JPS63307868A

JPS63307868A - 抗高コレステロール血症性β−ラクトン類

Info

Publication number: JPS63307868A
Application number: JP63127205A
Authority: JP
Inventors: ジヨン　シー．チヤバラ; マイケル　エヌ．チヤン; ドナルド　ダブリユ．グラハム; ジエームス　ヴイ．ヘツク; シユ　エス．ヤング; ユアン−チン　ピー．チアン
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1987-05-26
Filing date: 1988-05-26
Publication date: 1988-12-15
Also published as: DE3861059D1; EP0293132B1; CA1284333C; US4806564A; EP0293132A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】Ｒ１がカルボキシル基、Ｒ２が水酸基、Ａが２゜４．６
−）ジメチル−デカ−２，４−ジエン−１゜１０−ジイ
ル基である式（１）の化合物、１２−ヒドロキシ−１３
−ヒドロキシメチル−３，５゜７−ドリメチルテトラデ
カー２．４−ジエン−１゜１４二酸−１２，１４−ラク
トンは抗生物質であるカビ代謝産物として１９７０年に
同定された１９７０年）。この化合物のメチルエステル
及びそのテトラヒドロ類似体がこの化合物の構造解明の
中で開示された（アルドリッジ外、ジャーナル・オブ・
ケミカル・ソシェティー（Ｊ、　Ｃｈｅａｐ、　Ｓｏｃ
、）（Ｃ）、３８８８〜３８９１ページ、１９７）年）
。

更に、１９８６年４月２８日出願し、係属中の特許願第
８５６．３１６号はこれらの公知化合物の抗高コレステ
ロール血症剤としての用途を目ざしており、又１９８７
年３月４日出願し、係属中の特許願第０２１，８４８号
は新規なβ−ラクトン誘導体とその抗高コレステロール
血症剤としての用途を開示している。

この発明は式（Ｉ）の新規な化合物及びヒドロキシメチ
ルグルタリル補酵素Ａ（以後ＨＭＧ−ＣｏＡと略す）合
成酵素阻害剤であり、単独治療剤又は胆汁酸封鎖剤との
組合せで抗高コレステロール血症剤として有用であるこ
とが認められているこれらの化合物の医薬的性質に関す
る。

この発明は次の一般構造式（Ｉ） υ （式中、Ｒ１は水素、水酸基、０１〜６アルコキシ基、
フェニル基、カルボキシル基、ＣＩ〜。アルコキシカル
ボニル基、置換基がフェニル基である置換されたＣ１〜
蟲アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ３
〜、アルキルアミノカルボニル基、置換基が水酸基であ
る置換されたＣＩ、、、＆アルキルアミノカルボニル基
、フェニルアミノカルボニル基から選ばれ、Ｒ８は水素、ＣＩ＝４アルキル基、Ｃｌ−６アルキルオ
キシ基、Ｃ！〜。アルケニルオキシ基、ホルミルオキシ
基、Ｃ１〜、アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシ
Ｃ５＝＆アルキルカルボニルオキシ基、アニシルジフェ
ニルメチルオキシ基、ｃｌ〜６アルキルスルホニルオキ
シ基、アミノカルボニルオキシ基及びＣ８〜、アルキル
アミノカルボニルオキシ基から選ばれ、Ｒ３は水素、Ｃ６〜、アルキル基、ＣＩ〜、アルケニル
基、フェニル基から選ばれるか、又はＲｔ及びＲ３はそ
れが付着している炭素原子と共にある場合０３〜．炭素
環を形成し、Ａは（１）直鎖又は分枝鎖Ｃ６〜Ｉ、アルキレン基、（
２）１つ又は２つの置換基はオキソ、エポキシ基、ジェ
ムのジヒドロキシ、Ｃ１〜、アルコキシ基及び４−ブロ
モフェニルヒドラゾノ基である置換されたＣ６〜，アル
キレン基、（３）−不飽和Ｃ６〜１７アルキレン基、及
び（４）１つ又は２つの置換基がオキソ、エポキシ基、
ジェムのジヒドロキシ、ＣＩ〜、アルコキシ基及び４−
ブロモフェニルヒドラゾノ基である置換されたー不飽和
Ｃ６〜、７アルキレン基、（５）アルキル鎖が，２−１
，３−又は、，４−フェニレン部分により中断されてい
るＣ７〜，アラルキレン基、（６）酸素、硫黄又はスル
ホキシド部分により中断されている直鎖又は分枝鎖Ｃ４
〜ｌアルキレン基、（７）構造式（式中、Ｘは１〜４、ＹはＯ，Ｓ又はＳＯである。）の
基より選ばれる。）で表わされる化合物及びその医薬的
に許容し得る塩に向けられている。

この発明の化合物の一つの実施態様はＡがＣｈ〜１アル
キレン基である式（１）の化合物の種類である。この実
施態様の例は（１１Ｅ　−３−メチル−４−（５−フェ
ニルペンチル）−２−オキセタン、（２）Ｅ−３−メチ
ル−４−（６−フェニルヘキシル）−２−オキセタノン
、（３）　Ｅ　−３−メチル−４−（９−フェニルノニ
ル）−２−オキセタノン、（４）Ｅ−３−メチル−４−
デシル−２−オキセタノンである。

この発明の化合物の第二の実施態様はＡが置換されたＣ
４〜２．アルキレン基である式（１）の化合物の種類で
ある。この実施態様の例は、（１１８−（３−ヒドロキ
シメチル−４−オキソ−２オキセタニル）−４−メチル
−２−オクタノン、（２）８−（３−ヒドロキシメチル
−４−オキソ−２オキセタニル）−４−メチル−２−（
４−ブロモフェニルヒドラゾノ）−オクタン、（３）８−（３−メトキシメチル−４−オキソ−２−オ
キセタニル）−４−メチル−２−オクタノン、（４）８
−（３−メトキシメチル−４−オキソ−２−オキセタニ
ル）−４−メチル−２−メトキシオクタン、（５）８−（３−メトキシメチル−４−オキソ−２−オ
キセタニル）−４−メチル−２−オクタツール、（６）　Ｅ　−３−メチル−４−（９−オキソデシル）
−２−オキセタノン、である。

この発明の化合物の第三の実施態様はＡが一不飽和Ｃ６
〜、、アルキレン基である式（Ｉ）の化合物の種類で°
ある。この実施態様の例は（１）　Ｅ　−３−メチル−
４−（９−デセニル）−２−オキセタノンである。

