TW200413358A

TW200413358A - Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl) ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide

Info

Publication number: TW200413358A
Application number: TW092121401A
Authority: TW
Inventors: Jade Douglas Nelson; Michael Gerard Pamment
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 2002-08-06
Filing date: 2003-08-05
Publication date: 2004-08-01
Also published as: RS20050105A; PL375415A1; US20040068121A1; EP1534704A1; RU2279430C2; AU2003247124A1; HK1077825A1; US6777560B2; AR040777A1; US20060106228A1; DE60315308T2; ES2287549T3; JP2005539018A; US7084282B2; CN1675200A; EP1534704B1; MXPA05001427A; WO2004014896A1; CA2494269A1; DE60315308D1

Description

200413358 玖、發明說明：【發明戶斤屬之技術領域3 相關申請案之參照本申請案請求於2002年8月6日所提申之美國臨時申請 5 案第60/401,707號的優先權權益。發明領域

本案敘述一種製造5-(4-氟苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基 -6-側氧基-四氫-哌喃-2-基）-乙基]-2-異丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苯基醯胺之方法，其為一種合成阿托發司他汀鈣 10 (atorvastatin calcium)之關鍵中間體。【先前技術3 發明背景 5-(4-氟苯基)-l-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-側氧基-四氫-哌喃-2 -基）-乙基]-2 -異丙基-4 -本基-1Η -。比- 3 -竣_酸本基酿·胺 15 (I)為一種合成阿托發司他汀鈣(Lipitor®)之關鍵中間體，同

樣已知的化學名稱為[(R-(R*，R*))-2-(4·氟苯基)-β，δ-二羥基 -5-(1-)甲基乙基]-3-本基-4-[(本胺）_炭基]-1Η-°比洛-1 -庚酸姜弓鹽（2:1)三水合物。阿托發司他汀鈣抑制3-羥基-3-甲基戊二醯輔晦A還原酵素(HMG-CoA還原酵素）而因此可作為一種 20 降脂肪及/或降膽固醇劑。 5 200413358

一些專利已公佈揭露阿托發司他汀，如製造阿托發司他汀之方法和關鍵中間體。此等包括：美國專利第 4 681，893、5,273,995、5,003,080、5,097,045、5，1〇3,〇24、 5 5，124,482、5，149,837、5，155,251、5,216，174、5,245,047、 5,248,793、5,280，126、5,397,792、5,342,952、5,298,627、 5,446,054、5,470,981、5,489,690、5,489,691、5,510,488、 5,998,633、6,087,511、5,969，156、6，121，461、5,273,995、 6,476,235、5,969，156，以及6，121，461 號。 10 15

現有製造關鍵中間體(I)的方法呈現一些缺點。例如，一種依賴使用一昂責的對掌性原料((R)_4_氰-3-羥基-丁酸乙6旨），及/低溫非對映選擇性硼烷還原作用的方法。第一圖解概迷—種揭露於美國專利第6,476,235號的替代方法。力1性條件下卩，6二峨2的氫化是在—對掌性釕催化劑的存在下進行1獲致二醇3之中等至良好的生成，及 =關C 3和C 5對革性中心之丄：土的順：反非對映選擇性。接著而要二附加的轉變去重建二醇3之C-3中心的立體化子以提供關鍵中間體(I)。此等步驟包括：（a)3的分子内環化以提仏内’（b)脫除内酯4之水以得α，β不飽和内酯5 ; 6 200413358 (物丙基或苯曱鱗至α，β残㈣叫表面選獅— 加成反應，讀得飽和㈣6;叹藉由氫化訪反應，將内銳烯丙基或笨甲基部份除去，來獲得關鍵中間體⑴。流程圖1

