FI93958C - Parannettu menetelmä trans-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-1-(2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli) -1H-pyrroli-3-karboksamidin valmistamiseksi - Google Patents
Parannettu menetelmä trans-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-1-(2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli) -1H-pyrroli-3-karboksamidin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93958C FI93958C FI941550A FI941550A FI93958C FI 93958 C FI93958 C FI 93958C FI 941550 A FI941550 A FI 941550A FI 941550 A FI941550 A FI 941550A FI 93958 C FI93958 C FI 93958C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- oxo
- ethyl
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C235/80—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups and keto groups bound to the same carbon atom, e.g. acetoacetamides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
93958
Parannettu menetelmä trans-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyy1ietyy1i)-N,4-difenyy1i-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksi- 6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidin valmistamiseksi (Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta n:o 90 4118) US-patentissa 4,647,576, joka on tässä viitejulkaisuna, esitetään määrättyjä trans-6-Γ2-(substituoitu pyrrol-l-yy-li)alkyyli)-pyran-2-oneja.
US-patentissa 4,681,893, joka on tässä viitejulkaisuna, esitetään määrättyjä trans-6-f2-f3- tai 4-karboksamido-substituoitu pyrrol-l-yyli)alkyyli]-4-hydroksi-pyran-2-oneja.
Yllä olevissa US-patenteissa esitettyjä yhdisteitä voidaan käyttää 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi A-reduk-taasi-entsyymin (HMG-KoA-reduktaasin) inhibiittoreina ja siten niitä voidaan käyttää hypolipideemisinä ja hypoko-lesteroleemisina aineina. Etenkin arvokkaita hypolipidee-misiä ja hypokolesteroleemisiä aineita ovat trans-(±)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli]-lH-... pyrroli-3-karboksamidi ja (2R-trans)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-l-[2-(tetrahydro-4-hyd-roksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboks-amidi. Edellä mainittuja yhdisteitä on valmistettu lineaarisella synteettisellä tavalla, jossa käytetään kahta reaktiota, jotka suoritetaan alhaisissa lämpötiloissa (-78°C) .·· huolellisesti valvotuissa olosuhteissa. Näissä kahdessa < * * reaktiossa suoritetaan etyyliasetoasetaatin dianionin ad-ditio aldehydiin ja tässä reaktiossa muodostuneen hydrok-siketonin pelkistys natriumboorihydridillä ja trialkyyli-boraanilla. Vaikkakin nämä reaktiot saavat aikaan kohdeyh-disteet korkeana diastereomeerisenä ylimääränä, ne ovat . vaikeasti suoritettavissa suuressa mittakaavassa ja niissä 2 93958 käytetään kalliita lähtöaineita, joita on vaikea käsitellä. Ne eivät myöskään tuota enantiomeerisesti puhtaita tuotteita. Aikaisemmilla menetelmillä valmistetut aineet voidaan erottaa enantiomeerisesti puhtaiksi tuotteiksi, mutta prosessi on hyvin kallis, aikaavievä ja siinä menetetään yli 50 % lähtöainetta.
Tämän keksinnön kohteena on parannettu menetelmä yllä esitettyjen yhdisteiden valmistamiseksi käyttämällä uutta synteesiä.
Edelleen olemme yllättävästi todenneet, että erittäin arvokkaita hypolipideemisiä ja hypokolesteroleemisiä aineita, trans-(±)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N, 4-difenyyli-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidia ja (2R-trans)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidia voidaan valmistaa uudesta välituotteesta vähemmillä vaiheilla ja suuremmilla saannoilla kuin aikaisemmilla menetelmillä. Lisäksi tämä menetelmä lähtee halvoista lähtöaineista ja se sopii suurimittakaa-vaiseen synteesiin.
Siten tämän keksinnön kohteena on parannettu menetelmä Ia
OH
FY^|
H
vj|—CH(CH3)2 ^c=0 , So cl • · 3 93958 mukaisen yhdisteen ja sen hydroksihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jotka vastaavat kaavan Ia mukaisen yhdisteen avattua laktoniren-gasta, missä menetelmässä
(a) 4-metyyli-3-okso-N-fenyylipentaaniamidi saatetaan reagoimaan bentsaldehydin kanssa katalysaattorin ja inertin liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan XVIII
"S f? C = C-C-CH (CH3) 2 1λ=° XVI I 1 mukaisia yhdisteitä, (b) saatetaan kaavan XVIII mukaiset yhdisteet reagoimaan 4—fluoribentsaldehydin kanssa katalysaattorin, emäksen ja inertin liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan
XVII
/-\ « n F—\ \—C-CH —CH-C-CH (CH3) 2 t U Ah-q
XVII
mukainen yhdiste, ... (c) saatetaan kaavan XVII mukainen yhdiste reagoimaan kaa-* van /-OR io nh2ch2ch2-ch X0Rn mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R10 ja merkitsevät 1 - 8 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai R10 ja R^ mer- 4 93958 kitsevät yhdessä ryhmää -CH2-CH-, -CH2-CH2- tai ch3
-CH2-CH2-CH2-, katalysaattorin ja inertin liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan XVI
ch2ch2-ch^ ijix vjpCH(CH3)2 r^Y S = 0 "Ό
XVI
mukainen yhdiste, jossa R10 ja R11 merkitsevät 1-8 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai R10 ja R^ merkitsevät yhdessä ryhmää -CH2-CH-, -CH2-CH2- tai -CH2-CH2-CH2-, ja ch3 (d) muunnetaan lopuksi kaavan XVI mukainen yhdiste tavanomaisella tavalla, jolloin saadaan kaavan Ia mukainen yhdiste, ja (e) haluttaessa muunnetaan saatu kaavan Ia mukainen yhdiste hydroksihapoksi, joka vastaa rakennekaavan Ia mukaista avattua laktonirengasta, tavanomaisella hydrolyysillä, ja edelleen haluttaessa muunnetaan hydroksihappo vastaavaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tavanomaisella tavalla ja haluttaessa muunnetaan hydroksihappo kaavan Ia mukaiseksi yhdisteeksi liuottamalla ja/tai kuumentamalla inertissä liuottimessa poistamalla samalla vettä.
Edelleen tämän keksinnön kohteena on uusi kaavan XVI
5 93958
F
V ch2ch2-ch^ T Π « oru ^jj—CH (CH3) 2 (^Y* S-o “Ό
XVI
mukainen välituote, jossa kaavassa R10 ja R^ merkitsevät 1-8 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai R10 ja R13 merkitsevät yhdessä ryhmää -CH2-CH- tai -CH2CH2CH2-, jota CH3 välituotetta voidaan käyttää kaavan Ia mukaisen kolestero-libiosynteesi-inhibiittorin valmistamiseksi.
Keksinnön kohteena on edelleen uusi kaavan XVII
/-\ 0 0 F—K η—C-CH —CH-C-CH (CH3) 2 \=/ I 1 , 0
XVII
mukainen välituote, jota voidaan käyttää kaavan XVI mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jota puolestaan voidaan käyttää kaavan Ia mukaisen kolesterolibiosynteesi-inhi-’·' biittorin valmistamiseksi.
Keksinnön kohteena ovat edelleen uudet kaavan XVIII
6 93958
O
% I! C=C-C-CH(CH3)2 0C = 0
XVIII
mukaiset välituotteet, joita voidaan käyttää kaavan XVII mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jota puolestaan voidaan käyttää kaavan XVI mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jota taas voidaan käyttää kaavan Ia mukaisen koleste-rolibiosynteesi-inhibiittorin valmistamiseksi.
Tässä keksinnössä käsite "alkyyli” tarkoittaa suoraa tai haarautunutta hiilivetyryhmää, jossa on 1 - 8 hiiliatomia ja joka on esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyyli, iso-propyyli, n-butyyli, isobutyyli, tert-butvvli. n-pentyyli, tert-amyyli, n-heksyyli, n-heptyyli, n-oktyyli tai vastaava.