この発明の化合物の第四の実施態様はＡが置換された一
不飽和Ｃ４〜、アルキレン基である式（Ｉ）の化合物の
種類である。この実施態様の例は（１）１１−（３−ヒ
ドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタニル）−４
，５−オキシラニル−３゜５．７−ドリメチルー２−ウ
ンデセン酸メチル、１２）１１−（３−ヒドロキシメチ
ル−４−オキソ−２−オキセタニル）−４，５−オキシ
ラニル−３゜５．７−１リメチル−２−ウンデセン酸、
（３）１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２
−オキセタニル）−４，５−ジヒドロキシ−３，５゜７
−ドリメチルー２−ウンデセン酸メチル、（４）１１−
（３−メトキシメチル−４−オキソ−２−オキセタニル
）−４，５−ジヒドロキシ−３，５゜７−ドリメチルー
２−ウンデセン酸メチルである。

又、この発明は次の一般構造式（１）で表わされる化合
物及びその医薬的に受容し得る塩の無毒治療的有効量を
、コレステロール生合成抑制の治療を必要とする患者に
投与することから成るコレステロール生合成の抑制法に
も向けられている。

又この発明は一般構造式（１）で表わされる化合物及び
その医薬的に受容し得る塩の無毒治療的有効量をＨＭＧ
−ＣｏＡ合成酵素活性阻害の治療を必要とする患者に投
与することから成るＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素活性の阻害
法にも向けられている。

特にこの発明の化合物は抗高コレステロール血症剤とし
て人間の動脈硬化症、高脂血症、家族性高コレステロー
ル血症などの疾患の治療に有用である。それらはカプセ
ル、錠剤、注射用製剤などの形態として経口的又は非経
口的に投与することができる０通常は経口経路を使用す
るのが望ましい、投与量は大関患者の年令、重篤度、体
重その他の条件により変動するが、成人の毎日の投与量
は約２０■〜約２０００■（好ましくは２０〜１００ｑ
ｒ）の範囲にあり、これを２〜４回の分割投与で与える
。より高い投与量も必要により好便に使用することがで
きる。

この発明の化合物の医薬的に許容し得る塩はナトリウム
、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マ
グネシウム、亜鉛のようなカチオン、及びアンモニア、
エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、ア
ルギニン、オルニチン・コリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジル
エチレンジアミン、クロロプロカイン、ジェタノールア
ミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジ
エチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル
）アミノメタン、及びテトラメチルアンモニウムヒドロ
キシドのような塩基から形成されるものを含む。

又、本発明の化合物は消化管内で胆汁酸を非再吸収形態
に結合する能力のある医薬的に許容し得る無毒カチオン
性ポリマーと共同投与することができる。そのようなポ
リマーの例にはコレスチラミン、コレスチラミン及びポ
リ〔メチル−（３−トリメチルアミノプロピル）イミノ
−トリメチレンシバライド〕が含まれる９本発明の化合
物及びこれらのポリマーの相対的量は１：１００及び１
：１５．０００の間にある。

Ｒ１は水素又はフェニル基、Ａはオキソ、エポキシ基又
は４−ブロモフェニルヒドラゾノ基で置換されていない
、Ｒ３が水素の式（Ｉ）の化合物、すなわち３−メチル
−４−置換−２−オキセタノンは容易に入手可能な出発
物質から下記の合成経路により好便に製造することがで
きる。

酢酸エチルを、２モルのリチウムジイクプロピルアミド
の存在下でＲ１が水素又はフェニル基、Ａがオキソ、エ
ポキシ基又は４−ブロモフェニルヒドラゾノ基で置換さ
れていない、適当に置換されたアルデヒド（１）と反応
させてジアニオン形態のβ−ヒドロキシエステル（２）
を得る。ジアニオンはヨウ化メチルでアルキル化してβ
−ヒドロキシエステルを得る。β−ヒドロキシエステル
（３）の塩基加水分解により（４）を得、次いで通常の
ラクトン化によりＲ８が水素である式（１）の化合物を
得る。

Ａがオキソ、エポキシ基又は４−ブロモフェニルヒドラ
ゾノ基で置換されている場合、−又は二不飽和化合物は
更に選択的臭素化脱臭化水素化に引き続いてオキソ置換
化合物に酸化され、このものは通常の反応条件下でエポ
キシ基置換及び４−ブロモフェニルヒドラゾノ基置換化
合物に変換される。

ＲＺは水酸基又はＣ２〜、アルコキシ基である式（１）
の化合物は公知の化合物、１２−ヒドロキシ−１３−ヒ
ドロキシメチル−３，５，７−）ジメチルテトラデカ−
２，４−ジエン−１，１４二酸−１２，１４−ラクトン
（Ｉｆ）又はそのアルキルエステルより下記の合成変換
により好便に製造される。

Ａはエポキシ基で置換されている場合、式（ｎ）の化合
物又はその０１〜６アルキルエステルをｍ−クロロ過安
息香酸と反応させる。Ａはジェムのジヒドロキシ基で置
換されている場合、式（ｎ）の化合物又はそのＣ１，、
アルキルエステルをオスミウムテトラオキシドと反応さ
せる。Ａはオキソ基で置換されている場合、式（ｎ）の
化合物のｌ３−ＣＩ〜　アルコキシメチル誘導体をオゾ
ンと反応させる。１３−Ｃ１〜６アルコキシメチル誘導
体は酸化銀の存在下ハロゲン化アルキルでヒドロキシメ
チル基をアルキル化することにより製造される。

オキソ置換化合物は水酸基に還元後通常条件でアルキル
化することによりＣ１４アルコキシ置換化合物に変換す
ることができる。又オキソ化合物は通常の反応条件を用
いて４−ブロモフェニルヒドラゾノ化合物に変換するこ
ともできる。

本発明の化合物の個有のＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害活
性は下記の通常のイン・ビトロ・プロトコールにより測
定することができる。

