CZ2007772A3 - Nová krystalická polymorfní forma hemivápenaté soli atorvastatinu - Google Patents
Nová krystalická polymorfní forma hemivápenaté soli atorvastatinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2007772A3 CZ2007772A3 CZ20070772A CZ2007772A CZ2007772A3 CZ 2007772 A3 CZ2007772 A3 CZ 2007772A3 CZ 20070772 A CZ20070772 A CZ 20070772A CZ 2007772 A CZ2007772 A CZ 2007772A CZ 2007772 A3 CZ2007772 A3 CZ 2007772A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- calcium salt
- atorvastatin hemi
- mixture
- polymorphic form
- crystalline
- Prior art date
Links
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 title claims abstract description 102
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 21
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 16
- -1 phenylcarbamoyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 11
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 10
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 208000034599 Dysbetalipoproteinemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010252 Hyperlipoproteinemia Type III Diseases 0.000 claims description 6
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 claims description 6
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 claims description 6
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010060751 Type III hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHIOSLNOSUZMOA-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxy-7-pyrrol-1-ylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)CC(O)CCN1C=CC=C1 FHIOSLNOSUZMOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000011863 silicon-based powder Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Predložené rešení se týká nové krystalické polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu, [vápenatá sul (3R,5R)-7-[3-fenyl-4-[(fenylkarbamoyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-(l-methylethyl)-1H-pyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxy-heptanové kyseliny (2:1)], medicinálních prostredku obsahujících novou polymorfní formu, zpusobu její prípravy a použití nové polymorfní formy pro výrobu lécivých prípravku.
Description
NOVÁ KRYSTALICKÁ POLYMORFNÍ FORMA HEMIVÁPENATÉ
SOLI ATORVASTATINU
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nové krystalické polymorfní formy hemivápenaté soli atorvastatinu, [vápenatá sůl (3Á,5Á)-7-[3-fenyl-4-[(fenylkarbamoyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-(lmethylethyl)-l/7-pyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxy-heptanové kyseliny (2:1)] vzorce (I),
medicinálních prostředků obsahujících novou polymorfní formu, způsobu její přípravy a použití nové polymorfní formy pro výrobu medicinálních prostředků.
Dosavadní stav techniky
Hemivápenatá sůl atorvastatinu, [vápenatá sůl (3/?,57?)-7-[3-fenyl-4-[(fenylkarbamoyl]-2(4-fluorofenyl)-5-(l-methylethyl)-l//-pyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxy-heptanové kyseliny (2:1)] vzorce (I), která je označována v následující části předložené přihlášky vynálezu jako hemivápenatá sůl, je inhibitor enzymu 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzym A reduktázy přítomné v játrech. Uvedený enzym hraje významnou roli v biosyntéze cholesterolu. Díky tomuto účinku může být hemivápenatá sůl atorvastatinu vzorce (I) velmi efektivně používána jako farmaceuticky aktivní složka ke snížení koncentrací lipidů a cholesterolu v krvi.
Doposud bylo publikováno několik způsobů přípravy hemivápenaté soli atorvastatinu. Uvedené způsoby tvoří podstatu evropských patentů č. 330172, 409281, 448552, 553213 a 687263. V následující části předložené přihlášky bude hemivápenatá sůl atorvastatinu •4 4444 připravená podle evropského patentu č. 409281 popisována jako surová hemivápenatá sůl atorvastatinu.
Způsob přípravy krystalické polymorfiií formy I, II a IV hemivápenaté soli atorvastatinu byl publikován v evropském patentu č. 848705. Podle uvedeného patentu je krystalická polymorfní forma I hemivápenaté soli atorvastatinu získána bud’ naočkováním roztoku hemivápenaté soli atorvastatinu očkovacími krystaly polymorfní I formy hemivápenaté soli atorvastatinu nebo suspendováním a mícháním směsi amorfní a krystalické formy I hemivápenaté soli atorvastatinu ve 200-násobném objemu směsi methanol-voda při teplotě 40 °C a krystalizací polymorfní formy I hemivápenaté soli atorvastatinu během 17 hodin.
Krystalická polymorfní forma II hemivápenaté soli atorvastatinu je připravena ze směsi amorfní hemivápenaté soli atorvastatinu a krystalické polymorfní formy I hemivápenaté soli atorvastatinu suspendování výchozí látky ve 200-násobném množství směsi 3:2 (obj.) methanolu a vody a mícháním výsledné suspenze po dobu 3 dnů.
Krystalická polymorfní forma IV hemivápenaté soli atorvastatinu může být připravena z laktonu atorvastatinu. Lakton je konvertován na hemivápenatou sůl v roztoku, vodná směs je zahřívána alespoň na teplotu 65-70 °C po dobu 5 minut a ochlazena na teplotu 55-65 °C. Krystaly jsou filtrovány, míchány v methanolu při teplotě 55-65 °C, suspenze je ochlazena na teplotu 25-30 °C a polymorfní forma IV hemivápenaté soli atorvastatinu odfiltrována.
Krystalická polymorfní forma III hemivápenaté soli atorvastatinu byla publikována v evropském patentu č. 848704.
Kromě shora uvedených krystalických forem byl připraven velký počet dalších krystalických polymorfních forem hemivápenaté soli atorvastatinu. Tyto krystalické formy jsou publikovány v evropské přihlášce vynálezu č. 1235799, 1332130, 1341785, 1363621, 1425287, 1465865, 1480950, 1423364, 1414796, 1472220 a mezinárodní patentové přihlášce č. WO 02/43732. Krystalické formy hemivápenaté soli atorvastatinu vzorce (I) kromě hemivápenaté soli atorvastatinu obsahují 1-9 mol vody vázané v krystalové mřížce, kde množství je vypočteno z molámího množství hemivápenaté soli atorvastatinu.
