DE69736776T2

DE69736776T2 - 1-(4-piperidyl)-benzimidazole mit neurotropher aktivität

Info

Publication number: DE69736776T2
Application number: DE69736776T
Authority: DE
Inventors: Peter Moldt; Hugo Bjarne DAHL; Jorgen Drejer; Oskar Axelsson
Original assignee: Neurosearch AS
Current assignee: NTG Nordic Transport Group AS
Priority date: 1996-04-19
Filing date: 1997-04-21
Publication date: 2007-01-18
Anticipated expiration: 2017-04-22
Also published as: AU2388697A; US6180649B1; EP0898568B1; WO1997040035A1; DE69736776D1; ATE341542T1; EP0898568A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte, neurotrophisch aktive 1-(4-Piperidyl)-benzimidazole und ihre Verwendung in der Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen und für die Regeneration oder das Verhindern der Degeneration verletzter und geschädigter Neuronen.
Wachstums- (oder neurotrophe) Faktoren fördern die Differenzierung, das Wachstum und das Überleben von zahlreichen Neuronen des peripheren und zentralen Nervensystems während der Entwicklung und des Erwachsenenalters. Für eine Reihe neurotropher Faktoren wurden die molekularen Eigenschaften, die Regulation und der Mechanismus der Signalübertragung identifiziert. Die therapeutisch am meisten versprechenden dieser Moleküle sind der Nervenwachstumsfaktor (NGF), der aus dem Gehirn stammende, neurotrophe Faktor („brain-derived neurotrophic factor", BNDF), der ciliare neurotrophe Faktor (CNTF), der basische Fibroblastenwachstumsfaktor (bFGF), der Insulin-ähnliche Wachstumsfaktor I (IGF-I) und der von Glia-Zelllinien stammende, neurotrophe Faktor („glial cell-line derived neurotrophic factor", GDNF).
Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass neurotrophe Faktoren bei der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen wie zum Beispiel dem Morbus Alzheimer, dem Morbus Parkinson und der amyotrophen Lateralsklerose von Nutzen sein werden. Weitere neurotrophe Faktoren haben in Tiermodellen von peripherer Nervenschädigung und toxininduzierten Neuropathien vorteilhafte Wirkungen gezeigt (CNS Drugs, 2(6), 465–478 (1994)).
Verschiedene Untersuchungen an Ratten sagen voraus, dass Verbindungen, welche die Funktion von NGF nachahmen oder verstärken, septale, cholinerge Neurone retten und benigne Vergesslichkeit und die Gedächtnisstörung, die bei seniler Demenz vorkommt, lindem können (Science, Vol. 264, 772–774 (1994)).
Neue Untersuchungen haben gezeigt, dass NGF nach zerebraler Ischämie eine neuroprotektive Wirkung auf Neuronen im Hippocampus hat, was eine mögliche therapeuti sche Rolle für NGF in der Therapie einer zerebralen, ischämischen Schädigung von Neuronen vorhersagt (NeuroReport, Vol. 6, Nr. 4, 669–672 (1995)).
WO 95/22327 offenbart die Verwendung von 1-(Arylalkylaminoalkyl)imidazolen zur Behandlung einer neurologischen Schädigung.
Wachstumsfaktoren leiten ihre biologische Aktion dadurch ein, dass sie an spezifische Rezeptoren auf der Zelloberfläche binden. Die Bindung des Wachstumsfaktors an seinen Rezeptor aktiviert die intrazelluläre Signalübertragung, was zur Bildung verschiedener sekundärer Botenstoffe und zur Aktivierung von Enzymkaskaden, die Tyrosinkinasen und Proteinkinase C einbeziehen, führt, und gipfelt in einer biologischen Wirkung. Der intrazelluläre Signalübertragungsweg wird noch nicht in vollem Umfang verstanden.
NGF und die verwandten Neurotrophine sind große Peptide, was sie für die Therapie zu unpassenden Kandidaten macht. Schlechte pharmakokinetische Parameter (z. B. schlechte orale Absorption und kurze Halbwertszeit in vivo) und die Verabreichung an die Zielorgane stellen die Hauptprobleme dar.
Die Identifizierung von Verbindungen mit physiochemisch anderen Eigenschaften als Neurotrophine, aber mit der Fähigkeit zur Interaktion mit den Neurotrophin-Rezeptoren wird als extrem wichtig für die Entwicklung wirksamer Heilverfahren für Erkrankungen und Funktionsstörungen, die auf neurotrophe Faktoren reagieren, betrachtet.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben festgestellt, dass die 1-(4-Piperidyl)-benzimidazole mit der Formel (I) eine nützliche neurotrophe Aktivität besitzen. Die neurotrophe Aktivität, die von den Erfindern der vorliegenden Erfindung festgestellt wurde, wurde keinem spezifischen Schritt in der Interaktion zwischen NGF und seinem Rezeptor oder auf dem Signalübertragungsweg von NGF zugeschrieben.
Die neurotrophe Aktivität von Verbindungen mit der Formel (I) macht sie in der Behandlung vieler degenerativer Nervenkrankheiten, wie zum Beispiel Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Morbus Huntington und amyotropher Lateralsklerose, und beim Lindern von benigner Vergesslichkeit und der Gedächtnisstörung, die bei seniler Demenz oder in Verbindung mit neurodegenerativen Erkrankungen vorkommt, nützlich. Weiterhin liegen Anzeichen dafür vor, dass die Verbindungen bei der Behandlung von Neuropathie und besonders von peripherer Neuropathie, die z. B. von genetischen Abnormitäten und anderen Zuständen wie zum Beispiel Diabetes, Poliomyelitis, Herpes und AIDS verursacht wird, und ganz besonders von Neuropathie und von peripherer Neuropathie, die von den meisten Krebspatienten nach oder während der Chemotherapie erlebt wird, nützlich sind.