チャールズ・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ）　
ＣＤラソ）　（２２５−３５０ｇ）の肝臓をフェニルメ
チルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）及びＮ−ｐ−ト
シル−ｌ−リジンクロロメチルケトン（丁ＬＣＫ）をそ
れぞれ最終濃度が５０及び２５■／Ｉ１１となるように
調節した０、２５Ｍ蔗糖中でホモジナイズした。ホモジ
ネートを１５．０００Ｘｇで２０分間遠心分離し、上澄
液を微細なナイロンスクリーンを通して濾過し大部分の
脂肪層を除いた後、１００．０００　ｘ　ｇで１時間遠
心分離した。この上澄液を除き、ＩＭのリン酸カリ、ジ
チオスレイトール（ＤＴＴ）及びエチレングリコールビ
ス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’
−四酢酸（以後ＥＧＴＡと略す）をそれぞれ０．１Ｍ（
ｐＨ７，２）　、０．５−一及び０．１−となるように
添加し、固形硫安を蛋白質溶液に対して５０％飽和とな
るように添加し、１５．０００ｘｇで遠心分離し、上澄
液を棄却した。この沈澱した蛋白質は一７０℃に少なく
とも１週間保存してほとんど活性の損失がなかった。硫
安沈澱を０．５ａ＋Ｍジチオスレイトール及び０．１ｍ
Ｍ　　ＥＧＴＡを含む０．０６　Ｍリン酸カリウム緩衝
液（ｐＨ７，２）　　（０，０６Ｍリン酸緩衝液と呼称
する）の最小量に溶解し、２Ｌの同一緩衝液に透析して
硫安を除きＨＭＧ−ＣｏＡリアーゼを不活性化した（ク
リンケンベアード（Ｃ１ｉｎｋｅｎｂｅａｒｄ）外、ジ
ャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、
　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、）、２５０巻、３１０８〜３
１１６ページ、１９７５年）。

透析した抽出液を０．０６　Ｍリン酸緩衝液で平衡にし
たＤＥＡＥ−５２（ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ））の
カラムにかけた（樹脂のベッドｉｌ　ｌ　ｍ　Ｉ！当り
１０■の蛋白質）・ジエチルアミノエチル（ＤＥＡＥ）
−セルロースは２８０ｎｍの光学密度が事実上０になる
まで０．０６Ｍリン酸緩衝液で溶離した。この分画はβ
−ケトアセチル−ＣｏＡチオラーゼ活性を含んでいた。

ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素は０．５ｓ＋Ｍジチオスレイト
ール及び０．１ｍＭ　　ＥＧＴＡを含む０．１Ｍリン酸
緩衝液（ｐＨ７，２）でカラムから溶離し、はとんどす
べてのチオラーゼ活性を含まなかった。蛋白質は硫酸ア
ンモニウムを５０％飽和になるまで添加して沈澱させた
。この溶液を４℃で１０分間攪拌し、沈澱は１５．００
０Ｘｇで１０分間遠心分離して集めた。上澄液を棄却し
、沈澱を最小量（約１０＋＊ｌ）の０．０６Ｍリン酸緩
衝液（ｐＨ７，２）に溶解し、酵素は一８０℃で保存し
た。

ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害試験１１７μＭ）リス（Ｔｒｉｓ）−塩酸（ｐＨ８，０）、
１，７μＭ塩化マグネシウム、，１７μＭエチレンジア
ミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、０．５８μＭジチオスレイト
ール及び指示した量の試験化合物（ジメチルスルホキシ
ド中２■／ｍｌの溶液として添加）を含む溶液に酵素蛋
白質（約２４■）を添加した。振盪水浴中で３０℃、０
．０８５ｍｊ！の流量で定温保持した。５分後、アセト
アセチル−ＣｏＡ及び０．１μＣｔの１−〔賦４　Ｃ）
−アセチル−ＣｏＡを含む溶液の１５−２を添加し、そ
れぞれ最終濃度を０．１及び０．４μＭとした。更に１
０分間定温保持を継続し、５０−１の試験混液をガラス
製シンチレーシッン・バイアルに入った０、２ｍｊ！の
６規定塩酸に添加して反応を止めた。バイアルは１２０
℃で１時間加熱し、その後更に０．２ａ＋４！の６規定
塩酸を各バイアルに添加し、加熱を更に１時間継続した
。これに続いて，０■ｌの０．９％食塩水を各バイアル
に添加し、最終的に１０＋＋＋ｊ！のシンチレーシッン
計測液とした。パラカード・トリカーブ（Ｐａｃｋａｒ
ｄ　Ｔｒｉ−Ｃａｒｂ）液体シンチレーシッンカウンタ
ーで放射能を測定した。

阻害パーセントは次式で計算する。

阻害パーセントに対して試験化合物の濃度の対数をプロ
ットし、得られるデータに最小二乗法を用いて直線を当
てはめることによりＩＣ５ｏ値を求めた。

この発明の化合物個有のＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害活
性の代表例を下表にＩＣ５ｏ及びｌＣｘ５（それぞれＨ
ＭＧ−ＣｏＡ合成酵素活性を５０パーセント及び２５パ
ーセント阻害する阻害濃度）で示す。

式（！）の化合物ＡＲ’　　　　　　　　　　　　　　　Ｒｚ　　　　　
　ｔｃｓｓ（ＣＨｇ）５Ｐｈ　　　　　　　　　　　　
Ｈ１，４Ｘ１０−’（ＣＨ，）　ａＰｈ　　　　　　　
　　　　　Ｈ１，５ｘ　１０−”（ＣＨｍ）　ａＰｈ　
　　　　　　　　　　　Ｈ１，２ｘ　１０−　”（ＣＨ
ｇ）９ＣＨｓ　　　　　　　　　　　　Ｈ２，５ｘｌＯ
−’（ＣＨｚ）　ｓｃＨ−ＣＨｇ　　　　　　　　　　
Ｈ１，６Ｘ　１Ｇ−”式（１）の化合物（続き）ＡＲ’　　　　　　　　　　　　　　　Ｒ，血次の実施
例は化合物の製造法及びその医薬組成物との処方を例証
するものであワて、添付の特許請求の範囲に記載の発明
を限定するものと解釈すべきではない。

実施例１〜６Ｅ−３−メチル−４−（置換）−２−オキセタノン１、　スレオ−３−ヒドロキシ−２−メチル−１２−ト
リデカン酸エチル２．２０＋＊ｊ！のジイソプロピルアミン、ヘキサン中
２．５規定のｎ−ブチルリチウムの６．３＋＋４！、及
び９．５ｓＪ！のテトラヒドロフランから製造した１、
０Ｍのリチウムジイソプロピルアミドの８．６　ｔａ　
ｌに温度を一４５℃以下に保ちながち酢酸エチル（０，
７３２５ｍ１！、７．５ｓｓｏＩりを滴下添加した。

