CN107001312A - 通过非均相金属催化由醛或酮合成酰胺和胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用非均相金属催化剂和胺给体由醛或酮首先温和和有效合成伯胺和酰胺。在一锅中，羰基与该胺给体组分之间的初始非均相金属催化的反应之后加入合适的酰化剂组分。因此，本发明提供了酰胺的新的一锅三组分催化合成。此外，酶催化的整合允许分别由醛和酮底物的环境友好的一锅助催化合成酰胺。该过程可以应用于由香兰素或香草醇的助催化一锅三组分合成辣椒碱及其类似物。它还可以应用于非对称合成。在本发明中，公开了对于从酮的非对称合成光学活性的酰胺的新的助催化还原性胺化/动态动力学拆分(dkr)次序。此外，施行催化还原性胺化/动力学拆分(kr)次序由起始酮产生了相应的光学活性的酰胺产物和具有相反空间化学的光学活性的伯胺产物。

Description

通过非均相金属催化由醛或酮合成酰胺和胺
发明领域
本发明涉及通过使用非均相金属催化剂体系将醛或酮转化成胺酰胺的环境友好的方法。本发明进一步涉及通过使用用于进行胺化的胺给体和合适的用于进行酰胺化的酰基给体将醛或酮一锅转化成酰胺。该催化三组分转化还可以用于非对称合成。
发明背景
胺和酰胺对于生产精细化学品和药物来说是有用的和非常有价值的化合物。就此而言，还原性胺化是在天然和合成化学中由羰基化合物制备胺的最有用的和通用的转化之一。在有机合成中，由于醛或酮可以在一步中直接转化为相应的伯或仲烷基胺，不需要分离中间体亚胺或羟基胺，因此它是由吸引力的[1]。此外，烷基胺产物由于它们作为药物和农业化学的有价值的合成子[2]以及在化学工业、材料科学和生物技术中的应用[3,4]的通用性而是重要的。
刘卡特反应为醛或酮通过甲酰胺、甲酸铵或甲酸与甲酰胺的还原性胺化的经典过程[5]。然而，它有一些缺点(例如需要高温150-240℃)，导致高能量消耗和生产成本提高，形成N-甲酰基衍生物，伯胺合成的低化学选择性和长反应时间。这里，反应混合物对高温的长时间暴露不可避免地导致组分的显著热分解，从而降低了产物收率，以及难以分离和纯化。此外，生产成本提高。因此，大多数目前的用于合成伯胺的还原性胺化工序现在只能作为分开胺化和还原反应的两个步骤组合来进行。这些两步骤工序经常花费与传统的刘卡特反应一样多的时间。因此，有证据表明，对用于这种经典反应的优选在环境友好的条件下进行的快速和廉价的方法有迫切需求。
过渡金属催化剂已用于在刘卡特型还原性胺化下的伯胺的合成，例如Rh、Ru和Ir[6]。值得注意的是，将Pd/C用作催化剂导致羰基底物还原成相应的亚甲基衍生物[7]。然而，钯有争议地为最有力和通用的过渡金属催化剂之一，其可以用于多种有机转化和固定化在各种非均相载体上[8]。这还能带来有效的再循环，从而还有经济和环境优势。就此而言，我们最近开发了将非均相钯催化剂与简单手性胺助催化剂组合的合成方法[9]。
然而，如从以上可以看到的，利用刘卡特型条件和非均相钯催化剂从醛或酮有效合成伯胺的新的选择性方法(方案1)是有高度挑战性的。有一系列的化学选择性问题需要考量。例如，醛1可以被还原成期望的胺2、二烷基胺2’、烷烃3或醇4。而且，醛底物可以低聚或聚合。对于酮来说也存在这样的情况。
方案1
一锅多组分反应在生物和化学体系中具有重大的重要性[10]。它还是绿色化学的一部分[10b]。近来公开了使用涉及非均相催化剂的多催化剂体系的对这些类型反应的催化[11]。基于此，可开发出新的一锅三组分转化，用于从醛、甲酸铵和合适的酰基给体起始直接形成酰胺。这里，原位产生的胺的酶催化的直接酰胺化与未修饰的酸的整合会是有吸引力的[11b]。尤其是，朝向天然产品的全合成的应用是期望的目标。
例如，合成辣椒碱6a和辣椒碱(capsaicin)6b是刺鼻的天然存在的酰胺，它们最早从7500BC就成为美洲人食物的一部分(辣椒)。它们活化TRPV1受体[12a,b]，并且近来报道了由它们诱发的多种生理和生物活性[12]。因此，辣椒碱及其相似物的合成可通过以下方式实现：由醛1使用非均相金属催化剂合成初始有效的伯胺2，然后与酰基氯反应以形成最终产物6。或者，酰胺化可以通过胺2与不同酸衍生物之间的酶催化的反应完成。
所述技术的另一应用是其采用非对称合成。这里，使用相同的策略和合适的条件将酮转化成相应的手性酰胺。酶/非均相金属催化的步骤，取决于反应条件的选择，可将酮通过非对称合成转化成为相应的光学活性的酰胺或该酰胺和具有相对的绝对立体化学的光学活性的胺。
本发明的目的
本发明的第一目的是由醛和酮合成酰胺。
本发明的第二目的是由香兰素或香兰醇及它们的衍生物起始全合成辣椒素(capsaicinoid)。
本发明的第三目的是醛或酮到酰胺的直接原位转化，这是由起始醇的催化氧化引起的。
本发明的第四目的是由醛和酮合成胺。
本发明的再进一步的目的是提供从环境和健康因素来看是有利的前述种类的方法。
发明概述
本发明基于使用非均相金属催化剂体系，其可以利用合适的胺给体和还原剂将醛或酮转化成胺(根据方案2)。
方案2
本发明的另一方面是使用非均相金属催化剂体系，其当与酰基给体整合时在存在胺给体和还原剂时可以分别地依次或在一锅中将醛或酮转化成酰胺(根据方案3)。
方案3
本发明的另一方面是使用非均相金属催化剂体系，其当与另一催化体系(例如酶催化剂)整合时可以分别地依次或在一锅中将醛和酮转化成酰胺(根据方案2)。
本发明的另一方面是使用非均相催化剂体系，其当与其它催化体系(例如非均相金属、均相和有机催化剂)整合时可以分别地依次或在一锅中经由产生的醛或酮将醇成转化胺和酰胺(根据方案2)。
本发明的另一方面是由香兰素或香草醇及它们的衍生物起始使用非均相金属催化剂、合适的胺给体、还原剂和酰基给体合成辣椒素及类似衍生物(根据方案3)。
本发明的另一方面是使用非均相金属催化剂体系，其当与另一催化体系(例如酶催化剂)整合时，可以将酮转化成光学活性的手性酰胺(根据方案4)。
方案4
本发明的另一方面是使用非均相金属催化剂体系，其当与另一催化体系(例如酶催化剂)整合时，可以将酮转化成光学活性的手性胺和酰胺(根据方案5)。
方案5
本发明的第一目的通过包括以下步骤的转化醛或酮的方法得以实现：
提供醛或酮，
将所述醛或酮转化成胺，
将该胺转化成酰胺，
其中转化成胺和/或酰胺由非均相金属催化剂催化。
在本发明进一步优选的实施方案中，所述转化为一锅合成。优选地，所述转化以一锅进行，没有任何中间体纯化。
在本发明的优选的实施方案中，醛具有式其中R选自取代的或未取代的烷基、环烷基、芳基、肉桂基和杂环基。
在本发明进一步优选的实施方案中，酮具有式其中R和R1选自取代的或未取代的烷基、环烷基、芳基和杂环基。
