DE60225694T2 - Neues polymorph von fexo-fenadin - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Anwendung betrifft ein neues Polymorph von Fexofenadin und dessen Herstellungsverfahren.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Terfenadin, 1-(p-tert-Butylphenyl)-4-[4'-(alpha-hydroxydiphenylmethyl)-1'-piperidenyl]-butanol ist ein nicht-sedierendes Antihistaminikum. Es ist als spezifischer H2-Rezeptor-Antagonist bekannt, der in vivo wie auch in vitro frei von irgendwelchen anticholinergen, antiserotoninergen oder antiadrenergen Wirkungen ist.
  • Terfenadin wurde jedoch bei einigen Patienten mit Lebererkrankungen oder Patienten, die ebenfalls das Antimykotikum Ketoconazol oder das Antibiotikum Erythromycin einnehmen, mit potenziell tödlichen Herzrhythmusanomalien in Verbindung gebracht.
  • In metabolischen Studien in Tieren und Menschen wurde nachgewiesen, dass Terfenadin einem hohen First-Pass-Effekt ausgesetzt ist, wobei die Plasmakonzentrationen des Hauptmetaboliten 4-[4[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidenyl]-1-hydroxybutyl]-α,α-dimethylphenylessigsäure, auch bekannt als Terfenadincarbonsäuremetabolit oder Fexofenadin, dessen Struktur nachstehend dargestellt ist, leicht gemessen werden kann.
    Figure 00010001
  • Fexofenadin weist in Tiermodellen antihistaminische Aktivität auf und es wird davon ausgegangen, dass es keine kardialen Nebenwirkungen mit sich bringt, wie sie bei Terfenadin vorkommen. Es wurde sogar postuliert, dass Terfenadin vielmehr ein Pro-Pharmakon ist und Fexofenadin der Wirkstoff ist.
  • Deshalb besteht ein deutliches Interesse an der Zubereitung von Fexofenadin, da dessen Verwendung die im Zusammenhang mit der Verwendung von Terfenadin stehenden Anzahl von Nebenwirkungen unterdrücken könnte.
  • Fexofenadinchlorhydrat ist ein wirksames Antihistaminikum, das die im Zusammenhang mit der Verabreichung von Terfenadin stehenden nachteiligen Wirkungen vermeidet.
  • Die Pharmaindustrie führte kürzlich Studien des Polymorphismus in Medikamenten und dem Unterschied bei der Aktivität unterschiedlicher polymorpher Formen eines bestimmten Medikaments durch. Der Begriff Polymorphismus soll unterschiedliche physische Formen, Kristallformen, kristallinische/flüssig-kristallinische/nicht kristallinische (amorphe) Formen umfassen. Polymorphismus weckte bei Wissenschaftlern ein Interessen auf, nachdem Beobachtungen gemacht wurden, dass viele Antibiotika, Antibakteria, Beruhigungsmittel, usw. Polymorphismus aufweisen und einige/eine der polymorphen Formen eines bestimmten Arzneimittels eine überlegende Bioverfügbarkeit und somit eine bedeutend höhere Aktivität im Vergleich mit anderen Polymorphen aufweist. Es wurde ebenso offengelegt, dass einige amorphe Formen einer Anzahl von Arzneimitteln unterschiedliche Auflösungsmerkmale und in einigen Fällen unterschiedliche Muster der Bioverfügbarkeit im Vergleich mit der kristallinen Form aufweisen. Für einige therapeutische Indikationen kann ein bestimmtes Muster der Bioverfügbarkeit einem anderen vorgezogen werden.
  • Polymorphe Formen von Fexofenadin wurden nach dem Stand der Technik identifiziert. In WO 00/71124 wird die eine amorphe Form von Fexofenadinchiorhydrat zubereitet durch Auflösen von kristallinischem Fexofenadinchlorhydrat in einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Auflösen von Fexofenadin-Base in einem geeigneten Lösungsmittel und durch Hinzugeben eines geeigneten Lösungsmittels mit Chlorwasserstoff und durch Wiedergewinnen der amorphen Form von Fexofenadinchlorhydrat aus dessen Lösung anhand von Techniken der Sprüh- oder Gefriertrocknung.