１０分後、１０−ウンデセナール（１，０９ｇ、６、５
　ｍｓｏ　ｊ　）を−３０℃以下に保ちなから滴下添加
した。温度を一１５℃に上げさせ、そこに１５分間保ち
、−５０℃に下げ、−３０℃以下に保ちながら上記リチ
ウムジイソプロピルアミド溶液の９．４■ｌを添加した
。−２０℃に１５分間保った後冷却浴を除き、ＨＭＰＡ
　（１，７５ｓＪり中ヨウ化メチルの溶液（０，７０ｓ
Ｊ　、　１，２５＋ａｍｏｊ２）を速やかに添加した。

室温で１５分後、混合物を３５℃で５分間加温し、１Ｍ
硫酸（４５ｓＪｌ）及びジエチルエーテル（２５ｓｊ）
中に注入した。

水層をジエチルエーテル（２回）で抽出し、合併したエ
ーテル層を水（２回）及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。粗物質を真空下で蒸発後、シ
リカゲル上でヘキサン−酢酸エチル（９：　１）を用い
て、フラッシュクロマトグラフに付し、純粋なスレオ−
３−ヒドロキシ−２−メチル−１２−トリデカン酸エチ
ルを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ：　　（ＣＤＣｌ　ｓ）　　δ５．８０　　
（＋ｓ、　　ＩＨ，（：Ｈ＝ＣＨｇ）、　４．９４−５
．０３　　（Ｉｌ、　　２８．　　ＣＩＣｌ−Ｃ１ｌ　
　、４．１６　　（Ｑ、　　２Ｈ，０ＣＨＩＣ１１３）
　　、３．６４　（＋＊、　ＩＨ，姐ＯＨ）、２．５７
　（ｄ、　ｌｔｌ、　０１１）、２．５０（ｍ、　　Ｉ
Ｈ，ＣＨＣＨｓ）、２．０２　　（ｑ、　　２１，　　
Ｃ…−ＩＣＨ，）、　，２７（ｔ、　３Ｂ、　０ＣＨｚ
ＣＨｓ）、，１９　（ｄ、　３Ｈ，ＣＨｓＣＨ）　。

次の化合物は事実上同一の方法により製造した。

スレオ−３−ヒドロキシ−２−メチルトリデカン酸エチ
ルＮＭＲ：δ４．１７　（ｑ、　２Ｈ，０ＣＩｈＣＨｓ）
　、３．６４　（ｂｒｓ。

ＩＨ，ＣＨＯＨ）　、２．５７　（ｄ、　ＩＨ，ＯＨ）
、２．５０　（ｓ＋、　ＩＨ。

ＣＨＣＨｓ）、，２６　（ｔ、　２８．　ＯＣＲ鵡８３
）　、，２１　（ｄ、　３Ｈ。

Ｃｌすｈ）、０．８８　（ｔ、　３，　１３−ＣＨｓ）
　−スレオ−３−ヒドロキシ−２−メチル−７−フェニ
ルオクタン酸エチルＮＭＲ：　　６７．１−７．４　　（ｇｅ、　　５Ｈ，
Ａｒｔｌ）、　４．１７　　（ｑ、　　２Ｈ。

０ＣＨｔＣＨｓ）、３．６４　（ｂｒｓ、　１，　ＣＨ
ＯＨ）、２．６１　（ｔ、　２Ｈ。

ＣＨｔＰｈ）、２．４８　（ｍ、　２Ｈ，卑Ｈｓ）　、
，２６　（ｔ、　３８゜０ＣＨｚＣＩＩｓ）、，２０　
（ｄ、　３Ｈ，Ｃ１１３ＣＩ（）　。

スレオ−３−ヒドロキシ−２−メチル−８−フェニルノ
ナン酸エチルＮＭＲ：６７．１−７．４　（ｉｅ、　５Ｈ，＾ｒｌ（
）、４．１７　（ｑ、　２８゜ＯＣＨｇＣＨ３）、３．
６２　（ｂｒｓ、　ＩＨ，ＣＨＯＨ）、２．６０　（ｔ
、　２Ｈ。

ＣＨｔＰｈ）、２．５０　（ｗ＋、　２８．型部ｓ）　
、，２７　（ｔ、　３Ｈ。

０ＣＨｘＣｔｈ）、，２１　（ｄ、　３１，　Ｃｌ岨、
）。

スレオ−３−ヒドロキシ−２，５，９，１３−テトラメ
チルテトラデカン酸エチルＮＭＲ：δ４．１７　（ｑ、　２８．０ＣＨｚＣＨｓ）
　　、３．７５　（ｂｒｓ。

１１、　ＣＨＯＨ）、２．５４　（ｄ、　ＩＬ　ＯＨ）
、２．４９　（ｓ、　ＩＩＩ。

郊ＣＩり。

２、Ｅ−３−メチル−４−（６−フェニルヘキシル）−
２−オキセタノンエタノール−水（１：　１）中スレオー３−ヒドロキシ
ー２−メチル−８−フェニルノナン酸エチル（１１Ｏ■
）及び１ｍｊ２の，７Ｍ水酸化カリウムの混合物を窒素
ガス中室温で３時間攪拌した。

透明な溶液を水で希釈し、エーテルで抽出し、濃塩酸で
酸性にし、ジエチル−エーテル（３回）で抽出した０合
併したエーテル抽出液を水及び飽和ブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空下で蒸発してスレ
オ−３−ヒドロキシ−２−メチル−８−フェニルノナン
酸を得た。

ピリジン（２ｍ＆り中スレオー３−ヒドロキシー２−メ
チル−８−フェニルノナン酸（８８■、０．３３ｗ＋ａ
ｏｊりの溶液を一１５℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホ
ニルクロリド（１２７■、０．６６ｓ＋ｎｏ　ｌ　）を
添加した。数分間攪拌後湾液を３℃に２０時間保った。

赤褐色溶液を氷冷した１Ｍ硫酸−エーテルに注入した。

水層をジエチルエーテル（２回）で抽出した。合併した
エーテル層を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和ブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。残留物
を真空で蒸発後、薄層クロマトグラフ（シリカゲル、ヘ
キサン−酢酸エチル９：１）で精製してＥ−３−メチル
−４−（６−フェニルヘキシル）−２−オキセタノンを
得た。

