CZ20021642A3

CZ20021642A3 - Polymorfní formy atorvastatinu vápenatého

Info

Publication number: CZ20021642A3
Application number: CZ20021642A
Authority: CZ
Inventors: Ari Ayalon; Michal Levinger; Sofia Roytblat; Valerie Niddam; Revital Lifshitz; Judith Aronhime
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Priority date: 1999-11-17
Filing date: 2000-11-16
Publication date: 2003-05-14
Also published as: EP1535613A2; SK286789B6; CA2392096C; DE60044884D1; ES2349364T3; EP1535613B1; EP1235799B1; JP2009102439A; EP1235799A1; JP2003514798A; PT1535613E; AU1617301A; SI1535613T1; EP2206497A1; AU783002B2; ZA200203755B; SI1235799T1; DE60018100T2; ATE288893T1; ATE478665T1

Description

Předkládaný vynález se týká nové krystalické formy atorvastatinu vápenatého, způsobů pro jeho přípravu a farmaceutických prostředků a dávek obsahujících tuto í

sloučeninu.

I

Dosavadní stav techniky

Atorvastatin je členem třídy léků označované jako statiny. Statiny jsou v současnosti nejúčinnějšími léky pro snížení koncentrace lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) v krvi pacientů s rizikem kardiovaskulárních nemocí. Vysoké koncentrace LDL v krvi jsou spojeny se vznikem koronárních lézí, které brání průtoku krve a mohou způsobit rupturu a trombózu. Goodman a Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9, vydání, 1996). Bylo prokázáno, že snížení plasmatických koncentrací LDL vede ke snížení rizika klinických příhod u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním

I a u pacientů bez kardiovaskulárního onemocnění, ale s hypercholesterolemií. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b.

’ Mechanismus účinku statinů byl vyhodnocen podrobněji. Tyto d

léky-interferuj i se syntézou cholesterolu a dalších sterolů v játrech prostřednictvím kompetitivní inhibice enzymu 3hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzym A reduktasy (HMG-CoA redukta^sy) . HMG-CoA reduktasa katalyzuje konverzi HMG na mevalonat, což je krok určující rychlost při biosyntéze cholesterolu, a tak vede tato inhibice k snížení koncentrace cholesterolu v játrech. Lipoprotein s velmi nízkou hustotou € Ο· (VLDL) je biologickým vehikulem pro transport cholesterolu a triglyceridů z jater do periferních buněk. VLDL je katabolizován v periferních buňkách, které uvolňují mastné kyseliny, které mohou být uskladněny v adipocytech nebo oxidovány ve svalech. VLDL je přeměňován na lipoprotein se střední hustotou (IDL), který se potom buď vychytává na LDL receptoru, nebo je přeměněn na LDL. Snížená produkce cholesterolu vede ke«zvýšení počtu LDL receptorů a k příslušné redukci produkce LDL částic metabolizováním IDL.

Atorvastatin má chemický název kyselina [R-(R, R)]—2—(4— fluorfenyl)-P,ó-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4[(fenylamino)karbonyl]-ΙΗ-pyrrol-l-heptanová. Volná kyselina je náchylná k laktonizaci. Molekula laktonu je znázorněna vzorcem (I) .

O

F

Atorvastatin je prodáván ve formě hemivápenaté solitrihydrátu pod názvem LIPITOR (Warner-Lambert Co.).

OH OH O „ 2+ ^Ca (II)

Atorvastatin byl poprvé popsán v U.S. Patentu č.

c ·

4,681,893. Hemivápenatá sůl vzorce (II) (zde atorvastatin vápenatý) je popsán v U.S. Patentu č. 5,273,995, Tento patent uvádí, že vápenatá sůl se získá krystalizací z roztoku solanky, což vede k transpozici sodné soli za CaCl, a potom se dále přečistí rekrystalizací z 5:3 směsi ethylacetátu a hexanu. Oba tyto U.S. patenty jsou zde. uvedeny jako odkazy.