  • WO 95/31437 beschreibt ebenfalls polymorphe Formen von Fexofenadin, insbesondere sogenannte Anhydro-Form I und Form III von Fexofenadinchlorhydrat und hydrierte Formen II und IV von Fexofenadinchlorhydrat. Das Form I-Polymorphs ist in seiner Struktur dem Polymorph der vorliegenden Erfindung möglicherweise am ähnlichsten, dennoch weist das Form I-Polymorph ein sehr unterschiedliches Röntgenbeugungsspektrum auf, als nachstehend verlangt wird.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben überraschenderweise eine neue polymorphe Form von Fexofenadinchlorhydrat gefunden, die unter Verwendung von Pentanon isoliert werden könnte. Es wird vorausgesagt, dass die polymorphe Form des hier beschriebenen Fexofenadinchlorhydrats besonders medizinisch vorteilhafte Eigenschaften, wie Bioverfügbarkeit und eine lange Haltbarkeit, hat.
  • Die Erfindung sieht ein Fexofenadinchlorhydratpolymorph mit folgendem Pulverröntgenbeugungsmuster vor, das unter Verwendung von Kα1 Cu(λ = 1.5406 Å) Strahlen gewonnen wird.
    D-Abstand, Ångström
    12,25
    11,28
    8,78
    8,17
    7,73
    6,77
    6,32
    6,11
    5,61
    5,32
    5,13
    4,98
    4,88
    4,85
    4,32
    3,87
    3,64
    3,49
    3,38
    3,23
    2,91
    2,80
  • Die Erfindung sieht ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einem oben beschriebenen Fexofenadinchlorhydratpolymorph zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern/Hilfsstoffen vor.
  • Die Erfindung sieht weiter ein oben beschriebenes Fexofenadinchlorhydratpolymorph zur Verwendung in Arzneimitteln, z. B. als Antihistaminikum, Antiallergiemittel oder Bronchodilatator, vor.
  • Die Erfindung sieht weiter die Verwendung eines oben beschriebenes Fexofenadinchlorhydratpolymorphs zur Herstellung eines Arzneimittels für die Verwendung als Antihistaminikum, Antiallergiemittel oder Bronchodilatator vor.
  • Der Wassergehalt (mit der Karl Fischer Wasserbestimmungsmethode gemessen) des Fexofenadinchlorhydratpolymorphs der Erfindung sollte unter 0,5% liegen, z. B. zwischen 0,1 und 0,4%, vorzugsweise unter 0,3%, z. B. zwischen 0,2 und 0,3%.
  • Der Schmelzpunkt des Fexofenadinchlorhydratpolymorphs (mit Differenzialrasterkalorimetrie gemessen) sollte im folgenden Bereich liegen: Endothermer Schmelzbeginn 195 bis 197°C.
  • Ebenfalls wurde das Infrarotspektrum des Fexofenadinchlorhydratpolymorphs erhalten und wird nachstehend beschrieben. Die unterstrichenen Peaks werden als die bedeutendsten Eigenschaften des Polymorphs betrachtet.
  • IR νmax(cm–1)(KBr): 3412, 3051, 2980, 2940, 2871, 2725, 1713, 1512, 1492, 1468, 1447, 1389, 1273, 1250, 1238, 1169, 1150, 1099, 1091, 1066, 1020, 1009, 1000, 967, 881, 841, 819, 751, 744, 704, 693, 664, 637.
  • Folglich stellt die Erfindung auch ein Fexofenadinpolymorph mit den oben beschriebenen Merkmalen der IR-Peaks bereit.
  • Das Röntgenbeugungsmuster des Polymorphs kann die folgenden Peaks aufweisen: (Je nach bevorzugter Ausrichtung können die Intensitäten abweichen).