在本发明进一步优选的实施方案中，非均相金属催化剂为非均相钯(Pd)催化剂，优选为Pd(0)催化剂，更优选为Pd(0)纳米颗粒催化剂。
在本发明进一步优选的实施方案中，非均相钯催化剂选自Pd0-AmP-MCF(钯(0)-氨基丙基-介孔泡沫)和Pd0-AmP-CPG(钯(0)-氨基丙基-可控孔度玻璃)。
在本发明进一步优选的实施方案中，将所述醛或酮转化成胺的步骤在胺给体和还原剂存在下由非均相金属催化剂催化。
在本发明进一步优选的实施方案中，胺给体选自：
甲酸铵(HCO2NH4)或其衍生物，和
胺。
在本发明进一步优选的实施方案中，还原剂选自：
甲酸铵(HCO2NH4)或其衍生物，
甲酸，和
H2。
在本发明进一步优选的实施方案中，甲酸铵(HCO2NH4)为胺给体和还原剂。
在本发明进一步优选的实施方案中，将所述醛或酮转化成胺的步骤在至少22℃，优选在60-100℃的温度进行，其中将有机溶液用作溶剂。
在本发明进一步优选的实施方案中，将该胺转化成酰胺的步骤在酰基给体存在下进行，其中所述酰基给体为选自以下的酰化剂：酸、酯、烷基乙烯酮二聚物、酰基氯和酸酐。
在本发明进一步优选的实施方案中，将该胺转化成酰胺的步骤由非均相金属催化剂和/或酶催化。
在本发明进一步优选的实施方案中，将该胺转化成酰胺的步骤由非均相金属催化剂和酶催化。
在本发明进一步优选的实施方案中，将所述醛或酮转化成胺的步骤由Pd0-AmP-MCF或Pd0-AmP-CPG催化，其中将该胺转化成酰胺的步骤在酰基给体存在下由Pd0-AmP-MCF和酶催化。
在本发明进一步优选的实施方案中，酶选自脂酶和胺转氨酶(ATA)，其中脂酶优选为脂酶B，更优选脂酶为CALB(南极假丝酵母(Candida antarctica)脂酶B)，和其中胺转氨酶优选选自ATA-117，ATA-113和CV-ATA(紫色色杆菌(Chromobacterium violacum)ATA)。
在本发明进一步优选的实施方案中，酶为脂酶，优选为脂酶B，更优选脂酶B为CALB(南极假丝酵母(Candida antarctica)脂酶B)。
在本发明进一步优选的实施方案中，脂酶B固定化在大孔阴离子树脂上。
在本发明进一步优选的实施方案中，酶为ATA，优选选自ATA-117，ATA-113和CV-ATA(紫色色杆菌(Chromobacterium violacum)ATA)，更优选为(R)-选择性ATA或(S)-选择性ATA。
在本发明进一步优选的实施方案中，
将所述醛或酮转化成胺的步骤由Pd0-AmP-MCF或Pd0-AmP-CPG催化，和其中将甲醇或甲苯用作溶剂，
将该胺转化成酰胺的步骤在酰基给体存在下由Pd0-AmP-MCF和酶催化，其中酶优选选自脂酶和ATA，和其中
将甲苯用作溶剂。
在本发明进一步优选的实施方案中，
将所述醛或酮转化成胺的步骤由Pd0-AmP-MCF或Pd0-AmP-CPG催化，和其中将甲苯用作溶剂，
将该胺转化成酰胺的步骤在酰基给体存在下由Pd0-AmP-MCF和脂酶B催化，和其中
将甲苯用作溶剂。
在本发明进一步优选的实施方案中,
将所述醛或酮转化成胺的步骤包括以下步骤：将酮或醛与甲酸铵和Pd0-AmP-MCF或Pd0-AmP-CPG在甲苯中混合，和接下来在至少22℃，优选在60-100℃的温度搅拌至少1小时，和其中反应进行至少1小时，优选1.5-7小时，更优选2.5-3.5小时,
将该胺转化成酰胺的步骤包括以下步骤：
添加脂酶B和任选的添加剂，其中添加剂优选为分子筛，其中分子筛的直径优选为
添加酰基给体，其中酰基给体优选为酸，和
在至少22℃，优选在60-100℃的温度混合至少1小时，优选36小时。
在本发明进一步优选的实施方案中,
将所述醛或酮转化成胺的步骤由Pd0-AmP-MCF催化，和其中将甲醇用作溶剂，
将该胺转化成酰胺的步骤在酰基给体存在下由Pd0-AmP-MCF和酶催化，其中酶优选为脂酶B，更优选酶是CALB，和其中
将甲苯在酰胺化步骤中用作溶剂。
在本发明进一步优选的实施方案中，
将所述醛或酮转化成胺的步骤由Pd0-AmP-MCF催化，甲酸铵为该胺给体，甲醇为溶剂，其中反应在至少22℃，优选在60-100℃进行，和其中反应进行至少1小时，优选1.5-7小时，更优选1.5-4.5小时。
将该胺转化成酰胺的步骤在酰基给体存在下由Pd0-AmP-MCF和酶催化，其中酶优选为脂酶B，更优选酶是CALB，和其中
将甲苯在酰胺化步骤中用作溶剂。
在本发明进一步优选的实施方案中，
将所述醛或酮转化成胺的步骤由Pd0-AmP-MCF催化，甲酸铵为所述胺给体，甲醇为溶剂，其中反应在至少22℃，优选在60-100℃进行，和其中反应进行至少1小时，优选1.5-7小时，更优选1.5-4.5小时。
将该胺转化成酰胺的步骤由Pd0-AmP-MCF和脂酶B催化，其中脂酶b优选为CALB，和其中
将甲苯在酰胺化步骤中用作溶剂。
在本发明进一步优选的实施方案中，
将所述醛或酮转化成胺的步骤包括以下步骤：将酮或醛与甲酸铵和Pd0-AmP-MCF在甲醇中混合，和接下来在至少22℃，优选在60-100℃的温度搅拌至少1小时，和其中反应进行至少1小时，优选1.5-7小时，更优选1.5-4.5小时，其中将所述醛或酮转化成胺的步骤优选在N2气氛下进行,
将该胺转化成酰胺的步骤包括以下步骤：
蒸发溶剂，
添加Pd0-AmP-MCF,
添加CALB和任选的添加剂，其中添加剂优选为分子筛或Na2CO3，其中分子筛的直径优选为和其中Na2CO优选为干燥的Na2CO，
在H2气氛下添加甲苯,
在H2气氛下添加酰基给体，和
在H2气氛下混合，优选至少1小时，更优选6、12或16小时。
在本发明进一步优选的实施方案中，
将所述醛或酮转化成胺的步骤包括以下步骤：将酮或醛与甲酸铵和Pd0-AmP-MCF在甲醇中混合，和接下来在至少22℃，优选在60-100℃的温度搅拌至少1小时，和其中反应进行至少1小时，优选1.5-7小时，更优选1.5-4.5小时，其中将所述醛或酮转化成胺的步骤优选在N2气氛下进行,
将该胺转化成酰胺的步骤包括以下步骤：
蒸发溶剂，
添加Pd0-AmP-MCF,
添加CALB和添加剂，其中添加剂优选为分子筛或Na2CO3，其中分子筛的直径优选为和其中Na2CO优选为干燥的Na2CO，
在H2气氛下添加甲苯,
在H2气氛下添加酰基给体，和
在H2气氛下混合，优选至少1小时，更优选6、12或16小时。
在本发明进一步优选的实施方案中，
将所述醛或酮转化成胺的步骤包括以下步骤：将酮或醛与甲酸铵和1mol％Pd0-AmP-MCF在甲醇中混合，和接下来在至少22℃，优选在60-100℃的温度搅拌至少1小时，和其中反应进行至少1小时，优选1.5-7小时，更优选1.5-4.5小时，其中将所述醛或酮转化成胺的步骤优选在N2气氛下进行,
