej; Polska Akademia Nauk Instytut; Tarchominskie Zaklad Farma; Tarchomioskie Zakeady Farmaceu
Priority date: 1995-06-09
Filing date: 1995-06-09
Publication date: 2000-10-31
Also published as: PL309020A1

Abstract

Sposób wytwarzania estru piwaliloksymetylowego kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]deacetoksycefalosporynowego o nowej strukturze i, ewentualnie, postaci amorficznej tego estru, znamienny tym, że surowy ester piwaliloksymetylowy kwasuZ,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]deacetoksycefalosporynowego miesza się izopropanolem, przy czym podczas mieszania roztwór lub zawiesinę ogrzewa się od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, korzystnie 40 do 60°C, następnie zawiesinę schładza się do temperatury pokojowej i odsącza się powstały osad krystalicznej formy estru piwaliloksymetylowego kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]deacetoksycefalosporynowego, po czym ewentualnie przekształca się otrzymany ester w formę amorficznąprzez rozpuszczenie krystalicznej formy estru w metanolu i powtórnym wytrąceniu estru wodą lub wodnym roztworem soli nieorganicznych.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania estru piwaliloksymetylowego kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]deacetoksycefalosporynowego o nowej strukturze i wysokiej czystości i ewentualnie sposób wytwarzania tego estru w postaci amorficznej.

Omawiany ester w postaci wolnej lub w postaci chlorowodorku jest substancją czynną stosowanego doustnie, nowoczesnego antybiotyku cefalosporynowego.

Niezależnie od drogi syntezy substancja estru piwaliloksymetylowego kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]deacetoksycefalosporynowego zawiera pozostałości po reagentach stosowanych do jej otrzymywania, jak również produkty jej rozkładu. Zanieczyszczenia te muszą być usunięte przed przetworzeniem substancji w formę farmaceutyczną.

Znane sposoby oczyszczania estru piwaliloksymetylowego kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]deacetoksycefalosporynowego polegają na rekrystalizacji chlorowodorku tego estru z mieszaniny rozpuszczalników etanol-heksan (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 716 227). Sposób ten nie jest dogodny szczególnie wtedy, gdy do wytwarzania formy farmaceutycznej stosowany jest wolny kwas a nie chlorowodorek, który jest produktem znanego sposobu oczyszczania.

Sposób według wynalazku pozwala uniknąć tej niedogodności ponieważ prowadzi do estru piwaliloksymetylowego kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]deacetoksycefalosporynowego o wysokiej czystości w postaci wolnej. Nieoczekiwanie okazało się, że otrzymany sposobem według wynalazku ester w postaci wolnej ma nieznaną wcześniej strukturę krystaliczną, dzięki której związek ten jest łatwo odfiltrować lub odwirować od ługów podczas oczyszczania. Nowa struktura krystalicznajest też korzystna dla formy farmaceutycznej, ponieważ jej dostępność farmaceutycznajest porównywalna lub lepsza niż dostępność farmaceutyczna amorficznej postaci estru piwaliloksymetylowego kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]deacetoksycefalosporynowego.

Sposób według wynalazku polega na tym, że surowy ester piwaliloksymetylowy kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]deacetoksycefalosporynowego miesza się z izopropanolem, przy czym podczas mieszania roztwór lub zawiesinę ogrzewa się od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, korzystnie 40 do 60°C. Następnie zawiesinę schładza

179 622 się do temperatury pokojowej i odsącza się powstały osad krystalicznej formy estru piwaliloksymetylowego kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]deacetoksycefalosporynowego, po czym ewentualnie przekształca się otrzymany ester w formę amorficzną przez rozpuszczenie krystalicznej formy estru w metanolu i powtórnym wytrąceniu estru wodą lub wodnym roztworem soli nieorganicznych.

Wytworzona sposobem według wynalazku krystaliczna postać estru ma wysoką czystość ponad 95%.

