Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Způsob syntézy (4R-cis)-1,1-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu a meziprodukty pro tento způsob
CZ282922B6
Czechia
- Other languages
English - Inventor
Alan Millar Donald Eugene Butler
Description
translated from
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu syntézy (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3dioxan-4-acetátu a meziproduktů pro tuto syntézu.
Dosavadní stav techniky (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát je klíčovým meziproduktem při výrobě (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl l-[2(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamidu nebo soli hydroxykyseliny, vápenaté soli (2 : 1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,ó-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny, která odpovídá otevřenému laktonovému kruhu výše uvedené sloučeniny, která je popsána v US patentech č. 4 647 576 a 4 681 893. Tato sloučenina je užitečná jako inhibitor enzymu 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzym A reduktasy (HMG-CoA reduktasy) a je proto užitečná jako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
(4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát se pak samotný může připravit z (4R-cis)-l,l-dimethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu.
Syntetický postup pro přípravu (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3dioxan-4-acetátu je zveřejněn v dosud nevyřízené patentové přihlášce USA pořadového čísla 303 733. Výše uvedený postup zahrnuje lineární syntetickou dráhu o deseti stupních, jejíž součástí je nízkoteplotní (-85 až -95 °C) reakce, která se provádí za přísně regulovaných podmínek. Touto reakcí je redukce hydroxyketonu natriumborhydridem a trialkylboranem. Touto reakcí se cílová sloučenina sice získá ve vysokém enantiomerickém nadbytku, provádí se však obtížně ve velkém měřítku a používá se při ní nákladných reakčních činidel, s nimiž je obtížná manipulace.
Vytěsňování sulfonátů a halogenidů kyanidy je dobře známá reakce. V komplexních systémech, zejména v systémech obsahujících 1,3-dioxanový kruh však reakce tohoto typu nebyly úspěšné. Tak například Sunay, U. a Fraser-Reid, B., Tetrahedron Letters, 27, str. 5 335 až 5 338 (1986) uvádějí, že vytěsňování v systému obsahujícím 1,3-dioxanový kruh nebylo možno provést.
Podstata vynálezu
V souvislosti s vynálezem bylo tedy překvapivě a neočekávaně zjištěno, že nitril podle vynálezu. (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát, je možno získat postupem, při němž se pomocí kyanidu kovu provádí vytěsňování aktivovaných sulfonátových skupin skupin v 1,3-dioxanových derivátech. Způsob podle vynálezu představuje ekonomický způsob výroby (4R-cis)-1,1 -dimethy lethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethy 1-1,3-dioxan-4-acetátu. poněvadž se vyhýbá použití nákladné nízkoteplotní reakce, která je charakteristickým znakem způsobu podle dosavadního stavu techniky a je možno ho snadno provádět ve velkém měřítku.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu vzorce I
- 1 CZ 282922 B6 (I)
jehož podstata spočívá v tom, že se v prvním stupni na sloučeninu vzorce IV
(IV) působí sloučeninou obecného vzorce V
O
Ar-S-X
II o
(V) kde
Ar představuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen a nitroskupinu a
X představuje halogen, za přítomnosti báze a rozpouštědla, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II
(Π) kde Ar má výše uvedený význam a potom se ve druhém stupni na vzniklou sloučeninu obecného vzorce II působí sloučeninou obecného vzorce VI
M-CN (VI) kde M představuje alkalický kov, stříbro nebo jednomocnou měď, v rozpouštědle, při teplotě od 0 °C do 100 °C, za vzniku sloučeniny vzorce I.
Předmětem vynálezu jsou dále nové meziprodukty obecného vzorce II
Ar
CH3 —c—ch3 I ch3 kde
Ar představuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen a nitroskupinu.
Tyto meziprodukty jsou užitečné při přípravě sloučeniny vzorce I.
Pod pojmem halogen se rozumí jod, brom, chlor a fluor.
Pod pojmem alkalický kov se rozumí kov ze skupiny IA periodické tabulky, kterým je například lithium, sodík, draslík apod.
Způsob podle tohoto vynálezu přestavuje zlepšený, ekonomický a průmyslově proveditelný způsob výroby (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu. Je možno ho znázornit následujícím reakčním schématem.