将该胺转化成酰胺的步骤包括以下步骤：
蒸发溶剂，
添加4mol％Pd0-AmP-MCF,
添加CALB和分子筛，其中分子筛的直径优选为
在H2气氛下添加甲苯,
在H2气氛下添加酰基给体，和
在H2气氛下混合，优选至少1小时，更优选6、12或16小时。
在本发明进一步优选的实施方案中，酰基给体为甲氧基乙酸乙酯。
根据前述权利要求1-18和26-32中任一项的方法，在本发明进一步优选的实施方案中，结构式
其中R选自H，烷氧基或烷基，和其中所得酰胺具有结构式
或其中取代基R是相同的以及其中R为H或甲氧基。
在本发明进一步优选的实施方案中，每个R选自H、甲氧基或甲基，以及所得酰胺选自以下酰胺：
在本发明进一步优选的实施方案中，
将酮转化成胺的步骤包括以下步骤：将酮与甲酸铵和Pd0-AmP-MCF在甲醇中混合，和接下来在至少22℃，优选在60-100℃的温度搅拌至少1小时，和其中反应进行至少1小时，优选1.5-7小时，更优选1.5-4.5小时，其中将酮转化成胺的步骤优选在N2气氛下进行,
将该胺转化成酰胺的步骤包括以下步骤：
蒸发溶剂，
添加DIPEA,
添加有机溶剂，优选有机溶剂为二氯甲烷,
添加酰基给体，优选酰基给体为甲氧基乙酰氯，和
混合优选至少1小时，更优选过夜。
在本发明进一步优选的实施方案中，酮具有结构式选自：
其中在该胺化步骤中相应的所得胺具有结构式其选自：
其中以上胺的氨基在酰胺化步骤中用甲氧基乙酰基酰基化，从而酰胺化步骤中的所得酰胺具有式
在本发明进一步优选的实施方案中，
将所述醛或酮转化成胺的步骤包括以下步骤：将酮或醛与甲酸铵和Pd0-AmP-MCF在甲醇中混合，和接下来在至少22℃，优选在60-100℃的温度搅拌至少1小时，和其中反应进行至少1小时，优选1.5-7小时，更优选1.5-4.5小时，优选在N2气氛下,
将该胺转化成酰胺的步骤包括以下步骤：
任选地将混合物放在冰上,
将甲醇添加至所述混合物，
添加ATA和酰基给体，
混合至少1小时，更优选24小时，其中混合优选在黑暗中进行。
在本发明进一步优选的实施方案中，
将所述醛或酮转化成胺的步骤包括以下步骤：将酮或醛与甲酸铵和Pd0-AmP-MCF在甲醇中混合，和接下来在至少22℃，优选在60-100℃的温度搅拌至少1小时，和其中反应进行至少1小时，优选1.5-7小时，更优选1.5-4.5小时，优选在N2气氛下,
将该胺转化成酰胺的步骤包括以下步骤：
将混合物放在冰上,
将甲醇添加至混合物，
添加(R)-选择性ATA或(S)-选择性ATA,
添加酰基给体，其中酰基给体优选为丙酮酸钠。
混合至少1小时，更优选24小时，其中混合优选在黑暗中进行。
当以上公开的优选的转化用结构式的醛进行时，本发明的第二目的得以实现，其中R选自以下取代基之一：
在优选的实施方案中，酰基给体为结构式的酸。
在进一步优选的实施方案中，R1选自以下取代基之一：
在进一步优选的实施方案中，所得产物为结构式的酰胺。
在进一步优选的实施方案中，所得产物为分别具有以下结构式的合成辣椒碱、辣椒碱或苯基辣椒碱：
当醛或酮是通过使醇与Pd0-AmP-CPG在存在O2时反应提供时，本发明的第三目的得以实现，其中所述醇选自伯醇、仲醇和羟醛。优选所述醇为香草醇，更优选所述醇为衍生自木质素的香草醇。
本发明的第四目的通过本发明的第一目的的以上优选的实施方案中公开的将所述醛或酮转化成胺的步骤得以实现。
详细说明
本发明涉及将醛或酮转化成胺或酰胺的方法。该方法包括以下步骤：(i)提供醛或酮，(ii)将所述醛或酮转化成胺，和(iii)将该胺转化成酰胺。转化成胺化合物，以及转化成酰胺化合物，由非均相金属催化剂催化。该方法的优点之一是其为一锅合成。
该转化方法中使用的醛可具有式其中R选自取代的或未取代的烷基、环烷基、芳基、肉桂基和杂环基。
可使用的酮具有式其中R和R1选自取代的或未取代的烷基、环烷基、芳基和杂环基。
非均相金属催化剂可为非均相钯(Pd)催化剂，例如Pd(0)催化剂或Pd(0)-纳米颗粒催化剂。优选的非均相钯催化剂为Pd0-AmP-MCF(钯(0)-氨基丙基-介孔泡沫)和Pd0-AmP-CPG(钯(0)-氨基丙基-可控孔度玻璃)。
醛或酮转化成胺在胺给体和还原剂存在下由非均相金属催化剂催化。所述胺给体可以为(i)甲酸铵(HCO2NH4)或其衍生物，或(i)胺。所述还原剂可以选自(i)甲酸铵(HCO2NH4)或其衍生物，(ii)甲酸，或(iii)H2。在优选的实施方案中，甲酸铵为所述胺给体以及所述还原剂。
将所述醛或酮转化成胺的反应步骤在至少22℃的温度进行。当温度为60-100℃时实现最佳收率。有机溶剂例如甲醇或甲苯可用于该胺化步骤。
将该胺转化成酰胺的反应步骤在酰基给体存在下进行。酰基给体可为选自酸、酯、烷基乙烯酮二聚物、酰基氯和酸酐的酰化剂。酰胺化步骤可通过非均相金属催化剂和/或酶催化。
优选地，将所述醛或酮转化成胺的步骤由Pd0-AmP-MCF或Pd0-AmP-CPG催化，而将该胺转化成酰胺的步骤在酰基给体存在下由Pd0-AmP-MCF和酶催化。所述酶可为脂酶或胺转氨酶(ATA)。脂酶B例如CALB(南极假丝酵母(Candida antarctica)脂酶B)是特别优选的。此外，还可使用固定化在大孔阴离子树脂上的脂酶B。所述胺转氨酶优选选自ATA-117，ATA-113和CV-ATA(紫色色杆菌(Chromobacterium violacum)ATA)。另外，(R)-选择性ATA或(S)-选择性ATA可以用于制备光学活性的手性胺。
以下实施例提供了由醛和酮以及由醇制备胺和酰胺的各种方法。
总体实验条件
化学品和溶剂为从商业供应商购买的分析纯(puriss p.A.)或是通过标准技术纯化的。商业试剂购买后直接使用，没有任何进一步纯化。
铝片硅胶板(Fluka 60F254)用于薄层色谱法(TLC)，和化合物通过用UV光(254nm)辐照或通过用磷钼酸(25g)的溶液、Ce(SO4)2·H2O(10g)、浓H2SO4(60mL)和H2O(940mL)处理然后加热来可视化。产物的纯化通过快速柱色谱法使用硅胶(Fluka 60，粒度0.040-0.063mm)来进行。
Pd0-AmP-MFC(8.25wt％Pd)和Pd0-AMP-CPG(2.05wt％Pd)催化剂根据之前报告的工序制备。
