WO2005085204A1 - 含窒素５員環化合物の製造方法 - Google Patents

含窒素５員環化合物の製造方法 Download PDF

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Shu Kobayashi
Yasuhiro Yamashita
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    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
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    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the invention of this application relates to a method for producing a nitrogen-containing 5-membered ring compound. More specifically, the invention of this application relates to an intramolecular cyclization reaction of N-acylhydrazone catalyzed by a Lewis acid, an asymmetric intramolecular cyclization reaction catalyzed by an asymmetric Lewis acid, and The present invention relates to a method of an intermolecular cyclization reaction using an asymmetric Lewis acid catalyst.
  • One of the useful methods for constructing a nitrogen-containing 5-membered ring skeleton is a [3 + 2] cyclization reaction.
  • cyclization reactions using highly reactive 1,3-dipoles such as ditrons have been widely studied, and examples of catalytic asymmetric cyclization reactions that give optically active nitrogen-containing 5-membered ring skeletons have also been reported.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 disclose a catalytic amount of Lewis acid to remove adjacent nitrogen atoms under mild conditions.
  • Non-Patent Documents 3 and 4 A cyclization reaction method for obtaining an optically active 5-membered ring compound having a pyrazoline skeleton or a birazolidine skeleton has not been known so far (for example, Non-Patent Documents 3 and 4).
  • the inventors of the present application clarified and reported that the use of a catalytic amount of zirconium triflate resulted in a high yield and high diastereoselective intramolecular cyclization reaction of hydrazone even under mild conditions. (Non-Patent Document 5).
  • such a reaction is limited in the range of compounds to which it is applied and lacks versatility.
  • Non-Patent Document 1 Co-immediate rehensive Organic Synthesis; Trost, B. M. Ed .; Pergamon Press: Oxford, 1991; Vol. 5, Chap.
  • Non-patent document 2 Gothelf, K V .; Jorgensen, KA Chem. Rev. 1998, 98, 86
  • Non-patent document 3 Kanemasa, S .; Kauai, KJ Am. Chem. Soc. 2000, 122, 10710; Reference 4: Shiiitaiii, R .; Fu, G., CJ Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10778.
  • Non-patent Reference 5 Kobayashi, S .; Hirabayas i, R .; Simizu, E; Is itani, H .; Yamas ita, Y .; Tetrahedron Lett., 2003, 44, 3351.
  • Non-Patent Document 6 Cox, P.J .; Wang, W .; Snieckus, V. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2253.
  • Non-Patent Document 7 Yamashita, Y .; Ishitani, E; Shimizu, E; Kobayashi, S. J. Am. Che Soc. 2002, 124, 3292.
  • Non-Patent Document 8 Kaya, R .; Beller, ⁇ ⁇ R. J. Org. Chem. 1981, 46, 196. Disclosure of the Invention
  • the invention of this application was made in view of the circumstances described above, and overcomes the limitations of the prior art, and under a normal condition, has a high stereoselectivity and a high yield in a virazoline skeleton or a birazolidine skeleton. It is an object of the present invention to provide a method for producing a nitrogen-containing five-membered ring compound for obtaining a compound.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group, and Ar represents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent.
  • a method for the intramolecular cyclization of N-acylhydrazone which comprises obtaining an N-acylhydrazoline derivative represented by the formula:
  • the invention of this application provides a method for the intramolecular cyclization of N-acylhydrazone, wherein the Lewis acid catalyst is scandium triflate.
  • X represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group, or a perfluoroalkyl group
  • ⁇ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group, or a perfluoroalkyl group
  • X and ⁇ are the same. May be reacted with an asymmetric Lewis acid catalyst obtained by mixing a binaphthol derivative represented by the following formula (II):
  • R 4 and R 5 are the same or different and each is a hydrogen atom or a substituent selected from the group consisting of a hydrocarbon group, an alkoxy group and an alkylthio group, and at least one is a group other than a hydrogen atom ) Is represented by the following formula (III)
  • N-acyl pyrazoline derivative is obtained.
  • an asymmetric Lewis acid catalyst is used, an asymmetric intramolecular cyclization reaction of the N-acylhydrazone of the formula (I) occurs, and the following formula ( ⁇ )
  • the optically active N-acyl virazoline derivative is obtained.
  • R 1 and ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ in the N-acylhydrazone of the formula (I) as a starting material are the same or different and each represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group, and Ar may have a substituent. Shows good aromatic hydrocarbon groups.
  • R 1 and R 2 are a hydrogen atom or a substituent selected from a saturated aliphatic hydrocarbon group, an unsaturated aliphatic hydrocarbon group and an aromatic hydrocarbon group, preferably Linear such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.
  • branched alkyl group and an aryl group such as phenyl, tolyl, and naphthyl.
  • These hydrocarbon groups may have various allowable substituents that do not inhibit the reaction.
  • examples of Ar include those in which, in addition to aryl groups such as phenyl, tolyl, and naphthyl, substituents such as an alkyl group, an amino group, a nitro group, and a hydroxyl group are bonded thereto.
  • RR 2 and Ar in the formulas (II) and ( ⁇ ) are the same as those in the formula (I). That is, in the intramolecular cyclization reaction method and an asymmetric intramolecular cyclization reaction method of the invention of this application, these radicals RR 2 and A r are the remaining product that obtained by cyclization reaction. Therefore, these groups may be appropriately selected according to the structure of the desired nitrogen-containing 5-membered ring compound.
  • the Lewis acid catalyst used in the intramolecular cyclization reaction of N-acylhydrazone various catalysts can be applied. Among them, rare earth metal triflates, more specifically, scandium triflate are used. It is preferably exemplified.
  • the asymmetric Lewis acid catalyst used in the asymmetric intramolecular cyclization of N-acylhydrazone is represented by the following formula (III)
  • Such an asymmetric Lewis acid catalyst may be isolated after mixing a zirconium alkoxide (or a zirconium dialkoxide dioctylide) and a binaphthol derivative, but it may be isolated in a reaction system without isolation. It may be obtained by in situ.
  • X represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group, or a perfluoroalkyl group
  • Y represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group, or a perfluoroalkyl group. Represents a group, and X and Y may be the same.
  • the conditions other than the catalyst are not particularly limited, but the reaction is preferably carried out in an organic solvent such as dichloromethane, benzene, toluene and the like.
  • N-acylhydrazone represented by the formula:
  • R 3 represents a hydrocarbon group which may have a substituent
  • Ar represents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent.
  • R 3 a linear or branched chain alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, etc .; a cyclic alkyl group such as cyclopentyl, cyclohexyl; phenyl, tolyl And an aromatic group such as naphthyl, and a benzyl group and a phenylthiomethyl group.
  • hydrocarbon groups may have various allowable substituents such as an alkoxy group, an alkylthio group, a silyloxy group, a nitro group and a cyano group.
  • Examples of Ar include phenyl, tolyl, naphthyl, p-nitrophenyl, o, p-dinitrophenyl, and aminophenyl.
  • R 5 in the formula (VI) are the same or different and are a hydrogen atom or a substituent selected from the group consisting of a hydrocarbon group, an alkoxy group, and an alkylthio group, and at least one is a group other than a hydrogen atom Group.
  • these substituents R 3 to R 5 and Ar remain in the product obtained by the asymmetric intermolecular cyclization reaction. Therefore, these substituents may be appropriately selected according to the structure of the desired nitrogen-containing 5-membered ring compound.
  • the asymmetric intermolecular cyclization reaction method of the invention of the present application may be obtained by reacting an N-acylhydrazone derivative with olefin in the presence of the catalyst system as described above, and the reaction conditions are not particularly limited. .
  • primary alcohols coexist especially in the reaction system In this case, stereoselectivity is increased, which is preferable.
  • the type and amount of primary alcohol added at this time are not limited.
  • n-propanol may be added in an amount of 1 to 10 equivalents to the binaphthol derivative (IV).
  • reaction conditions are not particularly limited, but (the yield and the stereoselectivity are very high even under very mild conditions of TC to around room temperature).
  • a reaction solvent various organic solvents are exemplified, and preferably, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene and the like are exemplified. As described above, the addition of a primary alcohol to the reaction solvent is preferable because stereoselectivity is further improved.
  • the N-acylpyrazoline derivative or N-acyl virazolidine derivative produced by the method of the invention of this application may be further reacted and converted into a desired substance by applying various organic synthesis techniques. For example, it is considered that the N—N bond of these derivatives is cleaved to induce an optically active 1,3-diamine.
  • extraction, separation, and filtration are performed to purify the product. General operations such as recrystallization, washing, and drying may be performed.
  • EI high-resolution mass spectrum (EI-image S) was determined using a JEOL-JMX-SX-102 mass spectrometer.
  • Zirconium propoxide-propanol complex ( ⁇ (0 ⁇ ) 4 ) was purchased and used from Fluk Chemie AG. Propanol was distilled in the presence of magnesium propoxide. BIN0L was synthesized by the methods described in Non-Patent Documents 6 and 7.
  • Ketene dimethyl dithioacetal (compound 2a) was synthesized by the method described in Non-Patent Document 8.
  • Vinyl ether was purchased from Sigma-Aldricli and distilled immediately before use.
  • Table 1 shows the results of product identification.
  • the resulting mixture was stirred at 80 for 18 hours. After allowing to cool to room temperature, the reaction mixture was quenched with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, the resulting mixture was separated, and the aqueous layer was extracted with methylene chloride.
  • Table 2 shows the identification results.
  • reaction formula (C) an asymmetric intermolecular cyclization reaction between N-acylhydrazone and olefin was performed.
  • R 3 PhGH 2 CH 2
  • R 5 OCH 2 GH 3
  • the obtained catalyst solution was transferred to another container containing hydrazone lb (0,40 mol) with toluene (0.5 inL) by force, and the mixture was stirred at 0.
  • the obtained catalyst solution was transferred to another container containing hydrazone la (0.40 orchid ol) with a force nebulizer using toluene (0.8 mL), and the mixture was stirred at 0.
  • reaction conditions were as follows: asymmetric zirconium catalyst (10 mol3 ⁇ 4) and propanol (10 mol3 ⁇ 4) obtained by mixing ⁇ (0 ⁇ ) 4 (10 mol%) and (R) -3 (12 mol3 ⁇ 4). In toluene in the presence of 50 molS, it was 18 hours at 0. The yield represents the isolation yield, and the diastereomer ratio was determined by 1 HNR. Table 19 G
  • Table 21 shows the identification results of the compound 6.
  • an N-acylhydrazone for obtaining a birazolin skeleton or a birazolidin skeleton with a high stereoselectivity and a high yield in an organic solvent under mild conditions such as from room temperature to reflux and a method for an asymmetric intramolecular cyclization reaction and an asymmetric intermolecular cyclization reaction.
  • the N-acylhydrazone of the formula (I) is heated in the presence of a Lewis acid catalyst to obtain an intramolecular cyclization reaction. [3 + 2] Cycloaddition reaction occurs, and the N-acyl virazoline derivative of the formula (II) is obtained.
  • the N-acylhydrazone of the formula (I) may be prepared by converting a zirconium alkoxide or a zirconium dimethyl alcohol with binaphthol By heating in the presence of an asymmetric Lewis acid catalyst obtained by mixing the derivatives, an intramolecular cyclization reaction occurs and an optically active N-acylpyrazoline derivative is obtained.
  • N-acylhydrazone of the formula (V) and olefin are combined with zirconium alkoxide or zirconium dialkoxide dihalide.