Podle dosavadního stavu techniky amorfní hemivápenatá sůl atorvastatinu je také známa a může být připravena způsoby, které jsou publikovány v evropském patentu č. 839132 nebo v mezinárodní přihlášce vynálezu č. WO 01/28999.
Společným rysem všech shora uvedených způsobů zaměřených na přípravu krystalických forem hemivápenaté soli atorvastatinu spočívá v tom, že uvedené způsoby využívají řízenou krystalizaci, kde polarita roztoku obsahujícího hemivápenatou sůl atorvastatinu je snižována přidáním nepolárního nebo méně polárního rozpouštědla, dokud není získána hemivápenatá sůl atorvastatinu v krystalické formě, nebo pevná amorfní nebo krystalická hemivápenatá sůl atorvastatinu je míchána v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel do té doby, dokud není získána krystalická forma hemivápenaté soli atorvastatinu, která je odlišná od výchozí látky.
Nicméně ve standardním procesu krystalizace je rozpouštědlo přidáno k látce, která má být krystalizována, a výsledná suspenze je zahřívána do té doby, dokud se nerozpustí. Takto získaný roztok je filtrován k odstranění mechanických a méně rozpustných nečistot, což je nezbytné k dosažení požadovaného stupně čistoty. Filtrace hraje důležitou roli při vzniku jednotné krystalické formy, poněvadž externě zavedené jádro krystalizace může být někdy odstraněno pouze tímto způsobem. Po filtraci je filtrát ochlazen, což vede ke krystalizaci rozpuštěné látky. Kvůli zvýšení krystalizace je suspenze ochlazena ještě ledovou vodou nebo jiných ochlazovacím prostředkem a výsledný krystalický produkt je filtrován.
V mezinárodní patentové přihlášce č. WO 01/28999 byl publikován způsob přípravy amorfní hemivápenaté soli atorvastatinu. Uvedený způsob zahrnuje precipitaci hemivápenaté soli atorvastatinu z protického rozpouštědla, např. z 2-propanolu. Během průmyslového využití procesu bylo záměrem vynálezců dosáhnout lepších výtěžků. Z obecné zkušenosti vyplývá, že zvýšení množství méně polárního nebo aprotického rozpouštědla vede ke snížení výtěžku. Největší použitelné množství aprotického rozpouštědla je limitováno požadavky na čistotu produktu. Navíc, pokud byla precipitována hemivápenatá sůl atorvastatinu jako amorfní pevná látka z protických rozpouštědel, odborníci v oboru předpokládají, že by použití směsi protického rozpouštědla a méně polárního aprotického rozpouštědla poskytovalo výhodné podmínky k tvorbě amorfního produktu. Podobné závěry byly dosaženy vynálezci v evropské patentové
přihlášce č. 1 237 864, kteří rozpustili hemivápenatou sůl atorvastatinu v protickém rozpouštědle, methanolu, zahustili roztok částečným odpařením rozpouštědla a smíchali výsledný roztok s diethyletherem, což vedlo k tvorbě amorfní hemivápenaté soli atorvastatinu.
Podstata vynálezu
Technický problém, který měl být vyřešen našim výzkumem, spočíval v získání krystalické hemivápenaté soli atorvastatinu ve vysokém výtěžku, stabilní, jednotné, nehygroskopické formě vhodné k použití při přípravě léčiv.
Shora uvedený záměr byl vyřešen způsobem podle předloženého vynálezu.
Překvapivě jsme zjistili, že rozpuštěním surové, amorfní nebo krystalické hemivápenaté soli atorvastatinu, solvátů nebo jejich směsí v protickém rozpouštědle nebo ve směsi obsahující jedno nebo více protických rozpouštědel, a pokud je třeba, aprotického rozpouštědla, případně zahříváním s následnou filtrací nebo případně inkubací při konstantní teplotě, nebo pokud je třeba, přidáním očkovacího krystalu, lze po ochlazení získat novou krystalickou polymorfní formu hemivápenaté soli atorvastatinu.
Detailní popis vynálezu
V předložené přihlášce vynálezu znamená termín „solvát“ sůl, která obsahuje zbytek rozpouštědla, který nemůže být odstraněn sušením za vakua.
V rámci prvního provedení našeho vynálezu, poskytuje se zde nová krystalická polymorfní forma B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu [hemivápenatá sůl (3R,5R)-7-[3-fenyl-4[(fenylkarbamoyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-(l-methylethyl)-lH-pyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny] vzorce (I) a její solváty, které odpovídají údajům z rentgenové difrakce uvedeným v tabulce 1 a obrázku 1.
Krystalická polymorfní forma B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu je vysoce čistá, stabilní, nehygroskopická látka, která je vhodná pro použití při přípravě léčiv majících výhodné vlastnosti při použití ve farmaceutické technologii.
Data z rentgenové difrakce krystalické polymorfiií formy B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu byla získána za následujících experimentálních podmínek.
| Přístroj | Bruker D8 Advanced Powder Diffractometer |
| Záření | CuK«i (λ: 1,54060 A), CuKa2 (λ: 1, 54439 A) |
| Napětí Proud na anodě | 40 kV 30 mA |
| Doplňky | Gobelovo zrcadlo Sollerova štěrbina (slit) |
Během měření rentgenové difrakce byla používána referenční látka SRM 640c (Silicon Powder Lot. No. H-375). Měření byla prováděna kontinuálně v rozmezí difrakčního úhlu 4 až 30° (2Θ) v 0,04° krocích. Rentgenová analýza byla prováděna na hladkých vzorcích skladovaných při laboratorní teplotě bez mletí. Měření byla prováděna při laboratorní teplotě. Charakteristická data rentgenové difrakce polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu podle našeho vynálezu jsou uvedena na obrázku 1. Data rentgenových difrakčních signálů jsou uvedena v tabulce 1.