Reakční schéma I
Cll3 i
o
o CJ
-4CZ 282922 B6
Sloučenina obecného vzorce II, kde Ar představuje arylskupinu, se připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V
O
Ar-S-X (V)
O kde X představuje halogen, jako například chlor, brom, jod, fluor apod. a Ar má výše uvedený význam, za přítomnosti báze, jako je například triethylamin, diisopropylethylamin, 4-dimethylaminopyridin apod. a rozpouštědla, jako je například pyridin, toluen, methylenchlorid apod., při teplotě od asi 0 °C do asi 40 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II. Reakce se přednostně provádí za přítomnosti triethylaminu v methylenchloridu při teplotě od asi 0 °C do asi 25 °C.
Sloučenina vzorce I se připravuje tak, že se na sloučeninu obecného vzorce II působí sloučeninou obecného vzorce VI
M-CN (VI) kde M představuje alkalický kov, jako například lithium, sodík, draslík apod., stříbro nebo jednomocnou měď, popřípadě za přítomnosti kvatemí amoniové soli, jako je například tetrabutylamoniumbromid, tetrabutylamoniumjodid, benzyltriethylamoniumchlorid apod., v rozpouštědle, jako je například ethanol, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylpropylenmočovina, dimethylethylenmočovina, tetramethylmočovina, N-methylpyrrolidinon, tetrahydrofuran, toluen, methylenchlorid apod. nebo jejich směsi, jakož i v jakémkoliv zvýše uvedených rozpouštědel, nemísitelných s vodou, v kombinaci s vodou, tj. za použití postupu s fázovým přenosem, za přítomnosti kvatemích amoniových solí, jako jsou soli popsané výše, při teplotě od asi 0 °C do asi teploty' zpětného toku použitého rozpouštědla. Tato reakce, kterou se připravuje sloučenina vzorce I, se přednostně provádí v dimethylsulfoxidu při teplotě od asi 20 do asi 50 °C.
Sloučenina vzorce IV je popsána v Evropské patentové přihlášce č. 0 319 847. Sloučeniny obecného vzorce V a VI jsou buď známé, neboje lze připravit způsoby, které jsou v tomto oboru o sobě známé.
V dosud nevyřízené patentové přihlášce USA č. 303 733 je popsáno použití (4R-cis)-l,ldimethylethyl-6-(kyanomethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu při přípravě (4R-cis)-l,ldimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu, kterého se dále používá pro přípravu (2R-trans)-5(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6oxo-2H-pyran-2-yl)-ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamidu nebo soli hydroxykyseliny, vápenaté soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-3,ó-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[ (fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny, která odpovídá otevřenému laktonovému kruhu ve výše uvedené sloučenině, popsané v patentech USA č. 4 647 576 a 4 681 893, jako užitečné hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
Následující příklady ilustrativně ukazují způsob podle vynálezu, přípravu výchozích látek a použití (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu získaného způsobem podle vynálezu pro přípravu klíčového meziproduktu, (4R-cis)-l,l-dimethyl-6-(2aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu, při syntéze (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(lmethylethyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2-H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3karboxamidu nebo soli hydroxykyseliny, vápenaté soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p.5dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny, která odpovídá otevřenému laktonovému kruhu ve výše uvedené sloučenině, užitečné jako
- 5 CZ 282922 B6 hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát
Metoda A
Stupeň A: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(4-brombenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethy 1-1,3 -dioxan-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) obsahujícím triethylamin (10 ml, 72 mmol) se za míchání při teplotě 20 až 25 °C přidá 4brombenzensulfonylchlorid (15 g, 57,5 mmol). V míchání při teplotě 20 až 25 °C se pokračuje po dobu 20 hodin, potom se roztok nalije do 250 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 250 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 4-brombenzensulfonylchloridu a potom 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Vzniklý roztok se vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentruje. Získá se 26,3 g produktu ve formě světle oranžové pevné látky.