Erityisesti tämän keksinnön mukaisella parannetulla menetelmällä valmistetaan kaavan Ia mukainen yhdiste: trans-(±)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-di-fenyyli-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yy-li)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidi ja (2R-transI-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-di-f enyy1i-1-[2-(tetrahydro-4-hydroks i-6-okso-2H-pyran-2-yy-li)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidi, ja näiden dihydroksihappo ja farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, jotka vastaavat rakennekaavan Ia mukaisten yhdisteiden avattua laktonirengasta.
.Kuten edellä mainittiin, kaavan Ia mukaista yhdistettä voidaan käyttää 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi 93958 7 A-reduktaasi-entsyymin (HMG-KoA-reduktaasin) inhibiittorina ja siten siitä voidaan käyttää hypolipideemisenä tai hypokolesteroleemisena aineena.
Tämän keksinnön mukainen menetelmä on uusi, parannettu, taloudellinen ja kaupallisesti toteuttavissa oleva menetelmä kaavan Ia mukaisten HMG-KoA-reduktaasi-inhibiitto-reiden valmistamiseksi. Tämän keksinnön mukainen menetelmä on esitetty yleisesti kaaviossa I: « ·« i I ; » 8 93958
Kaavio I
ί. Ρ <~ι ~ - X II -Γ χ α'.ci _ 1 ο ο £ υ o o ~ /==\ ~ I / Ζ ? Q ¥! 0 Ρ Lpf .
ϊ II x o I L 2 / \ u-u—z St LV /=< >=\ ?-o s— >( g P ö °= o '-' X / V - ^
Λ P O
^ 8
I L
a:
l o :: Q °1 I P
5 0 δ g ° Γ 5 5-5
5 o V S W P H
o=p5_g „ S" p[ s ~ \=4 Ρθ 5 Po P ö I - rvj ~r «-n ‘ ^ x y X O °
• U O I
— i o= o ^ o= O | v pp 0:0 \ /) - 5 u PV >= o=8 g_g yk
p jlP - H 0 P
. X u X 0~-U .1. Il x ~ u u—Z "v U 0—2
p p J=/ ~ LV
• • E x/ > X/ ·- O 0—2 — O—2 °v „ * /=0=\
x~ ? s W \J \_J \_J
o- cj- o / /
Cu U-.
Il 9 93958 4-metyyli-3-okso-N-fenyylipentaaniamidi (XIX) saadaan kuumentamalla metyyli-4-metyyli-3-oksopentanoaatin (XX), ani-liinin ja etyleenidiamiinin seosta tolueenissa. 4-metyyli- 3-okso-N-fenyylipentaaniamidi (XIX) saatetaan tämän jälkeen reagoimaan bentsaldehydin kanssa katalysaattorin, kuten esimerkiksi piperidiinin ja jääetikan, etyleenidiamiinin ja jääetikan, /3-alaniinin ja jääetikan tai vastaavan läsnäollessa inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi tolueenissa, heptaanissa, heksaanissa tai vastaavassa n. 24 - n. 36 tunnin ajaksi n. 60° - n. 120eC:ssa poistamalla vettä, jolloin saadaan 4-metyyli-3-okso-N-fenyyli-2-(fe-nyylimetyleeni)pentaaniamidi (XVIII). Reaktio suoritetaan edullisesti 0-alaniinilla ja jääetikalla kuumentaen palautus jäähdyttäen n. 24 tunnin ajan heksaanissa. 4-metyyli- 3-okso-N-fenyyli-2-(fenyylimetyleeni)pentaaniamidi (XVIII) saatetaan reagoimaan 4-fluoribentsaldehydin kanssa katalysaattorin, kuten esimerkiksi 3-bentsyyli-5-(2-hydroksi-etyyli)-4-metyylitiatsolium-kloridin, 3,4-dimetyyli-5-(2-hydroksietyyli)tiatsolium-jodidin, 3-etyyli-5-(2-hydroksi-etyyli)-4-metyylitiatsolium-bromidin, tiamiinihydroklori-din tai vastaavan ja emäksen, kuten esimerkiksi N,N-di-isopropyylietyyliamiinin, pyridiinin, N,N-dimetyylianilii-nin, trietyyliamiinin, 1,8-diatsabisyklo(5.4.0]undek-7-. eenin (DBU), l,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaanin (DABCO), 4- dimetyyliaminopyridiinin (DMAP), N, N, N', N'-tetrametyy1i-etyleenidiamiinin (TMEDA) tai vastaavan läsnäollessa, joko puhtaana tai liuottimen, kuten esimerkiksi tetrahydrofu-raanin, tert-butyylimetyylieetterin, etanolin, dimetyyli-formamidin, dimetyylisulfoksidin, N-metyylipyrrolidonin, asetonitriilin, metyyli-isobutyyliketonin, etyyliasetaatin, isopropanolin, pyridiinin tai vastaavan läsnäollessa n. 20 - n. 30 tunnin ajaksi vedettömissä olosuhteissa n. huoneen lämpötilassa - n. liuottimen palautusjäähdytysläm-pötilassa, jolloin saadaan kaavan XVII mukainen yhdiste. Etenkin reaktio suoritetaan 3-etyyli-S-(2-hydroksietyyli)-. 4-metyylitiatsolium-bromidin ja trietyyliamiinin läsnäol- 10 93958 lessa etanolissa n. 75 - 80°C:ssa n. 24 tunnin kuluessa. Kaavan XVII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan 7ΟΚ10
NH2CH2CH2-CH
N°r11 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R10 ja merkitsevät 1 - 8 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai R10 ja R·^ merkitsevät yhdessä ryhmää -CH2~CH-, -CH2CH2- tai -CH2CH2CH2- ch3 kaavan
R12C02H
mukaisen katalysaattorin, jossa R12 on CH3, CF3, C1CH2-, c6h5ch2ch2-, c6h5ch2-, ho2cch2-, ho2cch2ch2-, c6h5-, gara-Cl-CgHg-, ClCH2CH2~, meta-H3C-CgH5-, para-HgC-CgH^-. tert-C^Hg- tai trietyyliamiinihydrokloridi, ja liuottimen tai niiden seosten, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanin, heksaanin, tolueenin, etanolin, tert-butyyliasetaatin, etyyliasetaatin, 1,2-dikloorietaanin, isopropanolin, dime-tyylisulfoksidin tai vastaavan läsnäollessa n. 24 - n. 48 tunnin ajaksi n. 5°C:ssa - n. liuottimen palautusjäähdy-tyslämpötilassa poistamalla vesi, jolloin saadaan kaavan XVI mukainen yhdiste. Reaktio suoritetaan etenkin pivalii-nihapon ja tolueenin ja heptaanin seoksen läsnäollessa kuumentamalla palautusjäähdyttäen n. 48 tunnin ajan ja poistamalla vesi. Kaavan XVI mukainen yhdiste muunnetaan tavanomaisella tavalla kaavan Ia mukaiseksi yhdisteeksi käyttämällä US-patentissa 4,681,893 esitettyä metodolo-‘ giaa.
Määrätyt kaavan III mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja tai ne voidaan valmistaa alalla tunnetuilla menetelmillä . Kaavan 11 93958
HO .H
R2 /Rl X/C°2H
jT>-CH2CH2-|^oh
R3 \ H
R< mukaiset: avoinrenkaiset dihydroksihapot, joissa tähteillä R1# R2, R3 ja R4 on yllä määritellyt merkitykset, voidaan valmistaa kaavan I mukaisista laktoniyhdisteistä hydrolysoimalla kaavan I mukaiset laktoniyhdisteet tavanomaisella tavalla, kuten esimerkiksi natriumhydroksidilla me-tanolissa, natriumhydroksidilla tetrahydrofuraani-vedessä tai vastaavasti.
Kaavan XII mukainen avoinrenkainen dihydroksihappo voidaan valmistaa kaavan Ia mukaisesta laktoniyhdisteestä hydrolysoimalla tavanomaisella tavalla kaavan Ia mukainen lakto-niyhdiste.