Data z obrázku 1 a tabulky 1 mají být interpretována v předložené přihlášce berouc v úvahu opakovatelnost rentgenových difrakčních měření známých z dosavadního stavu techniky. Z dosavadního stavu techniky, např. z lékopisů, je známo, že opakovatelnost měření rentgenových difrakčních úhlů je přibližně ±0,2°. Dále se ví, že intenzita rentgenových difrakčních píků je signifikantně ovlivněna stavem vzorku nebo metodou přípravy vzorku. V předložené patentové přihlášce jsou polymorfní formy hemivápenaté soli atorvastatinu považovány za identické, pokud jejich změřené rentgenové difrakční úhly jsou stejné v rámci shora uvedené opakovatelnosti a relativními intenzity změřené při daném difrakčním úhlu se neliší více než asi ±20 relativních procent.
V rámci druhého provedení poskytuje předložený vynález způsob přípravy hemivápenaté soli atorvastatinu vzorce (I) v polymorfní formě B-52, který zahrnuje rozpuštění surové, amorfní nebo krystalické hemivápenaté soli atorvastatinu nebo solvátů nebo jejich směsí v protickém rozpouštědle nebo ve směsi protického rozpouštědla, které může také obsahovat aprotické rozpouštědlo, filtraci roztoku, případně naočkování roztoku očkovacími krystaly
krystalické formy B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu, ochlazení a míchání při laboratorní teplotě a filtraci, promývání a sušení krystalů takto získané polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu.
Jako protické rozpouštědlo lze použít alifatický alkohol obsahující 1-4 atomy uhlíku nebo směs alifatického alkoholu obsahujícího 1-4 atomy uhlíku a vodu, kde podíl vody v uvedené směsi je menší než 5 % obj.
Jako aprotické rozpouštědlo lze použít nepolární rozpouštědla, např. alkan nebo cykloalkan obsahující 5-8 atomů uhlíku, jako méně polární rozpouštědlo např. dialkyl ether obsahující 4-8 atomů uhlíku nebo alifatický ester nebo keton obsahující 3-8 atomů uhlíku.
Hmotnost rozpouštědla nebo směsi rozpouštědla může být vybrána podle vlastností rozpouštědla nebo směsi rozpouštědla v rozmezí od dvojnásobku do padesátinásobku hmotnosti výchozí látky.
Pokud je třeba, může být použito zahřívání za účelem rozpuštění výchozí hemivápenaté soli atorvastatinu.
Po filtraci roztoku obsahujícího vápenatou sůl atorvastatinu je směs ochlazena na laboratorní teplotu, případně jsou přidány očkovací krystaly a směs je míchána při laboratorní teplotě po dobu 0,1 až 48 hodin, výhodně po dobu 4 až 20 hodin. Takto získané krystaly polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu jsou filtrovány, promývány a sušeny.
9999
Tabulka 1
Data z rentgenové difrakce polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu
| Difrakční úhel (2Θ) (°) | Hodnota d (Á) | Intenzita (cps) | Relativní intenzita (%) |
| 4,485 | 19,6865 | 105 | 21,7 |
| 4,715 | 18,7267 | 298 | 61,9 |
| 5,270 | 16,7560 | 168 | 34,9 |
| 5,766 | 15,3161 | 91,6 | 19,0 |
| 7,806 | 11,3165 | 481 | 100 |
| 9,535 | 9,26799 | 383 | 79,7 |
| 10,245 | 8,62703 | 71,9 | 14,9 |
| 11,582 | 7,63438 | 46,4 | 9,6 |
| 12,177 | 7,26235 | 88,5 | 18,4 |
| 14,327 | 6,17731 | 56,5 | 11,7 |
| 16,097 | 5,50159 | 78,7 | 16,3 |
| 16,480 | 5,37470 | 87,6 | 18,2 |
| 16,911 | 5,23878 | 178 | 36,9 |
| 17,083 | 5,18634 | 163 | 33,8 |
| 17,542 | 5,05155 | 108 | 22,5 |
| 17,887 | 4,95502 | 104 | 21,6 |
| 18,243 | 4,85894 | 150 | 31,1 |
| 18,691 | 4,74367 | 144 | 30,0 |
(pokračování)
| Difrakční úhel (2Θ) (°) | Hodnota d (Á) | Intenzita (cps) | Relativní intenzita (%) |
| 19,093 | 4,64470 | 225 | 46,7 |
| 19,437 | 4,56314 | 212 | 44,1 |
| 19,983 | 4,43979 | 160 | 33,3 |
| 20,356 | 4,35922 | 172 | 35,7 |
| 21,562 | 4,11808 | 181 | 37,5 |
| 21,935 | 4,04884 | 101 | 21,1 |
| 22,595 | 3,93198 | 131 | 27,3 |
| 22,887 | 3,88247 | 163 | 33,9 |
| 23,284 | 3,81716 | 126 | 26,1 |
| 24,085 | 3,69203 | 130 | 27,1 |
| 24,597 | 3,61630 | 67,1 | 13,9 |
| 25,297 | 3,51784 | 66,0 | 13,7 |
| 26,224 | 3,39554 | 74,2 | 15,4 |
| 26,846 | 3,31830 | 56,6 | 11,8 |
| 28,797 | 3,09776 | 66,9 | 13,9 |
V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález léčivé přípravky obsahující polymorfní formu B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů nebo pomocných látek.
