MXPA05001427A - Procedimiento para preparar fenilamida del acido 5 -(4-fluorofenil) -1-[2- ((2r, 4r-4 -hidroxi- 6-oxo- tetrahidro- piran-2 -il) -etil]-2 -isopropil -4-fenil -1h-pirrol -3- carboxilico. - Google Patents

Procedimiento para preparar fenilamida del acido 5 -(4-fluorofenil) -1-[2- ((2r, 4r-4 -hidroxi- 6-oxo- tetrahidro- piran-2 -il) -etil]-2 -isopropil -4-fenil -1h-pirrol -3- carboxilico.

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Abstract

Se describe un metodo para preparar fenilamida del acido 5-(4 -fluorofenil)- 1-[2- ((2R, 4R)- 4-hidroxi- 6-oxo- tetrahidro- piran- 2-il)- etil]-2 -isopropil- 4-fenil- 1H-pirrol- 3-carboxilico (1), un intermedio llave en la sintesis de atorvastatina calcica.

Description

PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR FENILAMIDA DEL ACIDO 5- 4- FLUOROFENIU-1-f2-»2R.4R)^-HIDROXI-6-OXO-TETRAHIDRO-PIRAN-2- IL¾-ETIL1-2-ISOPROPIL-4-FENIL-1H-PIRROL-3-CARBOXILICO REFERENCIAS CRUZADAS PARA SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos número 60/401 ,707, presentada el 6 de agosto de 2002.
CAMPO DE LA INVENCION Se describe un método para preparar fenilamida del ácido 5-(4-fluorofenil)-1-[2-«2R,4R)-4-hidrox¡-6-oxo-tetrahidro-piran-2-il)-etil]-2-isopropil-4-fenil-1 H-pirrol-3-carboxílico, un intermedio llave en la síntesis de atorvastatína cálcica.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La fenilamida del ácido 5-(4-fluorofenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidrox¡-6-oxo-tetra idro-piran-2-il)-etil]-2-isopropil-4-fenil- H-pirrol-3-carboxílico (I) es un intermedio llave en la síntesis de atorvastatína cálcica (Lipitor®), conocida también por la denominación química sal calcica (2:1 ) trihidratada del ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofen¡l)- ,5-d¡hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1 H-p¡rrol-1-heptanoico. La atorvastatina calcica inhibe la 3-hidroxi-3-metilgiutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) y, por eso, es útil como un agente hipolipidémico y/o hipocolesterolémico.
Se han publicado diversas patentes que describen la atorvastatina, así como procedimientos e intermedios llave para preparar atorvastatina. Estas incluyen: patentes de Estados Unidos n° 4,681 ,893, 5,273,995, 5,003,080; 5,097,045, 5,103,024, 5,124,482, 5,149,837, 5,155,251 , 5,216,174, 5,245,047, 5,248,793, 5,280,126, 5,397,792, 5,342,952, 5,298,627, 5,446,054, 5,470,981 , 5,489,690, 5,489,691 , 5,510,488, 5,998,633, 6,087,51 1 , 5,969,156, 6,121 ,461 , 5,273,995, 6,476,235, 5,969,156 y 6,121 ,461. Las propuestas existentes para la preparación del intermedio llave (I) presentaron algunos inconvenientes. Por ejemplo, una propuesta dependía del uso de una costosa materia prima quiral (el éster etílico del ácido (R)-4-ciano-3-hidroxi-butírico) y una reducción diastereoselectiva con borano a baja temperatura.
El Esquema 1 resume una propuesta alternativa descrita en la patente de Estados Unidos n° 6,476,235. La hidrogenación del ß,d-dicetoéster 2 en presencia de un catalizador quiral de rutenio en condiciones ácidas continuó para proporcionar diol 3 con rendimientos de moderados a buenos y diastereoselectividad sin:ant¡ 1 :1 con respecto a los centros quirales C-3 y C-5. Son necesarias, después, diversas transformaciones adicionales para restablecer la estereoquímica del centro C-3 en diol 3 para proporcionar el intermedio llave (1 ). Estas etapas incluyen: (a) delación intramolecular de 3 para proporcionar la lactona 4; (b) eliminación de agua de la lactona 4 para proporcionar la lactona 5 (a,ß-insaturada; (c) adición selectiva facial de ichael de alcohol alílico o bencílico a la lactona 5 a,ß-insaturada para proporcionar la lactona saturada 6; y la eliminación del resto alilo o bencilo en la lactona 6 mediante hidrogenolisis proporcionó el intermedio llave (I).