  • Binaph) ⁇ -l derivative and by reacting in the presence of an asymmetric Lewis acid catalyst it is possible to obtain optically active N-acylpyrazolidine derivatives with high stereoselectivity. Become.

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Abstract

通常の条件下において、高い立体選択性と収率でピラゾリン骨格やピラゾリジン骨格を得るためのN-アシルヒドラゾンの分子内および分子間環化反応方法そして、次式(I)(I)(ただし、R1およびR2は同一または別異に水素原子または炭化水素基を示し、Arは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す)で表されるN-アシルヒドラゾンを、ルイス酸触媒または不斉ルイス酸触媒の存在下にN-アシルピラゾリン誘導体に高い立体選択性で変換する。

Description

含窒素 5員環化合物の製造方法 技術分野
この出願の発明は、 含窒素 5員環化合物の製造方法に関するものである。 さら に詳しくは、 この出願の発明は、 N—ァシルヒドラゾンのルイス酸触媒による分 子内環化反応、 不斉ルイス酸触媒による不斉分子内環化反応、 および N—ァシル ヒドラゾンとォレフィンの不斉ルイス酸触媒による分子間環化反応の方法に関す るものである。 背景技術
自然界には、 窒素原子を含む化合物が多く見られ、 中でも 5員環骨格中に窒素 原子を含むものの多くは分子機能の発現に大きく寄与していると考えられている。 中でもピラゾリン骨格やビラゾリジン骨格を含む化合物群は、 様々な生理活性を 示すことから、 近年とくに医薬、 農薬、 香料等の分野における標的構造として注 目されている。 また、 タンパク質などをはじめとする多くの天然物質は光学活性 物質であり、 その立体構造に応じて特異的な生理活性を発現することが知られて いる。
含窒素 5員環骨格の構築に有用な方法の一つとして、 [ 3 + 2 ] 環化反応があ る。 中でも二トロンなどの反応性の高い 1 , 3—双極子を用いる環化反応は広く 研究されており、 光学活性な含窒素 5員環骨格を与える触媒的不斉環化反応の例 も報告されている （例えば、非特許文献 1および 2 )。しかし、 これらの反応は、 いずれも強酸性の条件下、 あるいは熱的条件下での反応を要するものであり、 触 媒量のルイス酸を用いて、 穏和な条件下で隣り合つた窒素原子を有する光学活性 な 5員環化合物、 すなわち、 ピラゾリン骨格やビラゾリジン骨格を得る環化反応 方法については、これまで知られていなかった (例えば、非特許文献 3および 4)。 この出願の発明者らは、 触媒量のジルコニウムトリフラートを用いることによ り穏和な条件下でも高収率、 高ジァステレオ選択的にヒドラゾンの分子内環化反 応が起こることを明らかにし、 報告している （非特許文献 5 ) 。 しかし、 このよ うな反応は、 適用される化合物の範囲が狭く、 汎用性に乏しかったのが実情であ る。
非特許文献 1 ： Co即 rehensive Organic Synthesis ; Trost, B. M. Ed.； Pergamon Press : Oxford, 1991 ; Vol. 5, Chap. 3. 3.
非特許文献 2 ： Gothelf, K V.； Jorgensen, K. A. Chem. Rev. 1998, 98, 86 非特許文献 3： Kanemasa, S.； Kauai, K. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 10710; 非特許文献 4 : Shiiitaiii, R.； Fu, G. , C. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10778. 非特許文献 5 ： Kobayashi, S.； Hirabayas i, R.； S imizu, E； Is itani, H.； Yamas ita, Y.； Tetrahedron Lett. , 2003, 44, 3351.
非特許文献 6 ： Cox, P. J.； Wang, W.； Snieckus, V. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2253.
非特許文献 7 ： Yamashita, Y.； Ishitani, E； Shimizu, E； Kobayashi, S. J. Am. Che Soc. 2002, 124, 3292.
非特許文献 8 ： Kaya, R.； Beller, Ν· R. J. Org. Chem. 1981， 46， 196. 発明の開示
そこで、この出願の発明は、以上のとおりの事情に鑑みてなされたものであり、 従来技術の限界を克服し、 通常の条件下において、 高い立体選択性と収率でビラ ゾリン骨格やビラゾリジン骨格を得るための含窒素 5員環化合物の製造方法を提 供することを課題としている。
この出願の発明は、 上記の課題を解決するものとして、 第 1には、 次式 ( I ) H
Figure imgf000004_0001
(ただし、 R1および R2ほ同一または別異に水素原子または炭化水素基を示し、 A rは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す） で表される N—ァシ ルヒドラゾンを、 ルイス酸触媒と反応させることにより次式 (II)
Figure imgf000004_0002
(ただし、 R R2および A rは前記のものである） で表される N—ァシルビラ ゾリン誘導体を得ることを特徵とする N—ァシルヒドラゾンの分子内環化反応方 法を提供する。
また、 この出願の発明は、 第 2には、 ルイス酸触媒は、 スカンジウムトリフラ 一トである N—ァシルヒドラゾンの分子内環化反応方法を提供する。
この出願の発明は、 第 3には、 次式 （I )
Figure imgf000004_0003
(ただし、 R1および R2は同一または別異に水素原子または炭化水素基を示し、 A rは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す） で表される N—ァシ ルヒドラゾンを、 次式 (III)
ΖΓΡ20? (ΠΓ)
(ただし、 Ρはアルコキシ基、 Qはアルコキシ基またはハロゲン原子を表す） で 表されるジルコニウムアルコキシドまたはジルコニウムジアルコキシドジハライ ドと、 次式 (IV)
Figure imgf000005_0001
(ただし、 Xは水素原子、 ハロゲン原子、 炭化水素基、 またはパーフルォロアル キル基を示し、 Υは水素原子、 ハロゲン原子、 炭化水素基、 またはパ一フルォロ アルキル基を示し、 Xと Υは同一であってもよい） で表されるビナフトール誘導 体を混合して得られる不斉ルイス酸触媒と反応させることにより次式 （ΙΓ )
Figure imgf000005_0002
(ただし、 R R2および A rは前記のものである） で表される光学活性 N—ァ シルピラゾリン誘導体を得ることを特徵とする N—ァシルヒドラゾンの不斉分子 内環化反応方法を提供する。
そして、 第 4には、 この出願の発明は、 次式 (V)
Figure imgf000006_0001
(ただし、 R3は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 A rは置換基を有 していてもよい芳香族炭化水素基を示す） で表される N—ァシルヒドラゾンと、 次式 (VI)
R4
人 5 ( VI )
(ただし、 R4および R5は同一または別異に水素原子または炭化水素基、 アルコ キシ基、 アルキルチオ基からなる群より選択される置換基であり、 少なくとも 1 つは水素原子以外の基である） で表されるォレフィンを、 次式 (III)
ZrPoQ2 (冚）
(ただし、 Pはアルコキシ基、 Qはアルコキシ基またはハロゲン原子を表す） で 表されるジルコニウムアルコキシドまたはジルコニウムジアルコキシドジ八ライ ドと、 次式 (IV)
Figure imgf000006_0002
(ただし、 Xは水素原子、 ハロゲン原子、 炭化水素基、 またはパーフルォロアル キル基を示し、 Yは水素原子、 ハロゲン原子、 炭化水素基、 またはパーフルォロ アルキル基を示し、 Xと Yは同一であってもよい） で表されるビナフトール誘導 体を混合して得られる不斉ルイス酸触媒の存在下に反応させることにより、 次式
(VII)
Figure imgf000007_0001
(ただし、 R3〜R5および A rは前記のものである） で表される光学活性 N—ァ シルピラゾリジン誘導体を得ることを特徵とする N—ァシルヒドラゾンの不斉分 子間環化反応方法を提供する。 発明を実施するための最良の形態
この出願の発明者らは、 触媒量のジルコニウムトリフラ一トを用いることによ り、室温、有機溶媒中等の穏和な条件下でも、特定構造を有するヒドラゾンの [ 3 + 2 ] 環化反応が効率的に進行することを見出した。 そして、 各種の N—ァシル ヒドラゾンの分子内環化反応、 不斉分子内環化反応、 不斉分子間環化反応への展 闢を目指し、 さらなる鋭意研究を続けた結果、 本願発明に至ったものである。 この出願の発明の分子内環化反応方法においては、 ルイス酸触媒を使用するこ とにより、 次式 （I )
Figure imgf000008_0001
の N—ァシルヒドラゾンの分子内環化反応が起こり、 次式 （II)
Figure imgf000008_0002
の N—ァシルピラゾリン誘導体が得られる。 一方、 不斉ルイス酸触媒を使用した 場合には、 式 （I ) の N—ァシルヒドラゾンの不斉分子内環化反応が起こり、 次 式 （ΙΓ )
Figure imgf000008_0003
の光学活性 N—ァシルビラゾリン誘導体が得られる。
このとき、 出発物質としての式（I ) の N—ァシルヒドラゾンにおける R1およ ぴ は、同一または別異に水素原子または炭化水素基を示し、 A rは置換基を有 していてもよい芳香族炭化水素基を示す。 具体的には、 R1および R2は、 水素原 子、 または、 飽和脂肪族炭化水素基、 不飽和脂肪族炭化水素基および芳香族炭化 水素基から選択される置換基であり、 好ましくは、 メチル、 ェチル、 n—プロピ ル、 i—プロピル、 n—ブチル、 s e c一プチル、 t e r t—ブチル等の直鎖状 または分岐状アルキル基やフエニル、 トリル、 ナフチル等のァリール基が挙げら れる。 これら炭化水素基は反応を阻害することのない許容される各種の置換基を 有していてもよい。 一方、 A rとしては、 フエニル、 トリル、 ナフチル等のァリ ール基の他に、 これらにアルキル基、 アミノ基、 ニトロ基、 ヒドロキシル基等の 置換基が結合したものが挙げられる。
なお、 式 （II) および式 （ΙΓ ) における R R2および A rは、 式 （I ) と同 じものを示す。 つまり、 この出願の発明の分子内環化反応方法および不斉分子内 環化反応方法では、 これらの基 R R2および A rは、 環化反応によって得られ る生成物中に残留するのである。 したがって、 これらの基は、 目的とする含窒素 5員環化合物の構造に応じて適宜選択すればよい。
この出願の発明の N—ァシルヒドラゾンの分子内環化反応において使用される ルイス酸触媒としては、 各種のものが適用できるが、 中でも希土類金属トリフラ —ト、 より具体的には、 スカンジウムトリフラートが好ましく例示される。 一方、 N—ァシルヒドラゾンの不斉分子内環化反応において使用される不斉ル イス酸触媒は、 次式 （III)
ZrP≤Q2 ( ΙΠ )
(ただし、 Pはアルコキシ基、 Qはアルコキシ基またはハロゲン原子を表す） のジノレコニゥムアルコキシドまたはジルコニウムジアルコキシドジ八ライドと、 次式 (IV)
Figure imgf000009_0001
のビナフトール誘導体を混合して得られるものである。 このような不斉ルイス酸 触媒は、 ジルコニウムアルコキシド （またはジルコニウムジアルコキシドジ八ラ イド） とビナフトール誘導体を混合した後、 単離されたものであってもよいが、 単離することなく反応系において in s i tuで得られるものであつてもよい。なお、 式 （IV) のビナフトール誘導体における Xは水素原子、 ハロゲン原子、 炭化水素 基、 またはパーフルォロアルキル基を示し、 Yは水素原子、 ハロゲン原子、 炭化 水素基、 またはパーフルォロアルキル基を示し、 Xと Yは同一であってもよい。 このような不斉ルイス酸触媒を用いることにより、 N—ァシルヒドラゾンの分子 内環化が立体選択的に起こるのである。
以上のとおりの分子内環化反応おょぴ不斉分子内環化反応において、 触媒以外 の条件はとくに限定されないが、 好ましくは、 ジクロロメタン、 ベンゼン、 トル ェン等の有機溶媒中で反応させる。
この出願の発明では、 さらに、 次式 (V) ノ
R3 、
Figure imgf000010_0001
で表される N—ァシルヒドラゾンの不斉分子間環化反応が提供される。 このよう な不斉分子間環化反応では、 式 （V) の N—ァシルヒドラゾンと、 次式 （VI)
R4
人 5 ( VI )
で表されるォレフィンを、 前記の不斉ルイス酸触媒、 すなわち、 式 （III) のジ ルコニゥムアルコキシドまたはジルコニウムジアルコキシドジ八ライドと式 (IV) のビナフトール誘導体を混合して得られる不斉ルイス酸触媒の存在下で反 応させることにより、 不斉分子間環化が起こり、 次式 (VII)
Figure imgf000011_0001
で表される光学活性 N—ァシルピラゾリジン誘導体が得られる。