首先’ s同的不對稱氫化為一種已知的有機合成轉變。然而，就1，3,5-三魏基系統而言反應的複雜性增加，及經常導致不良產率及不良的立體選擇。事實上，Saburi (reira/iedAWi，1997，1993 ; 49)及 Carpentier (五⑽·· /· 10 CTzem. 1999 ; 3421)的研究已經個別地證明二酮酯不對稱氫化為低度至中等的非對映-及/或對映-選擇性。此外，該文獻所揭露之方法需要高壓氫化及長的反應 200413358 時間，當安全、效率及成本為必要的考量時，使該程序通常不切實際且經不起大規模製造過程的檢驗。因此，一種有效率、成本低、最小轉換下進行，及良好產率及高度非對映選擇性之製造關鍵中間體⑴的方法需 5 求仍存在。【發明内容I 發明概要本發明符合上述及其他需求，其關於一種用以製造一具有下式（I)之化合物的方法

該方法包含： (a)在一溶劑中，令一具有下式(II)之化合物與一過渡金屬催化劑、一氫來源，及一鹼相接觸，以得一具有下式(III) 之化合物：

8 200413358 其中 R1係被界定成-XR，其中X為〇、S，或Se，或R1為 β-r2 ，其中R2及R3係個別地為烷基、環烷基、芳烷基， R3 或芳基，或 5 R2 及 R3 共同為-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH(R4)CH2)3-、 -(ch(r4)ch2)4- 、 -(CH(R4)-CH2)2-CH(R4))- 、 -(CH(R4)-CH2)3-CH(R4))- 、 -ch2-ch2.a-ch2-ch2.、 CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-、CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)，其中R4為從一到四個碳原子的烷基，A為O's，或NH或NR， 10 其中R係被界定為烧基、芳基、芳烧基，或雜芳基； (b)利用鹼，將式(III)化合物轉換為一個式(iv)化合物，其中R1如上所界定者；

以及

(c)在一溶劑中，令該式(IV)化合物與一酸相接觸，以得一個式(I)化合物。 200413358

F

本發明亦提供一種用以製造一具有下式(I)之化合物的方法該方法包含： 5 (a)在一溶劑中，令一具有下式(V)之化合物與一過渡金屬催化劑、一氫來源，及一鹼基相接觸，以得一具有下式 (VI)之化合物：

F F

其中= 10 R”被界定為Me、Et，或t-Bu; (b)利用鹼，將該式（VI)化合物轉換為一個式（IV)化合物，其中R”如上所界定者； 10 200413358

F F

以及 (c)在一溶劑中，令該式(IV)化合物與一酸接觸，以得一個式(I)化合物。 5 於此揭露内容中，我們驚奇且意外地發現本發明的二醇酯、即（R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基|笨基胺甲醯-σ比17各-1-基]-3,5-二經基-庚酸|旨，可以在高度立體選擇方 10

式下，直接由對應的1，3,5-三羰基先驅物獲得，其是利用對掌性不消旋配位體之過渡金屬催化劑，經由一溫和且有效的釘-催化性不對稱轉氫化反應。該反應在常溫及大氣壓力下可獲得良好的產率。因為其避免了對專門高度壓力設備的需求及對氫氣的使用，本發明方法因此更安全且在大規权上較早期的方式更有效。因為轉氫化反應與高度順非對映廷擇性-起發生’所以不需要如先前的方法—樣以附加的轉艾去改正C-3中心的立體化學，且將式⑼化合物轉變成關鍵中間體(骑需的整體步驟被最少化。並且，本發明匕i免使帛w價的對掌性原料((R)m經基丁酸 -曰）及低狐非對映選擇性硼烷還原作用，此為早期製造關鍵中間體⑴之^所必需。 11 20 200413358 【實施方式】較佳實施例之詳細說明定義 10 15 該名詞‘‘燒基”是指-具有從如個碳原支碳氫化合物基及包括，例如，甲的直鏈或刀U τ 丁μ 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、乐二、正$其、正己基、正庚基、正辛基等。土該名詞“環烷基，，是指一具有3至環及包括，例如，環丙基、環丁基=子的飽和錢庚基、環辛基等。 w基、環己基、環 “烧氧基，，及“硫烷氧基，，為上述對於“产λ 、土尸β疋義之1至 6個碳原子的〇-烷基或S_烷基。該名詞“芳基，，是指一芳香族基，農炎一# 匈束基、-笨产基、一被1至4個取代基所取代之笨基， Θ取代基係選自於如上所定義之“烷基，，、如上所定義之“儿虱暴，，、如上所定義之“硫烷氧基”、鹵素、三氟甲基、如上述針對产義〇之二烧基胺基、石肖基、氰基、如上述針對=== lN(a丨ky丨)2、-(C^U-N(烷基)2，其中〜為—個1至5之敕數且烧基係如上所定義者，以及如上料Μ基及績^義之