i

Předkládaný vynález poskytuje novou krystalickou formu atorvastatinu vápenatého, jak v hydratované, tak v bezvodé formě. Polymorfismus je vlastností některých molekul a molekulových komplexů, díky které mohou mít v pevném stavu více krystalických nebo amorfních forem. Jedna molekula, jako j ' je atorvastatin vzorce (I) nebo sůl vzorce (II), může .· ' existovat ve formě různých pevných materiálů majících odlišné fyzikální vlastnosti, jako je rozpustnost, charakter rentgenové difrakce a ¹³C NMR spektrum pevného materiálu. Rozdíly ve fyzikálních vlastnostech polymorfních forem vznikají v důsledku orientace a intermolekulárních interakcí sousedících molekul (komplexů) v pevném materiálu. Proto jsou polymorfní formy odlišné pevné materiály mající stejné molekulové vzorce, které mohou být považovány za stejné jednotky v metalurgii, ale které mají’různé výhodné a/nebo ( nevýhodné fyzikální vlastnosti ve srovnání s jinými polymorfnimi formami. Jednou z nejdůležitějších fyzikálních j vlastností farmaceutických polymorfních forem je jejich rozpustnost ve vodném roztoku, zejména jejich rozpustnost v

v žaludeční šťávě pacienta. Například, když je absorpce gastrointestinálním traktem pomalá, tak je často žádoucí, aby se lék, který je nestabilní v žaludku a střevu pacienta, rozpouštěl pomalu a tak se neakumuloval v pro něj nepříznivém prostředí. Na druhou stranu, účinnost léku koreluje v vrcholovou koncentrací léku v krvi a pokud je lék rychle absorbován v GI traktu, tak rychleji se rozpouštějící formy • · mají vyšší účinnost ve srovnání se stejným množstvím pomalu rozpustné formy.

U.S. Patent č. 5,969,156 popisuje tři polymorfní formy atorvastatinu označené jako formy I, II, a IV. Ačkoliv předkladatelé U.S. Patentu č.5,969,156 uvádějí některé výhody při zpracování a terapeutické výhody svých forem ve srovnání s amorfním atorvastatinem vápenatým, mohou být tyto výhody realizovány za použití doposud neznámých forem atorvastatinu vápenatého. '

Podstata vynalezu

Předkládaný vynález poskytuje nové formy atorvastatinu vápenatého v hydratovaném a bezvodém stavu, které fnají výhodu ve vyšší rozpustnosti ve vodě ve srovnání s formou I atorvastatinu. Předkládaný vynález dále poskytuje způsob přípravy nové formy V, stejně jako farmaceutických prostředků a dávek obsahujících novou formu.

Popis obrázků na připo j eriých výkresech

Obr. 1 je rentgenový práškový difraktogram-formy V atorvastatinu vápenatého.

Obr. 2 je ¹³C NMR spektrum pevné formy V atorvastatinu •vápenatého.

Podrobný popis vynálezu

Nová krystalická forma V atorvastatinu vápenatého je dobře odlišitelná od krystalických modifikací získaných postupy popsanými v U.S. Patentech č. 5,273,995 a 5,969,156 za ·· ····

použití rentgenové práškové difrakce a C jaderné magnetické rezonance.

Rentgenový práškový difraktogram formy V (obr. 1) má dva střední píky při 5,3±0,2 a 8,3±0,2 stupních 2θ a jeden velký pík v rozmezí 18-23 stupňů 20 s maximem při přibližně 18,3±0,2 stupních dvou-theta. Tento charakter rentgenové difrakce je odlišný od charakteru známých forem I, II, III a IV a též od charakteru rentgenové difrakce amorfního atorvastatinu vápenatého, který je charakterizován dvěma širokými vlnami v rozmezí 8-14 stupňů 20 a 15-26 .stupňů 20. Rentgenový práškový difraktogram z obr. 1 byl získán způsoby známými v oboru za použití Philips rentgenového práškového difraktometru se zakřiveným grafitovým monochromátorem za použití goniometru model' 1050/70, Cu zdroje X = 1,5418 A. Rozsah měření: 3-30 stupňů 20.