式（V) において、 R3は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 A rは 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。 具体的には、 R3としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 ペンチル、 へキシル等の直鎖状または分岐 鎖状アルキル基、 シクロペンチル、 シクロへキシル等の環状アルキル基、 フエ二 ル、 トリル、 ナフチル等の芳香族基、 さらには、 ベンジル基、 フエ二ルチオメチ ル基等が例示される。 さらにこれらの炭化水素基は、 アルコキシ基、 アルキルチ ォ基、 シリルォキシ基、 ニトロ基、 シァノ基等の許容される各種の置換基を有し ていてもよい。 また、 A rとしては、 フエニル、 トリル、 ナフチル、 p—ニトロ フエニル、 o , p—ジニトロフエニル、 ァミノフエニル等が例示される。
一方、 式 （VI) における および R5は、 同一または別異に、 水素原子または 炭化水素基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基からなる群より選択される置換基で あり、 少なくとも 1つは水素原子以外の基である。
以上のとおりのこの出願の発明の不斉分子間環化反応方法では、 これらの置換 基 R3〜R5および A rは、 不斉分子間環化反応によって得られる生成物中に残留 する。 したがって、 これらの置換基は、 目的とする含窒素 5員環化合物の構造に 応じて、 適宜選択すればよい。
この出願の発明の不斉分子間環化反応方法は、 以上のとおりにの触媒系の存在 下で N—ァシルヒドラゾン誘導体とォレフィンを反応させればよく、 その反応条 件は、 とくに限定されない。 しかし、 とくに反応系に一級アルコールが共存する 場合には、 立体選択性が高くなり、 好ましい。 このとき添加される一級アルコー ルの種類や量は限定されない。 例えば、 n—プロパノールを前記 (IV) のビナフ トール誘導体に対して 1〜10当量添加すればよい。
この出願の発明の不斉分子間環化反応では、 その他の反応の条件はとくに限定 されないが、 （TC〜室温付近の反応温度という非常に穏和な条件下でも収率およ び立体選択性高く不斉分子間環化反応が進行する点が特徵的である。 反応溶媒と しては、 各種の有機溶媒が例示されるが、 好ましくは、 ジクロロメタン、 クロ口 ホルム、 ベンゼン、 トルエンなどが例示される。 前記のとおり、 反応溶媒中に一 級アルコールを添加することにより立体選択性がより向上し、 好ましい。
この出願の発明の方法により製造された N一ァシルピラゾリン誘導体や N—ァ シルビラゾリジン誘導体は、さらに、各種の有機合成手法を適用することにより、 所望の物質に反応、 変換させてもよい。 例えばこれらの誘導体の N— N結合を切 断して光学活性な 1， 3—ジァミンを誘導することが考慮される。 また、 この出 願の発明の分子内環化反応方法、 不斉分子内環化反応方法、 不斉分子間環化反応 方法を実施した後に、 生成物を精製するために、 抽出、 分離、 ろ過、 再結晶、 洗 浄、 乾燥等の一般的な操作を行ってもよい。
以下、 実施例を示し、 この発明の実施の形態についてさら.に詳しく説明する。 もちろん、 この発明は以下の例に限定されるものではなく、 細部については様々 な態様が可能であることは言うまでもない。 実施例
以下の実施例において、 Ν および13 C NMRは、 とくに記載がない限り、 CDC13 を溶媒として、 各々、 JEOL J題- LA300、 M-LA400, または JNM-LA500スぺクト ロメ一夕一を用いて測定した。 ¾ NMRの内部標準 (0 ppm) としてはテトラメチ ルシラン （TMS) を、 13C M の内部標準 (77. 0 ppm) としては、 CDC13を用いた。 旋光は、 JASCO P- 1010偏光計を用いて測定した。 高速液体クロマトグラフィーは、 SHIMADZU LC-10AT (液体クロマトグラフ） 、 SHIMADZU SPD-IOA (UV検出器） 、 および SHIMADZU C-R6Aクロマトパックを用 いて行った。
EI高分解能マススペクトル （EI-画 S) は、 JE0L- JMX- SX- 102マススぺクトロ メーターを用いて ij定した。
カラムクロマトグラフィーは、 シリカゲル 60 (Merk) または酸化アルミニウム
(活性化、約 300 mesh)を用いて行った。また、薄層ク口マトグラフィ一は、 Wacogel B-5Fを用いて行った。
使用された溶媒は、 MS 4A上で乾燥させた。
ジルコニウムプロポキシド-プロパノール錯体 (ΖΓ (0ΡΓ) 4)は、 Fluk Chemie AG から購入して使用した。 プロパノールはマグネシウムプロボキシドの存在下で蒸 留した。 BIN0Lは非特許文献 6〜 7記載の方法により合成した。
ケテンジメチルジチオアセタール（化合物 2a) は、 非特許文献 8記載の方法に より合成した。
ビニルエーテルは、 Sigma-Aldricliから購入し、 使用直前に蒸留した。
ヒドラゾン化合物は、 いずれも、 適当なアルデヒドとヒドラジンを DMFまたは TMF中、少量の塩酸水溶液の存在下、室温で混合し、再結晶により精製して得た。 すべての反応はアルゴン雰囲気下、よく乾燥させたガラス機器を用いて行った。 く実施例 1 > N—アシノレヒドラゾンの分子内環化反応
次の反応式 （A) に従い、 α， ^一不飽和ケトン由来の Ν—ァシルヒドラゾン の分子内環化を行った。
Figure imgf000013_0001
アルゴン雰囲気下、 カルコン由来のベンゾィルヒドラゾン （化合物 a； 133 ig) とスカンジウムトリフラート （40 mg) のトルエン （2 L) 懸濁液を 14時間加熱 還流した。 室温まで放冷後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反 応を停止させ、 得られた混合物を分液し、 水層から塩化メチレンを用いて抽出し た。
有機層を回収して無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、 濾過、 濃縮後、 得られた粗 生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、 目的物 1-ベンゾィル
- 3, 5-ジフエニル -2 -ピラゾリン （128 mg, 収率 96%) を得た。
表 1に生成物の同定結果を示した。
表 1 l^Benzoy 1-3, 5-dipnenyl-2-pyiazo line
Ή NMR (CDC lj) 6 = 3, 18 (dd, 1H， / = 17, 6, 5, 1 Hz), 3.75 (dd, 1H, /= 17, 6, 12.0 Hz), 5.80 (dd, 1H, /= 11.7, 4, 9 Hz) , 7.2 - 7.5 (m, 11H), 7, 70 ( , 2Ή) , 8.03 , 2H, / = 7,1 Hz) ;
13C NMR (CDC13) 6 = 41, 5, 61, 1, 125， 6, 126.7, 127, 5. 127.6, 128.6, 128.9, 130.0, 130.3, 130.8, 131.3, 134.3, 141, 8, Ϊ54.5, 166, 3; MS (i/z) = 326 ( +). ぐ実施例 2> N—ァシルヒドラゾンの不斉分子内環化反応
次の反応式 （B) に従い、 ひ， /3—不飽和ケトン由来の N—ァシルヒドラゾン の不斉分子内環化を行つた。
( 、
Figure imgf000014_0001
toluene, 80 tC, 18 h
62%, 51% ee アルゴン雰囲気下、 (R)-3, 3', 6， 6'-テトラョード _1, Γ-ピナフタレン- 2, 2'-ジ オール （70 mg) の無水トルエン （0.3 mL) 懸濁液にジルコニウムプロポキシド- プロパノール錯体 (31 mg, 純度 77 %) のトルエン （0.4 nL) 溶液を加えて室温 で 3時間攪拌し、 キラルジルコニウム触媒溶液を調製した。 別の良く乾燥した容 器にカルコン由来のベンゾィルヒドラゾン （121 mg) をはかり取り、 無水トルェ ン （0. 7 mL) を加えた。 この懸濁液にアルゴン雰囲気下、 ジルコニウム触媒溶液 を無水トルエン （0. 4 inL) を用いて力ニューレで加えた。
得られた混合物を 80 で 18時間攪拌した。 室温まで放冷後、 反応液に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、 得られた混合物を分液し、 水 層から塩化メチレンを用いて抽出した。
有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、 濾過、 濃縮後、 得られた粗 生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、 目的物 1-ベンゾィル
- 3， 5-ジフエニル- 2-ピラゾリン （76 mg, 収率 62 %) を得た。 光学純度は 51 ¾ee であった。
同定結果を表 2に示した。
表 2
HPLC (Daicel CHIRALCEL 0D, Λ- exaiie: /-PrOH = 9 : 1, 1. 0 mt/niin) tg = 21 min (minor) * = 37 mill (maj or) . く実施例 3 > N—ァシルヒドラゾンとォレフィンの不斉分子間環化反応
次の反応式 （C) に従い、 N—ァシルヒドラゾンとォレフインの不斉分子間環 化反応を行った。
(C)
Figure imgf000016_0001
2
PhCH2CH2, Ar - p.N02G6H4 2a: R R5 = SCHa
1b: R3: = PhGH2CH2, Ar= Ph 2b:^=^ R5 =OCH2GH3
1b:R3
Figure imgf000016_0002
OCH2CH2CH3 1d: R3 = c-CeH", Ar= Ph 2d:R4- H, RS = DG(CH3)3
ie: R3 = = CH3(CH2)4) Ar = P 2e:R4^H,R5 = SCH2CH3
Figure imgf000016_0003
1j: R3 = CH3(CH2)4l Ar = p-NC¾C6H4 (R)-3a: Ύ = I
1k: R3 ： Ph, Ar
Figure imgf000016_0004
(fl)-3b:X-l, Y H
PhSCH2, Ar = p-NO½C6H4 (R)-3c: X = Br, Y = H
( 1 ) 化合物 1 bと 2 aの不斉環化反応
室温下、 (R)-3,3'-I2BINOL (3b, 0.048顧 ol) のトルエン （0.3 mL) 懸濁液に
Zr(0Pr)4 (0.040腿 ol) のトルエン （0.4 mL) 溶液を添加した。 得られた混合液 を 0.5時間、 同じ温度で攪拌し、 プロパノール （0.2腹 ol) のトルエン （0.3mL) 溶液を加えた後、 さらに 0.5時間攪拌した。
得られた触媒溶液をトルエン （0.5 inL) を用いて力ニューレでヒドラゾン lb (0,40赚 ol) を入れた別の容器に移し、 混合液を 0でで攪拌した。
この懸濁液にケテンァセタール 2aのトルエン （0.5 IDL) 溶液を加え、 さらに 同じ温度で 18時間攪拌した。 水を加えて反応を停止させた後、 混合液を C¾C12で 3回抽出した。 有機層を合 わせ、 無水 Na2S04上で乾燥した。 ろ過後、 減圧乾燥し、 得られた粗生成物をカラ ムクロマトグラフィー （酸化アルミニウム） により精製して目的のビラゾリジン 誘導体 (4ba) を得た。 この生成物の光学純度をキラルカラムを用いた HPLCによ り求めた。
( 2 ) 化合物 1 aと 2 cの不斉環化反応
室温下、 (R) -3, 3' , 6, 6' -I4BIN0L (3a, 0. 048 mmol) のトルエン （0. 3 mL) 懸 濁液に Zr (0Pr) 4 (0. 040 mmol) のトルエン （0. 4 niL) 溶液を添加した。 得られた 混合液を 3時間、 同じ温度で攪拌した。
得られた触媒溶液をトルエン （0. 8 mL) を用いて力ニューレでヒドラゾン la (0. 40蘭 ol) を入れた別の容器に移し、 混合液を 0でで攪拌した。
この懸濁液にビニルェ一テル 2cの （4, 0 imol) のトルエン （0. 5 mL) 溶液を 加え、 さらに同じ温度で 18時間攪拌した。 '
水を加えて反応を停止させた後、 混合液を CH2C12で 3回抽出した。 有機層を回 収し、 無水 Na2S04上で乾燥した。 ろ過後、 減圧乾燥し、 得られた粗生成物をカラ ムクロマトグラフィー （酸化アルミニウム） により精製して目的のビラゾリジン 誘導体 (4ac)をジァステレオマー混合物として得た。ジァステレオマー比は ¾NMR により求めた。 また、 生成物の光学純度をキラルカラムを用いた HPLCにより求 めた。
各種の N—ァシルヒドラゾン （化合物 la〜ll) とォレフイン （2a〜2e) の反応 についても、 同様の方法により行った。 代表例として、 得られたビラゾリジン誘 導体 4ba、 4ca、 4da. 4ea、 4fa、 4ga、 4ab、 4ac、 4ad、 4ae、 4hc、 4ic、 4jc、 4kc、 41cの同定結果を次の表 3〜 1 8に示した。 表 3
1- (p-Nitrobenzoyl) -5, 5 - bis (methylthio) - 3 -（2 - phenyl ethyl)
pyrazol idine (4aa)： [a]D 28 - 5.05 (c 2.49, benzene, 63¾ ee) : IR
[cm"1] (neat) 3209. 1653, 1602, 1522. 1496, 1388, 1344， 1233; Ή NMR
(CDC13) <5 = 1.85 (m, 2H), 2.18 (dd, 1H, /= 13.7, 7.8 Hz) , 2.32 (s.