(CHJn 厂 N』—alkyl 20 alkyl 該名詞“雜絲，，是指一個5-及6-員的雜芳香族基，其可任擇地與選自於由N、◦及SdD個雜原子的苯環相稠合，並包括有，諸如，一雜芳香族基，其為2_或3_養吩基、 12 5 2、或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、3-或夂吡啶基、2_吡啡基、2-、4-或5-¾咬基、3-或4-塔啡基、1H-吲哚_6_基、ιη· 呷哚-5-基、1H-苯并咪唑-6-基、1H_苯并咪唑基、孓、‘ 或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、4-或5-咪唑基、3… 私或5-吡唑基，或2-或5-噻二唑基等可任擇地被一取代基所取代，該取代基選自於如上所定義之烷基、如上所定義之烷氧基、如上所定義之硫烷氧基、_素、三氟甲基、如上塊針對烧基所定義之二烷基胺基、硝基、氰基、如上述針 10 對烷基所定義之丨ky丨h、_(CH2)n2_N(烷基h，其中化為一個1至5之整數且燒基係如上所定義者，以及如上述針董十烧基及112所定義之 (CH2)n2—*N—11—alkyl alkyl ο 5亥名同务烧基”是指一芳基附於一烧基，其中芳美及烷基為如上所定義者，例如，苯甲基，苯基乙基，3_苯基丙基，（4-氣笨基）甲基等。 15 發明方法之描述在此揭露之本發明方法係被描述於流程2中，且由步驟 (a)開始’將式(Π)化合物轉氫化來形成式(III)化合物。在步 0 驟(t〇 ’式(in)化合物的部分(典型地，為一醋或一, 胺)係被水解，以形成酸(IV)。最終，在步驟(c)中，令酸(IV) 20内酯化，而得關鍵中間體(I)。 13 200413358 流程圖2

p F

首先，式（II)化合物的羰基係以酮之形式而顯示於流程圖2中。然而，一個式(II)化合物可經歷“酮-烯醇”的變位性 5 反應並因此存在數種變位型（II、II-a、II-b、II-c、及ΙΙ-d)，如下所顯示，本發明包含其中所有變位型。 14 200413358

F

R1

R1 步驟(a) 本發明步驟包含式（II)化合物的轉氫化，以得一個式 (III)之化合物。在一實施例中，式(II)化合物内的R1係被界 5 定為-XR， N——R2 其中X為Ο、S、或Se，或R1為I3 ，其中R2及R3個別地為烷基、環烷基、芳烷基、或芳基，或 R2 及 R3 共同為-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH(R4)CH2)3-、 15 200413358 - (CH(R4)CH2)4- 、 -(CH(R4)-CH2)2-CH(R4))- 、 -(ch(r4)-ch2)3-ch(r4))- 、 -ch2-ch2-a-ch2-ch2-、 CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-、ch(r4)-ch2-a-ch2-ch(r4)，其中R4為從一至四個碳原子的烷基，A為0、s、或NH 5 或NR，其中R係被定義作烷基、芳基、芳烷基，或雜芳基。本發明的另外實施例中，式(II)化合物内的R1為0Me、 OEt、或 OtBu 〇

流程2之步驟(a)中，式(II)化合物與一催化劑接觸，例如，在一氫來源及一驗存在下，具有對掌性非消旋配位體 10 的一過渡金屬催化劑。步驟(a)的“接觸”包含將式(11)之化合物、甲酸、鹼，及過渡金屬催化劑在一溶劑中混合，以形成一同質或一異質的混合物。