ESQUEMA 1 Como asunto preliminar, la hidrogenación asimétrica de cetonas es una transformación conocida en síntesis orgánica. Sin embargo, la complejidad de la reacción se incrementa en el caso de sistemas 1 ,3,5- tricarbonilo y, a menudo, resultan malos rendimientos y estereoselectividades mediocres. De hecho, las investigaciones de Saburi (Tetrahedron, 1997, 1993; 49) y Carpentier (Eur. J. Org. Chem. 1999; 3421) han demostrado, de forma independiente, de baja a moderada diastereo- y/o enantio-selectividades de las hidrogenaciones asimétricas dicetoéster.
Además, el hecho de que los procedimientos descritos en la documentación requieren hidrogenación a alta presión y tiempos de reacción ampliados hacen los procedimientos, en general, no prácticos y no capaces para procesos de fabricación a gran escala, en donde la seguridad, la eficacia y el coste son consideraciones criticas. Como resultado, permanece la necesidad de una propuesta para la preparación del intermedio llave (I) que sea eficaz, barato, que continúe con un mínimo de transformaciones, y que tenga lugar con buen rendimiento y altos niveles de diastereoselectividad.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Estas y otras necesidades se cumplen por la presente invención, que se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) i que comprende: (a) poner en contacto, en un disolvente, un compuesto de fórmula (II) con un catalizador de un metal de transición, una fuente de hidrógeno y una base para proporcionar un compuesto de fórmula (III): en donde R se define como -XR, en donde X es O, S, o Se, o N — 2 R' es j ? donde R2 y R3 son, independientemente, alquilo, R3 cicloalquilo, arilalquilo, o arilo, o R2 y R3 tomados juntos son -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH(R4)-CH2)3-, -(CH(R4)-CH2)2-CH(R4))-, -(CH(R4)-CH2)3-CH(R4))-, -CH2-CH2-A-CH2-CH -, -CH(R4 )-CH2-A-CH2-CH2-, -CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-, en donde R 4 es alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, A es O, S o NH o NR, en donde R se define como alquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilo; (b) conversión del compuesto de fórmula (III), en donde R1 es como se ha definido anteriormente, en un compuesto de fórmula (IV) usando una base; y poner en contacto, en un disolvente, el compuesto de fórmula (IV) con un ácido para proporcionar un compuesto de Fórmula (I). La invención proporciona, también, un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) I que comprende: (a) poner en contacto en un disolvente un compuesto de fórmula (V) con un catalizador de un metal de transición, una fuente de hidrógeno y una base para proporcionar un compuesto de fórmula (VI): en donde R" se define como Me, Et o t-Bu; (b) conversión del compuesto de fórmula (VI), en donde R" es como se ha definido antes, en un compuesto de fórmula (IV) usando una base; y (C) poner en contacto, en un disolvente, el compuesto de fórmula (IV) con un ácido para proporcionar un compuesto de Fórmula (I). Como se describe en la presente memoria, los autores de la invención han encontrado, sorprendente e inesperadamente, que los ésteres dio¡ de la presente invención, ésteres de¡ ácido (R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico, pueden obtenerse directamente de los precursores 1 ,35-tricarbonilo correspondientes de una manera muy estereoselectiva mediante una suave y eficaz reacción de hidrogenación por transferencia asimétrica catalizada con rutenio utilizando catalizadores de metal de transición con ligandos quirales no racémicos. La reacción continúa con buenos rendimientos a temperatura ambiente y presión atmosférica. El procedimiento de la invención es, por eso, más seguro y más eficaz a gran escala que las primeras propuestas, porque evita la necesidad de equipo especializado de alta presión y el uso de gas hidrógeno. Debido a que la reacción de hidrogenación por transferencia tiene lugar con elevados niveles de diastereoselectividad sin, las transformaciones adicionales no son necesarias para corregir la estereoquímica del centro C-3, como en las primitivas propuestas, y se minimiza el número total de etapas necesarias para convertir el compuesto de fórmula (II) en el intermedio llave (I). Además, el procedimiento de la invención evita el uso de una costosa materia prima quiral (éster etílico del ácido (R)-4-ciano-3-hidroxi-butírico) y una reducción diastereoselectiva con borano a baja temperatura, como era necesario en las primitivas propuestas para la preparación del intermedio llave (I).