Avoinrenkaisessa dihydroksihappomuodossa tämän keksinnön mukaiset yhdisteet reagoivat suolojen muodostamiseksi farmaseuttisesti hyväksyttävien metalli- tai amiinikationien kanssa, jotka on muodostettu orgaanisista ja epäorgaanisista emäksistä. Käsite "farmaseuttisesti hyväksyttävä me-tallisuola" tarkoittaa suoloja, jotka on muodostettu natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, aluminium-, rauta-ja sinkki-ionien kanssa. Käsite "farmaseuttisesti hyväksyttävä amiinisuola" tarkoittaa suoloja, jotka on muodostettu ammoniakin tai orgaanisten typpipitoisten emästen kanssa, jotka ovat tarpeeksi vahvoja suolojen muodostamiseksi karboksyylihappojen kanssa. Tämän keksinnön mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävien ei-toksisten emäsadditiosuolojen muodostukseen sopivat emäkset muodos-. tavat luokan, joiden rajat alan ammattihenkilö helposti * ymmärtää.
12 93958
Keksinnön mukaisten yhdisteiden vapaa dihydroksihappomuoto voidaan ottaa talteen suolan muodosta haluttaessa saattamalla suola kosketuksiin hapon, kuten kloorivetyhapon laimean vesiliuoksen kanssa.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden suljetun renkaan omaava laktonimuoto voidaan ottaa talteen liuottamalla keksinnön mukaisten yhdisteiden dihydroksihappomuoto inerttiin liuottimeen, kuten esimerkiksi tolueeniin, bentseeniin, etyyliasetaattiin tai vastaavaan n. 0°C:ssa - n. liuottimen kiehumispisteessä poistamalla tavallisesti, joskaan ei välttämättä samalla muodostuva vesi ja tavallisesti, joskaan ei välttämättä erittäin happamalla katalyysillä, kuten esimerkiksi käyttämällä väkevää kloorivetyhappoa tai vastaavaa.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden emäsadditiosuolat voivat poiketa vapaista happomuodoista fysikaalisten ominaisuuksien, kuten liukenevuuden ja sulamispisteen suhteen, mutta niitä pidetään muutoin samanarvoisina vapaan happomuodon kanssa tämän keksinnön tarkoituksia varten.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä solva-toituneessa tai solvatoitumattomassa muodossa ja tällaiset • muodot ovat samanarvoisia solvatoitumattomien muotojen kanssa tämän keksinnön tarkoituksia varten.
Yllä esitettyjen rakennekaavojen Ia ja XII mukaisilla yhdisteillä on kaksi asymmetristä hiilikeskusta, toinen pyran-2-oni-renkaan 4-hydroksi-asemassa ja toinen pyran-2-oni-renkaan 6-asemassa, johon alkyylipyrroli-ryhmä on kiinnittynyt. Tämä asymmetria saa aikaan neljä mahdollista isomeeriä, joista kaksi on 4R,6S- ja 4S,6R-isomeerejä ja kaksi muuta ovat 4R,6R- ja 4S,6S-isomeerejä. Tämän keksinnön edullisin isomeeri on yllä esitettyjen kaavojen Ia ja . XII mukaisten yhdisteiden 4R,6R-isomeeri.
13 93958
Seuraava ei-rajoittava esimerkki havainnollistaa keksijöiden parhaimpana pitämää menetelmää keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Esimerkki
Trans-(±1-5-(4-fluorifenvvlil-2-f1-metvvlietyyli)-N.4-di-fenwli-l-Γ 2-ftetrahvdro-4-hvdroksi-6-okso-2H-Pvran-2-vv-li)etvvlil-lH-Dvrroli-3-karboksamidi
Menetelmä A
Vaihe A; 4-metwli-3-okso-N-fenvvli-2-(fenwlimetvleenil -pentaaniamidin valmistus
Suspensio, jossa on 100 kg 4-metyyli-3-okso-N-fenyyli-pen-taaniamidia (esimerkki B) 660 kg:ssa heksaaneja, käsitellään sekoittaen typen atmosfäärissä 8 kg:11a /3-alaniinia, 47 kg:11a bentsaldehydiä ja 13 kg:11a jääetikkaa. Saatua suspensiota kuumennetaan palautusjäähdyttäen veden poistamiseksi 20 tunnin ajan. Sitten lisätään lisää 396 kg heksaaneja ja 3 kg jääetikkaa ja kuumentamista palautusjäähdyttäen jatketaan tunnin ajan veden poistamiseksi. Reak-tioseos jäähdytetään 20 - 25°C:seen ja tuote eristetään suodattamalla. Tuote puhdistetaan suspendoimalla heksaa-neihin 50 - 60°C:ssa, jäähdytetään ja suodatetaan. Tuote lietetään kaksi kertaa vedellä 20 - 25°C:ssa, suodatetaan ja kuivatetaan tyhjössä, jolloin saadaan 110 kg 4-metyy-li-3-okso-N-fenyyli-2-(fenyylimetyleeni)pentaaniamidia, sp. 143,7 - 154,4eC.
Höyryfaasikromatografia (VPC): 30 metrin DB 5 kapillaari-pylväs 50 - 270° nopeudella 15°C/min., 19,33 min., 99,7 % (ala).
Kaasukromatografia/massaspektrometria (GC/MC): M/Z 293 [M) + .
14 93958
Ydinmagneettinen resonanssi (NMR): (CDC13) δ = 1,16 (6H, d), 3,30 (1H, kvint.), 7,09 (1H, m), 7,28 (5H, m), 7,49 (5H, m), 8,01 (1H, lev. s).
Vaihe B: rR-fR*.R*n-. TR-fR*.S*n-. TS-fR*.R*n- ia TS-(R*.S*i1-isomeerien (il-4-fluori-tt-r2-metwli-l-oksopro-pwli1-7-okso-N.fl-difenwlibentseenibutaaniamidi-seoksen valmistus
Liuos, jossa on 17,5 kg 3-etyyli-5-(2-hydroksietyyli)-4-metyylitiatsoliumbromidia 300 l:ssa vedetöntä etanolia, konsentroidaan tislaamalla 275 1 etanolia. Argonin atmosfäärissä lisätään 100 kg (340 moolia) 4-metyyli-3-okso-N-fenyyli-2-(fenyylimetyleeni)pentaaniamidia, 47,5 1 (340 moolia) trietyyliamiinia ja 40 1 (375 moolia) 4-fluori-bentsaldehydiä. Saatua liuosta sekoitetaan ja kuumennetaan 75 - 80°C:ssa 23 tunnin ajan. Tuote alkaa muodostua kiintoaineeksi n. 1,5 tunnin kuluttua, mutta n. 24 tuntia tarvitaan olennaisesti täydellistä muuntoa varten. Liete liuotetaan 600 l:aan isopropanolia 80°C:ssa. Saatu liuos jäähdytetään hitaasti ja [R-(R*,R*)]-, [R-(R*,S*)]-, [S-(R*,R*)]- ja [S-(R*,S*)]-isomeerien (±)-4-fluori-a-[2-metyyli-l-oksopropyyli]-Y-okso-N^-difenyylibentseenibu-taaniamidi-seos eristetään suodattamalla. Sakka pestään isopropanolilla ja kuivatetaan tyhjössä, jolloin saadaan 99 kg [R-(R*,R*)]-, [R-(R*,S*)]-, [S-(R*,R*)]- ja [S-(R*,S*)]-isomeerien (±)-4-fluori-a-[2-metyyli-l-okso-propyyli]-7-okso-N,j8-difenyylibentseenibutaaniamidi-seos-ta, sp. 206,8 - 207,6°C.
NMR (CDCI3) δ = 1,03 (3H, d), 1,22 (3H, d), 2,98 (1H, kvint.), 4,91 (1H, d, J = 11 Hz), 5,51 (1H, d, J - 11 Hz), 6,98 - 7,43 (12H, m), 8,17 (2H, dd), 9,41 (1H, lev. s).
Suurpainenestekromatografia (HPLC): (asetonitriili:tetra-. hydrofuraani:vesi = 40:25:55) Econosil C18, 5 μ, 25 cm, * 1,0 ml/min., 254 nm, 16,77 min., 99,2 % (ala).