Stupeň B: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu
K roztoku surového 4-brombenzensulfonátu (24,2 g, 36 mmol) v dimethylsulfoxidu (100 ml) se za míchání při teplotě 20 až 25 °C přidá kyanid sodný (4,0 g, 81 mmol). Směs se 42 hodin míchá při teplotě 20 až 25 °C, potom se přidají další 2 g (40,5 mmol) kyanidu sodného a v míchání při teplotě 20 až 25 °C se pokračuje 96 hodin. Směs se nalije do 200 ml vody a extrahuje 2 x 200 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší (síranem hořečnatým) a za vakua zkoncentrují. Získá se 11,3 g produktu, ve formě červenohnědého oleje, který ztuhne v průběhu stání. Sloupcovou chromatografií (flash) na silikagelu, za použití eluce směsí hexanu a ethylacetátu (4 : 1) se získá 9,5 g produktu ve formě světle žlutých jehliček o teplotě tání 67,2 až 69,7 °C.
Chromatografie v parní fázi (VPC): Třicetimetrová kapilární kolona DB-5, 40 až 280 °C, rychlost zahřívání 15 °C/min, doba 18,63 min, 98,35 % (plocha).
Nukleární magnetická resonance ('H-NMR): δ 1,38 (3H, s), 1,45 (9H, s), 1,75 (1H, m), 2,39 (2H, dq),2,51 (2H, d), 4,10-4,32 (2H, m).
Optická otáčivost: [a]o = 1,33° (C= 1, CHC13).
-6CZ 282922 B6
Metoda B
Stupeň A: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(4-chlorbenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3 -dioxan-4-acetátu
K. roztoku (4R-cis)-l, 1 -dimethylethyl-6-(hydroxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (10 ml, 72 mmol) se za míchání při 0 až 5 °C přidá 4-chlorbenzensulfonylchlorid (12,7 g, 60 mmol). V míchání se 2,5 hodiny pokračuje při 0 až 5 °C a vzniklý roztok se v průběhu 2 hodin pomalu zahřeje na 20 až 25 °C. Roztok se nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 200 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 4-chlorbenzensulfonylchloridu a potom 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 21,5 g produktu ve formě světle žluté pevné látky.
Stupeň B: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethyIethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu
K roztoku surového 4-chlorbenzensulfonátu (21,5 g, 38 mmol) v dimethylsulfoxidu (100 ml) se za míchání při teplotě 20 až 25 °C přidá kyanid sodný (4,0 g, 81 mmol). Směs se 40 hodin míchá při teplotě 20 až 25 °C, potom se přidají další 2 g (40,5 mmol) kyanidu sodného a v míchání při teplotě 20 až 25 °C se pokračuje 4,5 hodiny, načež následuje 24hodinové míchání při teplotě 48 až 52 °C. Směs se nalije do 200 ml vody a extrahuje 2 x 250 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší (síranem hořečnatým) a za vakua zkoncentrují. Získá se 11,7 g produktu, ve formě žlutooranžové pevné látky. Produkt má čistotu 90 % (podle VPC).
Metoda C
Stupeň A: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(2,5-dichlorbenzen)sulfonyloxymethyl-2,2dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-1, l-dimethylethyl-6-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (10 ml, 72 mmol) se za míchání při 0 až 5 °C přidá 2,5-dichlorbenzensulfonylchlorid (14,7 g, 57,5 mmol). V míchání se 3,5 hodiny pokračuje při 0 až 5 °C a vzniklý roztok se nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 200 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 2,5-dichlorbenzensulfonylchloridu a potom 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 24,6 g produktu ve formě žlutooranžového oleje.
Stupeň B: Příprava (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu
K. roztoku surového 2,5-dichlorbenzensulfonátu (24,6 g, 38 mmol) v dimethylsulfoxidu (100 ml) se za míchání při teplotě 20 až 25 °C přidá kyanid sodný (4,0 g, 81 mmol). Směs se 44 hodin míchá při teplotě 20 až 25 °C, potom se přidá další l g (20 mmol) kyanidu sodného a v míchání při teplotě 20 až 25 °C se pokračuje 24 hodin. Směs se nalije do 200 ml vody a extrahuje 2 x 250 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší (síranem hořečnatým) a za vakua zkoncentrují. Získá se 10,7 g produktu, ve formě hnědého oleje, který v průběhu stání ztuhne. Produkt má čistotu 85 % (podle VPC).