Die Verbindungen mit der Formel (I) werden in der Behandlung von traumatischen Läsionen von peripheren Nerven, der Medulla und/oder des Rückenmarks und in der Behandlung einer zerebralen Ischämie, z. B. einer ischämischen Neuronenschädigung in Folge eines Herzstillstands, Schlaganfalls, oder eines postasphyktischen Hirnschadens bei Neugeborenen oder nach Beinahe-Ertrinken für besonders nützlich gehalten.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Verwendung von Verbindungen mit der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Funktionsstörungen oder Erkrankungen, die eine Reaktion auf die Aktivität neurotropher Wirkstoffe zeigen, wie zum Beispiel traumatische Läsionen von peripheren Nerven, der Medulla und/oder des Rückenmarks, zerebrale, ischämische Neuronenschädigung, Neuropathie und besonders periphere Neuropathie, Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Morbus Parkinson, amyotrophe Lateralsklerose oder jegliche andere neurodegenerative Erkrankung und mit Demenz verbundene Gedächtnisstörung, bereitzustellen. Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Verwendung von Verbindungen mit der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zum Verhindern der degenerativen Veränderungen, die mit den obigen Krankheiten und Funktionsstörungen verbunden sind, bereitzustellen.
Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue 1-(4-Piperidyl)-benzimidazole und neue pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen, die bei der Behandlung oder beim Verhindern der oben erwähnten Leiden von Nutzen sein werden, enthalten, bereitzustellen.
Diese Aufgaben werden durch die Verwendung einer Verbindung mit der Formel
oder eines pharmazeutisch verträglichen Additionssalzes davon,
wobei
die gepunkteten Bindungen optionale Zusatzbindungen, die jegliche tautomere Isomere, die mit den Substituenten X und R³ kompatibel sind, erlauben, sind;
R³ nicht vorhanden, Wasserstoff oder C_1–10-Alkyl ist;
X O ist;
R¹ Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, C_2–10-Alkenyl, C_2–10-Alkinyl, C_3–7-Cycloalkyl, C_3–7-Cycloalkyl-C_1–10-alkyl, C_1–10-Alkoxy-C_1–10-alkyl oder di-C_1–10-Alkoxy-C_1–10-alkyl ist; und
R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, NH₂, NH-C_1–10-Alkyl, N-(C_1–10-Alkyl)₂, Nitro, CN, CF₃, COOH, COO-C_1–10-Alkyl, C_1–10-Alkyl, CHO, CO-Phenyl, CO-C_1–10-Alkyl, C_1–10-Alkoxy, -(CH₂)_n-OH, wobei n 0, 1, 2, oder 3 ist, -(CH₂)_m-O-C_1–10-alkyl, wobei m 0, 1, 2, oder 3 ist, -(CH₂)_p-O-CHO, -(CH₂)_p-O-CO-Phenyl oder -(CH₂)_p-O-CO-C_1–10-Alkyl, wobei p 0, 1, 2, oder 3 ist, sind,
zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder zum Verhindern einer Funktionsstörung oder einer Krankheit eines lebenden tierischen Körpers einschließlich eines Menschen erfüllt, wobei diese Funktionsstörung oder Krankheit eine Reaktion auf die Aktivität eines neurotrophen Wirkstoffs zeigen.
Die Aufgaben werden weiter durch eine Verbindung mit der Formel
erfüllt, wobei
die gepunkteten Bindungen optionale Zusatzbindungen, die jegliche tautomere Isomere, die mit den Substituenten X und R³ kompatibel sind, erlauben, sind;
R³ nicht vorhanden, Wasserstoff oder C_1–10-Alkyl ist;
X O ist;
R¹ Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, C_2–10-Alkenyl, C_2–10-Alkinyl, C_3–7-Cycloalkyl, C_3–7-Cycloalkyl-C_1–10-alkyl, C_1–10-Alkoxy-C_1–10-alkyl oder di-C_1–10-Alkoxy-C_1–10-alkyl ist; und
R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, NH₂, NH-C_1–10-Alkyl, N-(C_1–10-Alkyl)₂, Nitro, CN, CF₃, COOH, COO-C_1–10-Alkyl, C_1–10-Alkyl, CHO, CO-Phenyl, CO-C_1–10-Alkyl, C_1–10-Alkoxy, -(CH₂)_n-OH, wobei n 0, 1, 2, oder 3 ist, -(CH₂)_m-O-C_1–10-alkyl, wobei m 0, 1, 2, oder 3 ist, -(CH₂)_p-O-CHO, -(CH₂)_p-O-CO-Phenyl oder -(CH₂)_p-O-CO-C_1–10-Alkyl, wobei p 0, 1, 2, oder 3 ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz davon sind, mit der Maßgabe, dass R¹ nicht 2-Propinyl ist, wenn R³ bis R⁷ Wasserstoff sind und X O ist.
Die Aufgaben werden weiterhin durch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung mit der obigen Formel (II) oder ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz davon zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel umfasst, erfüllt.
Bevorzugte Ausführungsformen werden in den Unteransprüchen dargelegt.
Eine bevorzugte Ausprägung von R¹ ist Alkyl.
Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod; Chlor, Brom und Iod werden bevorzugt.
Alkyl steht für geradkettige oder verzweigtkettige Alkyle mit einem bis zehn Kohlenstoffatomen, einschließlich Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, aber nicht darauf beschränkt; Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl sind bevorzugte Gruppen.
Alkenyl steht für eine Gruppe mit zwei bis zehn Kohlenstoffatomen, die eine Doppelbindung enthält, zum Beispiel Ethenyl, 1,2- oder 2,3-Propenyl, 1,2-, 2,3- oder 3,4-Butenyl, aber nicht darauf beschränkt.
Alkinyl steht für eine Gruppe mit zwei bis zehn Kohlenstoffatomen, die eine Dreifachbindung enthält, zum Beispiel Ethinyl, 2,3-Propinyl, 2,3- oder 3,4-Butinyl, aber nicht darauf beschränkt.
Zyklisches Alkyl steht für ein Cycloalkyl mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen einschließlich Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Cycloalkylalkyl bedeutet Cycloalkyl wie oben und Alkyl wie oben, was zum Beispiel für Cyclopropylmethyl steht.