15 93958
Vaihe C: 1-(3.3-dietoksioroDVvlil-5-(4-fluorifenvvlil-2-(l-metvvlietvvlil -N.4-difenyvli-lH-pvrroli-3-karboksami-din valmistus
Typellä huuhdeltuun pulloon, joka on varustettu mekaanisella sekoittimella, lisätään 130 kg (311 moolia) [R-(R*,R*)] - , [R-(R*, S*)]-, [S-(R*, R*)]- ja [S-(R*,S*)]-isomeerien (±)-4-fluori-or-[2-metyyli-l-oksopropyyli]-7-okso-N,/3-difenyylibentseenibutaaniamidi-seosta, 540 1 hep-taaneja ja 60 1 tolueenia, 59 kg (400 moolia) 3-amino-l,l-dietoksipropaania ja 22,3 kg (218 moolia) pivaliinihappoa. Seosta sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen poistamalla vesi Dean Stark-erottimella. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 32 tunnin ajan ja sitten se jäähdytetään hitaasti 60 - 65eC:seen, laimennetaan 500 1:11a 2-propanoli-vettä (3:2), ympätään ja jäähdytetään 20 -25°C:seen. Tuote eristetään suodattamalla, pestään 300 1:11a 2-propanolia ja kuivatetaan tyhjössä, jolloin saadaan 133,5 kg l-(3,3-dietoksipropyyli)-5-(4-fluorifenyy-li)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-lfi-pyrroli-3-kar-boksamidia, sp. 125,1 - 127,7°C etanolista suoritetun uu-delleenkiteytyksen jälkeen.
HPLC (asetonitriili:tetrahydrofuraani:vesi = 40:25:55), 1,5 ml/min., 254 nm, Econosil C18, 5 μ, 25 cm, RT = 37,70 min., 99,4 % (ala).
NMR: ((CD3)2CO) δ = 1,04 (6H, m, t) , 1,47 (6H, d) , 1,82 (2H, m), 3,40 (5H, m), 3,99 (2H, m), 4,43 (1H, lev. t), 6,90 - 7,50 (14H, m), 8,26 (1H, lev. s).
Vaiheessa C esitetyllä tavalla käyttämällä sopivia lähtöaineita valmistetaan seuraavat kaavan XVI mukaiset yhdisteet: . l-(3,3-dimetoksipropyyli)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(l-metyy-lietyyli)-N,4-difenyyli-lH-pyrroli-3-karboksamidi, sp. 167 - 168,2°C, 16 93958 5-(4-fluorifenyyli)-l-[2-(4-metyyli-l,3-dioksolan-2-yyli)-etyyli]-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-lH-pyrroli-3-karboksamidi, kp. 141,5 - 145,9°C.
Vaihe D: 5-(4-fluorifenwli)-2-(l-metyylietyvli)-1-f 3-ok-sopropvvli)-N.4-difenwli-lH-Pvrroli-3-karboksamidin valmistus
Typellä huuhdeltuun pulloon, joka on varustettu riippuvalla sekoittime11a, lämpömittarilla ja jäähdyttimellä, lisätään 20 kg (37,8 moolia) 1-(3,3-dietoksipropyyli)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-lH-pyrro-li-3-karboksamidia yhdessä asetonin (200 1) kanssa. Liuosta sekoitetaan ja sitten lisätään 100 1 2N kloorivetyhap-poliuosta. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 4 tunnin ajan, sitten se jäähdytetään 50° ± 5°C:seen, ympätään ja jäähdytetään 0° ± 5°C:seen. Tuote kerätään suodattamalla, pestään 100 1:11a 2-propanolin ja veden l:l-seosta ja kuivatetaan tyhjössä 50eC:ssa 64 tunnin ajan, jolloin saadaan 16,2 kg 5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-l-(3-oksopropyyli)-N,4-difenyyli-lH-pyrroli-3-karboksamidia kellertävänä kiintoaineena.
Vaihe E: 2-f 4-f luorifenyyli) -5-hvdroksi-5-(l-metwlietw-• li)-ff-okso-3-fenvvli-4-Γffenvvliamino)karbonvvli1-lH-pvr-roli-l-heptaanihappo-metvvliesterin valmistus 22 l:n kolmikaulainen pullo, joka on varustettu riippuvalla sekoittimella, alhaisen lämpötilan lämpömittarilla ja 2 l:n kalibroidulla lisäyssuppilolla, kuivatetaan typpihuuh-telulla ja sitten lisätään 78 g (1,95 moolia) 60t:ista na-triumhydridiä mineraaliöljyssä, sitten 248 ml (1,76 moolia) di-isopropyyliamiinia ja 8 1 tetrahydrofuraania. Reaktio jäähdytetään -10° - 0°C:seen, huomattava typpi-huuhtelu johdetaan pullon läpi ja sitten lisätään 212 ml . (1,92 moolia) metyyliasetoasetaattia hitaana virtana 10 17 93958 - 30 minuutin kuluessa. Sekoittamista jatketaan -10° -10°C:ssa vielä 10 - 30 minuutin ajan. Jäähdytetään -15° --5°C:seen ja sitten lisätään 2,2 1 1,6M n-butyylilitiumia heksaaneissa 30 - 60 minuutin kuluessa pitämällä lämpötila alle 0°C:ssa. Sekoittamista jatketaan vielä 1-1,5 tunnin ajan -15° - 0°C:ssa ja seos jäähdytetään -35° --15°C:seen.
Erillisessä 5 l:n pullossa liuotetaan 0,7 kg (1,54 moolia) 5-(4-fluori fenyy1i)-2-(1-metyy1ietyy1i)-1-(3-oksopropyy-li)-N,4-difenyyli-lH-pyrroli-3-karboksamidia 2,0 1:11a kuivaa tetrahydrofuraania, jäähdytetään 0° - -5°C:seen ja lisätään anioniliuokseen 30 - 45 minuutin kuluessa. Reaktiota sekoitetaan -20° - -15°C:ssa 30 - 45 minuutin ajan, siten se sammutetaan lisäämällä 4 1 2N kloorivetyhapon vesiliuosta 5-15 sekunnin kuluessa sekoittamalla samalla nopeasti. Sekoittamisen päätyttyä alempi kerros erotetaan ja jäljelle jäävä orgaaninen kerros pestään 4 1:11a kyllästettyä vesipitoista natriumkloridia.
Vaihe F: cis-(4-fluorifenvvlil-g.&-dihvdroksi-5-(l-metw-lietvyli)-3-fenvvli-4-Γffenvyliaminolkarbonvvlil-lH-Pvrro-li-l-heptaanihapDo-metvvliesterin valmistus • · · ··· Vaiheessa E saatu reaktioliuos, joka on 50 l:n vaipalla varustetussa lasitislaimessa, konsentroidaan tyhjötislauk-sella paksuksi öljyksi, liuotetaan sitten 19 1:11a tetra-hydrofuraania ja jäähdytetään 0°C:seen ilman atmosfäärissä. Lisätään trietyyliboraanin 1-molaarista liuosta heksaaneissa (3,20 1, 1,4 ekvivalenttia vaiheen E suhteen) 10 minuutin kuluessa, pullon atmosfääri kytketään typpeen ja pullo jäähdytetään -105°C:seen 3,5 tunnin kuluessa. Tämän jakson aikana lisätään 2 1 metanolia, kun lämpötila saavuttaa —67°C:tta. Lisätään jauhettua natriumboorihydridiä (184 g, 4,8 moolia) 20 - 50 g:n annoksina 1,5 tunnin kuluessa ja reaktio pidetään -95° - -l06eC:ssa 13 tunnin 18 93958 ajan, sitten -60° - -100°C:ssa 10 tunnin ajan. Reagoimaton natriumboorihydridi sammutetaan lisäämällä 750 ml (12,7 moolia) etikkahappoa 50 ml:n annoksina 45 minuutin kuluessa, jolloin kehittyy olennainen määrä kaasua ja lämpötila kohoaa -60°C:sta -40°C:seen. Sammutetaan edelleen lisäämällä 15 minuutin kuluessa liuos, jossa on 1,0 1 30%:ista vetyperoksidia (9,7 moolia), 3,0 1 vettä ja 100 g divety-natriumfosfaattia, jolloin lämpötila nousee -40°C:sta 0°C:seen. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan yön aikana, sitten alempi kerros erotetaan pois ja ylempi kerros pestään 4,0 1:11a kyllästettyä natriumklori-din vesiliuosta.