3H), 2.41 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.82 (dd, 1H, 7= 13.6, 7.1 Hz), 3.30
(m, 1H), 4.58 (br, 1H), 7.1 (m， 2H), 7.2-7.4 (m, 3H), 7.76 (d, 2H,
/ = 9.0 Hz) , 8.22 (d, 2fl, 7 = 9.0 Hz) ; 13C NMR (CDC13) δ= 15.8, 15.9,
2. .
32.8, 34.1, 51.5, 56.8, 82， 4， 1 722.7, 126.2, 128.1, 128.4， 129.2, 140.5, 142.2, 148.2, 165.8; HPLC Daice· 1l Chiralpak AD, hexane/'PrOH = 9/1, flow rate = 0.5 iL/min: 'R= 57 mm' (minor) , ' = 64 min (major) .
表 4
1一 Benzoyl— 5, 5— bis (lethylthio) -3- (2-pheny let yl pyrazol idine
(4ba)：. [a]D 22+l.89 (c 1.03, benzene, 97¾ ee)： IR [cur1] (neat) 3207, 1739, 1637, 1602, 1577, 1496, 1444, 1383, 1244; ]H NMR (CDC1S) 6 = 1,81 ( , 1H), 1.90 (m, iH), 2, 18 (dd, 1H, /= 13.6, 7.6 Hz) , 2.31 (s
40 H) ， 2.80 (dd, IH, /= 13.6, 6.8 Hz), 3.31 (m, IH), 4.62 (dbr, IH, /= 10, 5. Hz), 7.12 (d, 2H, / = 7. i Hz), ,
7.2 (m. IH). 7.3 (n, 2H) , 7.4 (m, 3H), 7,67 (d, 2H, / = 6.6： Hz)： 13c NMR (CDC13) 5= 15,8, 16.0, 32.9, 34.7, 51.8, 56.6, 82.4, 126.1, 127, 4, 128.3, 128.5, 128.6, 130.1, 136, 1, 1 0.9, 168. I; HPLC Daicel Chiralcel 0D， hexane/^rOH = 9/1, flow rate = 0.3 iL/min: fR = 78 min (major), 'R = 86 min (minor). 表 5 i-Benzoyl-5, 5-bis (methylthio) -3- (2-inethyI rQ yi) pyrazol'ldine (4ca)： [a]],30 +T.61 (c 2.90, benzene, M% eel； IR [cm"1] (iieat) 3205, 1645, 1577, 1468, 1444, 1377, 1317, 1253, 1209; ¾ NMR (GDC13) δ = 0.89 (d, 3H, / = 6, 6 Hz) , 0.91 (d, 3H, / - 6, 6 Hz) , 1.31 (ddd, 1H，
13.6, 6.8,, 6.8 Hz) , 1.45 (ddd, IH, / = 13.6, 7.1, 7.1 Hz) , 1.63 (m, IH) I 09 (dd, IH, 13.4, 8.3 Hz) , 2.32 《s, 3H)， 2.40 (s, 3H) , 2, 85 (dd, IH, /= 13, 4, 6, 6 Hz) , 3, 40 (in. IH), 4.46 (dbr, I /- ll, 2 Hz), 7.3-T.4 (π， 3H), 7.6-7.7 ,(m, 2fl)； 13C NMR (CDC13) δ = 15.8, 15, 9, 22.5, 216, 25.8, 41.7， 52.2, 55' 8， 82. ί, 1 7.3, 128.5, 130.0, 136. I 167.7; HPLG Daicel Chiralcel OD, hexane/^PrOH = 40/1 ， flow rate = 1.0 mL/min: 'R = 20 miii (ma jot) , ； 24 iQ (litioi).
表 6 l-Benzoyl-5, 5-bis imethylthio) -3-cyclohexylpyrazolidine (4da)： [α]Β 3δ +26.0 (c 2.49, benzene, 95¾ ee)； IR [cm"1] (neat) 3191, 1613, 1600. 1577, 1508, 1445, 1409, 1376, 1290, 1251, 1206; lE NMR (CDC") <5 = 0.9—1.6 (m, 6H), 1.6-1.8 (m, OH), 2.17 (dd, IH, ,= 13.4, 5.0 Hz), 2.31 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.79 (dd, IH, J - 13. 6.8 Hz), 3.07 (m, IH), 4. 8 (d, IH, J = 11,6 Hz), 7.3-7.4 (m. 3H), 7.67 (m, 2H)； 13C NMR (CDCI3) δ = 15.9, 16.0, 25.6, 25.8, 26.2, 29.6, 30.8, 40.8 50. ί, 62, 6' 82.3, 127.3, 128.7, 130.1, 136.1, 167.7; HPLC Daicel Chiralcel OD, hexane/^rOH = 40/1 , flow rate = 0,5 mL/min ： fR = 42 mill (major), 'R = 51 min (minor)* 表 7-
1-B.enzoy卜 5， 5-bis (letkylthio) -3-pentylpyrazol idiiie (4ea). la ]D 24 +8, 12 (c 1.47, benzene* 98% ee)： II icr1] (neat) 3206, 1645， 1462, 1377; JH NMR (CDC13) 6 = 0,88 (t, 3Ht / = ft. ¾ H) , 1.3-1.5 (m, 6H) , ί.6-Ϊ.7 (m, 2H) , 2.13 (dd, 1H, / = . i 8.1 Hz) , 2.32 fs, 3H)i. 2.41 (s, 3H}， 2.84 (dd, 1H, J - 13.4, 6.8 M r 3.32 (m, lfi)， 4.50 (dbr, IH, / = 11, 2 Hz), 7.3-7. (m, 3H), L66 (m, 2Ή)； " 腿 (CDC13) δ = 13..9, 15.9, 16, 0, 22,5, 26, , 31' 6, 32.8, 52.0, 57.6, 82.3, 127.4, 128.6t 130. i, 136.2, 167.9; HPLC Daicel Chita Ice t QDi hexane/^PrOH = 40/1, flow rate = 0.5 nL/ i : 'R= 4T min (major) , fR - 52 miii (minor)，， 表 8 i-Benzoyl-5, 5- is (lethylthio) -3- ropylpyrazol idine (4fa)： [ a ] D 26 + 12.2 (e L 77, benzene, 96¾ ee)； IR Ccr1] (neat) 3205, 1645, 1577, 1441， 1376, 1251. 1211; 赚 (CDC13) <S = 0.91 (t, 3H, / = 7.1 Hz) , 1.4 (m, 3H), 1.57 (m, 1H), 2.12 (dd, 1H, /= 13.6, 8.4 Hz), 32 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2' 84 (dd, 1H， /= 13, 6, 6, 8 Hz), 3.33 (a, 1H) , 4.51 (dbr, IH, /= 11.2 Hz) , 7.3-7, 4 (H, 3H) , 7.67 (m, 2H)； l3C NMR (CDC") «5 = 13.8， 15.8, 15.9, 19.9, 34.7, 5L 8, 57.2, 82.2, 127， 3, 128.5, 130.0, 136.1, 167.8; HPLC Daicel Chiralpak AD, hexane/'PrOH - 40/1, flow rate = 0.5 mL/iin: 'R= 50 fflin (minor), = 56 tin (major) .
表 9 l-Benzoyl-5, 5— bis (me tliyl thiol -3-benzylpyrazol id rue (4ga)： [ , ] 十 54 (c 2.84, benzene, 97¾ ee)； IR icm"1] (neat) 3205, \ AA, 1601. 1577, 1496, 1448k 1377, 1241; JH NMR (CDCi3) d = Ϊ, U (s, 3H) , 26 (a, 1H), 2.36 (s, 3ΗΪ, 2.65 (dd, 1Ή, /= 13.7, 6. δ Hz), 2.69 (dd! 1H, / = 13.9, 7. S Hz) , 2.9 (d,d. 1H, /= 13.9 6.6 Hz|, 3, 5 (m„ IH) , 4.75 (dbf, IH, /= 9.5 Hz), 7.10 (d, 2H, = 6.6 Hz), 7.2-7.4 (in, 6H), 7.67 (m, 2H) ; 13C NMR (GDG13) <5 = 15.6, 15.8, 38.2, 50.5, 5:8.1, 8 2, 126.3, 127, 1, 128, 3, 128， 4, 128,7, ]298, 135.8, 137， 3， 167.7; HPLC Daieel Cftiralpak AD, hexa e ^PrpH = 9/1, flow rate ·= 1,0 mL/iin:; ' = 16 min (minor)， 'R = 21 min (major).