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Definiciones El término "alquilo" significa radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada con 1 a 8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. El término "cicloalquilo" significa anillo hidrocarbonado saturado con 3 a 8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares. "Alcoxi" y "tioalcoxi" son O-alquilo o S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono como se ha definido antes para "alquilo". El término "arilo" significa radical aromático que sea un grupo fenilo, un grupo fenilalquilo, un grupo fenilo sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo definido anteriormente, alcoxi definido anteriormente, tioalcoxi definido anteriormente, halógeno, trifluorometilo, dialquilamino O I definido anteriormente para alquilo, nitro, ciano -C-N(áquilo)j como se ha definido antes para alquilo, -(CH2)n2-N(alquilo)2 en donde n? es un número entero de 1 a 5 y el alquilo es como se ha definido anteriormente como se a definido antes para alquilo y n2.
El término "heteroarilo" significa radical heteroaromático de 5 o 6 miembros que puede, opcionalmente, condensarse con un anillo bencénico que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, e incluye, por ejemplo, un radical heteroaromático que es 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furanilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 3- o 4-piridinilo, 2-pirazinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 3- o 4-piridazinilo, 1 H-indol-6-ilo, 1 H-indol-5-ilo, 11-1 -benzimidazol-6-ilo, 1 H-benzimidazol-5-ilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5-pirazolilo, o 2 o 5-tiad¡azolilo y similares, opcionalmente sustituidos por un sustituyente seleccionado de alquilo definido anteriormente, alcoxi definido anteriormente, tioalcoxi definido anteriormente, halógeno, trifluorometilo, dialquilamino definido anteriormente para alquilo, nitro, ciano, O -C i-N(alquilo)s defin¡do antes para alquilo, -(CH2)n2-N(alquilo)2 en donde n2 es un número entero de 1 a 5, y alquilo se como se ha definido antes para alquilo y n2, El término "arilalquilo" significa radical aromático unido a un radical alquilo en donde arilo y alquilo son como se ha definido anteriormente, por ejemplo, bencilo, feniletilo, 3-fenilpropilo, (4-clorofenil)metilo y similares.
Descripción del procedimiento de la invención El procedimiento de la invención descrito en la presente memoria se representa en el Esquema 2 y comienza en la etapa (a) con la hidrogenación por transferencia de un compuesto de fórmula (II) para formar un compuesto de fórmula (III). En la etapa (b), el resto (típicamente un éster o una amida) en el compuesto de fórmula (III) es hidrolizado para formar el ácido (IV). Por último, en la etapa (c), la lactonización del ácido (IV) proporciona el intermedio llave (I).
ESQUEMA 2 Como una nota preliminar, los grupos carbonilo en el compuesto de fórmula (II) se muestran en la forma ceto en el Esquema 2. Sin embargo, un compuesto de fórmula (II) puede experimentar tautomerismo "ceto-enol" y puede existir, por eso, en varias formas tautómeras (II, lia, llb, lie y lid), mostradas a continuación, todas ellas abarcadas por la presente invención.
Etapa (a) El procedimiento de la invención comienza con la hidrogenación por transferencia de un compuesto de fórmula (II) para proporcionar un compuesto de fórmula (III). En una realización, R en un compuesto de fórmula (II) se define como -XR, en donde X es 0, S o Se, o N — R* R1 es L ¦ en donde R2 y R3 son, independientemente, R alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, o arilo, o R2 y R3 tomados juntos son -(CH2)4-, -(CH2)5-, -<CH(R4 )-CH2)3-, -(CH(R4)-CH2)4-, -(CH(R4)-CH2)2-CH(R4))-, -(CH(R4)-CH2)3-CH(R4))-, -CH(R4)-CH2-A-CH2-CH2-, -CH(R )-CH2-A-CH2-CH(R4)-, en donde R es alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, A es O, S o NH o NR, en donde R se define como alquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilo. En otra realización de la presente invención, R1 en un compuesto de fórmula (ll) es OMe, OEt o OtBu. En la etapa (a) del Esquema 2, el compuesto de fórmula (II) se pone en contacto con un catalizador tal como, por ejemplo, un catalizador de un metal de transición con ligandos quirales no racémicos en presencia de una fuente de hidrógeno y de una base. "Poner