Vaiheen F muunnelma: cis-2-M-fluorifenvvli^-β.δ-dihvd-roksi-5- f l-metvylietwli) -3-fenwli-4-ffenwliamino)kar-bonvvli-lH-pvrroli-1-heptaanihapoo-metwliesterin valmistus
Vaiheessa E saatu reaktioliuos konsentroidaan tyhjössä 5 -8 l:aan, sitten se liuotetaan 20 l:aan tetrahydrofuraania ja 4 l:aan metanolia typpiatmosfäärissä. Tämä liuos jäähdytetään -85°C:seen ja sitten lisätään 2 1 metoksidietyy-liboraanin 15%:ista liuosta tetrahydrofuraanissa (2,1 moolia, 1,0 ekvivalenttia vaiheen E suhteen). Reaktio jäähdy-tetään -97°C:seen tunnin kuluessa ja sitten lisätään 144 g (3,78 moolia) natriumboorihydridiä 20 - 50 g:n annoksina 1,5 tunnin kuluessa. Reaktio pidetään -93° - -97°C:ssa 13 tunnin ajan ja annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja seistä 60 tunnin ajan typen atmosfäärissä.
Reaktio sammutetaan lisäämällä 460 ml (7,9 moolia) etikka-happoa ja konsentroidaan tyhjötislauksella öljyksi. Jäännös liuotetaan 8 1:11a metanolia, konsentroidaan tislaamalla, liuotetaan uudelleen 8 1:11a metanolia ja konsentroidaan uudelleen tyhjötislauksella 6 l:aan. Liuos laimennetaan 8 1:11a tetrahydrofuraania, 4 1:11a heksaaneja ja ohjataan seuraavaan vaiheeseen.
19 93958
Vaihe G: trans- (ίϊ -5- (4-f luorifenyyli) -2- (1-met vvl ie tyyli) -N.4-difenvvli-1-Γ 2-(tetrahydro-4-hvdroksi-6-okso-2H-pvran-2-wli)etvvlil-lH-pvrroli-3-karboksamidin valmistus
Vaiheen F raaka reaktioseos jäähdytetään 8°C:seen, sitten lisätään 8,0 1 2,ON vesipitoista natriumhydroksidia ja reaktiota sekoitetaan 2 tunnin ajan 15° - 18°C:ssa. Reaktio laimennetaan 12 1:11a vettä ja ylempi kerros poistetaan. Jäljelle jäävä vesipitoinen kerros pestään 8 1:11a heksaaneja, sitten lisätään 8 1 etyyliasetaattia ja tämän jälkeen 1 1 konsentroitua kloorivetyhapon vesiliuosta. Hyvin sekoitetun seoksen annetaan erottua, alempi kerros heitetään pois ja ylempi kerros pestään 4 kertaa kulloinkin 4 1:11a 2N kloorivetyhapon vesiliuosta.
Etyyliasetaatti-kerros konsentroidaan vaahtonaiseksi siirapiksi tyhjötislauksella ja jäännös liuotetaan 8 Iraan tolueenia. Tolueeni konsentroidaan tyhjötislauksella 6 Iraan, sitten sen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 16 tunnin ajan. Saatu paksu liete suodatetaan Buchner-suppi-lolla, pestään 1 1:11a viileää tolueenia, pestään 2 1:11a heksaaneja ja kuivatetaan tyhjöuunissa 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan 686 g trans-(i)-5-f4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-l-[2-. · (tetrahydro-4-hydroks i-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli]-1H- pyrroli-3-karboksamidia. Suodokset pestään 2N kloorivetyhapon vesiliuoksella ja konsentroidaan tyhjössä 2 Iraan, sitten annetaan seistä huoneen lämpötilassa kolmen päivän ajan. Saatu kiintoaine suodatetaan, pestään ja kuivatetaan edellä esitetyllä tavalla, jolloin saadaan 157 g trans-(+)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(l-metyylietyyli)-N,4-difenyy-li-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)-etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidia. Kiintoaineiden HPLC osoittaa ensimmäiselle erälle 95 % trans- ja 1,3 % cis-laktonia ja toiselle erälle 95 % trans- ja 2,3 % cis-lak-tonia. Kiintoaineiden nämä kaksi erää liuotetaan 8 Iraan •« « 20 93958 etyyliasetaattia kuumentaen 50° - 60°C:seen, sitten suodatetaan Buchner-suppilon läpi yhdessä heksaanien (8 1) kanssa, jotka on lämmitetty 50°C:seen. Liuoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan 16 tunnin kuluessa, saatu liete suodatetaan Buchner-suppilon läpi ja kiintoaine pestään 2 1:11a heksaaneja. Saatua kiintoainetta kuivatetaan tyh-jöuunissa 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan 720 g trans-(±)-5-(4-fluorifenvvli)-2-(1-metvvli-etyyli)-N,4-difenyyli-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidia. HPLC-analyysi: 98 %: 0,9 % trans:cis. Toinen erä, joka saadaan konsentroimalla edellä esitetyllä tavalla, on n. 100 g.
Lähtöaineiden valmistus 4-metvvli-3-okso-N-fenwlipentaaniamidi
Kolmikaulaiseen, 12 l:n pyöreäpohjäiseen pulloon, joka on varustettu mekaanisella sekoittimella, lämpömittarilla ja tislausasennuksella, laitetaan 2,6 1 tolueenia, 1,73 kg (12 moolia) metyyli-4-metyyli-3-oksopentanoaattia ja 72 g (1,18 moolia) etyleenidiamiinia. Seos kuumennetaan 80°C:seen ja siihen lisätään 0,49 kg aniliinia. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen ja tislaus käynnistetään.
: 40 minuutin kuluttua lisätään lisää 0,245 kg aniliinia ja 40 minuutin välein vielä 2 annosta aniliinia (0,245 ja 0,25 kg). Tislausta jatketaan vielä 1-5 tunnin ajan, kunnes kaikkiaan 985 ml liuotinta on poistettu. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 16 tunnin ajan ja sitten poistetaan edelleen 550 ml liuotinta tyhjötislaamalla (n. 85 mm Hg). Seos jäähdytetään ja 2 1 vettä lisätään annoksittain, jolloin saadaan öljy. Seos lämmitetään 40°C:seen ja sitten lisätään lisää 1,0 1 vettä. 700 ml tolueeni-vesi-seosta poistetaan tyhjötislaamalla (n. 20 mm Hg). Lisätään 2 1 vettä ja seoksen annetaan seistä 10 päivän ajan. Tuote eristetään suodattamalla ja pestään koi- 21 93958 mella annoksella heksaania. Kuivatus tyhjössä tuottaa 1,7 kg 4-metyyli-3-okso-N-fenyylipentaaniamidia hydraattina, sp. 46,5 - 58,8°C.
HPLC: 98,8 % - retentioaika 3,56 min., 65/35 asetonitrii-li/vesi kuiva-aineen suhteen.
VPC: 87,6 % - retentioaika 12,43 min., samoin 10,8 % ani-liinia (hajaantuminen).