在Thermo Fisher Nicolet 6700FT-IR光度计上记录红外(IR)光谱，max以cm-1表示。波带表征为宽(br)，强(s)，中等(m)，或弱(w)。在Bruker Avance(500MHz)光谱仪上记录1H NMR谱。化学位移从四甲基硅烷以ppm记录，得自不完全氘掺入的溶剂共振作为内部标准(CDCl3：δ7.26ppm)。数据记录如下：化学位移，多重态(s＝单重峰，d＝二重峰，q＝四重峰，br＝宽，m＝多重峰)，和偶联常数(Hz)，积分。在Bruker Avance(125.8MHz或100MHz)光谱仪上记录13C NMR谱，其中完全质子去偶、化学位移由四甲基硅烷以ppm，并且溶剂共振作为内部标准(CDCl3：δ77.16ppm)。在Agilent 6520Accurate-Mass Q-TOF LC/MS(正模式)上进行高分辨率质谱。
实施例1–筛选非均相金属催化剂
初始筛选研究通过使用香兰素1a作为模型底物来进行。香兰素可以由可再生资源木质素制备。在存在如表1中所示的不同钯催化剂下，将甲酸铵(HCO2NH4)用作胺给体和还原剂。
表1-还原性胺化反应的优化。
[a]通过粗反应混合物的1H-NMR分析确定。[b]反应用分子筛进行。[c]6.6mol％催化剂
例如，在甲苯中在室温下存在钯(0)-氨基丙基-介孔泡沫(Pd0-AmP-MCF，5mol％)时，醛1a以差的化学选择性转化成期望的胺2a，并且有显著量的6a(条目1)。提高温度显著地加速反应，并且将化学选择性朝向胺2a形成转化(条目3-5)。当采用钯(0)-氨基丙基-可控孔度玻璃(Pd0-AmP-CPG)作为催化剂时也是如此(条目7)。使用其它市售非均相和均相Pd催化剂得到低的化学选择性(条目9-11)。此外，使用均相Pd(PPh3)4作为催化剂或不存在钯源时进行反应的相同次序没有得到胺2a(仅检测到起始原料，条目2和6)。
筛选的总体工序：
在N2气氛下向含有该Pd0-催化剂(5mol％)和甲酸铵(37.8mg，0.6mmol，3.0当量)的微波炉小瓶中加入固体香兰素1a(0.2mmol，1.0当量)。接着，在室温下加入甲苯(1mL)。然后将温度设定为表1中所示的，并且在N2气氛下搅拌反应混合物。在表1中所示的时间后，粗反应混合物通过Celite使用CHCl3(10mL)作为洗脱剂过滤并蒸发。将粗材料通过硅胶快速柱色谱法纯化。NMR-收率的NMR样品通过从反应混合物取出0.05mL的少量样品，通过Celite使用CDCl3(1.5mL)作为洗脱剂过滤以及三甲基苯作为内部标准来制备。
实施例2–胺的合成
当得到实施例1中的这些结果时，研究使用Pd0-Amp-MCF或Pd0-Amp-CPG(6.6mol％)作为非均相催化剂的一系列醛的催化胺化的范围。将甲酸铵(3当量)用作胺给体和还原剂。反应在80℃在甲苯中进行，结果示于表2中。
表2–制备胺的实例
[a]纯2的分离收率。[b]使用三甲基苯作为内部标准的1H-NMR收率。[c]6.6mol％催化剂。[d]1(0.4mmol)。
反应是高度化学选择性的，并且多种醛转化成了相应的胺和甘氨酸衍生物2a-2l。(55-93％收率，表2)。注意，当将脂族醛用作底物时转化是化学特异性朝向胺2-形成。天然产品的全合成是高度期望的目标。这里，合成辣椒碱3a和辣椒碱3b是刺鼻的酰胺，它们最早从7500BC就成为美洲人食物的一部分(辣椒)。它们活化TRPV1受体，并且近来报道了由它们诱发的多种生理和生物活性。根据方案6，它们可经由非均相金属/酶还原性胺化/酰胺化或需氧氧化/还原性胺化/酰胺化顺序组装。
方案6
胺合成的总体工序：
在N2气氛下向含有Pd0-催化剂(Pd0-AmP-MFC，13.4mg，0.01mmol，8.25wt％，5mol％)或(Pd0-CPG，74.0mg，0.013mmol，2.05wt％，6.6mol％)和甲酸铵(37.8mg，0.6mmol，3.0当量)的微波炉小瓶加入固体1(0.2mmol，1.0当量)。接着，在室温下加入甲苯(1mL)。如果醛底物为液体，则在加入甲苯后加入它。然后升高温度，并在N2气氛下在80℃搅拌反应混合物持续表2中所示的时间。在纯化产物前，将粗反应混合物通过Celite使用CHCl3(10mL)作为洗脱剂过滤并蒸发。将粗材料通过硅胶快速柱色谱法纯化以得到相应的胺2。NMR-收率的NMR样品通过从反应混合物取出0.05mL的少量样品，通过Celite过滤使用CDCl3(1.5mL)作为洗脱剂以及三甲基苯作为内部标准来制备。己-1-胺2d，呋喃-2-基甲胺2h和丙-1-胺2j通过Novozyme 435直接酰基化成相应的酰胺，然后通过硅胶柱色谱法分离(参见表2)。
实施例3–还原性胺化/酰胺化催化顺序
当得到实施例1中的这些结果时，开发了使用固定化在的大孔树脂的市售南极假丝酵母(Candida antarctica)脂酶B(Novozyme-435，CALB)作为助催化剂，醛1a，HCO2NH4和壬酸4a之间的一锅助催化反应。选择CALB作为催化剂是由于其酰化2a的能力。一锅助催化次序使用Pd(0)-纳米颗粒和酶催化剂体系得到了高收率(74％)的合成辣椒碱3a。然而，如果没有所述酶或所述Pd催化剂，就没有酰胺3a形成。因此，所述酶和所述Pd-催化剂在原位酰胺化步骤期间协同操作。助催化一锅系列转化顺序的范围和辣椒碱3b和“苯基辣椒碱”3c的全合成接着如表3中所示研究。
表3.还原性胺化/酰胺化催化顺序。
[a]纯产物6的分离收率。[b]Pd0-AmP-CPG(6.6mol％)作为催化剂。[c]起始酸4b(Z：E＝85：15)。[d]100％转化成2d和3f(50：50比率)。
助催化一锅全合成是高度化学选择性的，并在一步纯化后分别以73和78％的总体收率得到相应的有价值的3b和3c。此外，协同非均相Pd和脂酶催化的原位酰胺化步骤容许醛组分以及官能化酸的芳族、杂环和脂族取代基，得到大多情况下为好到高的总体收率的3a-3d(两个原位步骤)。这里，观察到了明确的CALB关于原位产生的胺底物和酰胺给体的底物特异性。例如，与正己胺2d相比，酸4a为对于中间体香草胺2a来说更好的给体(条目1和7)。发现长链炔官能化的脂肪酸4b对于所述酶来说是非常好的给体。在0.5g尺度的1a进行助催化一锅还原性胺化/酰胺化系列反应提供良好收率的3a(51％，0.5g)。
还原性胺化/酰胺化催化顺序的总体工序。
将含有1(0.2mmol，1.0当量)、甲酸铵(37.8mg，0.6mmol，3.0当量)和Pd0-催化剂(Pd0-AmP-MFC，13.4mg，0.01mmol，8wt％，5mol％)或(Pd0-CPG，74.0mg，0.013mmol，6.6mol％)在甲苯中(1mL)的溶液的微波炉小瓶在下N2条件下在80℃搅拌持续表3中所示的时间。之后，将分子筛酸4(0.2mmol，1.0当量)和脂酶(120mg/mmol)加入反应混合物，并在80℃搅拌36h。将粗反应混合物通过Celite使用CHCl3(10mL)作为洗脱剂过滤并蒸发。将粗材料通过硅胶快速柱色谱法纯化以得到如表3中所示的相应的酰胺3。所述脂酶优选为固定化在大孔阴离子树脂上的Novozyme-435。