在步驟(a)之溶劑典型上為一種無水或水性的極性非質子、極性質子，或非極性溶劑，一酿1，或己烷。因此，在 15步驟(a)之溶劑為乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、乙醚、二氯曱烷、三氣甲烧、甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯等，或在水的存在或不存在下之混合物或化合物，來作為共溶劑。步驟(a)之溶劑的式（II)之化合物的濃度，一般約〇·2莫 20耳至約〇·6莫耳。典型的濃度約〇·3莫耳至約〇·5莫耳，及較佳為約〇·35莫耳至約0.45莫耳。步驟(a)之該過渡金屬催化劑是典型的一對掌性、非消旋過渡金屬催化劑。“過渡金屬催化劑，，是指由元素週期表第1B至8B列所提供之過渡金屬元素之一所衍生的一催化 16 200413358 ^本l月方法所考慮使用的該對掌性、非消旋過渡金屬催化劑包括由# ^ ^ ^ 、J、鍺、銥，或其相似物所衍生而來的催化劑。該對掌性、、，、非消旋過渡金屬催化劑是由與一溶劑中之 5 對莩11非消旋受質的催化劑先驅物反應所製造，該溶 ^諸★ W如’甲醇、乙醇、異丙醇，或其相似物，選擇欧地在共，各劑的存在下，例如，二氯甲烷、四氫喃、甲

苯或”相似物，及一諸如三乙胺的驗基，其是依據熟習於此技者可獲得的方法。 10 树明方法中所考慮使用的催化劑先驅物包括，[二氯辛一烯w釕(11)寡聚物、[RiiC12苯]2、[RuC12對異丙基甲苯]2、[RuCl2三甲基苯]2、[二溴_(1，5-環辛二烯)]釕（II)二聚物、[雙丙烯）環辛-1，5-二烯]釕（II)複合物、五甲基環戊二烯基銥(III)氯化二聚物，及五甲基環戊二烯基铑(m) 15 氣化二聚物。

本發明方法中所考慮使用的對掌性、非消旋受質包括如對掌性二氨受質的對掌性、非消旋雙磷化氫受質，此受質之揭露内容，例如，是由Noyoji、Ry〇ji、Hashiguchi，及 Shohei在Acc· Chem· Res. (1973)，30(2)，97-102 ;或由 20 Palmer、Matthew J·及 Wills、Martin 在 Tetrahedrom : Asymmetry(1999)，10(11)，2045-2061。例如，對掌性二氨受質、對掌性二胺基醇受質可被用來製造該對掌性、非消旋過渡金屬催化劑。對掌性二氨受質包括化合物7和化合物 8。對掌性二胺基醇受質包括正腎上腺素及其相似物。 17 200413358

8 R3_烷基、雜芳基， ~或芳基〇然而，任何铑、銥，或釕(II)先驅物/雙磷化氫或/二氨受質化合物可以在步驟(a)的轉變氫化反應中被應用。一旦製造完成，該對掌性、非消旋過渡金屬催化劑被 5 加入包含該代表化學式(II)之化合物、該氫來源、鹼基及溶

劑的一混合物中。本發明方法中所考慮使用的該氫來源是由異丙醇、甲酸，或蟻酸銨所選擇而來。如果異丙醇被選作為氫來源，典型上會存在超量並使用NaOH來作為鹼基。如果甲酸被選作為氫來源，一胺類則被選作為鹼基。如果 10 蟻酸銨被選作為氫轉換媒介，一過多的氨可被使用，或只有這裡所描述的一2當量鹼基可被使用。典型地，本發明方法中之步驟(a)所使用的該氫來源為曱酸。