Léčivé přípravky podle předloženého vynálezu obecně obsahují 0,1-95 % hmotn., výhodně
1-50 % hmotn., nejvýhodněji 5-30 % hmotn. aktivní složky.
Léčivé přípravky podle předloženého vynálezu mohou být podávány perorálně (např. ve formě prášků, tablet, potažených tablet, kapslí, mikrokapslí, dražé, roztoků, emulzí, atd.), parenterálně (např. jako intravenózní, intramuskulámí, subkutánní nebo intraperitoneální injekční roztoky nebo jako roztok pro infuzi), rektálně (např. ve formě čípků), transdermálně (např. náplasti), jako implantáty nebo lokálně (např. krémy, masti nebo • ·
| 99 | ||||
| • | 9 | 9 | 9 9 | 99 |
| 9 | 9 | 999 | ||
| 9 9 | 9 9 9 | |||
| • | 9 | 9 9 | ||
| 99 | 99 | 999 | 999 |
···· • · • ·
9
9 9
Ί náplasti). Pevné, polopevné, měkké nebo tekuté léčivé přípravky podle předloženého vynálezu mohou být připraveny podle způsobů, které jsou známy odborníkům v oboru.
Pevné léčivé přípravky vhodné pro perorální podání obsahující polymorfní formu B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu podle předloženého vynálezu mohou obsahovat nosiče nebo plnidla (např. laktózu, monohydrát laktózy, glukózu, škrob, fosforečnan vápenatý, uhličitan vápenatý, mikrokrystalickou celulózu), pojivá (např. želatinu, sorbit, polyvinylpyrrolidon), dezintegrační látky (např. kroskarmelózu, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, krospovidon), pomocné látky při tabletování (např. stearát hořečnatý, talek, polyethylenglykol, silika, oxid křemičitý), pomocné látky při úpravě pH (např. kyselina citrónová, kyselina fosforečná, kyselina mléčná a jejich soli s alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy; soli alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy s uhličitany nebo hydrogenuhličitany, aminokyselinami nebo amino-deriváty uhlovodíků) nebo surfaktanty (např. sodná sůl laurylsulfátu). Pevné medicinální prostředky mohou obsahovat krycí prostředky, např. hydroxypropylcelulózu, hydroxypropyl-methylcelulózu, polyvinylalkohol, polyethylenglykol, polymery na bázi akrylátu, oxid titaničitý nebo oxid železitý.
Tekuté farmaceutické přípravky obsahující herní vápenatou sůl atorvastatinu v polymorfní formě B-52 vhodné pro perorální podání mohou být roztoky, suspenze nebo emulze a mohou obsahovat suspendační prostředky (např. želatinu, karboxymethylcelulózu), emulgační prostředky (monooleát sorbitanu), rozpouštědla (např. vodu, oleje, glycerol, propylenglykol, ethanol), prostředky upravující pH (např. acetátové, fosfátové, citrátové pufry) a stabilizační prostředky (např. methyl-4-hydroxy-benzoát).
Tekuté farmaceutické přípravky obsahující polymorfní formu B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu jsou obvykle sterilní izotonické roztoky, které obsahují kromě rozpouštědla prostředky upravující pH a konzervační prostředky.
Měkké léčivé přípravky zahrnující polymorfní formu B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu obsahují uvedenou aktivní složku homogenně dispergovanou v nosiči uvedeného prostředku (např. polyethylenglykol, kakaové máslo).
··· ·· ·· ·· · ····· · · ·· · • · · · · · ····· ···· · · ··· ·· ·· ··· ··· · · ·
Léčivé přípravky obsahující polymorfní formu B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu jako aktivní složku mohou být připraveny podle metod farmaceutické technologie, které jsou známé z dosavadního stavu techniky. Aktivní složka je smíchána s pevnými nebo tekutými nosiči a pomocnými látkami a směs je uvedena do galenické formy. Nosiče a pomocné látky vhodné pro použití v medicinální prostředcích byly publikovány v literatuře (Remingtonů Pharmaceutical Sciences, Edition 18, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990).
Léčivé přípravky podle předloženého vynálezu obsahují polymorfní formu B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu v jednotkové dávkovači formě.
V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález použití krystalické polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu k výrobě léčivých přípravků vhodných ke snížení zvýšených plazmatických hladin cholesterolu, LDL-cholesterolu, koncentrací apoβ-lipoproteinu nebo triglyceridu a léčení hypercholesterolemie, dysbetalipoproteinemie a dyslipidemie, které zahrnuje smíchání krystalické polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu s farmaceuticky přijatelnými nosiči a pomocnými látkami a uvedení směsi do galenické formy.
V rámci ještě dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsob snížení zvýšených plazmatických hladin cholesterolu, LDL-cholesterolu, apo-P-lipoproteinu nebo triglyceridu a léčení hypercholesterolemie, dysbetalipoproteinemie a dyslipidemie u pacienta, při potřebě takového léčení, který zahrnuje podání účinné dávky krystalické polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu danému pacientovi.
Další detaily předloženého vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech, které nemají nikterak limitující charakter na rozsah ochrany.