大规模总体工序：在含有1a(500mg，3.28mmol，1.0当量)、甲酸铵(620mg，9.84mmol，3.0当量)和Pd0-AmP-MCF催化剂(219.7mg，0.16mmol，8wt％，5mol％)在甲苯中(16.4mL)的溶液的烧瓶中在下N2条件下在80℃搅拌3h。之后，将分子筛酸4(3.28mmol，1.0当量)和脂酶(120mg/mmol)加入反应混合物，并在80℃搅拌40h。将粗反应混合物通过Celite使用CHCl3(10mL)作为洗脱剂过滤并蒸发。将粗材料通过硅胶快速柱色谱法纯化。最终产物3a以51％收率(491mg，1.7mmol)分离。
实施例4-需氧氧化/还原性胺化/酰胺化催化顺序
还开发了如方案7中所示的从醇底物5a起始的助催化需氧氧化/还原性胺化/酰胺化顺序。注意，使用多催化剂体系将醇5a以一锅方式(49％收率)转化成合成辣椒碱3a。
方案7
需氧氧化/还原性胺化/酰胺化催化顺序的总体工序
向含有醇5a(0.2mmol，1.0当量)和Pd0-AmP-CPG(10.1mg，0.002mmol，1mol％)在干燥甲苯(0.25mL)中的溶液的微波炉小瓶连接O2球囊。在80℃搅拌反应混合物16h后，将HCO2NH4(37.8mg，0.6mmol，3.0当量)、Pd0-AmP-MFC(10.8mg，0.008mmol，8wt％，4mol％)和甲苯(0.75mL)在N2条件下加入，并将反应混合物在80℃搅拌2.5h。接着，将分子筛酸4a(0.2mmol，1.0当量)和脂酶(120mg/mmol)加入反应混合物，将其在80℃搅拌40h。将粗反应混合物通过Celite使用CHCl3(10mL)作为洗脱剂过滤，接着在减压下浓缩。将粗材料通过硅胶快速柱色谱法纯化。
实施例5–由酮合成胺
将酮(0.2mmol，1.0当量)在CH3OH(0.3mL)中的溶液在N2条件下加入含有甲酸铵(126mg，2mmol，10.0当量)和Pd0-纳米催化剂(Pd0-AmP-MFC，2.69mg，0.002mmol，8wt％，1mol％)的微波炉小瓶，并在70℃搅拌1-3h。接着，将反应混合物冷却至室温，并加入饱和NaHCO3水溶液(0.3mL)。用CH2Cl2萃取水层5次(0.3X 5mL)。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗材料通过硅胶快速柱色谱法纯化，获得相应的胺。
实施例6-酮的催化还原性胺化
开发了酮1以及HCO2NH4的非均相Pd(0)纳米颗粒催化的还原性胺化以得到手性伯胺。广泛的条件筛选表明，苯乙酮1m的Pd0-Amp-MCF催化的还原性胺化得到在甲苯中的作为主要产物的相应的醇5m。当转化在MeOH中以降低的和优化的催化剂加载量进行时，化学选择性变成2m(表4)。因此，采用这样的条件研究酮1的催化还原性胺化(表4)。
表4.酮1底物范围。
[a]通过粗反应混合物的1HNMR分析确定。[b]纯外消旋体3的分离收率。
催化转化表现出高化学选择性，并且在胺2的原位酰胺化后，相应的外消旋酰胺3以高收率分离。
酮的催化还原性胺化的总体工序。将含有1(0.2mmol，1.0当量)、HCO2NH4(37.8mg，2mmol，10.0当量)和Pd0-纳米催化剂(Pd0-AmP-MFC，2.68mg，0.002mmol，8wt％，1mol％)在MeOH(0.3mL)中的溶液的小瓶在N2气氛下70℃搅拌表4中所示的时间。接着，将溶剂蒸发，将DIPEA(N,N-二丙基乙胺，0.052mL，0.3mmol，1.5当量)在干燥二氯甲烷(2.0mL)中的溶液，以及然后的甲氧基乙酰氯(0.4mL，0.51mmol/mL，1当量)加入用Ar吹洗的小瓶。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物通过具有CH2Cl2(2.5mL)的Celite过滤，并在减压下除去所述溶剂。外消旋α-甲氧基-乙酰胺3接着通过硅胶快速柱色谱法分离。
实施例7–还原性胺化/kr催化顺序
利用实施例6中的这些结果，测试非均相金属/酶非对称顺序催化策略。首先研究非均相金属/酶助催化的还原性胺化/kr次序(方案8)。
方案8
这里，将酯7用作酰基给体，因为之前它已显示出通过CALB的活性位点中的氢键活化而改进胺的酰基化率。近来报道了使用Pd-纳米颗粒并组合CALB作为助催化剂用于仲胺的dkr。因此，在存在Pd-催化剂时，我们也可期待这种类型的方法，而不是kr。催化次序一锅进行，酮1m和1n以36％和25％总体分离收率转化成相应的酰胺(R)-3m和(R)-3n，分别有97和92％的对映体过量。当>76％的所述酮1m转化成2m时，接着通过助催化酰胺化将其大约50％转化成酰胺(R)-3m。因此，催化次序的最终转化根据动力学拆分步骤进行。Pd0-Amp-MCF催化剂的存在对于酰胺化发生来说是必要的，因为此时Pd0-Amp-MCF还作为助催化剂操作将过量的甲酸转化成如上所述的H2、CO2和H2O。
还原性胺化/kr催化顺序的总体工序。在含有1(0.2mmol，1.0当量)、HCO2NH4(37.8mg，2mmol，10.0当量)和Pd0-纳米催化剂(Pd0-AmP-MFC，2.68mg，0.002mmol，8wt％，1mol％)在MeOH(0.3mL)中的溶液的小瓶中，在N2气氛下在70℃搅拌表4中所示的时间。接着，将所述溶剂蒸发，并将Pd0-Pd0-AmP-MFC(5.4mg，0.008mmol，8wt％，2mol％)、Novozyme-435(50mg/mmol)和分子筛(100mg)加入含有胺产物的小瓶。将小瓶抽空三次并再填充H2。将干燥甲苯(0.6mL)加入小瓶，并将混合物在70℃加热，然后添加甲氧基乙酸乙酯(47μL，0.4mmol)，并搅拌6h。接着，将粗反应混合物通过Celite使用CHCl3(10mL)作为洗脱剂过滤并蒸发。将粗材料通过硅胶快速柱色谱法纯化。
实施例8-还原性胺化/dkr催化顺序
利用实施例7中的这些结果，开发了非均相金属/酶助催化的还原性胺化/dkr次序(方案9)。从文献中可知，添加H2气体可以促进动态动力学拆分步骤期间的胺2的外消旋化。因此我们提高了Pd催化剂加载量并在之后到2的催化还原性胺化完成后加入H2(方案9)。助催化反应顺序以良好的总体收率组装了相应的酰胺(R)-3，其中来自酮1的高对映体过量。
方案9.(a)从1的分离总体收率。(b)12h。(c)Na2CO3代替分子筛20h。(d)16h。