» · a • »
Claims (13)
1. Menetelmä kaavan I, OH L JL N H Y V-ch(ch3)2
10 Cj i 0 “Ό 15 mukaisen yhdisteen ja sen hydroksihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jotka vastaavat kaavan I, mukaisen yhdisteen avattua laktonirengas-ta, tunnettu siitä, että 20 (a) 4-metyyli-3-okso-N-fenyylipentaaniamidi saatetaan reagoimaan bentsaldehydin kanssa katalysaattorin, jona käytetään piperidiiniä ja jääetikkaa, etyleenidiamiinia ja jääetikkaa tai /3-alaniinia ja jääetikkaa, ja inertin liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan XVIII 25 0 % Il ·: C = C-C-CH <CH3> 2 0C = 0 LX) XVIII mukainen yhdiste, 35 (b) saatetaan kaavan XVIII mukainen yhdiste reagoimaan 4-fluoribentsaldehydin kanssa katalysaattorin, jona käytetään 3-bentsyyli-5-(2-hydroksietyyli)-4-metyylitiatsolium-kloridia, 3,4-dimetyyli-5-(2-hydroksietyyli)tiatsoliumjodi- 93958 dia, 3-etyyli-5-(2-hydroksietyyli)-4-metyyli-tiatsoliumbro-midia tai tiamiinihydrokloridia, emäksen, jona käytetään N,N-di-isopropyylietyyliamiinia, pyridiiniä, N,N-dimetyy-lianiliinia, trietyyliamiinia, 1,8-diatsabisyklof5.4.0]un-5 dek-7-eeniä, l,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaania, 4-dimetyy-liaminopyridiiniä tai N,N,N’,N'-tetrametyylietyleenidiamii-nia, ja inertin liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan XVII 10 __Λ Λ 0/-\J ° F—" 7—C-CH—CH-C-CH (CH3) 2 C = 0 “TO XVII mukainen yhdiste, 20 (c) saatetaan kaavan XVII mukainen yhdiste reagoimaan kaavan ^OR10 nh2ch2ch2-ch
25 X0RU mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R10 ja Rn merkitsevät 1 - 8 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai R10 ja R„ merkitsevät yhdessä ryhmää -CH2-CH-, -CH2-CH2- tai -CH2CH2CH2-30 CH3 katalysaattorin, jona käytetään yhdistettä R4C02H, j · ^ OSScl on CH3, CF3, C1CH2-, C6H5CH2CH2-, , H02CCH2-, H02CCH2CH2-, C6Hj-, para-Cl-CöHj-, C1CH2CH2-, meta-H3C-C6H5-, para-H3C-C6H5-, tert-C^H,- tai trietyyli-35 amiinihydrokloridi, ja inertin liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan XVI 24 9 3 9 5 8 Γγ^ν[] ch2ch2-chC°R UvV
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 30 siitä, että vaiheen (a) katalysaattorina käytetään edullisesti β-alaniinia ja jääetikkaa, ja että vaiheen (b) katalysaattorina käytetään edullisesti 3-etyyli-5-(2-hydroksi-etyyli)-4-metyyli-tiatsoliumbromidia, ja että vaiheen (c) katalysaattorina käytetään edullisesti tert-C^COjH:a , ja 35 että vaiheen (b) emäksenä käytetään edullisesti trietyy-liamiinia, ja että edullisesti valmistetaan (2R-trans)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-l- 93958 [2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidi.
3. Kaavan XVI 5 ^OR10 η ch2ch2—CHC' ' 0Rn .N. 11 y jj CH (CH3) 2 10 ^ Ό XVI mukainen yhdiste, jossa kaavassa Rt0 ja Ru merkitsevät 15 1-8 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai R10 ja Rn mer kitsevät yhdessä ryhmää -CH2-CH- tai -CH2-CH2-CH2-. i CH3
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, 20 että R10 ja Rn merkitsevät metyyliä tai etyyliä tai R10 ja Ru merkitsevät yhdessä ryhmää -CH2CH-. CH3
5. Kaavan XVII F—V >—C-CH —CH-C-CH (CH3) 2 0¾ 30 XVII mukainen yhdiste.
5 I |pCH(CH3)2 cnv u 10 XVI mukainen yhdiste, jossa R10 ja Ru merkitsevät 1-8 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai R10 ja Ru merkitsevät 15 yhdessä ryhmää -CH2-CH-, -CH2-CH2- tai -CH2-CH2-CH2-, ja i CH3 (d) muunnetaan lopuksi kaavan XVI mukainen yhdiste tavanomaisella tavalla, jolloin saadaan kaavan Ia mukainen yhdiste, ja 20 (e) haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I, mukainen yhdis te hydroksihapoksi, joka vastaa rakennekaavan I. mukaista avattua laktonirengasta, tavanomaisella hydrolyysillä, ja edelleen haluttaessa muunnetaan hydroksihappo vastaavaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tavanomaisella 25 tavalla ja haluttaessa muunnetaan hydroksihappo kaavan I, mukaiseksi yhdisteeksi kuumentamalla inertissä liuottimes-sa. e
6. Kaavan XVIII 26 93958 O % Il 'C = C-C-CH (CH3) 2 5 rii r° U"O XVIII 10 mukaisen yhdisteen isomeerien seos. 15
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15843988A | 1988-02-22 | 1988-02-22 | |
| US15843988 | 1988-02-22 | ||
| US07/303,733 US5003080A (en) | 1988-02-22 | 1989-02-01 | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US30373389 | 1989-02-01 | ||
| US8900719 | 1989-02-22 | ||
| PCT/US1989/000719 WO1989007598A2 (en) | 1988-02-22 | 1989-02-22 | Improved process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI941550A FI941550A (fi) | 1994-04-05 |
| FI941550A0 FI941550A0 (fi) | 1994-04-05 |
| FI93958B FI93958B (fi) | 1995-03-15 |
| FI93958C true FI93958C (fi) | 1995-06-26 |
Family
ID=26855024
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI904118A FI94958C (fi) | 1988-02-22 | 1990-08-20 | Parannettu menetelmä trans-6-/2-(substituoitu pyrrol-1-yyli)alkyyli/pyran-2-onien valmistamiseksi |
| FI941550A FI93958C (fi) | 1988-02-22 | 1994-04-05 | Parannettu menetelmä trans-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-1-(2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli) -1H-pyrroli-3-karboksamidin valmistamiseksi |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI904118A FI94958C (fi) | 1988-02-22 | 1990-08-20 | Parannettu menetelmä trans-6-/2-(substituoitu pyrrol-1-yyli)alkyyli/pyran-2-onien valmistamiseksi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5003080A (fi) |
| EP (2) | EP0448552A1 (fi) |
| JP (2) | JP2843627B2 (fi) |
| KR (1) | KR970011578B1 (fi) |
| AT (1) | ATE109777T1 (fi) |
| AU (2) | AU635171B2 (fi) |
| CA (1) | CA1330441C (fi) |
| DE (1) | DE68917336T2 (fi) |
| DK (1) | DK175135B1 (fi) |
| ES (1) | ES2058356T3 (fi) |
| FI (2) | FI94958C (fi) |
| HK (1) | HK1000732A1 (fi) |
| IE (1) | IE63994B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ228050A (fi) |
| PT (1) | PT89774B (fi) |
| WO (1) | WO1989007598A2 (fi) |
Families Citing this family (115)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5128366A (en) * | 1990-07-05 | 1992-07-07 | Shinogi & Co., Ltd. | Pyrrole derivatives |
| US5103024A (en) * | 1990-10-17 | 1992-04-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5248793A (en) * | 1990-10-17 | 1993-09-28 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5155251A (en) * | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
| JP3171931B2 (ja) * | 1992-06-02 | 2001-06-04 | 高砂香料工業株式会社 | （Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステル及びその製造方法 |
| JP3076154B2 (ja) * | 1992-08-13 | 2000-08-14 | 高砂香料工業株式会社 | （３ｒ，５ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法 |
| US5298627A (en) * | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5385929A (en) * | 1994-05-04 | 1995-01-31 | Warner-Lambert Company | [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles |
| GB9512837D0 (en) * | 1995-06-23 | 1995-08-23 | Zeneca Ltd | reduction of ketone groups |
| HRP960312B1 (en) * | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| US6087511A (en) * | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
| JP2001526256A (ja) * | 1997-12-19 | 2001-12-18 | ワーナー−ランバート・エクスポート・リミテッド | １，３−ジオールの合成方法 |
| EP1077212B1 (en) * | 1998-04-30 | 2003-08-20 | Kaneka Corporation | Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives |
| HU227840B1 (en) * | 1999-05-06 | 2012-05-02 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag | Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them |
| IN191236B (fi) | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| ES2258030T3 (es) * | 1999-12-17 | 2006-08-16 | Pfizer Science And Technology Ireland Limited | Procedimiento para producir atorvastatina calcio cristalina. |
| JP2003517038A (ja) | 1999-12-17 | 2003-05-20 | ワーナー・ランバート・リサーチ・アンド・ディベロップメント・アイルランド・リミテッド | 結晶質アトルバスタチン三水和物半カルシウム塩の工場規模での製造方法 |
| US7608445B1 (en) | 1999-12-29 | 2009-10-27 | Verenium Corporation | Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