···· · · ·· ··· ·· · · ··
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava krystalické polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli (3J?,57?)-3,5-dihydroxy-[3fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-(l-methylethyl)-l//-pyrrol-lyl]heptanové kyseliny ze surové hemivápenaté soli atorvastatinu g surové hemivápenaté soli atorvastatinu připravené podle metody publikované v evropském patentu č. 409281 bylo rozpuštěno ve směsi 100 ml methanolu a 150 ml hexanu při teplotě varu směsi, dokud nebyl získán čirý roztok. Roztok byl filtrován, ochlazen na laboratorní teplotu a následně míchán při laboratorní teplotě po dobu 12 hodin. Takto připravené krystaly byly filtrovány, promývány hexanem a diethyletherem a sušeny. Výtěžek 13,7 g (83%).
Výsledky získané při rentgenové difrakční analýze produktu jsou uvedeny v tabulce 2. Rentgenový difraktogram produktu je uveden na obrázku 2.
Tabulka 2
| Difrakční úhel (2Θ) (°) | Hodnota d (A) | Intenzita (cps) | Relativní intenzita (%) |
| 4,50 | 19,62575 | 52,6 | 28,4 |
| 4,70 | 18,81665 | 96,2 | 51,9 |
| 5,28 | 16,72994 | 56,4 | 30,4 |
| 5,75 | 15,35783 | 23,0 | 12,4 |
| 7,79 | 11,34293 | 185 | 100 |
| 9,50 | 9,30041 | 183 | 98,9 |
| 10,24 | 8,63159 | 31,6 | 17,1 |
| 11,52 | 7,67524 | 19,1 | 10,3 |
| 12,23 | 7,22997 | 38,2 | 20,6 |
| 14,23 | 6,21810 | 22,4 | 12,1 |
| 16,48 | 5,37343 | 49,7 | 26,8 |
| 16,90 | 5,24088 | 87,7 | 47,3 |
| 17,12 | 5,17615 | 79,9 | 43,1 |
Tabulka 2 (pokračování)
| Difrakční úhel (2Θ) (°) | Hodnota d (A) | Intenzita (cps) | Relativní intenzita (%) |
| 18,23 | 4,86192 | 83,9 | 45,3 |
| 19,18 | 4,62341 | 118 | 63,7 |
| 19,91 | 4,45670 | 79,2 | 42,8 |
| 20,33 | 4,36386 | 84,3 | 45,5 |
| 21,49 | 4,13189 | 71,5 | 38,6 |
| 22,83 | 3,89231 | 67,0 | 36,1 |
| 23,27 | 3,82014 | 58,7 | 31,7 |
| 24,09 | 3,69128 | 45,4 | 24,5 |
| 28,72 | 3,10609 | 24,8 | 13,4 |
Příklad 2
Příprava krystalické polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli (37?,5Á)-3,5-dihydroxy-[3fenyl-4- [(fenylamino)-karbonyl] -2-(4-fluoropheriyl)-5 -(1-methylethyl)-1 H-pyrrol-1 -yl] heptanové kyseliny z amorfní hemivápenaté soli atorvastatinu g amorfní hemivápenaté soli atorvastatinu připravené podle metody publikované v evropském patentu č. 1 235 799 bylo mícháno ve směsi 100 ml methanolu a 150 ml hexanu při teplotě varu směsi. Takto získaný čirý roztok byl filtrován a ochlazen na laboratorní teplotu a míchán při laboratorní teplotě po dalších 12 hodin. Precipitované krystaly byly odfiltrovány, promývány hexanem a diethyletherem a sušeny. Výtěžek 13,7 g (83%).
Příklad 3
Příprava krystalické polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli (37?,57?)-3,5-dihydroxy-[3fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-(l-methylethyl)-l/Z-pyrrol-l-yl]heptanové kyseliny ze surové hemivápenaté soli atorvastatinu g surové hemivápenaté soli atorvastatinu připravené podle metody publikované v evropském patentu č. 409281 bylo rozpuštěno ve směsi 100 ml methanolu a 170 ml diisopropyletheru při teplotě varu směsi, dokud nebyl získán čirý roztok. Roztok byl filtrován, ochlazen na laboratorní teplotu a míchán při laboratorní teplotě po dalších 12 hodin. Takto získané krystaly byly promývány hexanem a diethyletherem a sušeny. Výtěžek, 14,5 g (85%).
Příklad 4
Příprava krystalické polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli (3/?,5Jř)-3,5-dihydroxy-[3fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-(l-methylethyl)-17/-pyrrol-l-yl]heptanové kyseliny ze surové hemivápenaté soli atorvastatinu g surové hemivápenaté soli atorvastatinu připravené podle metody publikované v evropském patentu č. 409281 bylo přidáno do směsi 100 ml methanolu a 2 ml vody, zahříváno na teplotu 40 °C a mícháno dalších 30 minut při stejné teplotě. Směs byla za horka filtrována a filtrát byl smíchán s 1 g krystalické polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu. Získaná směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 12 hodin. Krystalická pevná látka byla odfiltrována, promývána methanolem a sušena. Výtěžek, 13,6 g (80%).
Příklad 5
Příprava krystalické polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli (37?,57?)-3,5-dihydroxy-[3fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-(l-methylethyl)-l//-pyrrol-l-yl]heptanové kyseliny ze surové hemivápenaté soli atorvastatinu g surové hemivápenaté soli atorvastatinu připravené podle metody publikované v evropském patentu č. 409281 bylo přidáno do 100 ml methanolu, směs byla zahřívána k teplotě varu a míchána při stejné teplotě po dobu 30 minut. Směs byla za horka filtrována a filtrát byl smíchán s 1 g krystalické polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu. Následně byla směs míchána při laboratorní teplotě po dobu 12 hodin. Takto získaná krystalická pevná látka byla odfiltrována, promývána methanolem a sušena. Výtěžek, 13,6 g (80%).