-7 CZ 282922 B6
Metoda D
Stupeň A: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(2-nitrobenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (7 ml, 50 mmol) se za míchání při 20 až 25 °C přidá 2-nitrobenzensulfonylchlorid (9,8 g, 43 mmol). V míchání se 24 hodin pokračuje při 20 až 25 °C a potom se přidá další dávka 2-nitrobenzensulfonylchloridu (2,0 g, 9 mmol) a roztok se další 4 hodiny míchá. Vzniklý roztok se nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 250 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 2-nitrobenzensulfonylchloridu a potom 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 20,8 g produktu ve formě zeleného oleje.
Stupeň B: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu
K roztoku surového 2-nitrobenzensulfonátu (19 g, 35,8 mmol) v dimethylsulfoxidu (100 ml) se za míchání při teplotě 20 až 25 °C přidá kyanid sodný (4,0 g, 81 mmol). Směs se 17 hodin míchá při teplotě 20 až 25 °C, nalije do 200 ml vody a extrahuje 2 x 200 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší (síranem hořečnatým) a za vakua zkoncentruj í. Získá se 10,8 g produktu, ve formě červenohnědého oleje. Sloupcovou chromatografií (flash) na silikagelu za použití eluce směsí hexanu a ethylacetátu (4 : 1) se získá 8,1 g produktu, ve formě žlutého oleje, který během stání ztuhne. Produkt má čistotu 97,4 % (podle VPC).
Metoda E
Stupeň A: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(4-nitrobenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu
K. roztoku (4R-cis)-l, 1 -dimethylethyl-6-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (7 ml, 50 mmol) se za míchání při 20 až 25 °C přidá 4-nitrobenzensulfonylchlorid (10,5 g, 43 mmol). V míchání se 22 hodin pokračuje při 20 až 25 °C a potom se roztok nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 250 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 4-nitrobenzensulfonylchloridu a potom 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 18,7 g produktu ve formě hnědého oleje, který ihned ztuhne.
Stupeň B: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu
K. roztoku surového 4-nitrobenzensulfonátu (12,7 g, 28,5 mmol) v dimethylsulfoxidu (100 ml) se za míchání při teplotě 40 až 45 °C přidá kyanid sodný (4,0 g, 81 mmol). Směs se 1 hodinu míchá při teplotě 40 až 45 °C, nalije do 200 ml vody a extrahuje 2 x 200 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší (síranem hořečnatým) a za vakua zkoncentrují. Získá se 8 g produktu, ve formě červenohnědého oleje. Sloupcovou chromatografií (flash) na silikagelu za použití eluce směsí hexanu a ethylacetátu (4 : 1) se získá 2,8 g produktu, ve formě žlutého oleje, který během stání ztuhne. Produkt má čistotu 98,0 % (podle VPC).
- 8 CZ 282922 B6
Příklad 2 (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát
Na roztok (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (příklad 1) (5,63 g, 0.048 mol) ve 100 ml methanolu, nasyceného plynným amoniakem, se působí 0,5 g Raneyova niklu č. 30 a plynným vodíkem ve třepacím autoklávu za tlaku 343,5 kPa a při teplotě 40 °C. Po 16 hodinách ukazuje chromatografie na tenké vrstvě, že již není přítomen žádný výchozí nitril. Suspenze se ochladí, přefiltruje přes pomocný filtrační prostředek a zkoncentruje na olej. Surový olej se přečistí flash chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetát: methanol: hydroxid amonný (30 : 20 : 1), jako elučního činidla. Získá se 4,93 g (4Rcis)-l,l-dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (98,2 % plochy) ve formě čirého oleje.
200 MHz 'H-NMR (CDClj) 1,0 až 1,2 (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,31 (s, 12H), 1,35 až 1,45 (m, 3H), 2,15 (dd, IH, J = 15,1 Hz, J = 6,2 Hz), 2,29 (dd, 1H, J = 15,1 Hz, J = 7,0 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,82 (m, 1H), 4,12 (m, 1H).
13C-NMR (CDCIj, 50 MHz) δ 19,60, 27,96, 30,00, 36,50, 38,25, 39,79, 42,61, 66,08, 67,18, 80,21,98,35, 169,82.
GC/MS m/e 202, 200, 173, 158, 142, 140, 114, 113, 100, 99, 97, 72, 57.