Ｉ　Ｒ１８２２Ｈｍ−’　（Ｃ−０）ＮＭＲ：δ７．１−７．４　（ｓ、　５Ｈ，Ａｒ）Ｉ）
、４．１６　（ｄｘｔ。

１８、４−Ｈ）、３．２２　（ｄＸｑ、　１），３−Ｈ
，Ｊ３．４＝４．０Ｈｚ）、２．６０　（ｔ、　２Ｈ，
ＣＩｌ！Ｐｈ）　、，３８　（ｄ、　３Ｈ，ＣＨ匡３）
。

次の化合物は事実上同一の方法で製造することができる
。

ＮＭＲ：　　６４．１８　（ｄｘｔ、　１８．４−Ｈ）
、３．２３　（ｄＸｇ、　１８．３−Ｈ，Ｊ３．４＝４
．０Ｈｚ）、，４１　（ｄ、　３８．　ＣＨ四ｓ）　、
０．８８　（ｔ、　３Ｈ。

ＣＨｓＣＨｇ）　− ３Ｂ−３−メチル−４−（５−フェニルペンチル）−２−オキセタノン北ｍ号ＩＲ１８２５ｃｓ−”　　（Ｃ・０）　　：　ＮＭＲ：
δ７．１−７．３５　　（ｍ、　　５１，　　Ａｒｃ）
　　、４．１５　　（ｄＸｔ。

１８、　４−Ｈ）、３．２０　（ｄｘｇ＋　　ｉｔｔ、
　　３−Ｈ。

Ｊ　３．４□４．０Ｈｚ）、２．６１　　（ｔ、　　２
Ｈ，ＣＨｚＰｈ）　　、，３７　（ｄ、　３Ｈ，ＣＨＣ
ｌｌ５）　　。

ＮＭＲ：　　δ５．８１　　（ｍ、　　ＩＨ，ＣＩ−Ｃ
ｕｔ）、４．９−５．１　　（醜、　　２Ｈ，ＣＩ−Ｃ
Ｈｇ）　　、４．１６（ｄｘｔ、　　ＩＨ，４−Ｈ）　
　、３．２０　（ｄＸｑ、　　ＩＨ。

３−Ｈ，Ｊ３．４＝３．９Ｈｚ）、２．０３　　（ｑ、
　　２Ｈ。

ＣＨｌＣｔｌ−）　　、，３７　（ｄ、　３Ｈ，ＣＨｓ
ＣＲ）　　。

ＩＲ１８２５ｏｎ−’　　（Ｃ−０）　　；　　２１１
０　ｏｎ−’（Ｃ＝Ｃ）　　、　ＮＭＲ：　　δ４．１
７　　（ｄｘｔ、　　１Ｂ。

４−目１）、　３．２２　　（ｄｘｑ、　　ＬＨ，Ｊ３
．４−４．０Ｈｚ。

３−Ｈ）、　２．１９　　（−、２Ｈ，ＣＨ冨Ｃ，Ｃ）
、　，９４＜ｔ、　１８．　Ｃ：ＣＨ）　、，３８　（
ｄ、　３Ｈ，ＣＩ（Ｊｓ）　。

止査隻１号ＮＭＲ：　　６４．１８　（ｄｘｔ、　　ＩＨ，４−Ｈ
）　　、３．２１　（ｄＸｑ、　　１Ｂ、　Ｊ３．４−
４．０．　３−Ｈ）　　、２．４２　（ｔ、　　２Ｈ，
ＣＩｂＣ）、２．１２　　（ｓ、　　３Ｈ。

ＣＲｓＣ）　　、，３８　　（ｄ、　　３Ｈ，のｈＣＨ
）　　。

実施例７Ｅ−３−メチル−４−（９−オキソデシル）−２−オキ
セタノンの製造１、スレオ−３−ヒドロキシ−２−メチル−１２−トリ
デシン酸０℃に冷却した二塩化メチレン（２ｍＪ）中スレオー３
−ヒドロキシー２−メチル−１２−トリデセン酸（４２
０■、，７４−ｓｏｊりの溶液に臭素（９４’ｖａｌ、
　，８１−輪ｏＪり　）を滴下添加した。

混合物を室温に１０分間保ち、溶媒を真空下で除いて１
２．１３ジブロモ化合物を得た。

３Ｉ１１のジエチルエーテル中上記ジブロモ化合物の溶
液を１５＋ｍｆの液体アンモニア中ＮａＮＨ＝（２２０
ｇのナトリウムから製造）の懸濁液に添加した。窒素ガ
ス中で４時間攪拌後、アンモニアを一夜かけて蒸発させ
た。残留物を濃水酸化アンモニウム（２０ｍｊりに溶解
し濾過した。濾液をジエチルエーテルで洗浄し、濃塩酸
で酸性にし、ジエチルエーテル（３回）で抽出した０合
併したエーテル抽出液を水及び飽和プラインで洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空下で蒸発してスレ
オ−３−ヒドロキシ−２−メチル−１２−トリプシン酸
を得た。

ＮＭＲ：δ３．７０　（ｂｒｓ、　１８．　ＣＨＯＩＩ
）　、２．５６　（ｍ。

ＩＨ，■ＣＨ，）、，９４　（ｔ、　１０．　Ｃ：ＣＨ
）、，２４　（ｄ、　３８゜ＣＨリコ）。

２、　スレオ−３−ヒドロキシ−２−メチル−１２−オ
キソトリデカン酸１醜ｌの９０％エタノール中スレスレオ−３−ヒドロキ
シ−メチル−１２−トリプシン酸（１６０■、０．６７
ｍ５ｏｊりの溶液を、５０■のＨｇ／ナフィオン（Ｎａ
ｆｉｏｎ）　−Ｈ（シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）
、６７）ページ、１９７８年）と共に室温で８時間、次
いで４３℃で３０分間攪拌した。樹脂を濾過し、エタノ
ール（２回）及びジエチルエーテル（３回）で洗浄した
。濾液及び洗液を水で希釈し、ジエチルエーテル（３回
）で抽出した。合併したエーテル抽出液を水及び飽和ブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空
下で蒸発してスレオ−３−ヒドロキシ−２−メチル−１
２−オキソトリデカン酸を得た。

ＮＭＲ：δ３．４Ｂ　（ｂｒｓ、　１，　Ｃｌ０Ｒ）　
、２．５７　（＋＋＋。

ＩＨｌＩＣＨｓ）、２．４２　（ｔ、　２Ｌ　ＣＨｚＣ
Ｏ）　、２．１２　（ｓ、３Ｈ。

Ｃ０ＣＨ５）、，２５　（ｄ、　３Ｈ，Ｃｌ姐、）。

３．８−３−メチル−４−（９−オキソデシル）−２−
オキセタノン実施例１、工程２の一般的方法を用いて、スレオ−３−
ヒドロキシ−２−メチル−１２−オキソ−トリデカン酸
から標記化合物を得た。