Alkoxy steht für O-Alkyl, wobei Alkyl wie oben definiert ist.
Acyl steht für CHO oder CO-Phenyl oder CO-Alkyl, wobei Alkyl wie oben definiert ist.
Acylalkyl steht für CHO-Alkyl, Phenyl-CO-alkyl und Alkyl-CO-alkyl, wobei Alkyl wie oben definiert ist.
Amino steht für NH₂ oder NH-Alkyl oder N-(Alkyl)₂, wobei Alkyl wie oben definiert ist.
Beispiele von pharmazeutisch verträglichen Additionssalzen beinhalten anorganische und organische Säureadditionssalze wie zum Beispiel das Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Sulfat, Citrat, Laktat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Mandelat, Oxalat, Benzoat, Ascorbat, Cinnamat, Benzolsulfonat, Methansulfonat, Stearat, Succinat, Glutamat, Salicylat und das Acetat. Solche Salze werden durch Verfahren, die im Fachgebiet gut bekannt sind, gebildet.
Weiterhin können die Verbindungen dieser Erfindung sowohl in ungelösten als auch in mit pharmazeutisch verträglichen Lösungsmitteln wie Wasser, Ethanol und Ähnlichen gelösten Formen vorkommen. Im Allgemeinen werden für die Zwecke dieser Erfindung die gelösten Formen als den ungelösten Formen gleichwertig betrachtet.
Einige der Verbindungen, die im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten sind, kommen in (+)- und (–)-Formen wie auch in racemischen Formen vor. Racemische Formen können mittels bekannter Verfahren in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden, zum Beispiel durch Trennung der diastereomeren Salze davon mit einer optisch aktiven Säure und durch Freisetzen der optisch aktiven Aminverbindung durch Behand lung mit einer Base. Ein anderes Verfahren zum Auftrennen von Racematen in die optischen Antipoden basiert auf der Chromatographie über eine optisch aktive Matrix. Racemische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können so in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden, zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation der d- oder l-(Tartrat-, Mandelat- oder Camphersulfonat-) Salze. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Bildung von diastereomeren Amiden mittels Reaktion der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer optisch aktiven, aktvierten Carbonsäure wie zum Beispiel einer solchen, die von (+)- oder (–)-Phenylalanin, (+)- oder (–)-Phenylglycin, (+)- oder (–)-Camphersäure abgeleitet ist, oder mittels der Bildung von diastereomeren Carbamaten durch Reaktion der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einem optisch aktiven Chlorformiat oder Ähnlichem aufgetrennt werden.
Es können zusätzliche Verfahren zur Auftrennung von optischen Isomeren, die Fachleuten bekannt sind, eingesetzt werden und sie werden für einen Fachmann offensichtlich sein. Solche Verfahren schließen diejenigen, die von J. Jaques, A. Collet und S. Wilen in „Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) diskutiert werden, ein.
Die Verbindungen der Erfindung können mittels herkömmlicher Verfahren (siehe zum Beispiel die Patentanmeldungen EP Nr. 477.819 und 604.353) oder analog dazu hergestellt werden.
Die Verbindungen der Erfindung können so hergestellt werden, wie es in den folgenden Reaktionsschemata dargestellt ist:

a)
b)
c)

In den Verbindungen in den Reaktionsschemata a)–c) oben haben die Substituenten R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ die oben dargelegten Bedeutungen und Y steht für Halogen, bevorzugt für Fluor.
Die Reaktion im Schema a) wird unter Einsatz von herkömmlichen Verfahren ausgeführt. Bevorzugt wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base (z. B. Triethylamin, Pyridin, Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat) ausgeführt.
Die Reduktion im Schema b) wird unter Einsatz von gebräuchlichen Verfahren zum Reduzieren von Nitrosubstituenten ausgeführt. Die Reduktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Ethanol oder Tetrahydrofuran unter Verwendung von Pd/C oder Raney-Nickel als Katalysator ausgeführt.
Der Ringschluss im Schema c) wird vorgenommen, indem das Diamin mit Phosgen oder einem Harnstoff-Derivat zur Reaktion gebracht wird.
Verbindungen mit der Formel (I), in denen R¹ anders als Wasserstoff ist, werden aus Verbindungen mit der Formel (I), in denen R¹ Wasserstoff ist, unter Einsatz von herkömmlichen Verfahren zur Alkylierung oder Acylierung hergestellt.
Verbindungen mit der Formel (I), in denen R³ Alkyl ist, werden aus Verbindungen mit der Formel (I), in denen R³ Wasserstoff ist, unter Einsatz von herkömmlichen Verfahren zur Alkylierung hergestellt.
Die Ausgangsmaterialien für die Reaktionen in den obigen Schemata sind bekannte Verbindungen oder können mittels bekannter Verfahren aus kommerziell erhältlichen Materialien hergestellt werden.
Die Produkte der hier beschriebenen Reaktionen werden auf herkömmliche Art wie zum Beispiel Extraktion, Kristallisation, Destillation, Chromatographie und Ähnliches isoliert.
Die Abbildungen
Zum besseren Verständnis der Erfindung wird nun auf die Abbildungen verwiesen, worin:
1 ein Diagramm, das die verbesserte Überlebensrate von NGF-abhängigen DRG-Neuronen zeigt, ist,
2 ein Diagramm, das die Vermeidung der von Taxol verursachten Erhöhung des Schwellenwertes für das Wegziehen des Schwanzes zeigt, ist und
3 ein Diagramm, das die neuroprotektive Wirkung im Gerbil-2-VO-Modell zeigt, ist.
Biologische Prüfung
Die Verbindung 1-(1-n-Butyl-4-piperidyl)-benzimidazol-2-on wurde in der folgenden Untersuchung auf ihre Fähigkeit, die Hemmung der von NGF induzierten Neuritenausdehnung in PC12-Zellen durch zwei Medikamente gegen Krebs zu unterbinden, hin untersucht:
Chemisch induzierte Degeneration von Neuriten in PC12-Zellen
Die Bildung von Neuriten in PC12-Zellen kann durch die Gegenwart von Neurotoxinen einschließlich der gegen Krebs gerichteten Medikamente Taxol und Cisplatin stark beeinträchtigt werden.