¹³C NMR spektrum formy V je charakterizované následujícími chemickými posuny:

δ (ppm)

21.9

25.9

40,4

41,8

42,3

63-73 (dva široké píky)

115.6

118.9

122,5

128.7 (silný)

135.1

161,0

167.1

176-186 (široký pík)

Toto C NMR spektrum pevného materiálu (Obr. 2) je • ·

odlišné od spektra známých forem I, II, III a IV a též spektra amorfního formy, které je jiné s posuny významně odlišnými od posunů pro formu V při 21,0 ppm, 26,4 ppm, v jednom širokém píku v rozmezí 60-75 ppm s maximem při 69,7 ppm a 138,8 ppm. Spektrum z Obr. 2 se získalo na Bruker DMX-500 digitálním F NMR spektrometru pracujícím při 125,76 MHz. Přístroj byl vybaven BL4 cpmas sondou a ¹H s vysokým výkonem/s vysokou rozlišováních schopností (HPHP). Magický úhel a účinnost dekaplingu protonů se optimalizovaly před získáním dat. Vzorek se odstředil při 5,0 kHz an 4 mm ziřkoniových odstředivkách.

Forma V atorvastatinu vápenatého může obsahovat až 12% vody,_; což odpovídá stoichiometrické hodnotě 9 molekul vody na molekulu atorvastatinu vápenatého. Tak může být forma V atorvastatinu vápenatého v různých stavech hydratace mezi 0 a 9 moly vody.

Předkládaný vynález dále poskytuje způsob pro přípravu formy V atorvastatinu vápenatého. Způsob zahrnuje stupeň rozpuštění ssoli atorvastatinu v rozpouštědle za zisku roztoku soli atorvastatinu, volitelně odstranění nečistot z roztoku soli atorvastatinu, kontaktování roztoku soli atorvastatinu se solí vápníku a izolování atorvastatinu vápenatého v ové formě V.

fr

Atorvastatinová sůl podle předkládaného vynálezu zahrnuje soli alkalických kovů, například lithia nebo sodíku a draslíku; soli kovů alkalických zemin, jako je hořčík; stejně jako ammoniové a alkylové, arylové nebo alkaryl- ammoniové soli. Výhodnými atorvastatinovými solemi jsou soli alkalických kovů; nejvýhodnější je sodná sůl.

Jakékoliv rozpouštědlo, které může rozpouštět ·· atorvastatinovou sůl a ze kterého může být izolována forma V atorvastatinu vápenatého, je vhodné rozpouštědlo podle předkládaného vynálezu. Volba rozpouštědla proto závisí na volbě atorvastatinové soli a soli vápníku. Rozpouštědloby mělo být vybráno z těch rozpouštědel, ve kterých jsou sůl atorvastatinu a sůl vápníku alespoň částečně rozpustné.

Termínem částečně rozpustné je míněna rozpustnost alespoň 0,02 g/mlpři 50-60°C pro sůl atorvastatin ne méně než 0,0002 M při 10-15°C pro sůl vápníku.

Mezi vhodná rozpouštědla patří, například, hydroxylové rozpouštědla, jako je voda, alkoholy a jejich směsi, včetně hydroxylových rozpouštědel a směsí hydroxylových rozpouštědel, které byly okyseleny nebo alkalizovány přidáním anorganické kyseliny nebo baze. Výhodnými rozpouštědly jsou voda, methanol, ethanol a jejich směsi.

Soli vápníku podle předkládaného vynálezu zahrnují organické a anorganické soli vápníku, které mohou disociovat na Ca²” a aniontovou složku po přidání k roztoku soli atorvastatinu. Mezi organické soli, které mohou být použity, patří karboxyláty a sulfonáty. Z karboxylátů jsou vhodné nižší alkyl karboxyláty, jako je acetát, proprionát, butyrát a tartrát a aryl karboxyláty, jako je benzoát a ftalát, stejně jako vyšší alkyl karboxyláty, jako je stearát, dodekanoát a podobně. Také sem patří kalcium-askorbát a sukcinát. Mezi sulfonáty, které mohou být použity, patří nižší alkyl a aryl sulfonáty, jako je kalcium-methansulfonáte, kalciumbenzensulfonáte a kalcium-p-toluensulfonát. Výhodnými organickými solemi vápníku jsou nižší karboxylatové soli, a nejvýhodnější organickou solí vápníku je kalcium-acetát.