如前所述，當甲酸被選擇為氫來源，在步驟(a)—胺類典型的被選為鹼基來進行氫轉換反應。該胺基典型的從三 15 乙胺、三甲胺、乙基二甲胺、三正丙胺、二異丙烷乙胺、二氮雜二環[5·4·0]十一-7-烯(DBU)、洛提二烯(lutidiene)、三曱基吡啶、4-二甲胺甲基吡啶、二異丙基胺、六氫吡啶、吡咯啶、三正丁胺、4-甲基嗎啉、及其相似物。然而，典型地，該胺基是三乙胺。 20 在本發明方法之步驟(a)，該代表化學式（II)之化合物、該氫來源、該鹼基，及該過渡金屬催化劑的莫耳當量個別 18 200413358 一般為，代表化學式(II)之化合物約1當量；氫來源約2·0至約2.5當量；胺基約4至約5當量；及過渡金屬催化劑約0.05 至約2莫耳百分比。典型地，在本發明方法之步驟(a)，該代表化學式(II) 5 之化合物、該氫來源、該鹼基，及該過渡金屬催化劑的莫耳當量，個別地，代表化學式(II)之化合物約1當量；氫來源約2.1當量；胺基約4.1當量；及過渡金屬催化劑約1莫耳百分比。

該步驟(a)之混合物包含該代表化學式(II)之化合物、對 1〇掌性、非消旋性過渡金屬催化劑、氫來源、鹼基、及溶劑在約0至約50°C溫度下攪動，例如以機械攪拌器、磁鐵攪拌器、或熟習技工可獲得的其它攪動裝置。典型地，該溫度為約10至40°C。較佳地，該溫度為約20至30。(：。步驟(a)之壓力為一般大氣壓力，或約〇·9至約大氣。 15典型地，該壓力為約0.95至約1.05大氣。較佳地，該壓力為約0.99至約ΐ·〇2大氣。

步驟(a)之混合物典型的攪拌或其它攪動是在以上所提供之溫度與壓力下，直到該反應藉由薄膜色層分析法所完成’或熟習技工可獲得的任何其它合適的監測方法。一般 2〇反應時間範圍從約6至約24小時，典型地，步騍&)之該反應時間為從約12至約18小時。當步驟(a)之反應完成，該溶劑藉由在大氣或降低壓力中的蒸餾而移走，留下代表化學式(111)之化合物作為一殘餘物，其即使沒有在隨後反應中的進一步淨化下仍可被利 19 200413358 用，或可藉管柱色層分析法，或藉熟習技工所知道的其他合適裝置來被淨化。步驟(b) 本發明方法之步驟(b)被揭露於美國專利第6,476,235 5 號。步驟(b)中，該代表化學式(III)之化合物的該酯或氨基化合物部分，於驗性狀態下在一溶劑中被轉變成化合物(IV) 的一酸性部份。因此，例如，該酯可在水性甲醇四氫喃，或其相似物，及被KOH處理中被溶解。或者，該酯可在水性THF或一非水溶性溶劑中被溶解，諸如二氣甲烧及相轉 10 變催化劑。此種方法及狀態已被熟習技工所知道及容易地獲得。步驟(c) 本發明方法之步驟(c)被揭露於美國專利第6,476,235號及第1規定。其為阿托發司他汀的一習用先驅物。本發明方 15法之步驟(c)的化合物（IV)的内酯化發生於水酸性存在下，以提供關鍵中間體(I)。因此，例如，該酸是在一HCL催化劑數量的存在下於甲苯中攪拌。發明範例以下範例預期說明本發明的數種實施例，且祚預期由 20此限制其範圍。範例1 (3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基苯基-4-苯胺甲醯基-°比各小基]-3,5-二氫氧基-庚院酸，t-丁基脂(VI-A)之製造 20 200413358

F F

將7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯胺甲醯基-吼咯-1-基]-3,5-二側氧-庚烷酸，t-丁基脂(V-A，100.0亳莫耳，依美國專利第6,476,235號所指示之方法製造)及曱苯(245亳 5 升）加入一氬嵌入反應器物中。於該反應混合物中加入三乙