PC12-Zellen (2,5 × 10³/cm²) wurden 24 Stunden lang in einem mit 10 % fetalem Kälberserum angereicherten Medium inkubiert. Das Medium wurde gegen ein Medium, das frei von Serum war und NGF (0, 1, 3, 5 oder 10 × 10^–11 M), gegen Krebs gerichtete Medikamente (Cisplatin oder Taxol: 0,1 × 10^–8 M bis 1 × 10^–5 M) und 1-(1-n-Butyl-4-piperidyl)-benzimidazol-2-on (0 oder 1 × 10^–6 M) enthielt, ausgetauscht. Nach einer Inkubation über 3 Tage wurde das Maß der Neuritenausdehnung der PC12-Zellen mit einem Phasenkontrastmikroskop gemäß den folgenden Kriterien bewertet:
Wert 0 : mittlere Neuritenlänge (M.N.L.) < ½ × Zellkörperdurchmesser (C.B.D.)
0,5 : ½ × C.B.D. ≤ M.N.L. < 1 × C.B.D.
1 : 1 × C.B.D. ≤ M.N.L. < 2 × C.B.D.
2 : 2 × C.B.D. ≤ M.N.L. < 3 × C.B.D.
3 : 3 × C.B.D. ≤ M.N.L. < 4 × C.B.D.
4 : 4 × C.B.D. ≤ M.N.L.
Die in den Experimenten gewonnenen Werte werden in den folgenden Tabellen 1 und 2 dargestellt: Tabelle 1. Hemmende Wirkung von Cisplatin auf von NGF induzierte Neuritenausdehnung in PC12-Zellen und vorbeugende Wirkung der zu prüfenden Verbindung auf die Hemmung durch Cisplatin (Mittelwerte aus 3 Experimenten).
Tabelle 2. Hemmende Wirkung von Taxol auf von NGF induzierte Neuritenausdehnung in PC12-Zellen und vorbeugende Wirkung der zu prüfenden Verbindung auf die Hemmung durch Taxol.
Es wird gefolgert, dass sowohl Taxol als auch Cisplatin eine konzentrationsabhängige Hemmung der von NGF induzierten Neuritenausdehnung zeigten. Die zu prüfende Verbindung, 1-(1-n-Butyl-4-piperidyl)-benzimidazol-2-on, zeigte eine Rechtsverschiebung der Dosis-Hemmungs-Kurven für beide der gegen Krebs gerichteten Medikamente.
Die Verbindung 1-(1-n-Butyl-4-piperidyl)-benzimidazol-2-on wurde unter Verwendung der folgenden Untersuchung auch auf ihre Wirkung auf das Überleben von DRG-Neuronen von P2-Ratten hin untersucht:
Von NGF abhängiges Überleben von DRG-Neuronen
Methode: DRGs wurden aus jungen P2-Ratten präpariert, enzymatisch getrennt und die Zellsuspension wurde in Medium, das frei von Serum war, mit oder ohne NGF oder zu prüfende Verbindung auf mit Poly-L-Lysin/Laminin beschichtete, 4,5 mm 96-Loch A/Z Kulturplatten (1000 Zellen pro Mulde) aufgebracht.
Nach 20 Stunden in Kultur wurde 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT), Endkonzentration 0,15 mg/ml zugegeben und die Inkubation wurde weitere 4 Stunden lang fortgeführt. Die Inkubation wurde durch Zugabe von saurem Isopropanol beendet und das aus MTT gebildete, gelöste blaue Formazan in den lebenden Zellen wurde spektrophotometrisch bei 570 nm gemessen.
Die Ergebnisse werden in 1 gezeigt.
Als Ergebnis ergab die Zugabe der zu prüfenden Verbindung, 1-(1-n-Butyl-4-piperidyl)-benzimidazol-2-on, bei einer Konzentration von 0,3 μM eine signifikant höhere Überlebensrate in 24-h-Kulturen von DRG-Neuronen von P2-Ratten.
Die Verbindung 1-(1-n-Butyl-4-piperidyl)-benzimidazol-2-on wurde unter Verwendung der folgenden Untersuchung auch auf ihre Fähigkeit, von Taxol induzierte periphere Neuropathie zu verhindern, hin untersucht:
Von Taxol induzierter Verlust der Schmerzwahrnehmung
Einführung: Taxol ist ein gegen Krebs gerichtetes Arzneimittel gegen solide Tumore, aber die Entwicklung einer peripheren Polyneuropathie war dosislimitierend (Wiernik et al. 1987, Lipton et al. 1989). Es wurde auch gezeigt, dass Taxol bei Mäusen eine periphere Neuropathie hervorruft, und die Wirkung kann durch Nervenwachstumsfaktor (NGF) gehemmt werden (Apfel et al. 1991). Wir haben mit einem Denkmuster, das den Experimenten von Apfel ähnlich ist, untersucht, ob die zu prüfende Verbindung eine von Taxol induzierte periphere Neuropathie in Mäusen hemmen könnte.
Methode: In allen Experimenten wurden weibliche NMRI Mäuse (Bomholtgaard Breeding Center), die mindestens 16 Stunden lang mit freiem Zugang zu Leitungswasser und zu Nahrung von Altromin an das Labor gewöhnt waren, verwendet. Nach der Verabreichung von Taxol wurde der Schwellenwert für das Wegziehen des Schwanzes wie folgt ermittelt:
Weibliche NMRI Mäuse wurden in 5 Gruppen (n = 15) aufgeteilt und es wurde ihnen 10 % Tween 80 (0,3 ml i.p.), 20 mg/kg Taxol i.p. oder 20 mg/kg Taxol plus 0,3, 1 oder 3 mg/kg der zu prüfenden Verbindung s.c. täglich an 6 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Um die Tiere vor den Folgen unzureichender Ernährung zu schützen, wurde allen Gruppen täglich 1 ml Babymin^A p.o. verabreicht. Babymin^A ist ein Muttermilchersatz, der aus Wasser, Milch, Elektrolyten und Vitaminen besteht. Die zu prüfende Verbindung und Babymin^A wurden auch am Tag nach dem Abbruch der Behandlung mit Taxol verabreicht.