FTIR (v substanci) 951,6, 1 159,9; 1 201,1; 1 260,3; 1 314,3; 1 368,3; 1 381,2; 1 731,0; 2 870,3; 2 939,8; 2 980,9; 3 382,2 cm'1.
Příklad 3 (±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl]-gamma-oxo-N-p-difenylbenzenbutanamidová směs [R(R*,R*)J, [R-(R*.S*)], [S-(R*,R*)J a [S-(R*,S*)j isomerů
Stupeň A: Příprava 4-methyl-3-oxo-N-fenyl-2-(fenylmethylen)pentanamidu
K suspenzi 100 kg 4-methyI-3-oxo-N-fenylpentanamidu (příklad A) v 660 kg hexanové směsi se za míchání pod dusíkem přidá 8 kg β-alaninu, 47 kg benzaldehydu a 13 kg ledové kyseliny octové. Výsledná suspenze se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 20 hodin, přičemž se odstraňuje voda. Přidá se dalších 396 kg hexanové směsi a 3 kg ledové kyseliny octové a v refluxování s odstraňováním vody se pokračuje po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na 20 až 25 °C a produkt se odfiltruje. Produkt se přečistí suspendováním v hexanové směsi při 50 až 60 °C, přičemž suspenze se ochladí a přefiltruje. Odfiltrovaný produkt se 2x suspenduje ve vodě při 20 až 25 °C, odfiltruje a za vakua vysuší. Získá se 110 kg 4-methyl-3-oxo-N-fenyl-2(fenylmethylen)pentanamidu o teplotě tání 143,7 až 154,4 °C.
Chromatografie v parní fázi (VPC): Třicetimetrová kapilární kolona DB-5, teplota 50 až 270 °C, rychlost zahřívání 15 °C/min, doba 19,33 min, 99,7 % (plocha).
Plynová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (GC/MC): M/Z 293 [M]+.
Nukleární magnetická resonance ('H-NMR): (CDC13) δ 1,16 (6H, d), 3,30 (1H, quin.), 7,09 (1H, m), 7,28 (5H, m), 7,49 (5H, m), 8,01 (1H, brs).
-9CZ 282922 B6
Stupeň B: Příprava (±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl]gamma-oxo-N-[3-difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R*,R*)J, [R-(R*,S*)J, [S-(R*,R*)] a [S-(R*,S*)J isomerů
Roztok 17,5 kg 3-ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazoliumbromidu v 300 1 bezvodého ethanolu se zkoncentruje oddestilováním 275 1 ethanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá pod argonovou atmosférou 100 kg (340 mol) 4-methyl-3-oxo-N-fenyl-2-(fenylmethylen)pentamidu,
47.5 1 (340 mol) triethylaminu a 40 1 (375 mol) 4-fluorbenzaldehydu. Výsledný roztok se 23 hodin míchá a zahřívá na 75 až 80 °C. Produkt se začne tvořit jako pevná látka přibližně po
1.5 hodiny, ale pro úplnou konverzi je zapotřebí přibližně 24 hodin. Suspenze se rozpustí v 600 1 isopropylalkoholu při 80 °C. Výsledný roztok se pomalu ochladí a filtrací se izoluje (±) 4-fluora-[2-methyl-l-oxopropyl]-gamma-oxo-N-[3-difenylbenzenbutanamidové směsi (R-(R*,R*)], [R(R*,S*)], [S-(R*,R*)J a [S-(R*,S*)J isomerů. Sraženina se promyje isopropylalkoholem a za vakua vysuší. Získá se 99 kg (±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl]-gamma-oxo-N-[3-difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)j a [S-(R*,S*)J isomerů o teplotě tání 206 až 207,6 °C.
('H-NMR): (CDCI3) δ 1,03 (3H, d), 1,22 (3H, d), 2,98 (1H, quin.), 4,91 (1H, d, J = 11 Hz), 5,51 (1H, d, J = 11 Hz), 6,9 až 7,43 (12H, m), 8,17 (2H, dd), 9,41 (1H, brs.)
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC): eluční činidlo - acetonitril: tetrahydrofuran: voda (40 : 25 : 55), Econosil Cis5/U 25 cm, 1,0 ml/min, 254 nm, 16,77 min, 99,2 % (plocha).