还原性胺化/dkr催化顺序。将含有1(0.2mmol，1.0当量)、HCO2NH4(37.8mg，2mmol，10.0当量)和Pd0-纳米催化剂(Pd0-AmP-MFC，2.68mg，0.002mmol，8wt％，1mol％)在MeOH(0.3mL)中的溶液的小瓶在N2气氛下在70℃搅拌表4中所示的时间。接着，将所述溶剂蒸发和将Pd0-纳米催化剂(Pd0-AmP-MFC，10.72mg，0.008mmol，8wt％，4mol％)、Novozyme-435(50mg/mmol)和添加剂(分子筛(100mg)或干燥Na2CO3(20mg)]加入含有胺产物的小瓶。将小瓶抽空三次并再填充H2。将干燥甲苯(0.6mL)加入小瓶，并将含有H2的球囊连接到小瓶。将混合物在70℃加热，然后添加甲氧基乙酸乙酯(47μL，0.4mmol)，并搅拌该方案中所示的时间。接着，将粗反应混合物通过Celite使用CHCl3(10mL)作为洗脱剂过滤并蒸发。将粗材料通过硅胶快速柱色谱法纯化。
实施例9-还原性胺化/kr催化顺序
开发了使用Pd0-Amp-MCF和转氨酶(ATA，EC 2.6.1.18)作为催化剂的组合的非均相金属/酶助催化的还原性胺化/动力学拆分次序(方案10)。一锅催化次序是成功的，由酮1和甲酸铵分别组装了相应的胺(S)-2或(R)-2，并且高对映体过量。
方案10.(a)采用ATA-117。(b)采用ATA-113。(c)采用紫色色杆菌(Chromobacterium violacum)(CV-ATA)。d)收率基于反应的酮，基于手性相HPLC分析。使用了HEPES(50mM)溶液。
还原性胺化/kr催化顺序。将含有1(0.2mmol，1.0当量)、HCO2NH4(37.8mg，2mmol，10.0当量)和Pd0-纳米催化剂(Pd0-AmP-MFC，2.68mg，0.002mmol，8wt％，1mol％)在MeOH(0.3mL)中的溶液的小瓶在N2气氛下在70℃搅拌表4中所示的时间。接着，将小瓶放在冰上，并加入甲醇(0.367mL)，然后加入6mL含有胺转氨酶(ATA)和2-5当量丙酮酸钠(1当量＝0.2mmol，22mg)的缓冲水溶液(50mM HEPES，pH 8.2)。将管放在黑暗和室温中24小时，并在定轨震荡器上轻柔混合。通过HPLC分析(三等分样品)确定外消旋体过量(ee)。
实施例10-Pd纳米颗粒再循环的工序(表5-7)
将含有1d或1a(0.2mmol，1.0当量)、甲酸铵(37.8mg，0.6mmol，3.0当量)和Pd0-催化剂(Pd0-CPG，74.0mg，0.013mmol，6.6mol％)在甲苯中的溶液的微波炉小瓶在80℃搅拌。接着，将反应混合物转移到离心瓶，并加入CH2Cl2(8mL)，离心后，除去上清液，用CH2Cl2(8mL)洗涤催化剂3次。之后，将催化剂在真空下干燥。
表5.合成2d的Pd0-AmP-CPG的再循环研究。
[a]通过粗反应混合物的1H NMR分析确定。[b]硅胶柱色谱法后的纯化合物的分离收率。
表6.合成2d的Pd0-AmP-MCF的再循环研究。
[a]通过粗反应混合物的1H NMR分析确定。[b]硅胶柱色谱法后的纯化合物的分离收率。
表7.合成2a的Pd0-AmP-CPG的再循环研究。
[a]通过粗反应混合物的1H NMR分析确定。[b]硅胶柱色谱法后的纯化合物的分离收率。
实施例11-HRMS分析反应混合物(中间体)
总体工序：反应在1a和2a之间进行。在80℃搅拌20分钟后，用针管从反应混合物取出一小份样品(20μL)并溶于1.0mL CH3CN/H2O(70/30，v/v)的混合物中，并通过HRMS直接分析。LC-HRMS条件：ZORBX Eclipse Plus C18，2.1x 100mm，1.8-微柱，流动相：CH3CN/H2O(70/30，v/v)，0.3mL/min，230nm。MS：双ESI离子源，正模式，65eV。中间体I通过HRMS分析确认。
方案11
参考文献：
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Claims (57)

1.转化醛或酮的方法，包括以下步骤：
提供醛或酮,
将所述醛或酮转化成胺，
将该胺转化成酰胺，
其中转化成胺和/或酰胺由非均相金属催化剂催化。
2.根据前述权利要求所述的方法，其中所述醛具有式其中R选自取代的或未取代的烷基、环烷基、芳基、肉桂基和杂环基。
3.根据前述权利要求所述的方法，其中所述酮具有式其中R和R1选自取代的或未取代的烷基、环烷基、芳基和杂环基。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述非均相金属催化剂为非均相钯(Pd)催化剂，优选为Pd(0)催化剂，更优选为Pd(0)纳米颗粒催化剂。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述非均相钯催化剂选自Pd0-AmP-MCF(钯(0)-氨基丙基-介孔泡沫)和Pd0-AmP-CPG(钯(0)-氨基丙基-可控孔度玻璃)。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将所述醛或酮转化成胺的步骤在胺给体和还原剂存在下由非均相金属催化剂催化。
7.根据前述权利要求所述的方法，其中所述胺给体选自：
甲酸铵(HCO2NH4)或其衍生物，和
胺。
8.根据前述权利要求6或7所述的方法，其中所述还原剂选自：
甲酸铵(HCO2NH4)或其衍生物，
甲酸，和
H2。
9.根据前述权利要求6-8所述的方法，其中甲酸铵(HCO2NH4)为所述胺给体和还原剂。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将所述醛或酮转化成胺的步骤在至少22℃，优选在60-100℃的温度进行，其中将有机溶液用作溶剂。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将该胺转化成酰胺的步骤在酰基给体存在下进行，其中所述酰基给体为选自以下的酰化剂：酸、酯、烷基乙烯酮二聚物、酰基氯和酸酐。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将该胺转化成酰胺的步骤由非均相金属催化剂和/或酶催化。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中
将所述醛或酮转化成胺的步骤由Pd0-AmP-MCF或Pd0-AmP-CPG催化,