表 10
1- (p-Ni t ro¾enzoyl)— 5 e ttoxy 3- (2-phenyie tkyl) pyrazol idlne (4 b)： IR [} (neat) 3254, 164T, 1602, 1523, 1496, 1476, I35Q;, 'HNMR (GDClj, two, dianereomers mixtiire) 5 - L 23 (t, 3H， / - T. I Hz) r 1, 3 -し 5 (i, 1H), 1.66 (ddd, 0.5 H, /= 13.2; 9,5, 3.4 Hz) , 1.8-1, 9 (m, 1H)， 2.0-11 (m, D.5H) , 2.21 鼠 0.5H, /= 13.7, , 2.7 Hz), 2.27 (br, 1H)， 2.5-2.7 (m, 1.5H)， 2.89 (bi, 0.5H), 3.37 (br. 0，5H), 3, 72 (br, 2H) , 4.03 (dbr, 0.5H， /= 12.0： Hz), 4.67 (dbr, 0.5H, / = 3.9 Hz) . 5.95： (br, 0.5H) , 6.0 (br, 0.5H) , 6.86 (dbr, IH, /= 6； 8 Hz) , 7.03 (dbr, 1H, /- 7.1 Hz), 7.1-7.2 (m， 3H), 7.83 (d, / = 8, 6 Hz) , 7.91 (d， IH, / = 8.8 Hz) , 8.24 (d,; IH, / = 8.5 Hz) , 8.25 (d, IH, / = 8.5 Hz)； ,3C N (CDC13, two diastereoiBers mixture) δ = 15, 15. I, 32.8, 32.9, 34.0, 35.8, 40.2, 4し 2， 58.6, 60.3, 64.5， 64. ¾ 86.9, 87.7, 122.7, 125, 9, 126. I, 128，し 128.2, 128.3, 128.4, 129.0, 130.1, 140.6, 140.9,
141.0, 148.6, 169.4, 170.2; EI-HRMS (m z) calcd. for C2eH23NA (M+)： 36^ 1689; found: 369.1706; HPLC Daicel Chiral ak AD-H, hexane/^rOH = 9/1, Uow rate = 0.3 mL/iin: major diastereomer ¾= 61 min {major), 'R = 66 min (minor)； minor diastereomer ¾= 46 min (major) , ¾= 50 min (minor).
表 11— l- p-NitrobenzoyD-S- (1-prppoxy) -3- (2-p eiiyIe,tityl) pyrazoUdifle (4ac)： IR [cur (neat) 3255,, 1641, I60O, 1523, 1344;' ¾ KMR (CDC13, two diastereoiers mixture) δ = 0.94 (t, 3Ή, = 7, 3 Hz), 1.3—1.5 (in,
6 (m, Q.5H) , 1； 8-2.0 (in, IH):, 2, 0-2, I
Figure imgf000023_0001
13. ， 8.1, Hz) , 2.28 (br, IH) , 2.59 {m, 0.5H), 2.63 (o, IH) . 2, 91 (br, 0.5H) 3, 62' (br,; 2H) , 4.01 ( br, 0.5H, 11, 4. Hz):, 4.65 ( r, 0.5H), 5.95 (br, ¾ 5H) t 6.03 (br, 0.5H) , 6.86 (dbr, 0.5fl, = 6.8 Hz) , 7.04 (db:r 0.5H, /= 6,8 Hz), 7.1-7.3 (m, 3H), 7.83 (d, IH. 7= 8.8 Hz), 7.91 (d, IH, / = 8, 8 Hz), 8.25 (d, IH, / = 8.8 Hz) , 8.25 (d, 1Ή, / = 9.0 Hz)； liC NMR (CDC13, two diasterebiiiers mixture) δ = 10.6, 22.8, 22-, 9, 32.8, 32.9r 34.1, 35.8, 40, 2, 41,2, 58, 6, 60, 3. 70, 8, 71.0, 87.0, 87.9, 122. I 126.0, 126.2， 128.2, 128. Ϊ. 128.4, 128.4, 129.9, 130.1 140， 6, 141.0, 141.0,
148.1, 169.4, 170.2; EI-HRMS (κ/ζ) caled, for C21H25N304 (M十) : 38B.1845; found: 383, 1838; HPLC Dai eel Chiralpak AD, hexane/JPr0H 40/1, flow rate = 0.8 mL/miii: major diastereomex ¾ = 69 min (major) , ' = 88 min (minor)； minor diastereomer ¾ = 50 min (minor) , ' = 54 min (major).
表 12 l-ii^NitrobenzoyD-S- (ieri-butoxy) -3-{2-pliejiyletliyl) pyrazolidiiie Had) : IR [c 1] (neat) 3250, 1636, 1601, 1,521, 1391, 1353, 1235； »H NM (CDC13, two diastereoiilers mixture) δ = 1.31 (s, i..2-1. ,5 (m, I 8H), 1.64 (ddd, 0.2Ή, /= 13.4, 8.6， 3.0 Hz), 1.80 (m, 0.2 , 1.91 {ddd, 0..8H, / = 13' 4, 6.1, 3.7 Hz) . 2.16: (ddd, 0.8H, / = 13.4, 8.1,
1.2 Hz) , 2.26 ( i 6H. /= 7.6 Hz) 2.52 (ddd, 0.2H, / = 13.4, 7.3,
7.3 Hz), 2.60 (t, 0.4H? / = 7.8 Hz), 2.83 (m, 0.2H),. 3.36 (i. 0.8H) . 07 (dbr, 0.2H, = 12.0 Hz), . T4 (dbr, 0.8H, /= 5.4 Hz), 6.15 (dbr, 0.2H, / = 4, 2 Hz) , 6.25 (dbi, 0.8H, / = 5.9 Hz), 6.84 (dbr, 1, 6H, J = 7.3 Hz), Ί, 01 (dbr, 0.4H, /= 6.8 Hz) , 7.1-7.2 (ι, 3H) , 7.80 (df 0.4H, /= 8.6 Hz), 7.87 (d, 1.6H, /= 8, 6 Hz), 8.22 2H, / - 8.8Hz)；. 13C NMR (CDCi3? two diasiereoniers mixture) δ = 28.3, 28.4, 32. δ, 32.8, 34.2, 36.4, 41.5, 42， 7, 58.4, 60.1, 75.0, 75.1, 81, 3, 81.9, 122.6, 125.8, 12 0, 128.1, 128.2, 128.2, 128, 3, 129.8. 130.1, 140.7, 141.0, 141, 2, 141.3, 148. S, 168.5, 169.1; EI-HRMS (i/z) calcd. for G22H27Ns04 (¾Π : 397.2002; found: 397.2006; HPLC Daicel Chiralpak AD, hexaie/'PrOH = 40/1, flow rate = 0.8 mL/mia: major diastereomer fR = 41 min (major)„ ¾ = 47 min (minor)； minor diastereomer ¾ = 26 min (major), 'R = 32 min (minor) .
表 1 3—
,i- {i^Nitr0Benzoyl) -5-ethylthio-3- (2- tienyl ethyl) pyrazal idine (4ae)： IR icm"1] (neat) 3251, 1643, 1601, 1521, 14^, 1453, 1049y 1219; ； 'H MR (面 3, two diastereomers fflixture); d = 1.33 (t, 0.2¾ / = 7- 3 Hz) , 1.35 (t, 0, 8 ， = L& Hz), I 3-1, 5 ；(¾ 2H) ? 1.8 (m, 0.2H)， 1,98 (i, 0.8H}, 2.23 { 0.8H)， 2.27 (tbr,, 1.6H, Hz) ,
2· 6-2' 8 (m, 1.8B)， 8-3.0 (m, I.2H), 3.29； (i, 0.8 Hz), 4, 24 (dbr, 0.2H, ./= ΠΛ Hz),. 4.01 (d r, 0, 8B, / = 4, 9 Hzj , 5.93 (dd, 0.2¾ J = 8.3, 5.6 Hz), 6.04 (dd, 0.8H, / - 8.0, 4, 4 Hz), 6.86 {d, 1.6H, / = 7, 1 Hz), 7.04 (m, 0.4 Hz), 7.1-7.3 (m, 3H) , 7, 83 (d, 0, 4H, / - 8, 8 Hz), 7.9i (df L6 /- 8.8Hz), 2-8.3 (m, M% 13C NMR (CJ)C13, two diastereomers mixture) δ - 14.9, 26.1, 26.3, 32. Ί, 32.9， 33.9, 35.4, 39, 8, 4Q.9, 58.5, 60.1, 60.3t 61.0, 122， 7, 122, 125.9* 126； 2, 128.1, 128.2, 128.3, 128.4, 129.9, 130.1, 1 0.4, 140.8， 140.8, 148.7, 168.5, 169, 6; EI-BRMS (i/z). cafcd. for 。 3N303S (M+)： 385, 1460; found: 385.1465; HPLC eel Chiral&ak ΑΠ-Η, liexaBe/^PrOH = 19/1, flow fate = 0.8 mL/rnin; majひ r diastereomer ¾ = 48 lin (major), 'R = 55 min (minor): minor diastereoier 'R = 34 min (minor), 'R = 4,1 min ( ajor).
表 14
1- (rfi, obenzoyl) - (ト propoxy)」3- (2 - ¾y,l卿 pyl) pyrazoUdiiie (4hc)： IE (cm-1] (neat) 3252, 16'45, 1602, 1523, 1471, 1345, 1314; !Η; NM (CDCI3, two diastereomers, mixture) 6 = 0.59 (d, 1.6H, / = 6.4 Hz) , 0, 70 (d, 1.6H, /= 6f 3 Hz), 0, 81 (d, U 4H, J= 6.6； Hz), 0, 82 (d, 1.4H, /= 6.6 Hz) , 0.89 (t, m7 / = 16 Hz) , 0.9» (m, 0.4 H), 1' 16 (m, 0： 6 H), 1.3-1.5 (m, 1H) , 1.5-1.7 (m, 2.4H), 1.95： (m, ( H) , 2.16 ( 0.6H):， 2,57 (ddd, 0.4H, , = 13.4， 7.0， 7.0 Hz), 2.96 (m, ,0.4H), 3, 43； (br, 0.6H), 3.59 (br, 2H), 3.95 (d¾r, 0.氣 /= 12.0 Hz), 4.59 (dbr, 0; 6 H. / = i 4 Hz) , 5.92 (br, 0.4H) , 5； 95 (br, 0, 6H)， 7, 83 (d, 1¾ / = 8.8 Hz) , 7； 84 id, IE, / = 8.8 Hz) , 8, 19 (dbr, 2¾ /= 8.0 Hz) ; 13C NMR (GDCl 3, two diastereomers mixture) δ = 10.5, 21.6, 22, 4, 22.7, 22, 8， 22.8, 25' 0, 26.1, 40, 3, 41.5» 4L 6, 43, 1, 70.7, 70. I 86.9 87.8， 122, 5, 122.6, 129, 8, 129.9, 141.0, 141, 2, 148 5, 148.5, 169.1, 170.2 :
EI-HRMS (m/z) calcd, for C]7H25Ns04 (M+)： 3:35.1845; found: 335.1851 ; HPLG Dai eel Chiralpak AS, hexane/'PrOH = 19/1, flow rate = 0.5 iL/rnin: major diastereoier ¾ = 57 min dinor), ¾ = 68 min (aajor)； minor diastereomer 'R = 26 m (major), ¾ = 34 min (minor).