    D-Abstand, Ångström Intensität, I/I0, %
    12,25 43
    11,28 28
    8,78 60
    8,17 61
    7,73 81
    7,43 28
    6,77 77
    6,32 94
    6,11 46
    5,61 34
    5,32 30
    5,13 92
    4,98 100
    4,88 65
    4,85 69
    4,71 38
    4,63 42
    4,55 49
    4,39 57
    4,32 45
    4,14 49
    4,03 38
    3,97 41
    3,87 90
    3,69 31
    3,64 72
    3,49 87
    3,46 37
    3,38 39
    3,36 33
    3,23 38
    3,16 26
    3,13 31
    2,98 24
    2,95 27
    2,91 37
    2,87 20
    2,84 22
    2,80 25
    2,79 23
    2,57 19
    2,34 20
    2,19 20
  • Das Fexofenadinchlorhydratpolymorph der Erfindung kann durch Suspendieren von 4-[4[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidenyl]-1-hydroxybutyl]-α,α-dimethylphenylessigsäure (Fexofenadin) in Pentanon gewonnen werden. Die Suspension ist konzentriert, während der Karl Fischer der Suspension unter 1% gehalten wird, erlaubt abzukühlen und HCI in Alkohol hinzugefügt wird. Bei Hinzugabe von Säure bildet sich ein Präzipitat, das nach weiterem Abkühlen durch Filtrieren gewonnen, gewaschen und getrocknet wird. Der resultierende Feststoff wird in Pentanon erneut suspendiert, die Suspension refluxiert und das Polymorph der Erfindung nach Abkühlung durch Filtrieren isoliert.
  • Die Erfindung sieht ebenfalls ein Herstellungsverfahren eines Fexofenadinchlorhydratpolymorphs vor, umfassend:
    • I) Mischen von Fexofenadin in Pentanon zur Bildung einer Suspension;
    • II) Erwärmen der Suspension, so dass eine Menge von Pentanon ausdestilliert ist, während der Karl Fischer der Suspension unter 1% gehalten wird, um eine Aufschlämmung zu bilden;
    • III) Kontaktieren der Aufschlämmung mit HCI in Alkohol; und
    • IV) Isolieren des entstandenen Präzipitats und Refluxieren desselben in Pentanon.
  • Die Erfindung bezieht sich weiter auf ein Fexofenadinchlorhydratpolymorph, das durch einem zuvor beschriebenen Verfahren gewonnen wird werden kann, z. B. durch einem zuvor beschriebenen Verfahren gewonnen ist.
  • Das im Verfahren dieser Erfindung verwendete Pentanon sollte vorzugsweise ein 3-Pentanon sein. Es wird jedoch davon ausgegangen, dass auch andere Lösungsmittel, wie 2-Pentanon, und andere Ketone verwendet werden können. Normalerweise sollten zu Beginn etwa 10 ml Pentanon pro 1 g Fexofenadin gemischt werden.
  • Während des Destillierschritts (II) wird vorgezogen, wenn mindestens 20%, z. B. mindestens 25%, wie etwa 30% des Pentanon ausdestilliert werden, um die Aufschlämmung zu bilden. Während des gesamten Verfahrens muss der Karl Fischer der Suspension unter 1% erhalten bleiben, vorzugsweise unter 0,5%, insbesondere unter 0,3%.
  • „Karl Fischer" bezieht sich auf eine herkömmliche Methode zur Bestimmung des Wassergehalts in Feststoffen und organischen Lösungsmitteln. Folglich ist "Karl Fischer" ein Mass des Wassergehalts der Suspension und wird unter Verwendung von Standardmitteln gemessen; siehe z. B. the Skoog and West, "Fundamentals of Analytical Chemistry", 4th ed., 1982, Seiten 389–91, (ISBN 4-8337-0082-4).
  • Die der Aufschlämmung in Schritt III hinzugegebene Salzsäure ist mit einem Alkohol vermischt. Das Verhältnis von Säure zu Alkohol sollte vorzugsweise im Bereich von 1:1 oder 1:2, insbesondere um 2:3, liegen. Die Verwendung einer 2- 3 M Salzsäurelösung in Alkohol wird ebenfalls bevorzugt. Vorzugsweise sollte Ethanol als Alkohol verwendet werden, aber es können auch andere Alkohole, wie Propanol, Methanol oder Isopropanol, verwendet werden. Ein leichter molarer Überschuss von HCI (z. B. ungefähr 1,05:1 oder 1,1:1) sollte im Verhältnis zu Fexofenadin verwendet werden. Vorzugsweise sollte darüber hinaus so wenig Säure/Alkohollösung wie möglich verwendet werden, da grössere Volumen der HCI/Alkohollösung die Präzipitation hemmen. Folglich wird eine konzentriertere Lösung bevorzugt, da weniger Lösung erforderlich ist, um den leichten molaren Überschuss von HCI zu erreichen.