基胺(55亳升），接著慢慢加入甲酸(7.5亳升）。該容器及其内容物以三次真空/氬淨化來除氣。在氬的一穩定流動下，加入釕、[N-[(lR，2R)-2-(胺基-/c N)-l，2-二苯基乙基]-4-甲苯磺醯胺基-/c N]氯[(1，2,3,4,5,6-?7)-1，3,5-三甲苯]-(1.25克），並 10 且該容器及其内容物以一次真空/氬淨化來除氣。攪拌該反應混合物24小時並濃縮成一泡沬狀固體。該粗製的 (3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯胺甲醯基-吡洛-1-基]-3，5-二氮氧基-庚烧酸，t-丁基脂可不需純化而在接下來的步驟中繼續，或選擇性地，可以矽膠的短暫管柱色 15 層分析來分離，以乙基醋酸-庚烧混合物來洗漫。HPLC分析（YMC ODS AQ S5 ; 1亳升/分鐘；30°C ; 254奈米： CH3CN/H20 w/· 1% 甲酸，60 : 40(0-5分鐘）至 100 : 0(15-22 分鐘）至60 : 40(25分鐘）顯示出一順：反為6 : 1之比例 tR(順）=13.9分鐘 tR(反)=13,5分鐘。 21 20 200413358 範例2 異丙基-3-苯基_4_苯胺甲醯基比 (3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基洛-l-基]-3,5-一氫氧基-庚燒酸(Ιν) 5 該粗製的(3R，5R)-7'[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基_4_ 苯胺甲醯基♦各小基卜3,5_二氯氧基.庚烧酸，卜丁基脂 (VI-A)係使用ii§_K0H/Me0H/水來轉變成酸，接著以催化劑HCL在甲苯内内酯化。對掌性1^]尤分析（手性柱〇尸；工

亳升/分鐘；6(TC ; 254奈米；2〇% IpA:己烷)tR(3R，5R)=26 97 分鐘 /tR(3S，5S)=33.8 分鐘 /tR(3R，5S)=38.1 分鐘 /tR(3S，5R)= 10 61.0分鐘）顯示該順同分異構物的一光學純度值為，偏向該(R，R)結構。所有的發表刊物、專利、及專利文件係被此參考文獻所包含、好比個別地被參考文獻所包含。本發明已被描述關於數種特定及較佳實施例及技術。然而，應瞭解的是在 15本發明所保有的精神及範圍内可創造出許多的變化及修正。

【圈式簡單說^明】 (無）【圖式之主要元件代表符號表】 (無） 22

Claims

200413358 拾、申請專利範圍： 1. 一種用以製造一具有下式(I)之化合物的方法，其包含：

其中Z 5 (a)在一溶劑中，令一具有下式(II)之化合物與一過渡金屬催化劑、一氫來源，及一驗相接觸，以得一具有下式（III)之化合物： F F

其中 10 R1係被界定成-XR，其中X為Ο、S，或Se，或R1為 N——R2 ^ ，其中R2及R3係個別地為烷基、環烷基、芳烷基， R*3 或芳基，或 R2及 R3共同為-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH(R4)CH2)3-、 -(CH(R4)CH2)4- 、 -(CH(R4)-CH2)2-CH(R4))- 、 23 200413358 -(ch(r4)-ch2)3-ch(r4))-、-ch2-ch2-a-ch2-ch2-、 CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-、CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)，其中R4為從一到四個碳原子的烷基，A為0、S，或 NH或NR，其中R係被界定為烷基、芳基、芳烷基，或 5 雜芳基； (b)利用鹼，將式(III)化合物轉換為一個式(iv)化合物，其中R1如上所界定者；