en contacto" en la etapa (a) comprende mezclar el compuesto de fórmula II, ácido fórmico, base y un catalizador de un metal de transición en un disolvente para formar una mezcla homogénea o heterogénea. El disolvente en la etapa (a) es, típicamente, un disolvente aprótico polar, protónico polar o no polar, anhidro o acuoso, cetona o hexano. Por eso, el disolvente en la etapa (a) es acetonitrilo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, cloruro de metileno, cloroformo, metanol, etanol, isopropanol, tolueno o similar, o mezclas o combinaciones de los mismos, en presencia o en ausencia de agua como co-disolvente. La concentración del compuesto de fórmula (II) en el disolvente en la etapa (a) es, generalmente, aproximadamente 0.2 molar a aproximadamente 0.6 molar. Típicamente, la concentración es aproximadamente 0.3 molar a aproximadamente 0.5 molar y, preferiblemente, aproximadamente 0.35 molar a aproximadamente 0.45 molar. El catalizador de metal de transición en la etapa (a) es, típicamente, un catalizador de un metal de transición quiral no racémico. "Catalizador de metal de transición" significa un catalizador derivado de uno de los elementos metálicos de transición de los que constituyen las filas 1 B-813 de la tabla periódica de los elementos. El catalizador de metal de transición, quiral, no racémico, contemplado para uso en el procedimiento de la invención incluye catalizadores derivados de los elementos rutenio, radio, iridio o similares. El catalizador de metal de transición, quiral, no racémico, se prepara haciendo reaccionar un precursor de catalizador con un ligando quiral no racémico en un disolvente tal como, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol o similares, opcionalmente en presencia de un co-disolvente, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno o similar, y una base tal como trietilamina, según métodos disponibles para los técnicos expertos. Los precursores de catalizador contemplados para uso en el procedimiento de la invención incluyen oligómero de [dicloro-(1 ,5-ciclooctadieno)]rutenio(ll)], [RuCbbencenok, [RuCl2p-cimeno]2, [RuCI2mesitileno]2, dímero de [dibromo-(1 ,5-ciclooctadieno)]rutenio (II), complejo de [bis-(2-metalil)cicloocta-1 ,5-dieno]rutenio (II), dímero de cloruro de pentametilciclopentadienil-irídio (III) y dímero de cloruro de pentametilciciopentadienil-rodio (III).
Los ligandos quirales no racémicos contemplados para uso en el procedimiento de la invención incluyen ligandos difosfina quirales no racémicos así como ligandos diamina quirales. Ligandos de este tipo se describen, por ejemplo, por Noyori, Ryoji; Hashiguchi y Shohei en Acc. Chem. Res. (1997), 30(2), 97-102; o por Palmer, Mathew J. y Wilis, Martin en Tetrahedron: Asymmetry (1999), 10(11), 2045-2061. Por ejemplo, para preparar catalizador de metal de transición quiral no racémico pueden usarse ligandos diamina y ligandos alcohol-amina quirales. Ligandos diamina quirales incluyen los compuestos 7 y 8, a continuación. Ligandos alcohol-amina quirales incluyen norefedrina y similares. 8 R3 = Alquilo, heteroarílo, o arilo Sin embargo, en la reacción de hidrogenación por transferencia de la etapa (a) puede emplearse cualquier combinación de precursor de rodio, iridio o rutenio (ll)/ligando de difosfina amino-alcohol o de diamina. Una vez preparado, el catalizador de metal de transición quiral no racémico se añade a una mezcla que comprende el compuesto de fórmula (II), fuente de hidrógeno, base y disolvente. La fuente de hidrógeno contemplada para uso en el procedimiento de la invención se selecciona de isopropanol, ácido fórmico o formiato amónico. Si se selecciona el isopropanol como fuente de hidrógeno, está presente, típicamente, en gran exceso y se usa con NaOH como base. Si se selecciona el ácido fórmico como fuente de hidrógeno, como base se selecciona una amina. Si se selecciona formiato de amonio como agente de transferencia de hidrógeno, puede usarse un exceso de amonio o justo 2 equivalentes de una base como se describe en la presente memoria. Típicamente, la fuente de hidrógeno empleada en la etapa (a) en el procedimiento de la invención es ácido fórmico. Como se ha indicado previamente, cuando se selecciona ácido fórmico como fuente de hidrógeno, se selecciona típicamente una amina como base para la reacción de hidrogenación por transferencia de la