将该胺转化成酰胺的步骤在酰基给体存在下由Pd0-AmP-MCF和酶催化。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述酶选自脂酶和胺转氨酶(ATA)，其中
所述脂酶优选为脂酶B，更优选所述脂酶是CALB(南极假丝酵母(Candida antarctica)脂酶B)，其中脂酶B任选地固定化在大孔阴离子树脂上，和其中
所述胺转氨酶优选选自ATA-117，ATA-113和CV-ATA(紫色色杆菌(Chromobacteriumviolacum)ATA)，更优选为(R)-选择性ATA或(S)-选择性ATA。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中
将所述醛或酮转化成胺的步骤由Pd0-AmP-MCF或Pd0-AmP-CPG催化，和其中将甲醇或甲苯用作溶剂，
将该胺转化成酰胺的步骤在酰基给体存在下由Pd0-AmP-MCF和酶催化，其中所述酶优选选自脂酶和ATA，和其中
将甲苯用作溶剂。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中
将所述醛或酮转化成胺的步骤由Pd0-AmP-MCF或Pd0-AmP-CPG催化，和其中将甲苯用作溶剂，
将该胺转化成酰胺的步骤在酰基给体存在下由Pd0-AmP-MCF和脂酶B催化，和其中
将甲苯用作溶剂。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中
将所述醛或酮转化成胺的步骤包括以下步骤：将酮或醛与甲酸铵和Pd0-AmP-MCF或Pd0-AmP-CPG在甲苯中混合，和接下来在至少22℃，优选在60-100℃的温度搅拌至少1小时，和其中所述反应进行至少1小时，优选1.5-7小时，更优选2.5-3.5小时,
将该胺转化成酰胺的步骤包括以下步骤：
添加脂酶B和任选的添加剂，其中所述添加剂优选为分子筛，其中所述分子筛的直径优选为
添加酰基给体，其中所述酰基给体优选为酸，和
在至少22℃，优选在60-100℃的温度混合至少1小时，优选36小时。
18.根据前述权利要求15-17所述的方法，其中所述醛或酮为结构式的醛，其中R选自以下取代基之一：
19.根据前述权利要求15-18所述的方法，其中所述酰基给体为结构式的酸，
其中R1选自以下取代基之一：
20.根据前述权利要求15-19所述的方法，其中所得产物为结构式的酰胺。
21.根据前述权利要求15-20所述的方法，其中所得产物为分别具有以下结构式的合成辣椒碱、辣椒碱或苯基辣椒碱：
22.根据前述权利要求1-15中任一项的方法，其中
将所述醛或酮转化成胺的步骤由Pd0-AmP-MCF催化，以及其中将甲醇用作溶剂，
将该胺转化成酰胺的步骤在酰基给体存在下由Pd0-AmP-MCF和酶催化，其中所述酶优选为脂酶B，更优选所述酶是CALB，和其中
将甲苯在酰胺化步骤中用作溶剂。
23.根据前述权利要求1-15和22中任一项的方法，其中
将所述醛或酮转化成胺的步骤由Pd0-AmP-MCF催化，甲酸铵为所述胺给体，甲醇为所述溶剂，其中所述反应在至少22℃，优选在60-100℃进行，和其中所述反应进行至少1小时，优选1.5-7小时，更优选1.5-4.5小时，
将该胺转化成酰胺的步骤在酰基给体存在下由Pd0-AmP-MCF和酶催化，其中所述酶优选为脂酶B，更优选所述酶是CALB，和其中
将甲苯在酰胺化步骤中用作溶剂。
24.根据前述权利要求1-15、22和23中任一项所述的方法，其中
将所述醛或酮转化成胺的步骤由Pd0-AmP-MCF催化，甲酸铵为所述胺给体，甲醇为所述溶剂，其中所述反应在至少22℃，优选在60-100℃进行，和其中所述反应进行至少1小时，优选1.5-7小时，更优选1.5-4.5小时，
将该胺转化成酰胺的步骤由Pd0-AmP-MCF和脂酶B催化，其中脂酶B优选为CALB，和其中
将甲苯在酰胺化步骤中用作溶剂。
25.根据前述权利要求1-15和22-24中任一项所述的方法，其中
将所述醛或酮转化成胺的步骤包括以下步骤：将酮或醛与甲酸铵和Pd0-AmP-MCF在甲醇中混合，和接下来在至少22℃，优选在60-100℃的温度搅拌至少1小时，和其中所述反应进行至少1小时，优选1.5-7小时，更优选1.5-4.5小时，其中将所述醛或酮转化成胺的步骤优选在N2气氛下进行,
将该胺转化成酰胺的步骤包括以下步骤：
蒸发所述溶剂，
添加Pd0-AmP-MCF,
添加CALB和任选的添加剂，其中所述添加剂优选为分子筛或Na2CO3，其中所述分子筛的直径优选为和其中Na2CO优选为干燥的Na2CO，
在H2气氛下添加甲苯,
在H2气氛下添加酰基给体，和
在H2气氛下混合，优选至少1小时，更优选6、12或16小时。
26.根据前述权利要求1-15和22-25中任一项所述的方法，其中
将所述醛或酮转化成胺的步骤包括以下步骤：将酮或醛与甲酸铵和Pd0-AmP-MCF在甲醇中混合，和接下来在至少22℃，优选在60-100℃的温度搅拌至少1小时，和其中所述反应进行至少1小时，优选1.5-7小时，更优选1.5-4.5小时，其中将所述醛或酮转化成胺的步骤优选在N2气氛下进行,
将该胺转化成酰胺的步骤包括以下步骤：
蒸发所述溶剂，
添加Pd0-AmP-MCF,
添加CALB和添加剂，其中所述添加剂优选为分子筛或Na2CO3，其中所述分子筛的直径优选为和其中Na2CO优选为干燥的Na2CO，
在H2气氛下添加甲苯,
在H2气氛下添加酰基给体，和
在H2气氛下混合，优选至少1小时，更优选6、12或16小时。
27.根据前述权利要求1-15和22-26中任一项所述的方法，其中
将所述醛或酮转化成胺的步骤包括以下步骤：将酮或醛与甲酸铵和1mol％Pd0-AmP-MCF在甲醇中混合，和接下来在至少22℃，优选在60-100℃的温度搅拌至少1小时，和其中所述反应进行至少1小时，优选1.5-7小时，更优选1.5-4.5小时，其中将所述醛或酮转化成胺的步骤优选在N2气氛下进行,
将该胺转化成酰胺的步骤包括以下步骤：
蒸发所述溶剂，
添加4mol％Pd0-AmP-MCF,
添加CALB和分子筛，其中所述分子筛的直径优选为
在H2气氛下添加甲苯,
在H2气氛下添加酰基给体，和
在H2气氛下混合，优选至少1小时，更优选6、12或16小时。
28.根据前述权利要求1-15和22-27中任一项所述的方法，其中所述酰基给体为甲氧基乙酸乙酯。
29.根据前述权利要求1-15和22-28中任一项所述的方法，其中所述醛或酮为结构式的酮，
其中R选自H、烷氧基或烷基，和其中所得酰胺具有结构式
30.根据前述权利要求所述的方法，其中取代基R是相同的以及其中R为H或甲氧基。