  • Nach Zugabe der Säure entsteht das Präzipitat. Es wird angenommen, dass es sich dabei um ein Fexofenadinchlorhydratpentanonsolvat handelt. Das angesäuerte Gemisch kann gerührt werden, um eine vollständige Präzipitation zu gewähren, wonach es auf etwa 0°C abgekühlt werden kann. Das Präzipitat kann dann mit herkömmlichen Techniken, z. B. Filtration, isoliert werden.
  • Umwandlung in das Polymorph der Erfindung wird unter Rückflug des Präzipitats (Fexofenadinchlorhydratpentanonsolvat) in Pentanon, typischerweise für 1 bis 3, ca. ungefähr 2 Stunden, erreicht. Nach Abkühlen kann das gewünschte Polymorph mit herkömmlichen Techniken, z. B. Filtration, isoliert werden.
  • Das oben beschriebene Fexofenadinpolymorph kann in medizinischen Behandlungen nach dem Stand der Technik formuliert und eingesetzt werden. Beispielsweise kann Fexofenadin als Antihistaminikum, Antiallergiemittel oder Bronchodilatator eingesetzt werden und kann alleine oder in Verbindung mit anderen aktiven Substanzen verabreicht werden. Pharmazeutische Präparate von Fexofenadin oder dessen Derivaten können die Form von Tabletten, Kapseln, Puder, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, usw. annehmen. Diese können anhand herkömmlicher pharmazeutischer Hilfsmittel und Träger hergestellt werden.
  • Das Polymorph der Erfindung kann zusammen mit anderen Polymorphen von Fexofenadin oder Fexofenadinchlorhydrat verabreicht werden, und die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung umfasst diese Möglichkeit. Deshalb kann die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung 10%, vorzugsweise mindestens 20%, insbesondere mindestens 30% des Fexofenadinpolymorphs der Erfindung enthalten.
  • Fexofenadin oder dessen Derivate können oral, parenteral oder über eine Schleimhaut verabreicht werden. Der sachkundige Fachmann kennt auch andere Verabreichungsmethoden.
  • Die verwendete Menge von Fexofenadin oder dessen Derivaten wird, abhängig von der Natur des Patienten, abweichen, aber lässt sich durch den Fachmann leicht bestimmen.
  • Die Erfindung wird nun mit Bezug auf die nachstehenden, nicht-begrenzenden Beispiele und Abbildungen weiter beschrieben.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 stellt die DSC-Kurve des Fexofenadinchlorhydratpolymorphs der Erfindung dar bei einem endothermen Schmelzbeginn von 196,56°C.
  • 2a bis 2c stellen das IR-Spektrum des Fexofenadinchlorhydratpolymorphs der Erfindung dar.
  • 3 stellt das Röntgenbeugungsmuster des Fexofenadinchlorhydratpolymorphs der Erfindung dar.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
  • 4-[4[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidenyl]-1-hydroxybutyl]-α,α-dimethylphenylessigsäure (330,0 g, 0,598 mol) wurde mit 3-Pentanon (3000 ml) umgerührt. Die sich ergebende Suspension wurde erhitzt, um 900 ml des 3-Pentanons auszudestillieren, solange der Karl Fischer der Suspension unter 1% erhalten blieb. Der Karl Fischer der Suspension betrug ursprünglich 0,28%, und nach der Destillation betrug der Karl Fischer der Aufschlämmung 0,13%. Wenn der Karl Fischer mehr als 1% beträgt, sollte mehr 3-Pentanon hinzugefügt und die Destillation erneut gestartet werden.