Die Behandlung mit Taxol reduzierte die Aufnahme von Nahrung und Wasser in reversibler Weise. Obwohl den Tieren täglich 1 ml Babymin^A verabreicht wurde, verloren sie Körpergewicht (Ergebnisse nicht gezeigt), jedoch nur in begrenztem Ausmaß, und die Mäuse waren im Allgemeinen in guter Verfassung und überlebten während des gesamten Experiments.
Zwei Tage nach dem Abbruch der Behandlung mit Taxol wurde der Schwellenwert für das Wegziehen des Schwanzes gemessen: Die Mäuse wurden, jeweils eine zu einem Zeitpunkt, behutsam in einer 50-ml-Spritze immobilisiert, wobei der Schwanz frei lag. Der Schwanz wurde 5 Sekunden lang in heißes Wasser bei 45, 47, 49, 51, 53, und 55°C getaucht und die niedrigste Temperatur, die zu einer aus dem Wegziehen des Schwanzes bestehenden Reaktion führte, wurde für jede Maus vermerkt. (Wenn eine Maus zum Beispiel bei 49°C wegzog, wurde sie nicht bei höheren Temperaturen untersucht.)
Die Ergebnisse, die gewonnen wurden und in 2 dargestellt sind, zeigen, dass 1-(1-n-Butyl-4-piperidyl)-benzimidazol-2-on mit 0,3, 1 und 3 mg/kg den von Taxol herbeigeführten Anstieg des Schwellenwerts für das Wegziehen des Schwanzes sehr wirksam verhinderte.
Die Verbindung 1-(1-n-Butyl-4-piperidyl)-benzimidazol-2-on wurde im folgenden Ischämiemodell beim Tier auch auf ihre neuroprotektive Wirkung hin untersucht:
Modell der vorübergehenden Ischämie im Vorderhirn (2-VO Gerbils)
Gerbils wurden mit Halothan anästhesiert, die rechten und linken Arteriae carotes wurden aufgesucht und 4 Minuten lang verschlossen. Die Tiere wurden unter Verwendung von Heizlampen vor und nach der Operation warm gehalten. Während der Operationen wurden die Gerbils auf Wärmeplatten gelegt, die Körpertemperatur wurde kontrolliert und bei 37 ± 0,5°C gehalten. Vier Tage später wurden die Tiere getötet, die Gehirne entfernt und auf –70°C gekühlt. Danach wurden die Gehirne in Schnitte von 20 mm Dicke zerteilt, von denen 5 – 7 mit Gewebe aus dem Hippocampus ausgewählt und mit Hämatoxylin/Eosin (HE) angefärbt wurden.
Basierend auf dem Ausmaß des Schadens im Hippocampus wurde jeder Hippocampus in eine von vier Gruppe eingeteilt (Gruppe 1: kein Schaden in der CA1-Schicht, Gruppe 2: CA1-Schicht teilweise geschädigt, Gruppe 3: CA1-Schicht vollständig geschädigt und Gruppe 4: Schaden in mehr als nur der CA1-Schicht). Der Gesamtwert zur Beurtei lung der Ischämie wurde als die Summe der Werte für die rechte und die linke Seite erhalten. Die Ergebnisse der Untersuchung sind in 3 dargestellt.
1-(1-n-Butyl-4-piperidyl)-benzimidazol-2-on zeigte, wenn es mit 30 mg/kg s.c. 15 Minuten nach dem Verschluss und an den folgenden beiden Tagen einmal täglich dosiert wurde, eine signifikante neuroprotektive Wirkung im Gerbil-2-VO-Modell.
Die pharmakologischen Aktivitäten, Charakteristika und Eigenschaften der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wie von den obenstehenden Untersuchungsdaten und Ergebnissen gezeigt lassen auf den Nutzwert der Verbindungen der Erfindung in der Behandlung der physiologischen Zustände, Leiden, Funktionsstörungen und Krankheiten, die hier aufgezählt sind, schließen, einschließlich der Behandlung von peripherer Neuropathie, von traumatischen Schädigungen peripherer Nerven, der Medulla und/oder des Rückenmarks und von zerebraler ischämischer Neuronenschädigung.
Pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Verbindungen der Erfindung können zusammen mit einem herkömmlichen Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungseinheiten davon gebracht werden und können in dieser Form als Feststoffe wie zum Beispiel Tabletten oder gefüllte Kapseln oder als Flüssigkeiten wie zum Beispiel Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder damit gefüllte Kapseln, alle für orale Anwendung, in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung oder in Form steriler, injizierbarer Lösungen zur parenteralen (einschließlich subkutanen) Verwendung eingesetzt werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Formen von Dosierungseinheiten davon können herkömmliche Inhaltsstoffe in herkömmlichen Verhältnissen mit oder ohne zusätzliche Wirkstoffe oder Grundbestandteile umfassen und solche Formen von Dosierungseinheiten können jegliche geeignete wirksame Menge des Wirkstoffs, die dem vorgesehenen Bereich der einzusetzenden täglichen Dosis entspricht, enthalten. Tabletten, die zehn (10) Milligramm des Wirkstoffs oder weiter gefasst, ein (1) bis einhundert (100) Milligramm je Tablette enthalten, sind dementsprechend geeignete, typische Formen von Dosierungseinheiten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer Vielzahl von oralen und parenteralen Dosierungsformen verabreicht werden. Es wird für Fachleute offensichtlich sein, dass die folgenden Dosierungsformen entweder eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer Verbindung der Erfindung als Wirkstoff umfassen können.
Zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch akzeptable Träger entweder fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Kapseln aus Stärkemasse, Suppositorien und dispergierbare Körnchen ein. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanzen, die auch als Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Stellmittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel oder als Material zur Verkapselung fungieren können, bestehen.
In Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der in einer Mischung mit dem fein zerteilten Wirkstoff vorliegt.
In Tabletten ist der Wirkstoff mit dem Träger, der die erforderliche Bindungskapazität hat, in geeigneten Verhältnissen gemischt und zu der gewünschten Form und Größe verdichtet.
Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise von fünf oder zehn bis etwa siebzig Prozent Wirkstoff. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und Ähnliches. Der Begriff „Zubereitung" soll die Formulierung des Wirkstoffs mit einem verkapselnden Material als Träger beinhalten, was eine Kapsel, in welcher der Wirkstoff mit oder ohne Träger von einem Träger, der somit in Verbindung damit steht, umgeben ist, bereitstellt. In ähnlicher Weise werden Kapseln aus Stärkemasse und Pastillen eingeschlossen.
Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Kapseln aus Stärkemasse und Pastillen können als feste Formen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, verwendet werden.
Zur Herstellung von Suppositorien wird ein niedrigschmelzendes Wachs wie zum Beispiel eine Mischung aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter zuerst geschmolzen und der Wirkstoff wird zum Beispiel durch Rühren homogen dann verteilt. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in Formen von geeigneter Größe gegossen, man lässt sie abkühlen und damit fest werden.
Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, zum Beispiel Wasser- oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen, ein. Zum Beispiel können flüssige Zubereitungen zur parenteralen Injektion in Lösungen in wässrigem Polyethylenglykol formuliert werden.
Wässrige Lösungen, die zur oralen Verwendung geeignet sind, können zubereitet werden, indem der Wirkstoff in Wasser gelöst wird und nach Bedarf geeignete Farbstoffe, Aromen, Stabilisatoren und Eindickungsmittel zugegeben werden.
Wässrige Suspensionen, die zur oralen Verwendung geeignet sind, können hergestellt werden, indem der fein zerteilte Wirkstoff mit viskosem Material, wie zum Beispiel natürliche oder synthetische Gummis, Harze, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und andere gut bekannte Stellmittel in Wasser dispergiert wird.
Einbezogen sind auch Zubereitungen in fester Form, die dazu vorgesehen sind, kurz vor der Verwendung in Zubereitungen in flüssiger Form zur oralen Verabreichung umgewandelt zu werden. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Diese Zubereitungen können zusätzlich zum Wirkstoff Farbstoffe, Aromen, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßstoffe, Dispergiermittel, Verdicker, Löslichkeitsvermittler und Ähnliches enthalten.
Die pharmazeutischen Zubereitungen befinden sich vorzugsweise in Form von Dosiseinheiten. In einer solchen Form wird die Zubereitung in Dosiseinheiten, die geeignete Mengen des Wirkstoffs enthalten, unterteilt. Die Form der Dosiseinheit kann in einer verpackten Zubereitung bestehen, wobei die Packung separate Mengen der Zubereitung wie zum Beispiel verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen enthält. Die Form der Dosiseinheit kann auch eine Kapsel, Tablette, Kapsel aus Stärkemasse oder Pastille selbst sein oder sie kann aus der geeigneten Zahl von einer jeden davon in verpackter Form bestehen.
Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung und Flüssigkeiten zur intravenösen Verabreichung sind bevorzugte Zusammensetzungen.
Behandlungsmethode
Auf Grund des hohen Maßes an Wirksamkeit können die Verbindungen mit der Formel (I) einem Subjekt, zum Beispiel einem lebenden tierischen Körper, der eine Linderung, Behandlung oder Besserung einer Funktionsstörung, die auf die Wirkung oder den Einfluss von neurotrophen Wirkstoffen einschließlich eines Ansprechens auf die Aktivierung oder Verstärkung von Nervenwachstumsfaktor und/oder auf die Aktivierung oder Verstärkung von Proteinkinase C und/oder auf die Aktivierung oder Verstärkung von Tyrosinkinase(n) anspricht, benötigt, verabreicht werden. Solche Funktionsstörungen und Krankheiten schließen traumatische Läsionen von peripheren Nerven, der Medulla und/oder des Rückenmarks, zerebrale, ischämische Neuronenschädigung, Neuropathie und besonders periphere Neuropathie, mit Demenz verbundene Gedächtnisstörung, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, amyotrophe Lateralsklerose oder jegliche andere neurodegenerative Erkrankung ein. Die Verbindungen der Erfindung werden vorzugsweise in der Form eines Säureadditionssalzes davon verabreicht, gleichzeitig, simultan oder zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel, speziell und vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon in einer wirksamen Menge, ob auf oralem, rektalem, oder parenteralem (einschließlich subkutanem) Verabreichungsweg. Geeignete Dosisbereiche sind 1–500 Milligramm täglich, vorzugsweise 1–100 Milligramm täglich und besonders 1–30 Milligramm täglich, wie üblich abhängig von der genauen Art der Verabreichung, der Form, in der es verabreicht wird, der Indikation, unter der die Verabreichung erfolgt, dem beteiligten Subjekt und dem Körpergewicht des beteiligten Subjekts und den Präferenzen und der Erfahrung des verantwortlichen Arztes oder Tierarztes.
Die folgenden Beispiele werden die Erfindung weiter veranschaulichen, sie sind jedoch nicht als Einschränkung zu interpretieren.
Beispiel 1
1-(1-Butyl-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on-oxalat und 1-Butyl-3-(1-butyl-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on-oxalat.