(c)在一溶劑中，令該式(IV)化合物與一酸相接觸， 10 以得一個式⑴化合物。 2·如申請專利範圍第][項的方法，其中在步驟(&)之接觸中包含在一溶劑中，將該式⑴化合物、甲酸、鹼基及過渡金屬催化劑予以混合，以形成一同質或一異質的混合物，其中该溶劑一無水或水性的極性非質子、極性質 15 子’或非極性溶劑，該溶劑係選自於丙酮、戊⑥、己烧、甲乙酮、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、乙醚、二氣甲烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、水或是此等之混合物或組合物。 3·如申請專利範圍第涓的方法，其中在式(π)或⑽之化 20 合物中，Rl係被界定為，其中X為0，及R為炫基、 24 200413358 ，其中在式(II)或(III)之化其中X為Ο，及R為烷基。，其中在式(II)或(III)之化環烷基、芳烷基、芳基，或雜芳基。 4·如申請專利範圍第1項的方法，置中 0物中，R係被界定為_XR，其中X為〇， 5.如申請專利範圍第i項的方法，1 曰物中 ’ R 為〇Me、〇Et，或。 6·如申請專利範圍第1項的方法，其中在步驟⑷中，該過渡至屬催化劑是由Ir、Ru或Rh所衍生而來，且由一過渡金屬催化劑先驅物所製造，此先驅物係選擇自[二氯 -(^衣辛二烯)]釕(η)募聚物、[Ruci2苯]2、[ruci2對異丙基甲苯]2、[RuCl2三甲基苯]2、[二溴-(1,5-環辛二烯)] 釘（11)二聚物、[雙-(2-丙烯）環辛-1，5·二烯]釕（II)複合物、五甲基環戊二烯基銥(III)氯化二聚物，及五甲基環戊二稀基铑(III)氯化二聚物及一對掌性且非消旋性配位體’此配位體是由正腎上腺素或化合物7或8所選擇而來的一對掌性二胺配位體或一對掌性胺基醇配位體 Hy R3

Ο

H2I 7·如申請專利範圍第1項的方法，其中在步驟(a)中，該過渡金屬催化劑為釕、[N-[(lR，2R)-2-(胺基-/cN)-l，2-二苯基乙基]-4-甲苯磺醯胺基-/c N]]氯[(1，2,3,4,5,6-W >1，3,5-三甲笨]_。 8·如申請專利範圍第1項的方法，其中在步驟(a)之氫來源 25 200413358 係選擇自於甲酸、甲酸銨及異丙醇，步驟(a)之鹼基係選擇自於三乙胺、三甲胺、乙基二甲胺、三正丙胺、二異丙基乙胺、一氪雜二ί哀[5·4·〇]十一稀(DBU)、洛提二烯(lutidine)、三曱基吡啶、4-二甲基胺基甲基吡啶、二 5 異丙胺、三正丁胺、4-甲基嗎琳、六氫α比σ定及σ比洛。定。

9·如申請專利範圍第1項的方法，其中步驟(a)之溶劑内，式（II)化合物的濃度為約0.2莫耳濃度至約〇·6莫耳濃度，及所使用的各個式(II)化合物的莫耳當量為約丨；該氫來源、遠驗基，及該過渡金屬催化劑的濃度為： 10 式(II)化合物約1當量；氫來源約2·0至約2.5當量；胺基約4·〇至約5.0當量；及過渡金屬催化劑約〇·〇5至約2莫耳百分比。 10·如申請專利範圍第1項的方法，其中步驟(a)之溶劑内， 15 式（Π)化合物在溶劑内的濃度為約0.35莫耳濃度至0.45

莫耳濃度’以及所使用的各個式(Η)化合物的莫耳當量為約1 ;該氫來源、該鹼基，及該過渡金屬催化劑的濃度為·· 式(II)化合物約1當量； 2〇氫來源約2·1至約2·4當量；胺基約4.1至約4·8當量；及過渡金屬催化劑約1莫耳百分比。 11·如申凊專利範圍第1項的方法，其中步驟(a)之反應溫度為約〇C至約50°C，步驟(a)之反應壓力為約〇·9至約1.1 26 200413358 大氣壓力，及步驟(a)之反應時間為約6至約24小時。 12. 如申請專利範圍第1項的方法，其中步驟(a)之反應溫度為約20°C至約30°C，步驟⑷之反應壓力為約0.95至約 1.05大氣壓力，及步驟⑷之反應時間為約12至約18小 5 時。 13. 如申請專利範圍第1項的方法，其中步驟(a)包含在一溶劑中，令式(V)化合物與一過渡金屬催化劑、一氫來源、和一鹼基接觸，以得一個具有下式(VI)之化合物：

其中R”係被界定為Me、Et、或t-Bu。 27 200413358 柒、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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