31.根据权利要求29所述的方法，其中每个R选自H、甲氧基或甲基，以及所得酰胺选自以下酰胺：
32.根据前述权利要求1-15中任一项所述的方法，
将酮转化成胺的步骤包括以下步骤：将酮与甲酸铵和Pd0-AmP-MCF在甲醇中混合，和接下来在至少22℃，优选在60-100℃的温度搅拌至少1小时，和其中所述反应进行至少1小时，优选1.5-7小时，更优选1.5-4.5小时，其中将酮转化成胺的步骤优选在N2气氛下进行,
将该胺转化成酰胺的步骤包括以下步骤：
蒸发所述溶剂，
添加DIPEA,
添加有机溶剂，优选所述有机溶剂为二氯甲烷,
添加酰基给体，优选所述酰基给体为甲氧基乙酰氯，和
混合优选至少1小时，更优选过夜。
33.根据前述权利要求所述的方法，其中所述酮具有结构式选自：
其中所述胺化步骤中相应的所得胺具有结构式选自：
其中以上胺的氨基在酰胺化步骤中用甲氧基乙酰基酰基化，从而酰胺化步骤中的所得酰胺具有式
34.根据前述权利要求1-15所述的方法，其中
将所述醛或酮转化成胺的步骤包括以下步骤：将酮或醛与甲酸铵和Pd0-AmP-MCF在甲醇中混合，和接下来在22℃，优选在60-100℃的温度搅拌至少1小时，和其中所述反应进行至少1小时，优选1.5-7小时，更优选1.5-4.5小时，优选在N2气氛下,
将该胺转化成酰胺的步骤包括以下步骤：
任选地将混合物放在冰上,
将甲醇添加至所述混合物，
添加ATA和酰基给体，
混合至少1小时，更优选24小时，其中所述混合优选在黑暗中进行。
35.根据前述权利要求1-15和34所述的方法，其中
将所述醛或酮转化成胺的步骤包括以下步骤：将酮或醛与甲酸铵和Pd0-AmP-MCF在甲醇中混合，和接下来在22℃，优选在60-100℃的温度搅拌至少1小时，和其中所述反应进行至少1小时，优选1.5-7小时，更优选1.5-4.5小时，优选在N2气氛下,
将该胺转化成酰胺的步骤包括以下步骤：
将混合物放在冰上,
将甲醇添加至所述混合物，
添加(R)-选择性ATA或(S)-选择性ATA,
添加酰基给体，
混合至少1小时，更优选24小时，其中所述混合优选在黑暗中进行。
36.根据前述权利要求34或35所述的方法，其中所述酰基给体为丙酮酸钠。
37.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述转化为一锅合成，优选地，所述转化以一锅进行而没有任何中间体的纯化。
38.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述醛或酮是通过使醇与Pd0-AmP-CPG在O2存在下反应提供的，其中所述醇选自伯醇、仲醇和羟醛，优选所述醇为香草醇，更优选所述醇为衍生自木质素的香草醇。
39.转化醛或酮的方法，包括以下步骤：
提供醛或酮,
将所述醛或酮转化成胺，
其中所述转化成胺由非均相金属催化剂催化。
40.根据前述权利要求所述的方法，其中所述醛具有式其中R选自取代的或未取代的烷基、环烷基、芳基、肉桂基和杂环基。
41.根据前述权利要求39所述的方法，其中所述酮具有式其中R和R1选自取代的或未取代的烷基、环烷基、芳基和杂环基。
42.根据前述权利要求39-41中任一项所述的方法，其中所述非均相金属催化剂为非均相钯(Pd)催化剂，优选为Pd(0)催化剂，更优选为Pd(0)纳米颗粒催化剂。
43.根据前述权利要求39-42中任一项所述的方法，其中所述非均相钯催化剂选自Pd0-AmP-MCF(钯(0)-氨基丙基-介孔泡沫)和Pd0-AmP-CPG(钯(0)-氨基丙基-可控孔度玻璃)。
44.根据前述权利要求39-43中任一项所述的方法，其中将所述醛或酮转化成胺的步骤在胺给体和还原剂存在下由非均相金属催化剂催化。
45.根据前述权利要求39-44中任一项所述的方法，其中所述胺给体选自：
甲酸铵(HCO2NH4)或其衍生物，和
胺。
46.根据前述权利要求39-45中任一项所述的方法，其中所述还原剂选自：
甲酸铵(HCO2NH4)或其衍生物，
甲酸，和
H2。
47.根据前述权利要求39-46中任一项所述的方法，其中甲酸铵(HCO2NH4)为所述胺给体和还原剂。
48.根据前述权利要求39-47中任一项所述的方法，其中将所述醛或酮转化成胺的步骤在至少22℃，优选在60-100℃的温度进行，其中将有机溶液用作溶剂。
49.根据前述权利要求39-48中任一项所述的方法，其中
将所述醛或酮转化成胺的步骤由Pd0-AmP-MCF或Pd0-AmP-CPG催化。
50.根据前述权利要求39-49中任一项所述的方法，其中
将所述醛或酮转化成胺的步骤由Pd0-AmP-MCF或Pd0-AmP-CPG催化，和其中将甲醇或甲苯用作溶剂。
51.根据前述权利要求39-50中任一项所述的方法，其中
将所述醛或酮转化成胺的步骤包括以下步骤：将酮或醛与甲酸铵和Pd0-AmP-MCF或Pd0-AmP-CPG在甲苯中混合，和接下来在至少22℃，优选在60-100℃的温度搅拌至少1小时，和其中所述反应进行至少1小时，优选1.5-7小时，更优选2.5-3.5小时。
52.根据前述权利要求39-51中任一项所述的方法，其中所述醛或酮为结构式的醛，其中R选自以下取代基之一：
53.根据前述权利要求39-52中任一项所述的方法，其中
将所述醛或酮转化成胺的步骤由Pd0-AmP-MCF催化，以及其中将甲醇用作溶剂。
54.根据前述权利要求39-53中任一项所述的方法，其中
将所述醛或酮转化成胺的步骤由Pd0-AmP-MCF催化，甲酸铵为所述胺给体，甲醇为所述溶剂，其中所述反应在至少22℃，优选在60-100℃进行，和其中所述反应进行至少1小时，优选1.5-7小时，更优选1.5-4.5小时。
55.根据前述权利要求39-54中任一项所述的方法，其中
将所述醛或酮转化成胺的步骤包括以下步骤：将酮或醛与甲酸铵和Pd0-AmP-MCF在甲醇中混合，和接下来在至少22℃，优选在60-100℃的温度搅拌至少1小时，和其中所述反应进行至少1小时，优选1.5-7小时，更优选1.5-4.5小时，其中将所述醛或酮转化成胺的步骤优选在N2气氛下进行。
56.根据前述权利要求39-55中任一项所述的方法，其中所述酮具有结构式选自：
57.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述醛或酮是通过使醇与Pd0-AmP-CPG在O2存在下反应提供的，其中所述醇选自伯醇、仲醇和羟醛，其中所述醇选自伯醇、仲醇和羟醛，优选所述醇为香草醇，更优选所述醇为衍生自木质素的香草醇。
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