ＮＭＲ：δ４．１Ｂ　（ｄｘｔ、　ｌｔｌ、　４−Ｈ）
　、３．２１　（ｄｘｑ。

ＬＨ，Ｊ＝４．０．　Ｈｔ＝Ｈｚ）　、２．４２　（ｔ
、　２１，　ＣＨｚＣＯ）、２．１２　　（５，３Ｈ，
ＣＨｓＣＯ）　　、，３８　　（ｄ、　　３Ｈ，ＣＨｓ
ＣＨ）　　。

実施例８８−（３−メトキシメチル−４−オキソ−２−オキセタ
ニル）−４−メチル−２−オクタノンの製造１０Ｉｌｌの二塩化メチレン中４００■（１，１３５ｓ
ｓｏ　ｌ　）の１ｌ−（３−メトキシメチル−４−オキ
ソ−２−オキセタニル）−３，５，７−１−ツメチル−
２，４−ウンデカジエン酸メチルの溶液に、−７８℃で
オゾンを８分間バブリングした。得られる混合物を一７
８℃で３０分間ついで室温で更に３０分間攪拌した。酢
酸及び亜鉛末を添加した。

室温で１時間攪拌後、溶液を濾過し、濾液を真空下で濃
縮乾燥した。生産物をフラッシュクロマトグラフで精製
して８−（３−メトキシメチル−４−オキソ−２−オキ
セタニル）−４−メチル−２−オクタノンを無色油状物
として得た。

実施例９８−（３−メトキシメチル−４−オキソ−２−オキセタ
ニル）−４−メチル−２−オクタツールの製造５＋＋＋１のメタノール中４０　ｗｇ　（０，１５６ｍ
ｍｏ／）の８−（３−メトキシメチル−４−オキソ−２
−オキセタニル）−４−メチル−２−オクタノンに１０
■のナトリウムボロヒドリドを添加した。混合物を室温
で５分間攪拌した。生産物をフラッシュクロマトグラフ
（ベキ９フ中３０％酢酸エチル）により精製して８−（
３−メトキシメチル−４−オキソ−２−オキセタニル）
−４−メチル−２−オクタツールを油状物として得た。

実施例１０８−（３−メトキシメチル−４−オキソ−２−オキセタ
ニル）−４−メチル−２−メトキシオクタンの製造１＋＋ｉの酢酸エチル中１０■の８−（３−メトキシメ
チル−４−オキソ−２−オキセタニル）−４−メチル−
２−オクタツールに小量の活性酸化銀及び０．５＋ｍｎ
のヨウ化メチルを添加した。混合物をＮ６０℃で５．５
時間加熱した。溶液を濾過し、濾液を濃縮乾燥した。生
産物をフラッシュクロマトグラフにより精製して８−（
３−メトキシメチル−４−オキソ−２−オキセタニル）
−４−メチル−２−メトキシオクタンを得た。

実施例１１１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキ
セタニル）−４，５−オキシラニル−３゜５．７−）ジ
メチル−２−ウンデセン酸の製造３ｔｓ１１の二塩化メ
チレン中６５■（０，２０ｓｇｅｏＪ）の１ｌ−（３−
ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタニル）　
−３，５，７−）リメチルー２．４−ウンデカジエン酸
に０．１２■（０，７＋ｕｉｏｊりのｍ−クロロ−過安
息香酸を添加した。得られる混合物を室温で２時間攪拌
した。生成物を調製用薄層クロマトグラフ（二塩化メチ
レン中５％メタノール）で精製して１ｌ−（３−ヒドロ
キシメチル−４−オキソ−２−オキセタニル）−４，５
−オキシラニル−３，５，７−ドリメチルー２−ウンデ
セン酸を得た。

実施例１２１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキ
セタニル）−４，５−オキシラニル−３゜５．７−ドリ
メチルー２−ウンデセン酸メチルの製造実施例１１の方法により、但し１ｌ−（３−ヒドロキシ
メチル−４−オキソ−２−オキセタニル）−３，５，７
−）ジメチル−２，４−ウンデカジエン酸１ｌ−（３−
ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタニル）−
３，５，７−）ツメチル−２，４−ウンデカジエン酸メ
チルに置き換えて１ｌ−（３−ヒドロキシメチル−４−
オキソ−２−オキセタニル）−４，５−オキシラニル−
３，５，７−）ツメチル−２−ウンデセン酸メチルを得
た。

質量スペクトルＭ／ｌ−３５５（ｍ７）。

実施例１３１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オギ
セタニル）−４，５−ジヒドロキシ−３゜５．７−ドリ
メチルー２−ウンデセン酸メチルの製造３１１Ｉｌの酢酸エチル中２０　ｑｒ　（０，０５９ｍ
５ｏＩｌ）の１ｌ−（３−ヒドロキシメチル−４−オキ
ソ−２−オキセタニル）−３，５，７−）リメチルー２
．４−ウンデカジエン酸メチルの溶液に、０℃で１００
ａｌｌのピリジン次し１で２００ａｊ！のオスミウムテ
トラオキシド−エーテル溶液（１ａｌｌ　０ｍｔｔ、　
２０ｓ＋ｇ）を添加した。混合物を０℃で１時間、次い
で溶液が褐色に変るまで室温で１時間撹拌した。溶液を
濃縮乾燥した。残留物を１０−ｌの二塩化メチレンに溶
解した０次いで二塩化メチレン溶液を硫酸水素ナトリウ
ム水溶液（８ａｌｌの水にＩｇ）に添加した。混合物を
一夜攪拌した。有機層を分離し、乾燥し濃縮した。生産
物を調製用薄層クロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル
−１：ｌ）で精製して１ｌ−（３−ヒドロキシメチル−
４−オキソ−２−オキセタニル）−４゜５−ジヒドロキ
シ−３，５，７−）ジメチル−２−ウンデセン酸メチル
を得た。