  • Die sich ergebende dicke Aufschlämmung wurde abgekühlt und anschliessend mit einer 2,7 N Salzsäurelösung in Ethanol (250 ml, 0,675 mol) behandelt. Die Reaktion wurde umgerührt und es wurde ein Präzipitat beobachtet. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und für eine Stunde umgerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration auf einem Glasfiltertrichter gesammelt, mit 3-Pentanon (450 ml) gewaschen und bei 40 bis 50°C vakuumgetrocknet.
  • Eine Suspension dieses Feststoffs (328,8 g, Verlust beim Trocknen ca. 10%) wurde mit 3-Pentanon (3619 ml) unter Rückfluss erhitzt. Die vollständige Umwandlung in den Fexofenadinchlorhydratpolymorph wurde durch IR überprüft. Die Suspension wurde auf 0°C abgekühlt und während einer Stunde umgerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration auf einem Glasfiltertrichter gesammelt, mit 3-Pentanon (329 ml) gewaschen und bei 40 bis 50°C vakuumgetrocknet.
  • Das ergibt 282 g des Fexofenadinchlorhydratpolymorphs.
  • Analytische Daten:
    Der anhand von Gaschromatographie gemessene Lösungsmittelgehalt betrug etwa 0,3% (3-Pentanon).
  • Der Schmelzpunkt wurde mit dem DSC (Metller Toledo STARe System, DSC821e – Modul) bestimmt. Die Temperatur wurde von 40°C auf 240°C, 5°C/min erhöht. Endothermer Schmelzbeginn 195–197°C. (Siehe 1)
  • Die IR wurde unter Verwendung eines Nicolet AVATAR 320 gemessen. Die Ergebnisse sind in 2a–c dargestellt.
  • Das Pulverröntgenbeugungsmuster des Produkts wurde unter Verwendung eines Debye-Scherrer INEL CPS-120, Strahlung Kα1 Cu(λ = 1,5406 Å) gemessen. Die Ergebnisse sind nachstehend und in 3 dargestellt.
    -N- 2 theta ---d-- ---Cps--- ---%---
    1 7.211 12.2491 0.50 43.36
    2 7.828 11.2842 0.32 28.47
    3 10.062 8.7833 0.69 60.46
    4 10.814 8.1745 0.69 60.66
    5 11.435 7.7316 0.92 80.51
    6 11.895 7.4338 0.32 27.98
    7 13.057 6.7749 0.88 77.06
    8 13.995 6.3228 1.08 94.45
    9 14.485 6.1098 0.52 45.50
    10 15.358 5.7646 0.26 22.48
    11 15.793 5.6068 0.39 34.33
    12 16.108 5.4977 0.28 24.96
    13 16.651 5.3198 0.34 30.19
    14 17.284 5.1264 1.05 91.63
    15 17.803 4.9782 1.14 100.00
    16 18.168 4.8788 0.75 65.40
    17 18.446 4.8060 0.79 68.98
    18 18.842 4.7057 0.43 37.66
    19 19.171 4.6258 0.48 41.97
    20 19.489 4.5509 0.56 49.42
    21 20.228 4.3863 0.65 56.67
    22 20.533 4.3218 0.51 44.67
    23 21.210 4.1855 0.32 28.44
    24 21.439 4.1412 0.56 48.76
    25 22.053 4.0273 0.43 38.05
    26 22.354 3.9738 0.47 40.78
    27 22.938 3.8739 1.03 89.88
    28 24.114 3.6876 0.35 30.58
    29 24.404 3.6444 0.83 72.41
    30 24.712 3.5997 0.27 24.01
    31 25.516 3.4881 1.00 87.42
    32 25.737 3.4586 0.43 37.30
    33 26.345 3.3802 0.44 38.83
    34 26.546 3.3550 0.38 33.31
    35 27.586 3.2309 0.43 37.64
    36 28.018 3.1820 0.29 25.62
    37 28.256 3.1557 0.30 26.28
    38 28.512 3.1280 0.36 31.34
    39 28.658 3.1124 0.26 22.87
    40 29.227 3.0530 0.29 25.26
    41 30.010 2.9751 0.28 24.16
    42 30.312 2.9462 0.30 26.69