Podle rozpustnosti patří mezi anorganické soli, které mohou být použity, halogenidové soli, jako je CaCÍ2, CaF2,

CaBr2 a Cal2, stejně jako boritan vápenatý (B₄CaO7) , tetrafluorboritan vápenatý (CaBF₄) , uhličitan vápenatý (CaCCb) , monobazický fosforečnan vápenatý (Ca(H2P0₄) 2), dibazický fosforečnan vápenatý (CaHP0₄) a tribazický fosforečnan vápenatý (Ca(P0₄)2), síran vápenatý (CaSO₄) a hydroxid vápenatý (Ca (OH) 2) a jejich hydráty.

Ať organická nebo anorganická je sůl vápníku výhodně přidána v množství, které dodá přibližně polovinu molu Ca²⁺ na mol atorvastatinu v roztoku soli atorvastatinu. Například, pokud je atorvastatinovou solí atorvastatin sodný (atorvastatin'Na⁺) , tak se použije přibližně, polovina molu soli i

vápníku na mol soli atorvastatinu. Pokud je atorvastatinovou solí atorvastatin hořečnatý ([atorvastatin^-] 2 Mg²⁺) , tak se použije přibližně jeden mol soli vápníku na mol atorvastatinové soli. Dále mohou být připraveny směsi solí obsahujících atorvastatin.

Soli vápníku mohou být kontaktovány s roztokem atorvastatinové soli přidáním soli vápníku ve v podstatě čisté formě, tj. ve formě pevné nebo - pokud je kapalná - ve formě +· čisté kapaliny, do roztoku atorvastatinové soli, nebo -lépe nejprve připravením'roztoku soli vápníku a potom kontaktováním « roztoku atorvastatinové soli a roztoku soli vápníku.

Nejvýhodnějším postupem pro kontaktování roztoku vápníkové soli a soli atorvastatinu je rozpuštění soli vápníku v rozpouštědle a potom pomalé, přidání roztoku soli vápníku k roztoku soli atorvastatinu. Vhodnými rozpouštědly pro soli vápníku jsou rozpouštědla uvedená výše jako rozpouštědla vhodná pro atorvastatinovou sůl, s podmínkou, že sůl vápníku je alespoň částečně rozpustná v daném rozpouštědle.

• · · · * J , • * * .«· <*· ·*

V zejména výhodném provedení, kde je atorvastatinovou solí atorvastatinová sůl alkalického kovu a rozpouštědlem pro atorvastatinovou sůl ke 1:2 směs methanolu:vody, je výhodnou solí vápníku octan vápenatý a výhodným rozpouštědlem pro sůl vápníku je voda. Když je rozpouštědlem pro sůl vápníku voda, tak se výhodně použije v množství, které vede k zisku přibližně 20-30 milimolárního roztoku soli vápníku, nejlépe k zisku přibližně 25 mM roztoku.

Dále, atorvastatinová a vápníková sůl jsou výhodně smíšeny při zvýšené teplotě a koncentracích popsaných výše a v příkladech, aby mohla být forma V indukována ochlazením získaného roztoku .atorvastatinu vápenatého. Zvýšenou teplotou je výhodně teplota vyšší než 40°C a nižší než 80°C, lépe vyšší než 50°C a nižší něž 70°C a nejlépe přibližně 60°C. Odborníkům v oboru bude jasné,“ že změnami teploty a koncentrací může být optimalizován výtěžek formy V atorvastatinu vápenatého. Krystalizace formy V atorvastatinu vápenatého může být také indukována přidáním očkovacích krystalků atorvastatinu vápenatého, výhodně formy V, ačkoliv mohou být použity i jiné formy.

Po krystalizaci krystalů formy V atorvastatinu, buď spontánní, nebo po ochlazení, po očkování nebo po jiné indukci, mohou být krystaly izolovány filtrací nebo jinými běžnými prostředky známými v oboru. Izolované krystaly mohou být také sušeny za použití běžných způsobů.