Rentgenový difraktogram produktu je uveden na obrázku 1. Data z rentgenové difrakce produktu jsou uvedena v tabulce 1.
Příklad 6
Příprava krystalické polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli (37?,57?)-3,5-dihydroxy-[3fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-(l-methylethyl)-lZ/-pyrrol-l-yljheptanové kyseliny z krystalické polymorfní formy I hemivápenaté soli atorvastatinu g polymorfní formy I hemivápenaté soli atorvastatinu připravené podle metody publikované v evropském patentu č. 848705 bylo přidáno do 100 ml methanolu, směs byla zahřívána k varu a míchána při teplotě varu po dobu 30 minut. Směs byla za horka filtrována a filtrát byl přidán k 1 g krystalické polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu. Směs byla následně míchána při laboratorní teplotě po dobu 12 hodin. Krystalický pevný produkt byl odfiltrován, promýván methanolem a sušen. Výtěžek, 13,6 g(80%).
Příklad 7
Příprava krystalické polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli (3R,5R)-3,5-dihydroxy-[3fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-(l-methylethyl)-lH-pyrrol-l-yl]heptanové kyseliny z krystalické polymorfní formy I hemivápenaté soli atorvastatinu g surové hemivápenaté soli atorvastatinu připravené podle metody publikované v evropském patentu č. 409281 bylo přidáno do směsi 50 ml methanolu a 125 ml acetonu, směs byla zahřívána k varu a míchána při teplotě varu dalších 30 minut. Směs byla za horka filtrována a 1 g krystalické polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu bylo přidáno do filtrátu. Směs byla míchána při laboratorní teplotě po dalších 12 hodin. Krystalická pevná látka byla odfiltrována, promývána methanolem a sušena. Výtěžek, 12,6 g(74%).
Claims (19)
1. Krystalická polymorfní forma B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu [hemivápenatá sůl (3R,5R)-7-[3-fenyl-4-[(fenylkarbamoyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-(l-methylethyl)-lH-pyrroll-yl]-3,5-dihydroxy-heptanové kyseliny] a její solváty, mající rentgenový difraktogram v podstatě stejný jako na obrázku 1, která je charakterizována následujícími daty z rentgenové difrakce:
·· ♦··· (pokračování)
2. Hemivápenatá sůl atorvastatinu [hemivápenatá sůl (3R,5R)-7-[3-fenyl-4[(fenylkarbamoyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-(l-methylethyl)-lH-pyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny] a její solváty obsahující krystalickou polymorfní formu B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu podle nároku 1 ve směsi s amorfní hemivápenatou solí atorvastatinu nebo kteroukoliv krystalickou hemivápenatou solí atorvastatinu, která je odlišná od polymorfní formy B-52 ve své krystalické formě.
3. Způsob přípravy krystalické polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu podle nároku 1 nebo nároku 2, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění surové, amorfní nebo krystalické hemivápenaté soli atorvastatinu, jejích solvátů nebo směsí v protickém rozpouštědle nebo ve směsi protického rozpouštědla, které může případně obsahovat aprotické rozpouštědlo, filtraci, případně naočkování čistého roztoku krystaly polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu, ochlazení směsi na laboratorní teplotu, případně inkubaci uvedené směsi při konstantní teplotě a separaci krystalické polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu.
4. Způsob přípravy krystalické polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu podle nároku 1 nebo nároku 2, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění surové hemivápenaté soli atorvastatinu nebo jejího solvátu v protickém rozpouštědle nebo směsi protického rozpouštědla, které může případně obsahovat aprotické rozpouštědlo, filtraci, případně naočkování čistého roztoku krystaly polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu, ochlazení směsi na laboratorní teplotu, případně inkubaci uvedené směsi při konstantní teplotě a separaci krystalické polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu.
5. Způsob přípravy krystalické polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu podle nároku 1 nebo nároku 2, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění amorfní hemivápenaté soli atorvastatinu nebo jejího solvátu v protickém rozpouštědle nebo ve směsi protického rozpouštědla, které může případně obsahovat aprotické rozpouštědlo, filtraci, případně naočkování čistého roztoku krystaly polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu, ochlazení směsi na laboratorní teplotu, případně inkubaci uvedené směsi při konstantní teplotě a separaci krystalické polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu.
6. Způsob přípravy krystalické polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu podle nároku 1 nebo nároku 2, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění krystalické hemivápenaté soli atorvastatinu nebo jejího solvátu v • · protickém rozpouštědle nebo ve směsi protického rozpouštědla, které může případně obsahovat aprotické rozpouštědlo, filtraci, případně naočkování čistého roztoku krystaly polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu, ochlazení směsi na laboratorní teplotu, případně inkubaci uvedené směsi při konstantní teplotě a separaci krystalické polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu.
7. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 3až6, vyznačující se tím, že zahrnuje použití alkoholu obsahujícího 1 až 4 atomy uhlíku nebo vody nebo jejich směsi jako protické rozpouštědlo.
8. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 3až6, vyznačující se tím, že zahrnuje použití nepolárního rozpouštědla, např. alkanu nebo cykloalkanu, obsahujícího 5-8 atomů uhlíku nebo méně polárního rozpouštědla, např. dialkyletheru, obsahujícího 4 až 8 atomů uhlíku nebo dipolámího aprotického rozpouštědla, např. esteru nebo ketonu obsahujícího 3 až 8 atomů uhlíku jako aprotického rozpouštědla.
9. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 3až6, vyznačující se tím, ž e zahrnuje použití methanolu případně obsahujícího vodu jako rozpouštědlo.
10. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 3až6, vyznačující se tím, ž e zahrnuje použití směsi methanolu a hexanu jako rozpouštědla.
11. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6, vyznačující se tím, ž e zahrnuje použití směsi methanolu a diisopropyletheru jako rozpouštědla.
12. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 3až6, vyznačující se tím, ž e zahrnuje použití směsi methanolu a acetonu jako rozpouštědla.
13. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 3až6, vyznačující se tím, ž e zahrnuje použití směsi rozpouštědla obsahujícího 25-100 % obj. protického rozpouštědla.
14. Krystalická hemivápenatá sůl atorvastatinu [hemivápenatá sůl (3R,5R)-7-[3-fenyl4-[(fenylkarbamoyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-(l-methylethyl)-lH-pyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny] v polymorfní B-52 formě a její solváty charakterizované rentgenovým difraktogramem uvedený na obrázku 1 a daty z rentgenové difrakce uvedenými níže,
(pokračování na další straně) (pokračování)
získatelná rozpuštěním surové, amorfní nebo krystalické hemivápenaté soli atorvastatinu v protickém rozpouštědle nebo případně ve směsi protického rozpouštědla a nepolárního nebo méně polárního rozpouštědla, filtrací a ochlazením roztoku na laboratorní teplotu, případně naočkováním uvedeného roztoku krystaly polymorfní formy B-52 hemivápenaté
- ·· ·· · · ······ • · · ·· ·· · · ·
J · ··· · · · · · ···· · · ’ · ! !
·· ·· ··· ··· ·· · 21 soli atorvastatinu, případně mícháním směsi při konstantní teplotě a separací krystalické polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu.
15. Léčivé přípravky vhodné pro snížení hladin cholesterolu, LDL-cholesterolu, apo-βlipoproteinu a triglyceridu v krevní plazmě nebo léčení hypercholesterolemie, dysbetalipoproteinemie a dyslipidemie vyznačující se tím, že obsahují krystalickou polymorfní formu B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu podle kteréhokoliv z nároků 1,2 nebo 14 a farmaceuticky přijatelné nosiče nebo pomocné látky.
16. Způsob přípravy léčivých přípravků podle nároku 15, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání krystalické polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami a uvedení výsledné směsi do galenické formy.
17. Použití krystalické polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu podle kteréhokoliv z nároků 1, 2 nebo 14 pro přípravu léčiv vhodných ke snížení hladin cholesterolu, LDL-cholesterolu, apo-P-lipoproteinu a triglyceridu v krevní plazmě nebo léčení hypercholesterolemie, dysbetalipoproteinemie a dyslipidemie.
18. Použití léčivého přípravku podle nároku 15 pro snížení hladin cholesterolu, LDLcholesterolu, apo-P-lipoproteinu a triglyceridu v krevní plazmě nebo léčení hypercholesterolemie, dysbetalipoproteinemie a dyslipidemie.
19. Způsob snížení hladiny cholesterolu, LDL-cholesterolu, apo-p-lipoproteinu a triglyceridu v krevní plazmě nebo léčení hypercholesterolemie, dysbetalipoproteinemie a dyslipidemie u pacienta při potřebě takového léčení, vyznačující se tím, ž e zahrnuje podání terapeuticky účinné dávky krystalické polymorfní formy B-52 hemivápenaté soli atorvastatinu podle nároků 1, 2 nebo 14 danému pacientovi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0500370A HU0500370D0 (en) | 2005-04-08 | 2005-04-08 | New crystalline atorvastatin hemicalcium polimorph |
| HU0600120A HUP0600120A3 (en) | 2006-02-14 | 2006-02-14 | New crystalline atorvastatin hemicalcium, pharmaceutical composition containing it and process for producing it |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2007772A3 true CZ2007772A3 (cs) | 2008-02-27 |
Family
ID=89986585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20070772A CZ2007772A3 (cs) | 2005-04-08 | 2006-04-07 | Nová krystalická polymorfní forma hemivápenaté soli atorvastatinu |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090215855A1 (cs) |
| EP (1) | EP1868993B1 (cs) |
| JP (1) | JP5523699B2 (cs) |
| BG (1) | BG66035B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2007772A3 (cs) |
| EA (1) | EA014079B1 (cs) |
| HK (1) | HK1117141A1 (cs) |
| IL (1) | IL186499A (cs) |
| NO (1) | NO20075721L (cs) |
| RO (1) | RO200700700A8 (cs) |
| RU (1) | RU2409563C2 (cs) |
| SK (1) | SK288276B6 (cs) |
| WO (1) | WO2006106372A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20100023059A (ko) | 2005-12-13 | 2010-03-03 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토바스타틴 헤미칼슘의 결정형 및 이의 제조 방법 |
| AU2007219107B2 (en) * | 2006-02-22 | 2012-12-06 | Mylan Laboratories Ltd. | New crystalline form of Atorvastatin hemi-calcium |
| WO2011077843A1 (ja) * | 2009-12-25 | 2011-06-30 | 沢井製薬株式会社 | アトルバスタチン含有被覆製剤 |
| KR20120011249A (ko) * | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5003080A (en) * | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5298627A (en) * | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| WO1997003959A1 (en) * | 1995-07-17 | 1997-02-06 | Warner-Lambert Company | Crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) |