実施例１４１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキ
セタニル）−４，５−ジヒドロキシ−３゜５．７−ドリ
メチルー２−ウンデセン酸メチルの製造２ｓ＃の酢酸エチル中１０ｍｇの１ｌ−（３−ヒドロキ
シメチル−４−オキソ−２−オキセタニル）４．５−ジ
ヒドロキシ−３，５，７−ドリメチルー２−ウンデセン
酸メチルに３５ｗの酸化銀及び０．３ｓ＃のヨウ化メチ
ルを添加した。混合物を一夜５３℃に加熱した。溶液を
濾過し、乾燥により濃縮した。生成物を調製用薄層クロ
マトグラフ（酢酸エチル：ヘキサン−１：１）により精
製して１ｌ−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２
−オキセタニル）−４，５−ジヒドロキシ−３゜５．７
−）ジメチル−２−シンデセン酸メチルを得た。

実施例１５１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキ
セタニル）−３，５，７−）ジメチル−２−ウンデセン
酸メチルの製造，１ｌ−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オ
キセタニル）−３，５，７−ドリメチルー２−ウンデセ
ン酸メチル５鶴ｌの酢酸エチル中４９■（０，１４４ｍｍｏｆｆｉ
）の１ｌ−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−
オキセタニル）　−３，５，７−）リメチルー２．４−
ウンデカジエン酸メチルに３■の酸化白金を添加した。

この混合物を室温、１気圧でＮ３０分間水素添加したＮ
Ｏ，１４４ｍｍｏＩｌ（１当量）の水素が消費された）
、溶液を濾過し、濾液を濃縮乾燥して１ｌ−（３−ヒド
ロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタニル）　−３
，５，７−ドリメチルー２−ウンデセン酸メチルを得た
。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ、）：　　６０．８３　　（ｓ、　　
６Ｈ）、５．６２　　（ｓ、ＬＨ）　　。

２．１ｌ−（３−メトキシメチル−４−オキソ−２−オ
キセタニル）−３，５，７−ドリメチルー２−ウンデセ
ン酸メチル実施例１５、工程１の方法により、但し１ｌ−（３−ヒ
ドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタニル）　−
３，５，７−ドリメチルー２．４−ウンデカジエン酸メ
チルを、１ｌ−（３−メトキシメチル−４−オキソ−２
−オキセタニル）−３゜５．７−１−ジメチル−１，４
−ウソデカジエン酸メチルに置き換えて１ｌ−（３−メ
トキシメチル−４−オキソ−２−オキセタニル）−３，
５，７−ドリメチルー２−ウンデセン酸メチルを得た。

実施例１６Ｒ１がカルボキシル基である化合物１のアルカリ及びア
ルカリ土類塩の製造エタノール（２ｎ＋４’）中実施例１からのラクトン（
４２■）の溶液に水酸化ナトリウム水（１当量）を添加
する。室温で１時間後、混合物を真空下で乾燥して、Ｒ
１がカルボキシル基である化合物ｌのナトリウム塩を得
る。

同様の方法でカリウム塩は１当量の水酸化カリウムを使
用して得られ、カルシウム塩は１当量の酸化カルシウム
を使用して得られる。

実施例１７この発明の化合物の経口用組成物の特定の実施態様とし
て、実施例１からのラクトンの２０■を十分に微粉砕し
た乳糖と処方して総量５８０〜５９０■とし、これをサ
イズ０の硬ゼラチンカプセルに充填する。

実施例１８この発明の化合物の非経口用組成物の特定の実施態様と
して、実施例１からのう夛トンの２０■をナトリウム塩
の形態で、，０　ｍＭリン酸カリウム緩衝液でｐＨ７に
緩衝液化した滅菌水に溶解して２．０パーセントの濃度
とし、非経口投与用の滅菌アンプルに充填する。