Ta,ké bylo zjištěno, že atorvastatin vápenatý může být krystalizován ve formě V rozpuštěním atorvastatinu vápenatého v THF nebo alkoholech jako je methanol nebo ethanol, a potom přidáním vody jako antirozpouštědla.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek a dávková forma' obsahující novou formu atorvastatinu vápenatého.

Prostředky podle předkládaného vynálezu zahrnují prášky, granuláty, agregáty a jiné pevné prostředky obsahující novou formu V atorvastatinu vápenatého. Dále mohou pevné prostředky obsahující formu V obsahovat také ředidla, jako jsou deriváty celulosy, jako je prášková celulosa, mikrokrystalická celulosa, mikrojemná celulosa, methylcelulosa, ethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, soli karboxymethylcelulosy a jiné substituované či nesubstituované celulosy; škrob; pregelatinizovaný škrob; anorganická ředidla, jako je uhličitan vápenatý a dihydrogenfosforečnan vápenatý a jiná ředidla známá ve farmacii. Mezi další vhodná ředidla patří vosky, sacharidy, sacharidové alkoholy, jako je manitol a sorbitol, akrylátové polymery a kopolymery, jako je pektin, dextrin a želatina.

Mezi další přísady, které mohou být použity v předkládaném vynálezu, patří pojivá, jako je arabská klovatina, pregelatinizovaný škrob, alginát sodný, glukosa a -jiná pojivá používaná při granulování za sucha a 2a vlhka a ' ... při lisování tablet. Mezi přísady, které mohou být také přítomné v pevných prostředcích obsahujících formu V atorvastatinu vápenatého dále patří činidla podporující rozpadavost tablet, jako je škrob glykolát sodný, krospovidon, nízce-substituovaná hydroxypropylcelulosa a jiné. Dále, přísady mohou zahrnovat činidla zlepšující kluznost.tablet, jako je magnesium a kalcium-stearát a natrium-stearylfumarát; chuťová korigens; sladidla; konzervační činidla; farmaceuticky přijatelná barviva a pojivá, jako je oxid křemičitý.

* • · · « · · ·*

Dávkové formy zahrnují formy vhodné pro orální, bukální, rektální, parenterální (včetně podkožního, intramuskulárního a intravenosního), inhalační a oční podání. Ačkoliv nejvhodnější způsob podání závidí v jednotlivých případech na charakteru a závažnosti léčeného onemocnění, je nejvhodnějším způsobem podání orální podání. Prostředek může být ve formě dávkových jednotek a může být připraven jakýmkoliv způsobem známým ve farmacii.

Mezi dávkové formy patří pevné dávkové formy, jako jsou tablety, prášky, kapsle, čípky, sáčky s práškem, pastilky a piluley stejně jako kapalné suspenze a elixíry. Ačkoliv není vynález limitující, nezahrnuje roztoky atorvastatinu vápenatého, které nemají vlastnosti odlišné od pevných forem atorvastatinu vápenatého.. Nicméně, použití nových forem pro přípravu takových roztoků=(například pró podání, kromě atorvastatinu, solvátu pro uvedený roztok v určitém poměru se solvátem) také spadá do rozsahu předkládaného vynálezu.

Kapsle budou obsahovat prostředek v pevné formě uvnitř kapsle a kapsle mohou být vyrobeny z želatiny č.i jiného běžného enkapsulačního materiálu. Tablety a prášky mohou být potažené. Tablety a prášky mohou být potažené enterálním potahem. Enterálně potažené prášky mohou mít potahy tvořené celulos-acetát-ftalátem, hydroxypropylmethyl-celulosaftalátem, polyvinylalkohol-ftalátem, karboxymethylethylcelulosou, kopolymerem styrenu a kyseliny maleinové, kopolymerem kyseliny methakrylové a methylmethakrylatu, a podobnými materiály, a pokud je to vhodné, mohou být použita vhodná změkčovací činidla a/nebo činidla zvětšující objem prostředku. Potahované tablety mohou mít potah na povrchu tablety nebo se může jednat o tablety obsahující prášek nebo granule s enterálním potahem.