Ester piwaliloksymetylowy kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]deacetoksycefalosporynowego o wysokiej czystości ma nową strukturę, tj. szczególnąpostać krystaliczną o rentgenogramie proszkowym, w którym występują wyraźne linie, a w widmie w podczerwieni wykonanym techniką pastylki w bromku potasu w zakresie 1300-2000 cm'¹, występująnastępujące pasma: 1757.6,1657.6,1622.4,1538.6,1481.0,1373.3,1310.1,1281.7 cm⁴.

Ta postać krystaliczna może być ewentualnie przekształcona w formę amorficzną posiadającą także wysoką czystość przez rozpuszczenie krystalicznej formy estru o wysokiej czystości w metanolu, chociaż zastosowanie równoważnego rozpuszczalnika nie jest wykluczone, i powtórnym wytrąceniu estru wodą lub wodnym roztworem soli nieorganicznych.

Poniżej przedstawiono przykłady wykonania wynalazku nie ograniczające jego zakresu.

Przykład I

Otrzymywanie formy krystalicznej estru piwaliloksymetylowego kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]deacetoksycefalosporynowego

W reaktorze wyposażonym w mieszadło, chłodnicę zwrotną i termometr, ogrzewa się izopropanol (300 ml) do temperatury 50°C. Porcjami do reaktora dodaje się surowy ester piwaliloksymetylowy kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyimmoacetyloamino]deacetoksycefalosporynowego (120 g) o czystości od 87 do 91%, a następnie miesza przez 30 min, w 50°C. Po tym czasie uzyskaną zawiesinę schładza się do temperatury pokojowej przez 60 minut. Osad odsącza się, przemywa dwukrotnie izopropanolem (2 x 30 ml) i suszy. Zależnie od jakości surowego estru otrzymuje się 87 do 108 g krystalicznej formy estru piwaliloksymetylowego kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]deacetoksycefalosporynowego o czystości 97-100%. W rentgenogramie proszkowym występują wyraźne linie rentgenogram - fig. 1.

Przykład II

Otrzymywanie formy amorficznej estru piwaliloksymetylowego kwasu Z,7[2(2-aminotiazolil o-4)2-metoksyiminoacetyloamino]deacetoksycefalosporynowego

Ester piwaliloksymetylowy kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]deacetoksycefalosporynowego otrzymany według przykładu I (100 g) rozpuszcza się w metanolu (350 ml), odbarwia węglem aktywnym (3 g) i wkrapla do wody lub wodnego roztworu chlorku sodowego (2000 ml). Wytrącony osad odsącza się, przemywa wodąi suszy. Uzyskuje się około 90 g amorficznej postaci estru piwaliloksymetylowego kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]deacetoksycefalosporynowego o czystości 95-100%. Postać ta charakteryzuje się występowaniem w widmie IR (KBr) w zakresie 1300-2000 cm⁴ następujących pasm: 1777.8,1751.9,1673.9,1622.0,1535.0,1481.0,1480.2,1371.7,1308.8 cm⁴. W rentgenogramie proszkowym nie występują wyraźne linie rentgenogram - fig. 2.

179 622

fig. 1

fig. 2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania estru piwaliloksymetylowego kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]deacetoksycefalosporynowego o nowej strukturze i, ewentualnie, postaci amorficznej tego estru, znamienny tym, że surowy ester piwaliloksymetylowy kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]deacetoksycefalosporynowego miesza się izopropanolem, przy czym podczas mieszania roztwór lub zawiesinę ogrzewa się od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, korzystnie 40 do 60°C, następnie zawiesinę schładza się do temperatury pokojowej i odsącza się powstały osad krystalicznej formy estru piwaliloksymetylowego kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]deacetoksycefalosporryiowego,po czym ewentualnie przekształca się otrzymany ester w formę amorficzną przez rozpuszczenie krystalicznej formy estru w metanolu i powtórnym wytrąceniu estru wodą lub wodnym roztworem soli nieorganicznych.