Eine Mischung aus 1-Piperidin-4-yl-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on (1,96 g, 9 mmol) 1-Butylbromid (1,46 ml, 13,5 mmol) und Kaliumcarbonat (1,86 g, 13,5 mmol) in Ethanol wurde 18 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurden Aceton (5 ml) und Diethylether (5 ml) zu der Reaktionsmischung zugegeben, worauf eine Filtration und Verdunstung des Filtrats im Vakuum folgten. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung von einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (7/1) mit 1 % konzentriertem Ammoniumhydroxid als Eluent einer Säulenchromatographie unterzogen und 1-Butyl-3-(1-butyl-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on wurde zuerst eluiert gefolgt von 1-(1-Butyl-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on, das mit dem dibutylierten Produkt kontaminiert war. Das letzte Produkt wurde aus Ethanol rekristallisiert und 1-(1-Butyl-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on wurde als weiße, kristalline Verbindung isoliert, die in einer kleinen Menge von Methylenchlorid gelöst wurde, worauf Oxalsäure zugegeben wurde. Das gebildete 1-(1-Butyl-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on-oxalat wurde mittels Filtration gesammelt, weiße Kristalle, Schm.p. 209–214°C. 1-Butyl-3-(1-butyl-piperidin-4-yl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on als Öl wurde in einer kleinen Menge von Methylenchlorid gelöst und Oxalsäure wurde zugegeben. Man erhielt lediglich einen gelben Sirup dieses Produkts.
Mit genau derselben Methode wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1-(1-Hexyl-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on-oxalat, Schm.p. 207–209°C,
1-(1-Octyl-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on-oxalat, Schm.p. 121–123°C (Referenzbeispiel),
1-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on-oxalat, Schm.p. 225–227°C (Referenzbeispiel),
1-(1-Ethyl-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on-oxalat, Schm.p. 196–199°C.
Referenzbeispiel 1
a) 1-Benzyl-4-(4-fluor-2-nitrophenyl-amino)-piperidin.
Eine Mischung aus 2,5-Difluor-nitrobenzol (5,29 g, 33,3 mmol), 4-Amino-1-benzylpiperidin (6,33 g, 33,3 mmol) und Kaliumcarbonat (5,06 g, 36,6 mmol) in absolutem N,N-Dimethylformamid wurde 23 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser (100 ml) zugegeben und die Mischung wurde zweimal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Nach Trocknung und Konzentration der vereinigten organischen Phasen im Vakuum wurde das Rohprodukt unter Verwendung von Methylenchlorid, das 4 Ethanol enthielt, als Eluent einer Blitzchromatographie unterzogen, was die Titelverbindung als orangefarbene Kristalle, Schm.p. 86–88°C, ergab.
b) 1-Benzyl-4-(2-amino-4-fluorphenyl-amino)-piperidin.
Zu einer Lösung von 1-Benzyl-4-(4-fluor-2-nitrophenyl-amino)-piperidin (6,55 g, 20 mmol) in Tetrahydrofuran (70 ml) wurde Palladium auf Aktivkohle (5 %, 0,65 g) gegeben und die Mischung wurde bei Atmosphärendruck hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite in eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Methanol (1,8 M, 22 ml) filtriert und die Mischung wurde im Vakuum konzentriert, was die Titelverbindung als Kristalle, Schm.p. 118–122°C, ergab.
c) 1-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-5-fluor-2-aminobenzimidazol.
Eine Lösung von 1-Benzyl-4-(2-amino-4-fluorphenyl-amino)-piperidin (7,41 g, 20 mmol), Triethylamin (2,8 ml, 20 mmol) und Bromcyan (2,75 g, 26 mmol) wurde sieben Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und das Gemisch wurde in Wasser (200 ml) gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether (3 mal 70 ml) gewaschen und der pH-Wert wurde mittels Zugabe von 2 M Natriumhydroxid auf zehn eingestellt, gefolgt von Extraktion mit Diethylether (2 mal 100 ml) und Konzentration im Vakuum. Das Rohprodukt wurde in Ethanol gelöst, mit Aktivkohle unter Rückfluss erhitzt, durch Celite gefiltert und im Vakuum konzentriert. Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid, das 4 % Ethanol enthielt, als Eluent ergab die Titelverbindung als Glas, Schm.p. 71–80°C.
Beispiel 2
6-Brom-1-(1-butyl-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on.
1-(1-Butyl-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on (0,5 g, 1,38 mmol) wurde in Essigsäure (5 ml) suspendiert und Brom (0,07 ml, 1,38 ml) in Essigsäure (1 ml) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Wasser (5 ml) zugegeben und filtriert, der Rest wurde mit Wasser gewaschen, dann wurden Ethylacetat (10 ml) und 1 M Natriumhydroxid (aq.) (10 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rest wurde auf Kieselgel 60 chromatographiert und mit Ethylacetat/Methanol (7/3 (v/v)) eluiert. Die Fraktionen mit den Produkten wurden zu einem Schaum verdampft, Ausbeute 40 mg (0,1 mmol, 8 %), Schm.p. 179–181°C.
Referenzbeispiel 2
1-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on.
1-Piperidin-4-yl-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on (0,2 g, 0,9 mmol) und Acetanhydrid (0,2 ml, 2 mmol) wurden in Essigsäure (5 ml) gelöst und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Wasser (10 ml) zugegeben und zu einem Öl verdampft. Dies wurde aus Ethanol (96 %) kristallisiert, Ausbeute 0,18 g (0,7 mmol, 77 %), Schm.p. 212–214°C.
Referenzbeispiel 3
1-(1-Phenethyl-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on.
Eine Mischung aus 1-Piperidin-4-yl-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on (0,5 g, 2,3 mmol), 2-Phenyl-ethylbromid (0,34 ml, 2,5 mmol), Triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol) und Natriumiodid (0,01 g, 0,07 mmol) in trockenem N,N-Dimethylfonnamid (5 ml) wurde 3 Stunden lang bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann in Wasser (20 ml) gegossen. Das Produkt fiel bei Rühren auf einem Eis-Wasserbad aus und wurde mittels Filtration isoliert, Ausbeute 0,45 g (1,4 mmol, 61 %), Schm.p. 181–185°C.