出願　　人　　メルク　エンド　カムパニーインコーポ
レーテンド

Claims

【特許請求の範囲】１、次の構造式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１は水素、水酸基、Ｃ＿１＿〜＿６アルコ
キシ基、フェニル基、カルボキシル基、Ｃ＿１＿〜＿６
アルコキシカルボニル基、置換基はフェニル基である置
換されたＣ＿１＿〜＿６アルコキシカルボニル基、アミ
ノカルボニル基、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルアミノカルボ
ニル基、置換基は水酸基である置換されたＣ＿１＿〜＿
６アルキルアミノカルボニル基、フェニルアミノカルボ
ニル基から選ばれ、Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基、Ｃ＿１＿〜
＿６アルキルオキシ基、Ｃ＿２＿〜＿６アルケニルオキ
シ基、ホルミルオキシ基、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカル
ボニルオキシ基、カルボキシＣ＿１＿〜＿６アルキルカ
ルボニルオキシ基、アニシルジフェニルメチルオキシ基
、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホニルオキシ基、アミノ
カルボニルオキシ基及びＣ＿１＿〜＿６アルキルアミノ
カルボニルオキシ基から選ばれ、Ｒ＾３は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基、Ｃ＿１＿〜
＿６アルケニル基、フェニル基から選ばれるか、又はＲ
＾２及びＲ＾３はそれが付着している炭素原子と共にあ
る場合Ｃ＿３＿〜＿６炭素環を形成し、Ａは（１）Ｃ＿６＿〜＿１＿７アルキレン基、（２）１
つ又は２つの置換基はオキソ、エポキシ基、ジェムのジ
ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ基及び４−ブロ
モフェニルヒドラゾノ基である置換されたＣ＿６＿〜＿
１＿７アルキレン基、（３）一不飽和Ｃ＿６＿〜＿１＿
７アルキレン基、（４）１つ又は２つの置換基はオキソ
、エポキシ基、ジェムのジヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６
アルコキシ基及び４−ブロモフェニルヒドラゾノ基であ
る置換された一不飽和Ｃ＿６＿〜＿１＿７アルキレン基
、（５）アルキル鎖は１，２−、１，３−又は、１，４
−フェニレン部分により中断されているＣ＿７＿〜＿１
＿６アラルキレン基、（６）酸素、硫黄又はスルホキシ
ド部分により中断されている直鎖又は分枝鎖Ｃ＿６＿〜
＿１＿■アルキレン基、（７）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは１〜４、ＹはＯ、Ｓ又はＳＯである。）の
基より選ばれる。）で表わされる化合物又はその医薬的
に受容し得る塩。２、ＡはＣ＿６＿〜＿１＿７アルキレン基、置換された
Ｃ＿６＿〜＿１＿７アルキレン基、一不飽和Ｃ＿６＿〜
＿１＿７アルキレン基、又は置換された一不飽和Ｃ＿６
＿〜＿１＿７アルキレン基である請求項１記載の化合物
。３、（１）Ｅ−３−メチル−４−（５−フェニルペンチ
ル）−２−オキセタノン、（２）Ｅ−３−メチル−４−
（６−フェニルヘキシル）−２−オキセタノン、（３）
Ｅ−３−メチル−４−（９−フェニルノニル）−２−オ
キセタノン、（４）Ｅ−３−メチル−４−デシル−２−
オキセタノン、（５）８−（３−ヒドロキシメチル−４
−オキソ−２−オキセタニル）−４−メチル−２−オク
タノン、（６）８−（３−ヒドロキシメチル−４−オキ
ソ−２−オキセタニル）−４−メチル−２−（４−ブロ
モフェニルヒドラゾノ）−オクタン、（７）８−（３−
メトキシメチル−４−オキソ−２−オキセタニル）−４
−メチル−２−オクタノン、（８）８−（３−メトキシ
メチル−４−オキソ−２−オキセタニル）−４−メチル
−２−メトキシオクタン、（９）８−（３−メトキシメ
チル−４−オキソ−２−オキセタニル）−４−メチル−
２−オクタノール、（１０）Ｅ−３−メチル−４−（９
−オキソデシル）−２−オキセタノン、（１１）Ｅ−３
−メチル−４−（９−デセニル）−２−オキセタノン、
（１２）１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−
２−オキセタニル）−４，５−オキシラニル−３，５，
７−トリメチル−２−ウンデセン酸メチル、（１３）１
１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセ
タニル）−４，５−オキシラニル−３，５，７−トリメ
チル−２−ウンデセン酸、（１４）１１−（３−ヒドロ
キシメチル−４−オキソ−２−オキセタニル）−４０３
−ジヒドロキシ−３，５，７−トリメチル−２−ウンデ
セン酸メチル、及び（１５）１１−（３−メトキシメチ
ル−４−オキソ−２−オキセタニル）−４，５−ジヒド
ロキシ−３，５，７−トリメチル−２−ウンデセン酸メ
チル、から選ばれる請求項２記載の化合物。４、請求項１記載の化合物の無毒有効量及び医薬的に許
容し得る担体から成る高コレステロール血症治療のため
の医薬組成物。５、活性物質は（１）Ｅ−３−メチル−４−（５−フェ
ニルペンチル）−２−オキセタノン、（２）Ｅ−３−メ
チル−４−（６−フェニルヘキシル）−２−オキセタノ
ン、（３）Ｅ−３−メチル−４−（９−フェニルノニル
）−２−オキセタノン、（４）Ｅ−３−メチル−４−デ
シル−２−オキセタノン、（５）８−（３−ヒドロキシ
メチル−４−オキソ−２−オキセタニル）−４−メチル
−２−オクタノン、（６）８−（３−ヒドロキシメチル
−４−オキソ−２−オキセタニル）−４−メチル−２−
（４−ブロモフェニルヒドラゾノ）−オクタン、（７）
８−（３−メトキシメチル−４−オキソ−２−オキセタ
ニル）−４−メチル−２−オクタノン、（８）８−（３
−メトキシメチル−４−オキソ−２−オキセタニル）−
４−メチル−２−メトキシオクタン、（９）８−（３−
メトキシメチル−４−オキソ−２−オキセタニル）−４
−メチル−２−オクタノール、（１０）Ｅ−３−メチル
−４−（９−オキソデシル）−２−オキセタノン、（１
１）Ｅ−３−メチル−４−（９−デセニル）−２−オキ
セタノン、（１２）１１−（３−ヒドロキシメチル−４
−オキソ−２−オキセタニル）−４，３−オキシラニル
−３，５，７−トリメチル−２−ウンデセン酸メチル、
（１３）１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−
２−オキセタニル）−４，３−オキシラニル−３，５，
７−トリメチル−２−ウンデセン酸、（１４）１１−（
３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタニル
）−４，５−ジヒドロキシ−３，５，７−トリメチル−
２−ウンデセン酸メチル、（１５）１１−（３−メトキ
シメチル−４−オキソ−２−オキセタニル）−４，５−
ジヒドロキシ−３，５，７−トリメチル−２−ウンデセ
ン酸メチル、から選ばれる請求項４記載の高コレステロ
ール血症治療のための医薬組成物。６、請求項１記載の化合物の無毒治療的有効量をコレス
テロ−ル生合成抑制の治療を必要とする患者に投与する
ことから成るコレステロール生合成の抑制法。７、活性物質は（１）Ｅ−３−メチル−４−（５−フェ
ニルペンチル）−２−オキセタノン、（２）Ｅ−３−メ
チル−４−（６−フェニルヘキシル）−２−オキセタノ
ン、（３）Ｅ−３−メチル−４−（９−フェニルノニル
）−２−オキセタノン、（４）Ｅ−３−メチル−４−デ
シル−２−オキセタノン、（５）８−（３−ヒドロキシ
メチル−４−オキソ−２−オキセタニル）−４−メチル
−２−オクタノン、（６）８−（３−ヒドロキシメチル
−４−オキソ−２−オキセタニル）−４−メチル−２−
（４−ブロモフェニルヒドラゾノ）−オクタン、（７）
８−（３−メトキシメチル−４−オキソ−２−オキセタ
ニル）−４−メチル−２−オクタノン、（８）８−（３
−メトキシメチル−４−オキソ−２−オキセタニル）−
４−メチル−２−メトキシオクタン、（９）８−（３−
メトキシメチル−４−オキソ−２−オキセタニル）−４
−メチル−２−オクタノール、（１０）Ｅ−３−メチル
−４−（９−オキソデシル）−２−オキセタノン、（１
１）Ｅ−３−メチル−４−（９−デセニル）−２−オキ
セタノン、（１２）１１−（３−ヒドロキシメチル−４
−オキソ−２−オキセタニル）−４，５−オキシラニル
−３，５，７−トリメチル−２−ウンデセン酸メチル、
（１３）１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−
２−オキセタニル）−４，５−オキシラニル−３，５，
７−トリメチル−２−ウンデセン酸、（２）１１−（３
−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタニル）
−４，５−ジヒドロキシ−３，５，７−トリメチル−２
−ウンデセン酸メチル、および（１５）１１−（３−メ
トキシメチル−４−オキソ−２−オキセタニル）−４、
５−ジヒドロキシ−３，５，７−トリメチル−２−ウン
デセン酸メチルから選ばれる請求項６記載のコレステロ
ール生合成の抑制法。