    43 30.664 2.9131 0.42 36.59
    44 31.103 2.8730 0.23 20.07
    45 31.428 2.8441 0.25 21.97
    46 31.887 2.8042 0.29 25.04
    47 32.085 2.7873 0.26 22.68
    48 33.527 2.6707 0.27 23.26
    49 33.808 2.6491 0.23 20.05
    50 34.637 2.5876 0.19 16.67
    51 34.946 2.5654 0.22 19.32
    52 35.350 2.5370 0.18 16.18
    53 35.680 2.5143 0.18 15.43
    54 36.007 2.4922 0.20 17.20
    55 36.327 2.4710 0.17 14.70
    56 36.965 2.4298 0.16 14.09
    57 37.286 2.4096 0.19 16.64
    58 37.932 2.3700 0.21 18.18
    59 38.523 2.3350 0.22 19.68
    60 38.680 2.3259 0.21 17.98
    61 38.897 2.3134 0.21 18.44
    62 39.911 2.2570 0.16 13.89
    63 41.190 2.1898 0.23 20.12
    64 41.594 2.1695 0.14 11.97
    65 42.111 2.1440 0.13 11.78
    66 42.649 2.1182 0.15 12.87
    67 42.981 2.1026 0.16 14.23
    68 43.289 2.0884 0.14 12.24
    69 43.635 2.0726 0.14 12.19
    70 44.117 2.0510 0.15 13.50
    71 44.500 2.0343 0.17 14.94
    72 45.025 2.0118 0.13 10.97
    73 45.377 1.9970 0.12 10.27
    74 45.750 1.9816 0.14 12.41
    75 46.241 1.9617 0.12 10.27
    76 46.683 1.9441 0.12 10.51
    77 46.903 1.9355 0.13 11.09
    78 47.657 1.9066 0.11 9.81
    79 48.356 1.8807 0.12 10.07
    80 48.900 1.8611 0.12 10.66
    81 49.154 1.8520 0.12 10.92
    82 49.703 1.8328 0.11 9.54
    83 50.150 1.8175 0.15 12.87

Claims (7)

  1. Fexofenadinchlorhydrat-Polymorph mit folgendem gewonnenen Pulverröntgenbeugungsmuster, unter Verwendung von Kα1 Cu(λ = 1,5406 Å)- Strahlung D-Abstand, Ångström 12,25 11,28 8,78 8,17 7,73 6,77 6,32 6,11 5,61 5,32 5,13 4,98 4,88 4,85 4,32 3,87 3,64 3,49 3,38 3,23 2,91 2,80
  2. Fexofenadinchlorhydrat-Polymorph gemäss Anspruch 1 mit den charakteristischen IR Peaks IR νmax(cm–1)(KBr): 3412, 1713, 1250, 1238, 1150, 1091, 751, 744, 704, 693.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Fexofenadinchlorhydrat-Polymorph, wie in den Ansprüchen 1 oder 2 beansprucht, zusammen mit einem oder mehreren farmazeutischen Trägern/Hilfsstoffen.
  4. Fexofenadinchlorhydrat-Polymorph, wie in den Ansprüchen 1 oder 2 beansprucht, zur Verwendung in Arzneimitteln.
  5. Verwendung des Fexofenadinchlorhydrat-Polymorphs, wie in den Ansprüchen 1 oder 2 beansprucht, bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als ein Antihistaminikum, Antiallergiemittel oder Bronchodilatator.
  6. Verfahren zur Herstellung eines Fexofenadinchlorhydratpolymorphs, wie in Anspruch 1 definiert, umfassend: I) Mischen von Fexofenadin in Pentanon zur Bildung einer Suspension; II) Erwärmen der Suspension, so dass eine Menge von Pentanon ausdestilliert ist, während der Karl Fischer der Suspension unter 1% gehalten wird, um eine Aufschlämmung zu bilden; III) Kontaktieren der Ausschlämmung mit Chlorwasserstoff in Alkohol; und IV) Isolieren des entstandenen Präzipitats und Refluxieren desselben in Pentanon.
  7. Fexofenadinchlorhydrat-Polymorph, das durch ein Verfahren, wie in Anspruch 6 beansprucht, gewonnen werden kann.
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