| CA2426632C (en) * | 2000-11-03 | 2008-08-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Atorvastatin hemi-calcium form vii |
| IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| ATE420070T1 (de) * | 2000-12-27 | 2009-01-15 | Teva Pharma | Kristalline formen von atorvastatin |
| DE03713610T1 (de) * | 2002-02-15 | 2005-10-20 | Teva Pharma | Neue kristallformen von atorvastatin-hemicalcium und verfahren zu deren herstellung, sowie neue verfahren zur herstellung der formen i, viii und ix von atorvastatin-hemicalcium |
| IL163594A0 (en) * | 2002-02-19 | 2005-12-18 | Teva Pharma | Processes for desolvating solvates of atorvastatinhemi-calcium and atorvastatin hemi-calcium essentially free of organic solvent |
-
2006
- 2006-04-07 RU RU2007140797/04A patent/RU2409563C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-04-07 JP JP2008504860A patent/JP5523699B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-07 SK SK5125-2007A patent/SK288276B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2006-04-07 US US11/887,890 patent/US20090215855A1/en not_active Abandoned
- 2006-04-07 RO ROA200700700A patent/RO200700700A8/ro unknown
- 2006-04-07 WO PCT/HU2006/000026 patent/WO2006106372A1/en active Application Filing
- 2006-04-07 CZ CZ20070772A patent/CZ2007772A3/cs unknown
- 2006-04-07 EA EA200702191A patent/EA014079B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-04-07 EP EP06727218.7A patent/EP1868993B1/en active Active
-
2007
- 2007-10-08 IL IL186499A patent/IL186499A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-11-08 NO NO20075721A patent/NO20075721L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-11-08 BG BG10109992A patent/BG66035B1/bg unknown
-
2008
- 2008-05-23 HK HK08105767.2A patent/HK1117141A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO123642B1 (ro) | 2015-07-30 |
| HK1117141A1 (en) | 2009-01-09 |
| JP5523699B2 (ja) | 2014-06-18 |
| NO20075721L (no) | 2008-01-04 |
| EP1868993B1 (en) | 2014-04-30 |
| EP1868993A1 (en) | 2007-12-26 |
| RU2409563C2 (ru) | 2011-01-20 |
| US20090215855A1 (en) | 2009-08-27 |
| SK51252007A3 (sk) | 2008-07-07 |
| JP2008534669A (ja) | 2008-08-28 |
| BG109992A (bg) | 2008-05-30 |
| IL186499A (en) | 2016-04-21 |
| RO200700700A8 (ro) | 2015-07-30 |
| IL186499A0 (en) | 2008-01-20 |
| WO2006106372A1 (en) | 2006-10-12 |
| RU2007140797A (ru) | 2009-05-20 |
| EA200702191A1 (ru) | 2008-04-28 |
| WO2006106372A8 (en) | 2008-03-13 |
| SK288276B6 (sk) | 2015-06-02 |
| EA014079B1 (ru) | 2010-08-30 |
| BG66035B1 (bg) | 2010-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2018123154A (ja) | イバブラジン塩酸塩の形態ｉｖ | |
| SK20262000A3 (sk) | Metánsulfonát paroxetínu v kryštalickej forme, spôsob jeho výroby, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie | |
| US6355269B1 (en) | Oral compositions of levosimendan | |
| EP2631234A1 (en) | Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation | |
| NZ242191A (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP1490333B1 (en) | New atorvastatin salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR20170061616A (ko) | 피마살탄의 신규 염 | |
| EA020545B1 (ru) | Соли карбоновой кислоты 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(4-фторбензиламино)пиридина | |
| CZ2007772A3 (cs) | Nová krystalická polymorfní forma hemivápenaté soli atorvastatinu | |
| KR20170061493A (ko) | 피마살탄의 신규 염 | |
| JP2009517459A (ja) | ［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸マグネシウム塩（２：１）の多形 | |
| JP2009543773A (ja) | ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の多形体及びその使用 | |
| US9932307B2 (en) | Process for annealing amorphous atorvastatin | |
| US20100260851A1 (en) | Novel Polymorph of Atorvastatin Calcium and Use Thereof for the Preparation of Amorphous Atorvastatin Calcium | |
| EA020944B1 (ru) | Кристаллическая форма i соли розувастатина цинка | |
| CN101213171A (zh) | 新的结晶阿伐他汀半钙盐多晶型形态 | |
| SK10202003A3 (sk) | Hydrochlorid 4-[4-(2-pyrolylkarbonyl)-1-piperazinyl]-3- trifluórmetylbenzoylguanidínu a jeho použitie | |
| US20150080420A1 (en) | Amorphous form of lopinavir and ritonavir mixture | |
| KR20180023419A (ko) | (r)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸(3'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)카바메이트의 신규염 및 이의 결정형 | |
| RU2242472C1 (ru) | Этаноляты n-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1н-пиразол-4-карбонил)гуанидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на основе этих соединений и способ получения мезилатной соли n-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1н-пиразол-4-карбонил)гуанидина | |
| KR20100125124A (ko) | 피타바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형 및 그의 제조방법 | |
| SK15902000A3 (sk) | 10-gáforsulfonát paroxetínu, spôsob jeho výroby a jeho použitie | |
| WO2008059372A2 (en) | Crystal form of (3r,5r)-7-[2-(4-fluoro-phenyl)-4-isopropyl-5-(4-metyl-benzylcarbamoyl)-2h-pyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid sodium salt | |
| EA024416B1 (ru) | Кристаллические формы цинковой соли розувастатина |