Příklad 4 (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2Hpyran-2-yl)ethy 1-1 H-pyrrol-3 -karboxamid
Metoda A
Stupeň A: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-[2-[2(4-fluorfenyl)-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4[ (fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-yl]ethyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu
Roztok (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu, (příklad 2), 1,36 g (4,97 mmol) a (±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl]-gamma-oxo-N-[3-difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R*,R*)j, [R-(R*,S*)j [S-(R*,R*)J a [S-(R*,S*)J isomerů, (příklad 3) 1,60 g (3,83 mmol) v 50 ml směsi heptan: toluen (9 : 1) se 24 hodin vaří pod zpětným chladičem. Roztok se mírně ochladí a přidá se 15 ml 2-propanolu. Směs se nechá zchladnout na 25 °C a přefiltruje se. Získá se 1,86 g (4R-cis)-l,l-dimethylethyI-6-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[ (fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-yl]ethyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu ve formě žluté pevné látky.
'H-NMR: (CDCL, 200 MHz) δ 1 až 1,7 (m, 5H), 1,30 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,53 (d, 6H, J = 7,1 Hz), 2,23 (dd, 1H, J = 15,3 Hz, J = 6,3 Hz), 2,39 (dd, 1H, J = 15,3 Hz), J = 6,3 Hz),
3,5 až 3,9 (m, 3H), 4,0 až 4,2 (m, 2H), 6,8 až 7,3 (m, 14H).
nC-NMR (CDCI3, 50 MHz) δ 19,69, 21,60, 21,74, 26,12, 27,04, 28,12, 29,95, 36,05, 38,10. 40,89, 42,54, 65,92, 66,46, 80,59,98,61, 115,00, 115,34, 115,42, 119,52, 121,78, 123,36, 126,44, 128,21, 128,31, 128,52, 128,75, 130,43, 133,01, 133,17, 134,69, 138,38, 141,47, 159,72, 164,64. 169,96
- 10CZ 282922 B6
Stupeň B: Příprava (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-l-[2-tetrahydro-4hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamidu (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-yl]ethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát, (4,37 g 6,68 mmol) se rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu a přidá se 15 ml 10 % roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se vzniklý roztok 15 hodin míchá. K tomuto roztoku se přidá hydroxid sodný (3,6 g) a směs se 30 hodin míchá. Reakce se zastaví přídavkem 150 ml vody, přidá se 90 ml hexanu a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se okyselí zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 3 hodin a extrahuje se 150 ml ethylacetátu. K. ethylacetátovému roztoku se přidá kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklý roztok se nechá 18 hodin stát. Potom se tento roztok za vakua zkoncentruje a koncentrát se znovu rozpustí v 50 ml ethylacetátu. K roztoku se přidá 1 kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové a potom se tento roztok 2 hodiny míchá a za vakua zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve 3,0 ml toluenu. (2R-trans)-5-í4-fluorfenvD-2-( 1 methylethyl)-N,4-difenyl-l-[2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3karboxamid (3,01 g) se izoluje ve dvou frakcích.
Metoda B
Roztok (4R-cis)-l, 1 -dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu (příklad 2), (2,56 g 9,36 mmol) a (±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl]-gamma-oxo-N-P-difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R*,R*)j, [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] a [S-(R*,S*)J isomerů (příklad 3) (3,00 g 7,20 mmol), v 60 ml směsi heptan: toluen (9 : 1) se zahřívá pod refluxem 24 hodin. Vzniklý roztok se ochladí a nalije do 300 ml tetrahydrofuranu a 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Oddělí se vrstvy a organická vrstva se přidá k 15 ml 10 % roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se výsledný roztok 15 hodin míchá. K tomuto roztoku se přidá hydroxid sodný (3,6 g) a směs se 30 hodin míchá. Reakce se zastaví přídavkem 150 ml vody, přidá se 90 ml hexanu a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se okyselí zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, míchá po dobu 3 hodin a extrahuje 150 ml ethylacetátu. Ke vzniklému ethylacetátovému roztoku se přidá 1 kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklý roztok se nechá 18 hodin stát. Potom se roztok za vakua zkoncentruje, koncentrát se znovu rozpustí v 50 ml ethylacetátu a ke vzniklému roztoku se přidá 1 kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Získaný roztok se 2 hodiny míchá, za vakua zkoncentruje a zbytek se rozpustí ve 3,0 ml toluenu. Izoluje se (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-l-[2(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl-lH-pyrrol-3-karboxamidu (2,92 g) ve dvou frakcích.