etapa (a). La base amina se selecciona, típicamente, de trietilamina, trimetilamina, etildimetilamina, tri-n-propilam¡na, diisopropiletilamina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0.]undec-7-eno (DBU), lutidina, colidina, 4-dimetilaminometilpiridina, düsopropilamina, piperidina, pirrolidina, tri-n-butilamina, 4-metilmorfolina y similares. Típicamente, sin embargo, la base amina es trietilamina. En la etapa (a) del procedimiento de la invención, los equivalentes molares del compuesto de fórmula (II), de la fuente de hidrógeno, de la base y del catalizador de metal de transición, respectivamente, son generalmente aproximadamente 1 equivalente del compuesto de fórmula (II); aproximadamente 2.0 a aproximadamente 2.5 equivalentes de fuente de hidrógeno; aproximadamente 4 a aproximadamente 5 equivalentes de base amina; y aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2 por ciento en moles de catalizador de metal de transición. Típicamente, en la etapa (a) del procedimiento de la invención, los equivalentes molares del compuesto de fórmula (II), de la fuente de hidrógeno, de la base y del catalizador de metal de transición, respectivamente, son aproximadamente 1 equivalente de compuesto de fórmula (II); aproximadamente 2,1 equivalentes de fuente de hidrógeno; aproximadamente 4.1 equivalentes de base amina; y aproximadamente 1 por ciento en moles del catalizador de metal' de transición. La mezcla de la etapa (a), que comprende el compuesto de fórmula (II), el catalizador de metal de transición, quiral, no racémico, la fuente de hidrógeno, la base y el disolvente, se agita, por ejemplo empleando un agitador mecánico, un agitador magnético u otro medio de agitación disponible por los técnicos expertos, a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 50°C. Típicamente, la temperatura es de aproximadamente 10 a aproximadamente 40°C. Preferiblemente, la temperatura es de aproximadamente 20 a aproximadamente 30°C. La presión en la etapa (a) es, generalmente, presión atmosférica o aproximadamente 0.9 a aproximadamente 1.1 atmósferas. Típicamente, la presión es de aproximadamente 0.95 a aproximadamente 1.05 atmósferas. Preferiblemente, la presión es de aproximadamente 0.99 a aproximadamente 1.02 atmósferas.
La mezcla de la etapa (a) es, típicamente, agitada o de otro modo sacudida a la temperatura y presión proporcionadas anteriormente hasta que la reacción se sabe que termina mediante cromatografía de capa fina, o cualquier otro método de control apropiado disponible para los técnicos expertos. En general, los tiempos de reacción oscilan desde aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas. Típicamente, el tiempo de reacción para la etapa (a) es de aproximadamente 12 a aproximadamente 18 horas. Cuando la reacción de la etapa (a) termina, el disolvente se separa por destilación a presión atmosférica o reducida, para dejar el compuesto de fórmula (III) en forma de residuo, que puede usarse sin purificación adicional en reacciones posteriores, o puede ser purificado por cromatografía de columna o por otro medio apropiado conocido por los técnicos expertos.
Etapa (b) La etapa (b) del procedimiento de la invención se describe en la patente de Estados Unidos n° 6,476,235. En la etapa (b), el resto éster o amida en el compuesto de fórmula (III) se convierte, en un disolvente, en un resto ácido en el compuesto (IV) en condiciones básicas. Así, por ejemplo, el éster se disuelve en metanol acuoso, tetrahidrofurano o similar y se trata con KOH. Alternativamente, el éster puede ser disuelto en THF acuoso o en un disolvente no miscible con agua como diclorometano y catalizador de transferencia de fase. Tales métodos y condiciones son conocidas y fácilmente disponibles para los técnicos expertos.
Etapa (c) La etapa (c) del procedimiento de la invención se describe en la patente de Estados Unidos n° 6,476,235 y proporciona 1 , que es un precursor conveniente para atorvastatina. La lactonización del compuesto (N) en la etapa (c) del procedimiento de la invención, tiene lugar en presencia de ácido acuoso para proporcionar el intermedio llave (I). Así, por ejemplo, el ácido se agita en tolueno en presencia de una cantidad catalítica de HCI.
EJEMPLOS Se entiende que los siguientes ejemplos ilustran diversas realizaciones de la invención y no se pretende restringir el alcance de las mismas.