··

Výhodná dávková jednotka farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu obvykle obsahuje od 0,5 do 100 mg nové formy V atorvastatinu vápenatého, nebo její směsi s jinými formami atorvastatinu vápenatého. Častěji je kombinovaná hmotnost forem atorvastatinu vápenatého v dávkové jednotce od

2,5 mg do 80 mg.

Po popisu různých aspektů předkládaného vynálezu jsou uvedeny následující příklady, které ilustrují specifická * provedení vynálezu. Tyto příklady nijak neomezují rozsah vynálezu.* .

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Sodná sůl atorvastatinu (52,2 g) se rozpustí v methanolu (510 ml) a potom se naředí vodou (1 1). Získaný roztok se přenese do separační nálevky? obsahuj ící 1:1 směs ethylacetátu/hexanu (1 1). Fáze se smísí pomocí prpbublání dusíku skrz separační nálevku. Po dokončení probublávání dusíku.se fáze separují a horní, .organická fáze se odstraní. Spodní, vodná fáze se promyje 1:1 směsí ethylacetát/hexan (1 1) a potom se přenese do baňky s kulatým dnem. Přidá se aktivní uhlí (10,2 g) . Baňka se zahřeje na 50 °C a roztok se mísí po dobu 2 hodin. Aktivní uhlí se potom odstraní přefiltrováním přes celit, uhlí a celit se, propláchnou methanolem (1540 ml) a výplach a filtrát se potom smísí za zisku roztoku sodné soli atorvastatinu.

(

Kvantita atorvastatinu získaného přečištěním se určí kalibrovanou HPLC analýzou přečištěného roztoku sodné soli ·'· · atorvastatinu. Podle této analýzy se určité množství octanu vápenatého (8,38 g, 0,5 ekv.) rozpustí ve vodě (1,9 1) a roztok se zahřeje na 60 »°C. Roztok sodné soli atorvastatinu se zahřeje na 63 °C a roztoky se smísí pomalým přidáním roztoku octanu vápenatého do roztoku sodné soli atorvastatinu. Po dokončení adice se směs ochladí. Krystalizace formy V začíná při teplotě 43°C a v ochlazování se pokračuje do dosažení teploty baňky 13 °C.

Krystaly se izolují pomalou vakuovou-filtrací a potom; se suší přes bezvodý oxid křemičitý po dobu 5 dnů za zisku soli formy V atorvastatinu vápenatého.

Příklad 2

Atorvastatin vápenatý (10 g) se rozpustí v methanolu (400 ml) při teplotě místnosti. Do methanolového roztoku se pomalu za míšení přidá voda (300 ml) a získaný roztok se zahřeje na 60°C. Roztok se potom ochladí na teplotu mezi 10 a 15 °C během 3 h. Srážení začne při teplotě přibližně 40°C. Hustá kaše se potom suší při teplotě 50 °C za redukovaného tlaku po dobu 48 h za zisku formy V atorvastatinu vápenatého.

Příklad 3

Atorvastatin vápenatý (5 g) se rozpustí v methanolu (100 ml) při teplotě místnosti. Do tohoto.methanolického roztoku se za míšení přidá voda (100 ml). Ke srážení dojde bezprostředně po ochlazení kaše na 15°C, sraženina se přefiltruje a suší se při teplotě 50°C za redukovaného tlaku po dobu 48 h za zisku formy V atorvastatinu vápenatého. ;

Příklad 4 • »

Atorvastatin vápenatý (5 g) se rozpustí v methanolu (200 ml). Methanolický roztok se umístí do míšené reakční nádoby obsahující vodu (150 ml) o teplotě 45°C. Získaná kaše se ochladí na teplotu 10 °C, přefiltruje se a suší se při teplotě 50 °C za redukovaného tlaku po dobu 48, h za zisku formy V atorvastatinu vápenatého.