| US7300775B2 (en) | 1999-12-29 | 2007-11-27 | Verenium Corporation | Methods for producing α-substituted carboxylic acids using nitrilases and strecker reagents |
| US20040014195A1 (en) * | 1999-12-29 | 2004-01-22 | Diversa Corporation | Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
| US7521216B2 (en) | 1999-12-29 | 2009-04-21 | Verenium Corporation | Nitrilases and methods for making and using them |
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| AU2000254249A1 (en) * | 2000-03-28 | 2001-10-08 | Biocon India Limited | Synthesis of (r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1- |
| NZ526022A (en) | 2000-11-16 | 2005-04-29 | Teva Pharma | Hydrolysis of [R(R*,R )]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide |
| IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US7501450B2 (en) * | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| EP1734034A3 (en) | 2001-01-09 | 2007-01-03 | Warner-Lambert Company LLC | Carboxylic acid salts of beta-alanine esters or -amides |
| US6476235B2 (en) * | 2001-01-09 | 2002-11-05 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| WO2002057229A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| SI20814A (sl) * | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| SI20848A (sl) | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| KR100609371B1 (ko) | 2001-06-29 | 2006-08-08 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | Ｒ-(ｒ*,ｒ*)-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-페닐아미노)카르보닐-1ｈ-피롤-1-헵탄산 칼슘염 (2:1) (아토르바스타틴)의 결정질 형태 |
| WO2003004457A2 (en) * | 2001-07-04 | 2003-01-16 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Preparation process for atorvastatin and intermediates |
| IL159050A0 (en) | 2001-07-06 | 2004-05-12 | Ciba Sc Holding Ag | Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of statin derivatives especially 7-amino 3, 5-dihydroy heptanoic acid derivatives, and intermediates thereof |
| CA2453211A1 (en) | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, intermediates thereof and methods for their preparation |
| US7199261B2 (en) | 2001-07-06 | 2007-04-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives via 6-cyano syn 3,5-dihydroxy hexanoic acid derivatives |
| PL368647A1 (en) | 2001-07-30 | 2005-04-04 | Dr.Reddy's Laboratories Ltd. | Crystalline forms vi and vii of atorvastatin calcium |
| US20030114497A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-06-19 | Laman Alani | Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin |
| KR20040026705A (ko) * | 2001-08-16 | 2004-03-31 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 스타틴의 칼슘 염 형태의 제조 방법 |
| CA2456095C (en) * | 2001-08-31 | 2010-05-11 | Morepen Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1) |
| HU227124B1 (en) * | 2001-09-14 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin |
| JP2005520792A (ja) * | 2001-11-22 | 2005-07-14 | チバ スペシャルティ ケミカルズ ホールディング インコーポレーテッド | ピロール合成 |
| US20060020137A1 (en) * | 2001-11-29 | 2006-01-26 | Limor Tessler | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| UA77990C2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
| CZ296967B6 (cs) | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
| JP4422488B2 (ja) * | 2002-02-19 | 2010-02-24 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | アトルバスタチンヘミカルシウム溶媒和物の脱溶媒和法及び有機溶媒を本質的に含まないアトルバスタチンヘミカルシウム |
| DE10212492B4 (de) * | 2002-03-21 | 2012-02-02 | Daimler Ag | Kolbenpumpe |
| AU2003251523A1 (en) | 2002-06-13 | 2003-12-31 | Diversa Corporation | Processes for making (r)-ethyl 4-cyano-3-hydroxybutyric acid |
| DE60315308T2 (de) * | 2002-08-06 | 2007-12-20 | Warner-Lambert Company Llc | Verfahren zum herstell von 5-(4-fluorphenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrol-3-carbonsäurephenylamid |
| CA2491051A1 (en) * | 2002-09-03 | 2004-03-18 | Morepen Laboratories Limited | Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof |
| HRP20020885B1 (en) * | 2002-11-11 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A |
| AU2003295684A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Synthesis of 3,5-dihydroxy-7-pyrrol-1-yl heptanoic acids |
| BRPI0409333A (pt) * | 2003-04-14 | 2006-04-25 | Warner Lambert Co | processo para a preparação de fenilamida do ácido 5-(4-fluorofenil)-1-[2-((2r,4r)-4-hidróxi-6-oxo-tetrahid ro-piran-2-il)etil]-2-isopropil-4-fenil-1h-pirrol-3-carb oxìlico |
| DE602004011921T2 (de) * | 2003-05-02 | 2009-02-19 | Dsm Ip Assets B.V. | Verfahren zur herstellung von (4-hydroxy-6-oxo-tetrahydropyran-2-yl) acetonitril und dessen derivaten |
| EP1626713A2 (en) * | 2003-05-16 | 2006-02-22 | Ambit Biosciences Corporation | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US20040248972A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-09 | Ambit Biosciences Corporation | Compounds and uses thereof |
| US20050182125A1 (en) * | 2003-05-16 | 2005-08-18 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
| US7790197B2 (en) * | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) * | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| US7368468B2 (en) * | 2003-06-18 | 2008-05-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them |
| EP1790635A3 (en) * | 2003-06-18 | 2007-06-13 | Teva Pharmaceutical Industries, Inc. | Processes for preparing amorphous fluvastatin sodium |
| BRPI0412786A (pt) * | 2003-07-25 | 2006-09-26 | Avecia Pharmaceuticals Ltd | processo para a preparação de um composto, e, composto |
| CA2539158A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-24 | Warner-Lambert Company Llc | Crystalline forms of ['r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid |
| WO2005026107A1 (en) * | 2003-09-18 | 2005-03-24 | Biocon Limited | Novel process for the preparation of tert-butyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoate |
| US20070179166A1 (en) * | 2003-12-24 | 2007-08-02 | Valerie Niddam-Hildesheim | Process for preparation of statins with high syn to anti ratio |
| US7851624B2 (en) * | 2003-12-24 | 2010-12-14 | Teva Pharamaceutical Industries Ltd. | Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin |
| EP1697338A2 (en) * | 2003-12-24 | 2006-09-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparation of statins with high syn to anti ratio |
| EP1711489B1 (en) * | 2003-12-29 | 2012-12-26 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for preparing amorphous (4r-cis)-6-[2-[3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methyl)-pyrrol-1-yl]-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxane-4-yl-acetic acid |
| CA2456430A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-07-28 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| PT1727795E (pt) | 2004-03-17 | 2012-04-11 | Ranbaxy Lab Ltd | Processo para a produção de atorvastatina cálcica na forma amorfa |
| US20070225353A1 (en) * | 2004-04-16 | 2007-09-27 | Pfizer, Inc. | Process for Forming Amorphous Atorvastatin |
| US7875731B2 (en) | 2004-05-05 | 2011-01-25 | Pfizer Inc. | Salt forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β, δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)Carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid |
| HUE029911T2 (en) * | 2004-07-16 | 2017-04-28 | Lek Pharmaceuticals | Products of atorvastatin calcium oxidative degradation |
| CA2573771C (en) | 2004-07-20 | 2011-05-10 | Warner-Lambert Company Llc | Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .gamma.-dihydroxy-5-(1-menthylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| WO2006032959A2 (en) * | 2004-08-06 | 2006-03-30 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Processes for the preparation of pyrrole derivatives |
| EP1784384A4 (en) * | 2004-08-26 | 2007-12-05 | Biocon Ltd | PROCESS FOR PREPARING 4-FLUORO-ALPHA- [2-METHYL-1-OXOPROPYL] GAMMA-OXO-N-BETA-DIPHENYLBENZOLBUTANAMIDE |
| JP2008510798A (ja) | 2004-08-27 | 2008-04-10 | バイオコン・リミテッド | 非晶質アトルバスタチンカルシウムのための方法 |
| KR20070067175A (ko) | 2004-10-28 | 2007-06-27 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 무정형 아토르바스타틴 형성 방법 |