表 15
1- (^- i t robenzoyl) -5- (1-propoxy) -3-cyclo exylpyrazol id ine (4ic)：: II [cm"1] (neat) 3259, 164,5, 1601, 1523, 跳 13 1315; !H NMR (CDC two diastfereoiners mixture) 5 = 0.5?1.4; (i, 翻, 1,4-1.8； (m, 6.4ffi, 2.08 (br, 1H). 2.49 (ddd, 0.4H， / = 13.4, 7.1， T.1 Hz) , 2.66 (ddd, 0.4H, / = 18.1. 8.5, 8,5 Hz), 3.01 (br, 0.6H) , 3.56 (br, 2HK 4.01 瞻, / = 12, 5 Kz) . 4.57 (br, 0, 6H) , 5. ,91 (br, IH), 1.8-T.9 (m， 2Ή1, 8.1-8.2 (m, 2H)； 13C NMR (CDCI3, two di stereomers fflixture) δ = 10, 5, 22, 7, 22; 8, 25.4, 25.5, 25.6,, 25.8, 26.0, 26.1, 29.3, 29.5, 30.4, 30.8, 37.0, 39- 3, 40.8, 41.0， 64.2, 66.1, 70, 5, 70.8, 86.9, 87.7, 122.4, 129.8, 129.9, 140, 9, 141.3, 148.4, 148.4, 168, 9, 169.7.；
EI-H MS (m/z) calcd. for C,9H2TN304 (M+)： 361.2002; found; 361.2002; HPLC D i eel Chiraliiak AD with guard columii, hexane/'PrOH = 30/1, flow rate = 0.5 inL/inin; major diastereomer 'R = 79 min (minor), 'R = 91 min (lajor)；. minor diastereomer ' = 43 min (major), ¾ - 57 lii (minor).
表 16
1- Mi t robenzoyl) -5^(1-ρΓοροχγ) -3-pentylpyrazolidine ( jc)： IR [ca-'l (neat) 3258, 1647» 雌, 1523, 1470, 1344; NMR (CDC1?, two diastereoiers mixt e) δ = Q.72 (br, 1. TE) , 0.81 (br, 1.3H) , 0.89 (t, 3H, / = 7.3 Hz) , 0.8-1.3 (m, 6.4H), 1.41 (ffi, 0.3Ή), 1, 57 (m, 2.7H), 1.98 0.6H), 2, 14 ひ.6H 2.56 讓, 0, 4H, /= 13.9, 7.3, 7.3 Hz) , 192 (br, 0,4H)， 3.31 (tir, 0.6H) , 3.59 (br, 2¾, 3. (dbr, 0, 4H, / = 11. T Hz)? 4.60 (br, 0.6H), 5.95 (br, 1H) , 7.84 (m, 2H) , 8.19 (d, 2H, 8, 8 Hz)； 13C NMR (GDCi3l two di s.tereome.rs mixture) δ = 10, 5, 13.7, 13.8, 213, 22.7, 22.8, 26.1, 26.2, 31.3, 31.5, 32.4, 34.1, 40.1, 41.1, 59.3, 61.1, 70.7, 70.9, 87.0, 87.8, 122.5, 122.6, 129.8, 129, 9, 141, 0, 14L 2, 148.4, 148.5, 169.1, 170.1; EI-HR S (m/z) calcd. for C,8HnN304 (M+)： 349.2002; found: 349.2008: HPLC Daicel Chiralpak AD-H, hexane/;PrOH = 19/1* flow rate = 0.3 mL/min: major diastereoier 'R - 53 min (minor) , ¾ = 56 mill (major)： ilnor diastereoier 'R = 39 mih (majot), ¾= 46 min (minor) .
表 17 卜 (ひ， /7-BiDi trpbenzoyl) -5- (1-propoxy) -3-pheny Ipyrazpl idine (4kc)： IR [cnf1] (neat) 3253, 1666, 1603, 1537. 1489, 1456, 1349, 1249; ，H NMR; (CDC13， two diastereoniers mixture) δ = 1.00 (t, 3H, J - 7. S Hz) , L 70 (tQ, 2H, ,= 7.3, 7.3 Hz) , 2.28 赚, 0.5H. / = 13.6, 7.8, 2.4 Hz), 2.51 (Mi 0.5H„ / = 13.9? 8.1, 2,0 Hz) , 2.70 (ddd, 0, 5H, / = 13.9, 5.6, 5.6 Hz), 2( 93 (ddd, 0.5H, = 13.4, 7.3 Hz), 3.7-3.9 (m, 畑, 4.0-4.2 (m, 1H)., A.58： (br, 0,5H), 490； (br, 0.5H), 6.03 (m, 1H)， 6, 83 (a, 0.5H, /= 8J Ηζί, 6, 98 (d, 1H, ./ = 7： 1 Hz) , 7.2-7.4 (m, 4H), 7.70 (df IH, / = 8.5 Hz) , 20 (dd, 0.5H, /= 8.3, 1.7 Hz) ? 8.50 (dd, 0.5H, /= 8.6, 1.5 Hz) , 8.86 (s!m 0.5H) , 8.91 (sbr, 0.5H)； 13C簡 R (CDCi3, two aiastereomers mixture) <5 = 10.6* 10.6, 22. 219, 39.8. 41.7, 61.1, 63.6, 71.2, 71.2, 86.9, 87.6, 119.1, 119, 3, 127.0， 127, 4, 127.5, 127.7, 128.1. 128.4, 128, 5, 128, 8, 130, 0, 130.1, 137, i 138, 2, 138.7, 139.7, 145, 7, 145; 9, 147.4, 147.7, 166.3, 166.7;
EI-HRMS (i/z) calcd. for C19H2flN4D6 W：: 400.1383; found: 400.1392; HPLC Daicel Chi fa 1 eel 0D, hexane/^PrOH = 19/1, flow rate = 1, 0 mL/min: diastereomer A -R = 30 min (major 'R = 40 min (minor)： diastereomer B ' = 48 min (minor), ' = 74 min (major) i
表 18 l-(j7-Ni trobenzoyl)一 5— (l-propoxy) -3- (phenyl iomethyl) pyrazolidine (41c) : IR [c —!] (neat) 3252, 1651, 1601, 1523,, 1494» 1479, 1439, 1345, 1315; NM (CDG13, two diastereoniers mixture) 6 = 0.93 (t, 1.8H,
/= 7,6 Hz), 0.94 (t, I 2¾ / = 7.3 Hz), 1,61 (m, 2H) , 1.89 (m， 0.4 H) , 2.27 (t r. 1.2H, 】 1.4Hz) , 2.5-2.7 (m， 1H)， 2.78 (m, 0.6H) , 3.11 (¾ 0.6H) , 3.24 (br, 0.4] tt), 3.5-3.7 (in, 2. BH) , L 30 (¾r,; 0.4H) , 4.83 (br, 0.6H) , 5.95 (br, 0.4H), 8； 04 (br? 0.6H) 7 1-7. (m, 5H) , 7.82 (d, 0.8H， / = 8.5 lizh I .89 (d, 1.2H( / = 8, 6 Hz) . 8, 2-8,3 (fe 2H) - ,3C NMR (CDC13, two diastereomers mixture) δ = 10.5, 10.6, 22.8, 22.8， 35.9, 38, 4, 39 , 3,9.9. 58, 4. 59.8, 70.7. 70.9, 87.0. 87.6. 122.7, 122.8, 126, 6, 127.0, 129.0, 129.0, 129/8, 130.0, 130.0, 130.3, 134.9. 135.2, 140, 6, 148.7, 148.7, 169.0, 169, EI-HRMS (in/z) calcd. for
C20H23Ns04S (M+)： 401.1409; found: 401.1408; HPLC Dai eel Chiralpak AD-H, hexane/J'PrOH = 30/1， flow rate = 1.0 mL/miii: major diastereomer ¾ = 94 rain (minor), ¾ = 108 min (major)； minor diastereomer 'R - 63 min (minor) , 'R = 67 in (major) - また、 生成物 （4ba〜4kc) の収率、 ジァステレオマー比、 光学純度を表 19に まとめた。 なお、 反応条件は、 特筆されない限り、 ΖΓ(0ΡΓ)4 (10 mol%) と (R)- 3 (12 mol¾) を混合して得られる不斉ジルコニウム触媒 （10 mol¾) およぴプロパ ノール （50molS の存在下、 トルエン中、 0で、 18時間とした。 収率は単離収率 を表し、 ジァステレオマー比は1 H N Rにより求めた。 表 19 ジ； ズ亍レオマ一比
反応 ヒドラゾンォレフィン BINOL
生成物 ee¾- 1 2 3 (%) (m¾or/ minor)