Mit genau derselben Methode wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1-(1-Cyclopropylmethyl-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on, Schm.p. 168–170°C,
1-[1-(2,2-Diethoxy-ethyl)-piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on, Schm.p. 106–110°C,
1-[1-(2-Oxo-2-phenyl-ethyl)-piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on, Schm.p. 164–167°C (Referenzbeispiel),
1-[1-(2-Methoxy-ethyl)-piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on, Schm.p. 95–98°C,
1-[1-(4-tert-Butyl-benzyl)-piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on, Schm.p. 85–89°C (Referenzbeispiel),
1-[1-(3-Methyl-but-2-enyl)-piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on, Schm.p. 75–80°C.

Claims

Verwendung einer Verbindung mit der Formel
oder eines pharmazeutisch verträglichen Additionssalzes derselben, worin die gepunkteten Bindungen optionale Zusatzbindungen sind, die jegliche tautomere Isomere erlauben, die mit den Substituenten X und R³ kompatibel sind; R³ nicht vorhanden, Wasserstoff oder C_1–10-Alkyl ist; X O ist; R¹ Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, C_2–10-Alkenyl, C_2–10-Alkinyl, C_3–7-Cycloalkyl, C_3–7-Cycloalkyl-C_1–10-Alkyl, C_1–10-Alkoxy-C_1–10-Alkyl oder di-C_1–10-Alkoxy-C_1–10-Alkyl ist; und R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff; Halogen; NH₂; NH-C_1–10-Alkyl; N-(C_1–10-Alkyl)₂; Nitro; CN; CF₃; COOH; COO-C_1–10-Alkyl; C_1–10-Alkyl; CHO; CO-Phenyl; CO-C_1–10-Alkyl; C_1–10-Atkoxy; -(CH₂)_n-OH, worin n 0, 1, 2 oder 3 ist; -(CH₂)_m-O-C_1–10-Alkyl, worin m 0, 1, 2 oder 3 ist; -(CH₂)_p-O-CHO; -(CH₂)_p-O-CO-Phenyl; oder -(CH₂)_p-O-CO-C_1–10-Alkyl ist, worin p 0, 1, 2 oder 3 ist, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prävention einer Funktionsstörung oder Krankheit eines lebenden tierischen Körpers einschließlich des Menschen, dessen Funktionsstörung oder Krankheit auf die Aktivität eines neurotrophischen Wirkstoffs anspricht.
Die Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, worin die Funktionsstörung oder Krankheit auf die Aktivierung oder Potenzierung von (einem) Nervenwachstumsfaktor(en) anspricht.
Die Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, worin die Funktionsstörung oder Krankheit traumatische Läsionen der peripheren Nerven, des Knochenmarks und/oder des Rückenmarks, ein zerebraler ischämischer neuronaler Schaden, Neuropathie und speziell periphere Neuropathie, Demenz, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit, amyotrophe laterale Sklerose oder jegliche andere neurodegenerative Krankheit ist.
Die Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, worin die Funktionsstörung oder Krankheit diejenigen degenerativen Veränderungen sind, welche in Verbindung mit zerebralem ischämischem neuronalem Schaden, Neuropathie und speziell peripherer Neuropathie, oder Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, amyotropher lateraler Sklerose oder jeglicher anderen neurodegenerativen Krankheit stehen.
Die Verwendung des Anspruchs 1, worin die verwendete Verbindung 1-(1-n-Butyl-4-piperidyl)-benzimidazol-2-on; 1-Butyl-3-(1-butyl-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on; 1-(1-Hexyl-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on; 1-(1-Octyl-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on; 1-(1-Ethyl-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on; 6-Brom-1-(1-butyl-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on; 1-(1-Cyclopropylmethyl-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on; 1-[1-(2,2-Diethoxy-ethyl)-piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on; 1-[1-(2-Methoxy-ethyl)piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on; 1-[1-(3-Methyl-but-2-enyl)piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on; oder ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz derselben ist.
Eine Verbindung mit der Formel
worin die gepunkteten Bindungen optionale Zusatzbindungen sind, die jegliche tautomere Isomere erlauben, die mit den Substituenten X und R³ kompatibel sind; R³ nicht vorhanden, Wasserstoff oder C_1–10-Alkyl ist; X O ist; R¹ Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, C_2–10-Alkenyl, C_2–10-Alkinyl, C_3–7-Cycloalkyl, C_3–7-Cycloalkyl-C_1–10-Alkyl, C_1–10-Alkoxy-C_1–10-Alkyl oder di-C_1–10-Alkoxy-C_1–10-Alkyl ist; und R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff; Halogen; NH₂; NH-C_1–10-Alkyl; N-(C_1–10-Alkyl)₂; Nitro; CN; CF₃; COOH; COO-C_1–10-Alkyl; C_1–10-Alkyl; CHO; CO-Phenyl; CO-C_1–10-Alkyl; C_1–10-Alkoxy; -(CH₂)_n-OH, worin n 0, 1, 2 oder 3 ist; -(CH₂)_m-O-C_1–10-Alkyl, worin m 0, 1, 2 oder 3 ist; -(CH₂)_p-O-CHO; -(CH₂)_p-O-CO-Phenyl; oder -(CH₂)_p-O-CO-C_1–10-Alkyl ist, worin p 0, 1, 2 oder 3 ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz derselben, mit der Maßgabe, dass, wenn R³ bis R⁷ Wasserstoff sind und X O ist, R¹ nicht 2-Propynyl ist.
Eine Verbindung des Anspruchs 6, welche 1-(1-n-Butyl-4-piperidyl)-benzimidazol-2-on; 1-Butyl-3-(1-butyl-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on; 1-(1-Hexyl-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on; 1-(1-Octyl-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on; 1-(1-Ethyl-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on; 6-Brom-1-(1-butyl-pipendin-4-yl)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on; 1-(1-Cyclopropylmethyl-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on; 1-[1-(2,2-Diethoxy-ethyl)-piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on; 1-[1-(2-Methoxy-ethyl)piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on; 1-[1-(3-Methyl-but-2-enyl)piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on; oder ein pharmazeutisch akzeptables Additionssalz derselben ist.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung des Anspruchs 6 oder eines pharmazeutisch verträglichen Additionssalzes derselben, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.