EJEMPLO 1 Preparación de éster t-butílico del ácido (3R,5R)-7-r2-(4-fluorofenil)-5- isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoil-pirrol-1 ¦¡ll-3,5-dihidroxi-hep.anoico Un reactor inerte con argón se cargó con éster t-butílico del ácido 7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoil-pirrol-1-il]-3,5-dioxo-heptanoico, (V-A, 100.0 mmol, preparado como se indica en la patente de EE.UU. n° 6,476,235) y tolueno (245 mi). A la mezcla de reacción se añadió trietilamina (55 mi), seguido por una adición lenta de ácido fórmico (7.5 mi). El recipiente y su contenido se desgasificaron mediante tres purgas de vacío/argón. Bajo un flujo estacionario de argón, se añadió el complejo [N-](1 R,2R)-2-amino-KN)-1 ,2-difeniletil]-4-metilbencenosulfonamidato-KN]cloro[(1 ,2,3,4,5,6-n)-1 ,3,5-trimetilbenceno]-rutenio (1.25 g), y el recipiente y su contenido se desgasificaron mediante una purga vacío/argón. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas y se condensó hasta un sólido espumoso. El éster en bruto de t-butilo y de ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoil-pirrol-1-il]-3,5-dioxo-heptanoico puede ser mantenido a lo largo de posteriores etapas sin purificar u, opcionalmente, puede ser aislado mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo-heptano. El análisis por HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento) (YMC ODS AQ S5; 1 ml/min; 30°C; 254 nm: CH3CN/H20 peso/1 % ácido fórmico, 60:40 (0-5 min) a 100.0 (15-22 min) a 60:40 (25 min) indicó una relación sitr.anti áe 6:1 tr(sin)=13.9 min, tr(anti)=13.5 min.
EJEMPLO 2 Ácido (3R,5R)-7-f2-(4-fluorofen¡l)-5-¡5opropil-3-fenil-4-fenl¡carbamoÍI- pirrol-1 -ill-3.5-dihidroxi-heptanoico (IV) El éster en bruto de t-butilo y de ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoil-pirrol-1 -il]-3,5-dihidroxi-heptanoico (VI-A) se convirtió en el ácido usando un exceso de KOH/MeOH/Agua, seguido por lactonización en tolueno con HCI catalítico. El análisis por HPLC del quiral (QuiralCel OF; 1 ml/min; 60°C; 254 nm; 20% IPA: Hexanos) tR(3R,5R)=26.97 min. 1 tR(3S,5S)=33.8 min. tR(3R,5R)=38.1 min/ tR(3S,5R)=61.0 min) indicó un exceso enantiomérico del isómero sin de 85%, que favorece la configuración (R,R). Todas las publicaciones, patentes y documentos de patentes se incorporan aquí como referencia, como si se incorporaran individualmente como referencia. La invención se ha descrito con referencia a diversas realizaciones y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, debe comprenderse que pueden hacerse muchas variaciones y modificaciones mientras no se aparten del espíritu y del alcance de la invención.

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)
I que comprende: (a) poner en contacto, en un disolvente, un compuesto de fórmula (II) con un catalizador de un metal de transición, una fuente de hidrógeno y una base para proporcionar un compuesto de fórmula (III): en donde R1 se define como -XR, en donde X es 0, S, o Se, o N — R* R es , en donde R 2 y R 3 son, independientemente, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, o arilo, o R2 y R3 tomados juntos son -(CH2)4-, -(??2)5-, -(CH(R4)-CH2)3-, -(CH(R )-CH2)4-, -(CH(R4)-CH2)2-CH(R4))-, -(CH(R4)-CH2)3-CH(R4))-, -CH2-CH2-A-CH2-CH2-, -CH(R4)-CH2-A-CH2-CH2-, -CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4), en donde R4 es alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, A es O, S o NH o NR, en donde R se define como alquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilo; y (b) conversión del compuesto de fórmula (III), en donde R1 es como se ha definido anteriormente, en un compuesto de fórmula (IV) usando una base en metanol acuoso; y (c) poner en contacto, en un disolvente, el compuesto de fórmula (IV) con un ácido para proporcionar un compuesto de Fórmula (I). 2. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la puesta en contacto en la etapa (a) comprende mezclar el compuesto de fórmula I, ácido fórmico, base y catalizador de un metal de transición en un disolvente para formar una mezcla homogénea o heterogénea, en donde el disolvente es un disolvente aprótico polar, protónico polar o no polar, acuoso o anhidro, seleccionado de acetona, pentano, hexano, metiletilcetona, tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, cloruro de metileno, cloroformo, metano¡, etanol, isopropanol y tolueno, acetonitrilo, acetato de etilo, agua, o mezclas o combinaciones de los mismos.
3. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en el compuesto de fórmula II o III, R1 se define como -XR, en donde X es O, y R es alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo, o heteroarilo.
4. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en el compuesto de fórmula II o III, R se define como -XR, en donde X es O, y R es alquilo.
5. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en el compuesto de fórmula II o III, R1 es OMe, OEt u Ot-Bu.
6. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el catalizador del metal de transición en la etapa (a) se deriva de Ir, Ru o Rh y se prepara a partir de un precursor de catalizador de metal de transición seleccionado de oligómero de fdicloro-(1 ,5-ciclooctadieno)]rutenio (II), [RuCI2benceno]2, [RuCI2p-cimeno]2, [RuCI2mesitileno]2, dímero de [dibromo-(1 ,5-ciclooctadieno)]rutenio (II), complejo de [bis-(2-metalil)cicloocta-1 ,5-dieno]rutenio (II), dímero de cloruro de pentametilciciopentadienil-iridio (III) y dímero de cloruro de pentametilciciopentadienil-rodio (III) y un ligando quiral no racémico que es un ligando diamina quiral o un ligando alcohol-amina quiral seleccionado de norefedrina o compuestos 7 u 8.
7 8 R3 = alquilo, heteroarilo, o arilo. 7. El procedimiento de la etapa (a) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el catalizador de metal de transición es [N-[(1 R,2R)-2-(amino-KN)-1 ,2-difeniletil]-4-metilbencenosulfonamidato-KN]cloro[(1 T2,3,4,5,6-n)-1 ,3,5-trimetilbenceno]-rutenio.
8. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la fuente de hidrógeno en la etapa (a) se selecciona de ácido fórmico, formiato de amonio e isopropanol, la base en la etapa (a) es una base amina seleccionada de trietilamina, trimetilamina, etildimetilamina, tri-n-propilamina, diisopropiletilamina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0.]undec-7-eno (DBU), lutidina, colidina, 4-dimetilaminometilpiridina, diisopropilamina, tri-n-butilamina, 4-metilmorfolina, piperidina y pirrolidina.
9. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la concentración del compuesto de fórmula (II) en la etapa (a) en el disolvente es aproximadamente 0.2 molar a aproximadamente 0.6 molar y los equivalentes molares de cada uno de los compuestos de fórmula (II) usados es aproximadamente 1 ; de la fuente de hidrógeno, de la base y del catalizador de metal de transición son: aproximadamente 1 equivalente del compuesto de fórmula (II); aproximadamente 2.0 a aproximadamente 2.5 equivalentes de la fuente de hidrógeno; aproximadamente 4.0 a aproximadamente 5.0 equivalentes de la base amina; y aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2 por ciento en moles de catalizador de metal de transición.
10. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la concentración del compuesto de fórmula (II) en la etapa (a) en el disolvente es aproximadamente 0.35 molar a aproximadamente 0.45 molar y los equivalentes molares de cada uno de los compuestos de fórmula (II) usados es aproximadamente 1 ; de la fuente de hidrógeno, de la base y del catalizador de metal de transición son: aproximadamente 1 equivalente del compuesto de fórmula (II); aproximadamente 2.1 a aproximadamente 2.4 equivalentes de la fuente de hidrógeno; aproximadamente 4.1 a aproximadamente 4.8 equivalentes de la base amina; y aproximadamente 1 por ciento en moles del catalizador de metal de transición.
11. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la temperatura de la reacción en la etapa (a) es aproximadamente 0 a aproximadamente 50°C, la presión de la reacción de la etapa (a) es aproximadamente 0.9 a aproximadamente 1.1 atmósferas y el tiempo de la reacción de la etapa (a) es de aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas.
12. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la temperatura de reacción en la etapa (a) es aproximadamente 20 a aproximadamente 30°C, la presión de reacción de la etapa (a) es de aproximadamente 0.95 a aproximadamente 1.05 atmósferas y el tiempo de la reacción de la etapa (a) es aproximadamente 12 a aproximadamente 18 horas.
13. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la etapa (a) comprende la puesta en contacto, en un disolvente, de un compuesto de fórmula (V) con un catalizador de un metal de transición, una fuente de hidrógeno y una base para proporcionar un compuesto de fórmula (VI): en donde R" se define como Me, Et o t-Bu.
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