1 lb 2a 3b 4ba 87 - 97
2 1c 2a 3b 4ca 84 - 98
3 Id 2Λ 3b Ada 74 - お.
4* 18 2a 3b 4ea 79 - 97
5*, If 2a 3b 4fa 60 - 9$
6 1g 2a 3b 4ga 90 - 97
T la 2b 3a 4ab ai 5Ϊ/48 92/08
8' la 2o 3a 4ac 95 54/46 92/8S
9， la 2d 3a 4ad 9ϋ 81/19 87/93 a 2e 3a 4ae 38 76S2 !92/92
11* fh 2c 3a 4hc 86 5S/42 99/99
12* 1i 2c 3et 4io 9S 67/33 9299
13* 1j 2c 3a jc 65 59/41 93/96
14** Ik 2c 3c 4kc 70 50/50 42/81
*プロパノ ルなし
#反応条件： Z O¾u)4 (20 mo!¾) t(Rh3o (24 mo^)を混合し t得られるジルコニウム触媒存在下
20°C、 24時間 ぐ実施例 4 >
実施例 3 (1) のピラゾリジン誘導体 (4b a) の合成反応に沿って、 追加プロ パノ一ルを添加することなく、 R3 = tBuMe2S i OCH2CH2, Ar = Ph の場合の反応を行った。 その結果、 収率 77%、 97 %e eの成績で対応するピ ラゾリジン誘導体を得た。 同様に上記ビラゾリジン誘導体 （4 b a) の合成反応 におけるケテンァセタール 2 aの使用量 2. 0当量を 1. 2当量、 1. 5当量に 変更して反応を行った。 その結果、 各々、 収率 71%、 97%e e， 並びに収率 85%、 97 e eの反応成績を得た。
ぐ参考例 > ピラゾリジン誘導体の変換
(1) N- (3-Amino-l- (methyl thio) -5-phenylpentyl) beazamide (化合物 5) の合 成 実施例 3で得られた化合物 4ba (464 mg, 1.25 mol) をよく脱気したメ夕ノ ール（MeOH) (35 mL) に溶解し、 この溶液に、一 78*Cで Sml2の THF溶液 (0. 151 50 mL, 7. 5 nunol) を添加し、 14 5時間、 同じ温度で攪拌した。
反応溶液を一 78でで空気に曝し、 溶液を濃緑色から黄色に変化することを確認 した。 溶媒を蒸発させた後、 残渣を C¾Cl2/NaHC03混合溶媒に溶解した。 混合液 を Celite (登録商標）でろ過し、有機層を回収した。水層を CH2C12で洗浄した後、 有機層を回収し、水およ 塩水で洗浄した後、無水 Na2S04上で乾燥した。ろ過し、 減圧下で濃縮した後、 粗生成物をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル、
CHCl3:MeOH = 20:1) で精製して生成物をジァステレオマ一混合物 （320 mg, 78%) として得た。
得られた化合物 5
Figure imgf000032_0001
の同定結果を表 2 0に示した。
表 20
IR [cur1] (neat) diastereoief A 3285, 1640, 1603, 1578, 1533» 1489,, 1454, 1342; diastereomer B 3291, 1639, 1603, 1578, 1528, 1489, Ϊ454, 1330: NMR (CDC13) diastereomer A δ = L 65 (i, 1H) , 1.7-1, 8 (m, 2H) , 1.9,8 麵, lH, /=； 14.4, 6.4, .4Hz 2.21 (s, 3H)„ % 6-2.8 (m, 2H) , 3.19 iflib , 1H) , 5. Θ0 咖, 1H, /= 9,0, 6,3,, 3.6 Hz 2-7, 4 (m, 3¾ , 7.2? (n, 2H) :, 7， 42 ( , 2H), 7.49 (m, 1H), 7.82 ( 2H, = 7.6 Hz)， 8.81 (dbr, 1H, /= 8.8 Hz)； diastereomer B <5 = 1, 65 (m, lH) , 1.8-1.9 { 2H)， 1.98 (m, lH), 2, 17 (s， 3H), 2.6-2.8 ¼ 2H) , 2.62 (ddd, 1H, / = 13.7, 9.8, 6.4 Hz), 2.73 讓, 1H, / ; 13.6, 10, 0, 5, 6 Hz) , 2.95 (in, mi, 5.46 (ddbr* IE /= 15.4, 7.8 Hz) , 7.1-7.2 (m( 3H) , 7.24 (m, 2H), 7. SO (dbr, 1H, /= 7,6 Hz 7.43 ( , 2H), 7.51 (m, 1H)， 7.82 (d, 2H, / = 8.0 Hz)； 13C NMR (GDC13) diastereomer A δ = 14.4, 3l 3, 41.5. 41.7, 48.8, 55.3, 125.9, 127.0, 128.2, 12 4, 128.4, 131, 5, 133.9， 141.5, 166.3： diastereoiiter Β δ = 13.8, 32.2, 40.0, 42.8, 49.1, 54.3, 63.6, 125.9, 127.0, 127.3, 128.2， 128.4, 128, 5, 131.7, 133,8， 141.5,
166.8; EI-HRMS (m/z) calcd. for C H2 OS (M+) : 328.1609; diastereomer A,, found: 328, 1613; diastereomer B, fouiiid: 328, 1609；
(2) N-Benzyl-N- (3-acetaiido-5-phenylpentyl) acetamide (化合物 6)の合成
LiAlH4 (31 mg, 0.817顧 ol) の THF (1 L)懸濁液に、 室温下、 上記 （1) で 得られた化合物 5 (17.7ig, 0.0539顧 ol) を添加し、 溶液を 6時間還流させた。
反応溶液を室温まで冷却した後、 水 （0.03mL) 、 15 a0H水溶液 (0.03 mL) 、 水 （ 09mL) を順に加えた後、 この混合液を Celite (登録商標） でろ過し、 回 収された固体を C¾C12でよく洗浄した。
ろ液を減圧下で濃縮し、 残渣を室温下で過剰量の無水酢酸のピリジン溶液で処 理した。 反応を飽和 NaHC03溶液で停止した後、 C¾C12を添加した。 有機層を除去 し、 水層を C¾C12で抽出した後、 有機層を回収し、 無水 Na2S04上で乾燥し、 粗生 成物を薄層クロマトグラフィー （シリカゲル、 CHCl3:EtOH = 20:1) により精製 して化合物 6 (18.1 mg, 95%)
Figure imgf000034_0001
を得た。
化合物 6の同定結果を表 21に示した。
表 21 [cm"1] (neat) 8289, 1643, 15 & 2, 1496, 1453, 1374, 1291; JHNMR (CDC two retainers mixtufe) δ = ί， 5— 1， 8 4H), 1.89 (s, Ο, ΤΗ), 1.95 (s, 13H), 2.11 (s, 2.3H), 2.14 (s, 0.7H), 2.60 (i, 2H), 3 7.2 (ffl, 1.310, 3, 58 (m, 0.7 H), 3.90 (m, 1H), 4.48 (d, 0.7H， /= 16.8 Hz 4.53 (d, 0.7H, = 16.8 Hz), 4.54 (d, 0.35H, /= 14.9 Hz), 4.60 (d, 0.35H, / = 14.9 Hz), 5.18 (br, I H), 5.90 (dbr, 0， 7H, / = 8.3 Hz), 7.1-7.4 (m, 10 H)； ,SC NMR (CDCi3i t ^ rotaiers mixture) δ = 21. , 21.8, 23.3,
23.4
Figure imgf000034_0002
, 48.4， 52.5,
125.9,. 126.1, 126.3, 127.4, 127. 12 1, 128.2, 128.3, 128.4, 128.6? 128.6. 129.0, 136.5, 137.6， 141.2, 141.7, 169* 8, 170.ひ， 170.4, 171.2; EI-HRMS (m/z) calcd, fo,r C2zH28N202 : 352.2151; found: 352.2154.
(3) l-Acetyl-5- (2-phenyl ethyl) -2-pyrazoline (化合物 7) の合成
LiAlH4 (12.7mg, 0.335漏 1) の THF (0.5mL)懸濁液に一 78でで 4ac (105 mg, 0.274 mol) を添加し、 同じ温度で 9時間攪拌した。 水 （0.015niL) 、 15 % NaOH 水溶液 （0.03 IDL) 、 水 （0.09 HiL) を順に添加し、 反応を停止した。 溶液を室温まで暖めた後、無水 Na2S04を加え、 5分間攪拌した。混合液を Celite (登録商標） でろ過し、 回収された固体を CH2C12で十分に洗净した。 ろ液を減圧 下で濃縮し、 残渣を 0 〜室温で塩化ァセチル （195 l, 2.74 mol) 、 ピリジ ン （217mg, 2.74mmol) および p-ジメチルァミノピリジン （DMAP， 6.7mg, 0.052 赚 ol) の C¾C12 (2 mL) 溶液で処理した。
この混合液に、 飽和 NaHC03溶液を加え、 有機層を除去した。 水層を C¾C12で抽 出.した後、 有機層を回収し、 無水 Na2S04上で乾燥した。 粗生成物を薄層クロマト グラフィー （シリカゲル、 へキサン：酢酸ェチル = 1:1、 次いで CHC13:酢酸ェ チル = 4:1) で精製し、 化合物 7 (45.2 mg, 76¾, 95¾ ee)
Figure imgf000035_0001
を得た。
同定結果を表 22に示した。
表 22
[a]D 28 +22T (c 0.564, CDC13, 95¾ ee)； IR [cm"1] (neat) 1658, 1600, 1496, 1413, 1357, 1282; !H NMR (CDC13) <5 = 1.84 (軋 1H), 2.27 (s, 3H), 2.30 (i, 1H), 2.5-2, 7 d, 3H), 3.02 (ddd, 1H, /= 18.7, 11.2, 1.7 Hz), 4.46 (m, 1H)， 6.85 (tbr, 1H， /= 1.7 Hz) , 7.1-7. Z (m， 5H)： ,3C NMR (CDCI3) d = 22.0, 31.0, 34.4, 39.3, 54.4, 126.0, 128.3, 128.4, 140.9, 146.3, 169.2; EI-HRMS (m/z) calc for C13HI6N20 (M+)： 216.1263; found: 216.1257; HPLC Daicel Chiralpak AD, liexane/'PrOH = 40/1, flow rate - 1.0 mL/min: 'R = 20 min (major) , 'R = 26 min (miiior) .
(4) S - Ethyl (5- (2-phenyl ethyl)—2 - (p-nitrobenzoyl) yrazolidin-3-yl) etha nethioate (化合物 8) の合成 4ac (58. 2 mg, 0, 152 腿 ol)および S-ェチルエタンチォエー卜のトリメチルシ リルエノールエーテル (79. 3 mg, 0. 450 賺 ol) の CH3CN (0. 5 mL) 溶液に Me3SiO Tf (100. 1 mg, 0. 450 腿 ol) の C¾CN (0. 2 mL) 溶液を 0 で加え同じ温度で 24 時間攪拌した。 水を加えて反応を停止させた後、 C C12を加えた。 有機層を除去 し、 水層を CH2C12で抽出した。 有機層を回収し、 無水 Na2S04上で乾燥させた。 ろ 過および減圧濃縮後、 粗生成を薄層クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3: 1) により精製し、 化合物 8 (44. 2 mg, 68%, dr = 86/14)
Figure imgf000036_0001
を得た。
同定結果を表 2 3に示した。
表 23
1% (neat) 3248, 1684, 1627, 1599, i 2¾ 1497, 1454, 1413, 1350, 1265, 122 ； 'Η NMR (CDCl3, tfo diastereomefs li tufe) δ = L 26 (t, 3H, 7.6 Hz), 1.4-1.5 (m, 1.6 H) , 1.6Ί.7 (m, 0. I H)f 17-19 (m, 0.2H):, 2.1-2.2 ( L 6H)? 2.3-2. (in, 1.6H) , 2..52 ( f 0.1H), 2.65 (t, 0;2H, 7= 7.6 Hz), .2,90 (a, 2H, =7.,6 Hz), 3.1-3, 2 (mt 1.8H) , 3.2-3.3 (m, 0r8H), 4.19 (dbr, 0, 1H， ゾ； 13, 2 Hz), 4.12 (m, 1.9H), 94 (ά, ljH, 7= 7,6 Hz), 7.08 (d, 0.2H, / = 7.6 Hz), 7.1-7.8 (i, 3H), 82 (d, 0.2H, / = 8.6 Hz) , Ί、 87 (d， 1.8H, / = 8.6 Hz) , 8.2-8.3 (ip, 2H)； 13C NMR (CDC13, two diastereomers mixture) δ = 14.6， 14.6' 23.5, 32.7, 32.9， 33.3, 34.0, 37.7, 39.0, 45.9, 46, 0， 53.8， 55.5， 58.7, 60.2, 122, 7, 122.7. 125.9. 126.1, 128.2, 128.3, 128.4, 129.7, 129.8r 140.7, 141.0, 141.4, 141.6, 148, 4, 167.5, 168.7, 197, 198' 0; EI-醒 S ( /z) calcd. for C22H25N304S (M+)： 427.1566; found: 427.1548.