| US20090208539A1 (en) * | 2004-11-22 | 2009-08-20 | Adel Penhasi | Stable atorvastatin formulations |
| EP1819319A1 (en) * | 2004-12-02 | 2007-08-22 | Warner-Lambert Company LLC | Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same |
| CA2498978A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-08-28 | Apotex Pharmachem Inc. | An improved process for the preparation of atorvastatin and intermediates |
| CA2499047A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-01 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for producing atorvastatin hemicalcium |
| WO2006106372A1 (en) * | 2005-04-08 | 2006-10-12 | EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság | New crystalline atorvastatin hemicalcium salt polymorph form |
| JP2009507822A (ja) * | 2005-09-09 | 2009-02-26 | ファイザー・サイエンス・アンド・テクノロジー・アイルランド・リミテッド | アトルバスタチン中間体の調製 |
| US20090221839A1 (en) * | 2005-09-09 | 2009-09-03 | Pfizer Inc. | Preparation of an Atorvastatin Intermediate |
| ES2270722B1 (es) * | 2005-09-15 | 2008-03-01 | Ercros Industrial, S.A. | Procedimiento para la obtencion de atorvastatina calcica amorfa. |
| US20090216029A1 (en) * | 2005-09-16 | 2009-08-27 | Yatendra Kumar | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| CA2547216A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| US8084488B2 (en) * | 2005-11-21 | 2011-12-27 | Pfizer Inc. | Forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid magnesium |
| US8080672B2 (en) * | 2005-12-13 | 2011-12-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| WO2007096751A1 (en) * | 2006-02-21 | 2007-08-30 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of atorvastatin calcium |
| US20070249845A1 (en) * | 2006-03-01 | 2007-10-25 | Michael Pinchasov | Process for preparing a crystalline form of atorvastatin hemi-calcium |
| WO2008075165A1 (en) * | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Pfizer Products Inc. | Novel process for the synthesis of [r-(r*, r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| US7834195B2 (en) * | 2007-01-24 | 2010-11-16 | Apotex Pharmachem Inc. | Atorvastatin calcium propylene glycol solvates |
| KR100881617B1 (ko) | 2007-02-22 | 2009-02-17 | (주) 성운파마코피아 | 아토바스타틴 제조를 위한 중간체 및 그의 제조방법 |
| WO2008106662A2 (en) | 2007-03-01 | 2008-09-04 | Verenium Corporation | Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
| GB0711250D0 (en) | 2007-06-12 | 2007-07-18 | Cbz Chemicals Ltd | Furanose derivatives |
| US20110142883A1 (en) * | 2007-07-20 | 2011-06-16 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous Coprecipitates of Atorvastatin Pharmaceutically Acceptable Salts |
| KR100921195B1 (ko) * | 2007-10-25 | 2009-10-13 | 주식회사 대웅제약 | 아토르바스타틴의 제조 방법 |
| EP2075246A1 (en) | 2007-12-27 | 2009-07-01 | M. J. Institute of Research | A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt |
| KR100850558B1 (ko) * | 2008-01-02 | 2008-08-06 | 조동옥 | 아토르바스타틴의 효율적인 제조방법 |
| EP2279167B1 (en) * | 2008-05-29 | 2012-09-19 | Arch Pharmalabs Limited | NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4-FLUORO-ALPHA-Ý2-METHYL -1-OXOPROPYL¨-GAMMA-OXO-N-ß-DIPHENYLBENZENEBUTANAMIDE AND PRODUCTS THEREFROM |
| US8115015B2 (en) * | 2009-01-26 | 2012-02-14 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| KR20120011249A (ko) | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| WO2012032035A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Salts of 7-amino-3,5-dihydroxyheptanoic acid esters |
| SI2616454T1 (sl) * | 2010-09-16 | 2015-08-31 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Estri heksanojskih kislin, kot vmesne spojine za pripravo atorvastatina |
| CN102127060B (zh) * | 2010-12-17 | 2013-12-04 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法 |
| WO2013004591A1 (en) | 2011-07-01 | 2013-01-10 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium |
| WO2019076269A1 (zh) | 2017-10-16 | 2019-04-25 | 清华大学 | 甲羟戊酸通路抑制剂及其药物组合物 |
| CN111909048B (zh) * | 2020-09-07 | 2021-03-16 | 浙江宏元药业股份有限公司 | 一种多组分一锅法合成阿托伐他汀钙中间体的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3960941A (en) * | 1973-04-04 | 1976-06-01 | Ethyl Corporation | 3-Hydroxy-3,4-dicarbamoylbutyric acid and salts |
| US4647576A (en) * | 1984-09-24 | 1987-03-03 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
-
1989
- 1989-02-01 US US07/303,733 patent/US5003080A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-07 IE IE39189A patent/IE63994B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-02-07 CA CA000590367A patent/CA1330441C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-20 NZ NZ228050A patent/NZ228050A/en unknown
- 1989-02-21 PT PT89774A patent/PT89774B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-02-22 JP JP1503113A patent/JP2843627B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-22 EP EP89903348A patent/EP0448552A1/en active Pending
- 1989-02-22 ES ES89103078T patent/ES2058356T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-22 DE DE68917336T patent/DE68917336T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-22 WO PCT/US1989/000719 patent/WO1989007598A2/en active IP Right Grant
- 1989-02-22 EP EP89103078A patent/EP0330172B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-22 AT AT89103078T patent/ATE109777T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-23 KR KR89701946A patent/KR970011578B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-08-17 DK DK199001970A patent/DK175135B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-08-20 FI FI904118A patent/FI94958C/fi not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-05-04 AU AU16018/92A patent/AU635171B2/en not_active Expired
- 1992-05-04 AU AU16017/92A patent/AU634689B2/en not_active Expired
-
1994
- 1994-04-05 FI FI941550A patent/FI93958C/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-10 HK HK97102375A patent/HK1000732A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-21 JP JP10022559A patent/JP3009139B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI93958C (fi) | Parannettu menetelmä trans-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-1-(2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli) -1H-pyrroli-3-karboksamidin valmistamiseksi | |
| US5216174A (en) | Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis | |
| US5097045A (en) | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis | |
| US5245047A (en) | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis | |
| US5124482A (en) | Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis | |
| US5149837A (en) | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis | |
| US5103024A (en) | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate | |
| US5155251A (en) | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate | |
| JP5023068B2 (ja) | （３ｒ，５ｒ）―７―［２―（４―フルオロフェニル）―５―イソプロピル―３―フェニル―４―［（４―ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］―ピロール―１―イル］―３，５―ジヒドロキシ―ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法 | |
| CZ285554B6 (cs) | Způsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-onu | |
| KR101063146B1 (ko) | 피타바스타틴 중간체의 제조방법 및 이를 이용한 피타바스타틴 헤미 칼슘염의 제조방법 | |
| KR100402047B1 (ko) | 광학적으로 순수한 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체의제조방법 | |
| JP2011507947A (ja) | ピロリルへプタン酸誘導体の合成中間体及び新規合成中間体を利用した製造方法。 | |
| KR0137884B1 (ko) | 콜레스테롤 합성 억제제인 트란스-6-[2-(치환-피롤-1-일)알킬] 피란-2-온의 개량된 제조 방법 | |
| JPS6340186B2 (fi) | ||
| NO177423B (no) | Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2-(substituert-pyrrol-yl)alkylÅpyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese | |
| AU3349689A (en) | Improved process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl) alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis | |
| NZ238843A (en) | N-phenyl-4-methyl-3-oxo-2-substituted-pentanamide derivatives | |
| JP2005350364A (ja) | ヘムオキシゲナーゼの誘導または誘導促進剤としてのプロリン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MA | Patent expired |