Příklad 5

Atorvastatin vápenatý (1 g) se po zahřátí rozpustí v ethanolu (15 ml)-. Do tohoto ethanolického roztoku se přidá za míšení voda (10 ml). Ke srážení dojde okamžitě. Gelová sraženina se přefiltruje ve vakuu a suší se při 50°C za redukovaného tlaku po- dobu 24 h za, zisku formy V atorvastatinu vápenatého.

Příklad 6

Atorvastatin vápenatý (1 g) sé rozpustí v THF (25 ml) při teplotě místnosti. Do tohoto roztoku se za míšení přidá voda (60 ml). Reakční směs se mísí po dobu 18 hodin při teplotě místnosti a sraženina (gel) se přefiltruje bez vakua a suší se při teplotě 50°C za redukovaného tlaku po dobu 24 h za zisku formy V atorvastatinu vápenatého.

Vynález byl nyní' popsán s ve svých výhodných provedeních. Je třeba si uvědomit, že existují modifikace vynalezu, které spadají do rozsahu vynálezu, jak je definován v připojených patentových nárocích. ;

Claims

Patentové nároky

1. Forma V atorvastatinu vápenatého nebo její hydrát.
2. Forma V atorvastatinu vápenatého nebo její hydrát podle nároku 1 mající difraktogram při rentgenové práškové difrakci v podstatě takový, jak je uveden na obr. 1.
3. Forma V atorvastatinu vápenatého nebo její hydrát podle nároku 1 mající píky rentgenové práškové difrakce při přibližně 5,5 a 8,3 stupních při 20 a široký pík.při přibližně 18-23 stupních 20. ' ~
4. Forma V atorvastatinu vápenatého nebo její hydrát podle nároku 1 mající v pevném stavu ¹³C NMR spektrum v podstatě takové, jaké je uvedeno na obr. 2.
5-. Forma V atorvastatinu vápenatého nebo její hydrát podle nároku 1 mající v pevném stavu ¹³C NMRisignály při přibližně 21, 9,.25, 9,, 118,9, 122,5, 128,7, 161,0 a 167,1 ppm.
6. Forma V atorvastatinu vápenatého obsahující až do přibližně 9 molů vody na mol atorvastatinu vápenatého.
7. Způsob přípravy fromy V atorvastatinu vápenatého nebo jejího hydrátu v y, z n a č u j í c í . s e .t i m, že zahrnuje stupně: -

a) rozpuštění soli kovu, ammoniové nebo alkylammoniové soli atorvastatinu v rozpouštědle za zisku roztoku soli · .

atorvastatinu;

b) kontaktování roztoku soli atorvastatinu se solí vápníku, a

c) izolování formy V atorvastatinu vápenatého nebo jejích • >

• 4 • ·

4 ·

4 4 4 hydrátů.
8. Způsob podle nároku 7vyznačující se tím, že sůl atorvastatinu je sůl atorvastatinu s kovem.
9. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, žé sůl atorvastatinu s kovem je sodná sůl atorvastatinu.
10. Způsob podle nároku 7vyznačující se tím, že solí vápníku je octan vápenatý.

i,
11. Způsob podle nároku 7vyznačující se tím, že sůl vápníku je rozpuštěna v rozpouštědle a roztok soli atorvastatinu se kontaktuje se solí vápníku přidáním roztoku soli vápníku do roztoku soli atorvastatinu.
12. Způsob přípravy formy V atorvastatinu vápenatého nebo jejích hydrátů vyznačující se tím, že zahrnuje stupně: . ~

a) rozpuštění atorvastatinu vápenatého v rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran a hydroxylická rozpouštědla za zisku roztoku vápenaté soli atorvastatinu;

b) přidání vody k roztoku atorvastatinu vápenatého; a

c) izolování formy V atorvastatinu vápenatého nebo jejích hydrátů. -⁴ g,

r * 13. A t í L r 14. t í ř 15 .
15. Způsob podle nároku 12 vyznačující se i

4« tím, že rozpouštědlem je tetrahydrofuran.
16. Farmaceutický prostředek v y z n<a č u j í c í se tím, že obsahuje terapeutické množství formy V atorvastatinu nebo jejích hydrátů podle nároku 1.