(5) l-Nicotinoyl-5-plienylthiofflethyl-2-pyrazoline (化合物 9) の合成
LiAlH4 (118 mg, 3.11 miol) の THF (2 mL) 懸濁液に、一 78 で 41c (617 ig, 1.54 nmol)の THF (2 ml)溶液を加え、同じ温度で 16時間攪拌した。水（0.12 mL)、 15 ¾ NaOH水溶液 (0.12 mL) および水 (0.36 mL) を順に添加して反応を停止し た。室温まで昇温させた後、無水 Na2S04を加え、 5分間攪拌した。混合液を Celite
(登録商標） でろ過し、 回収された固体を CH2C12で十分に洗浄した。
ろ液を減圧下で濃縮し、 0 から室温で、塩化ニコチノィル塩酸塩（1.10 g, 6.15 mmol)、 iPr2NEt (1.59 g, 12.3顧 ol)、および p-ジメチルァミノピリジン（DMAP, 187 mg, 1.53 mmol) の C¾C12 (2 mL) 溶液で処理した。
混合溶液に飽和 NaHC03溶液を加え、有機層を除去した。水層を CH2C 12で抽出し、 有機層を回収して無水 Na2S04上で乾燥した。 粗生成物をカラムクロマトグラフィ 一（シリカゲル、へキサン：酢酸ェチル =1:2) により精製し、化合物 9 (312fflg, 68¾)
Figure imgf000038_0001
9 を得た。
表 24
I [cur (neat) 1635, 1604, 1587, 1481, 1435, im, 1284, ί257; !Η NMR (CDG13) d - 2,99 (ddd, 1H, = 18.8, 5.1, 1,7 Hz), 3.11 (ddd, 1H, I = 18.8, 10, 8,. 1.4 Hz), 3, 19 (d 1H, /= 14.1, 8.3 Hz), 3.62 (dd, 1H， / = 1:3.9, 7 Hz), 4,86 (m, 1H), 6, 97 (sbr, 1H), 7.16 (t, 1H, J = f.3Hz》, 7.2-7. (m, 3H), L 47 (d, 2H, / = 7.2 Ez), 7, 99 (ddd, 1H. ゾ - 8.0， 1.7, 1.7 Hz) , 8, 64 (dd, 1H, / = 4.9, 5 Hz), 8.92 (d, 1H, /= I, 4 Hz)； ^CNMR (CDCls) «5= 34.8, 38,6, 54.9, 122.4, 126.3, 129,ひ， 129.9, 134.5, 137.0, 148.0, 150.5, 151.3, 165.0; EI-HRMS (m/z) calcd. for C16H15N30S (M+)： 297.0936; found: 297.0945.
(6) (S) -5-Me thyl-l-nicot inoyl-2-pyrazol ine (en t MS- 153， 化合物 10) の 合成
Raney Ni (W-2, ca 0.5 g) の混合溶媒 （エタノールと酢酸緩衝液 (pH = 5.2) (2:1) ) 懸濁液に、 化合物 9 (47.4 mg, 0· 189画 ol) を溶解し、 水素雰囲気 (1 atm) 下で 64時間攪拌した。 混合液を Celite (登録商標） でろ過し、 回収された 固体を EtOHで十分に洗浄した。
ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を C C12に溶解した。有機層を飽和 NaHC03溶液で 洗浄し、 無水 Na2S04上で乾燥した。 ろ過および減圧濃縮後、 粗生成を薄層クロマ トグラフィー（シリカゲル、酢酸ェチル）で精製し、化合物 10 (8.6mg, 29%, 88 ¾ ee)
Figure imgf000039_0001
を得た。
同定結果を表 25に示した。 表 25
[a]D 25 ?345 (c 0.5, EtOH, - f orm)： IR [cm'1] (neat) 1639,, 1593, 1570, 1479f 1435, 1336, 1284, 1255 ; ¾ NM (CDCi3) δ - 1.42 (d, 3H， / = 6.6 Hz), 54 關 > 1H, /= 18.6, 4； 9, 2.0 Hz) , g.14 (ddd, 1H, / = 18.6, 10, 7, L 7 Hz) , 4.69 《m, 1H), 6.93 (dd, 1H, /= 2.0, 1.7 Hz), 7.31 (ddd, 1H, = 8.0, 4.9, 0.8 Hz) , 8.10 (ddd, /= 8.0, 2.0, 2.0 Hz), 8.65 (dd, 1H， /- 4.9, 1.5 Hz), 9, 02 (d, 1H, /= 1.7 Hz)； 13C NMR (CDC13) δ = 19.8, 41.3, 5丄 5, 122.5, 130.6, 137.0, 147.8, 150.6, 151.2, 164.8; EI-HRMS
(m/z) calcd. for C,0H„N30 ( +)： 189.0902; found i 189.0909; HPLC Daicel, Chi r a Ice 1 OD, hexane/'PrOH = 9/1, flow rate - 1.0 mL/inin: ¾ = 27 min 0¾， 1= 31 min (Si, 産業上の利用可能性
以上詳しく説明したとおり、 この発明によって、 有機溶媒中、 室温〜還流下等 の穏和な条件下において、 高い立体遷択性と収率でビラゾリン骨格やビラゾリジ ン骨格を得るための N—ァシルヒドラゾンの分子内環化反応、 不斉分子内環化反 応および不斉分子間環化反応の方法が提供される。 上記第 1および第 2の発明の N—ァシルヒドラゾンの分子内環化反応方法では、 前記式 （I ) の N—ァシルヒドラゾンをルイス酸触媒の存在下、 加熱することに より、 分子内 〔3 + 2〕 付加環化反応が起こり、 前記式 （II) の N—ァシルビラ ゾリン誘導体が得られる。
上記第 3の発明の N—ァシルヒドラゾンの不斉分子内環化反応方法では、 前記 式 （I ) の N—ァシルヒドラゾンを、 ジルコニウムアルコキシドまたはジルコ二 ゥムジアルコキドジ八ライドと、 ビナフトール誘導体を混合して得られる不斉ル イス酸触媒の存在下に加熱することにより、 分子内環化反応が起こり、 光学活性 N—ァシルピラゾリン誘導体が得られる。
そして、 上記第 4の発明の N—ァシルヒドラゾンの不斉分子間環化反応方法で は、 前記式 (V) の N—ァシルヒドラゾンとォレフインを、 ジルコニウムアルコ キシドまたはジルコニウムジアルコキドジハライドと、 ビナフ) ^一ル誘導体を混 合して得られる不斉ルイス酸触媒の存在下に反応させることにより、 高い立体選 択性で光学活性 N—ァシルピラゾリジン誘導体を得ることが可能となる。

Claims

請求の範囲
次式 ( I )
Figure imgf000041_0001
(ただし、 R1および R2は同一または別異に水素原子または炭化水素基を示し、 A rは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す）
で表される N—ァシルヒドラゾンを、 ルイス酸触媒と反応させることにより次式
(II)
Figure imgf000041_0002
(ただし、 R R2および A rは前記のものである）
で表される N—ァシルピラゾリン誘導体を得ることを特徵とする N—ァシルヒド ラゾンの分子内環化反応方法。
2. ルイス酸触媒は、 スカンジウムトリフラートである請求項 1の N—ァシル ヒドラゾンの分子内環化反応方法。
3 . 次式 （I )
Figure imgf000042_0001
(ただし、 R1および R2は同一または別異に水素原子または炭化水素基を示し、 A rは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す）
で表される N—ァシルヒドラゾンを、 次式 (III)
ZrP2Q2 (IE)
(ただし、 Pはアルコキシ基、 Qはアルコキシ基またはハロゲン原子を表す） で表されるジルコニウムアルコキシドまたはジルコニウムジアルコキシドジハラ イドと、 次式 (IV)
Figure imgf000042_0002
(ただし、 Xは水素原子、 ハロゲン原子、 炭化水素基、 またはパーフルォロアル キル基を示し、 Yは水素原子、 ハロゲン原子、 炭化水素基、 またはパ一フルォロ アルキル基を示し、 Xと Yは同一であってもよい）
で表されるビナフトール誘導体を混合して得られる不斉ルイス酸触媒と反応させ ることにより次式 （ΙΓ )
Figure imgf000043_0001
(ただし、 R R2および A rは前記のものである）
で表される光学活性 N—ァシルピラゾリン誘導体を得ることを特徵とする N—ァ シルヒドラゾンの不斉分子内環化反応方法。
4. 次式 (V)
Figure imgf000043_0002
(ただし、 ： R3は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 A rは置換基を有 していてもよい芳香族炭化水素基を示す）
で表される N—ァシルヒドラゾンと、 次式 (VI)
R4
人 5 ( VI )
(ただし、 R4および R5は同一または別異に水素原子または炭化水素基、 アルコ キシ基、 アルキルチオ基からなる群より選択される置換基であり、 少なくとも 1 つは水素原子以外の基である）
で表されるォレフィンを、 次式 （III)
ZrP2Q。 （m) (ただし、 Pはアルコキシ基、 Qはアルコキシ基またはノヽロゲン原子を表す） で表されるジルコニウム 7ルコキシドまたはジルコニウムジアルコキシドジノヽラ イドと、 次式 (IV)
Figure imgf000044_0001
(ただし、 Xは水素原子、 八ロゲン原子、 炭化水素基、 またはパーフルォロアル キル基を示し、 Yは水素原子、 ハロゲン原子、 炭化水素基、 またはパーフルォロ アルキル基を示し、 Xと Yは同一であってもよい）
で表されるピナフト一ル誘導体を混合して得られる不斉ルイス酸触媒の存在下に 反応させることにより、 次式 (VII)
Figure imgf000044_0002
(ただし、 R3〜R5および A rは前記のものである）
で表される光学活性 N—ァシルピラゾリジン誘導体を得ることを特徵とする N— ァシルヒドラゾンの不斉分子間環化反応方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107089950A (zh) * 2017-06-16 2017-08-25 河南师范大学 一种由非环酮腙合成4‑酰基吡唑类化合物的方法
CN107141258A (zh) * 2017-06-16 2017-09-08 河南师范大学 一种由环酮腙合成侧链官能团化4‑酰基吡唑类化合物的方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102596950A (zh) * 2009-10-29 2012-07-18 E.I.内穆尔杜邦公司 用于电子应用的氘代化合物
CN106366077A (zh) * 2016-08-28 2017-02-01 谢长江 一种硫代杯[4]芳烃酰腙类希夫碱衍生物及其合成方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11217362A (ja) * 1998-01-28 1999-08-10 Japan Science & Technology Corp β−ヒドラジノエステル類並びにピラゾリジノン類、 ピラゾロン類およびβ−アミノ酸誘導体の製造方法
JPH11263758A (ja) * 1998-03-13 1999-09-28 Japan Science & Technology Corp 樹脂固定化アミン誘導体並びにβ−アミノカルボニル 化合物の固相合成方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4895947A (en) * 1987-12-17 1990-01-23 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Process for producing 1-acyl-2-pyrazoline derivative

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11217362A (ja) * 1998-01-28 1999-08-10 Japan Science & Technology Corp β−ヒドラジノエステル類並びにピラゾリジノン類、 ピラゾロン類およびβ−アミノ酸誘導体の製造方法
JPH11263758A (ja) * 1998-03-13 1999-09-28 Japan Science & Technology Corp 樹脂固定化アミン誘導体並びにβ−アミノカルボニル 化合物の固相合成方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KOBAYASHI S. ET AL.: "Lewis acid-medoated (3+2) cycloaddition between hydrazones and olefins.", TETRAHEDRON LETTERS., vol. 44, no. 16, 2003, pages 3351 - 3354, XP004417094 *
LIM C. ET AL.: "Cycloaddition reactions of 1-pyrazoline on the Si(100)2*1 surface.", J. PHYS.CHEM., vol. 107, no. 25, 2003, pages 6853 - 6858, XP002988795 *
See also references of EP1731509A4 *
SHEN J.K. ET AL.: "Preparation of pyrazole and pyrazoline derivates by intramolecular reaction of hydrazones.", CHEMISTRY LETTERS., vol. 3, 1992, pages 451 - 452, XP002988796 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107089950A (zh) * 2017-06-16 2017-08-25 河南师范大学 一种由非环酮腙合成4‑酰基吡唑类化合物的方法
CN107141258A (zh) * 2017-06-16 2017-09-08 河南师范大学 一种由环酮腙合成侧链官能团化4‑酰基吡唑类化合物的方法
CN107141258B (zh) * 2017-06-16 2019-12-06 河南师范大学 一种由环酮腙合成侧链官能团化4-酰基吡唑类化合物的方法
CN107089950B (zh) * 2017-06-16 2019-12-24 河南师范大学 一种由非环酮腙合成4-酰基吡唑类化合物的方法

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