Příprava výchozích látek
Příklad A
Příprava 4-methyl-3-oxo-N-fenylpentanamidu
Do tříhrdlé 12-litrové banky s kulatým dnem, vybavené mechanickým míchadlem, teploměrem a sestavou pro destilaci, se předloží 2,6 1 toluenu, 1,73 kg (12 mol) methyl-4-methyl-3-oxopentanoátu a 72 g (1,18 mol) ethylendiaminu. Směs se zahřeje na 80 °C a přidá se k ní 0,49 kg anilinu. Potom se směs přivede k varu pod zpětným chladičem a zahájí se destilace. Po 40 minutách se přidá dalších 0,245 kg anilinu a potom ve 40-minutových intervalech ještě další dvě dávky anilinu (0,245 a 0,25 kg). V destilaci se pokračuje dalších 1 až 5 hodin tak dlouho, dokud se neoddělí celkem 985 ml rozpouštědla. Vzniklý roztok se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a vakuovou destilací se oddělí dalších 550 ml rozpouštědla (za tlaku přibližně 11,33 kPa). Směs
- 11 CZ 282922 B6 se ochladí, přidají se 2 1 vody a přitom se vyloučí olej. Směs se zahřeje na 40 °C a přidá se dalších 1,0 1 vody. Vakuovou destilací (za tlaku 2,7 kPa) se oddělí 700 ml směsi toluenu a vody. Přidají se 2 1 vody a směs se nechá 10 dnů stát. Produkt se odfiltruje a promyje třemi dávkami hexanu. Vakuovým vysušením se získá 1,7 kg 4-methyl-3-oxo-N-fenylpentanamidu, ve formě hydrátu o teplotě tání 46,5 až 58,8 °C
HPLC: 98,8 %, retenční doba 3,56 min, směs acetonitril/voda (65:35), vztaženo na sušinu.
VPC: 87,6 %, retenční doba 12,43 min, také 10,8 % anilinu (rozklad).
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
Hide Dependent
translated from
Claims (11)
Hide Dependent
translated from
1. Způsob syntézy (4R-cis) -l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu vzorce I (I) vyznačující se tím, že se v prvním stupni na sloučeninu vzorce IV (IV) působí sloučeninou obecného vzorce V
O
Ar-S-X
O (V) kde
Ar představuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen a nitroskupinu a
- 12CZ 282922 B6 (II)
X představuje halogen, za přítomnosti báze a rozpouštědla, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II o I ch3 kde Ar má výše uvedený význam a potom se ve druhém stupni na vzniklou sloučeninu obecného vzorce II působí sloučeninou obecného vzorce VI
M-CN (VI) kde M představuje alkalický kov, stříbro nebo jednomocnou měď, v rozpouštědle, při teplotě od 0 °C do 100 °C, za vzniku sloučeniny vzorce I.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se v prvním stupni báze volí ze souboru zahrnujícího triethylamin, diisopropylethylamin a 4-dimethylaminopyridin.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako báze použije triethyl- aminu.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se v prvním stupni rozpouštědlo volí ze souboru zahrnujícího pyridin, toluen a methylenchlorid.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla použije methylenchloridu.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve druhém stupni sloučenina obecného vzorce VI volí ze souboru zahrnujícího kyanid lithný, kyanid sodný, kyanid draselný, kyanid stříbrný a kyanid měďný.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce VI použije kyanidu sodného.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve druhém stupni rozpouštědlo volí ze souboru zahrnujícího ethanol, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylpropylenmočovinu, dimethylethylenmočovinu, tetramethylmočovinu, N-methylpyrrolidinon, tetrahydrofuran, methylenchlorid, směs methylenchloridu a vody s přísadou kvatemí amoniové soli, toluen a směs toluenu a vody s přísadou kvatemí amoniové soli.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla použije dimethylsulfoxidu.
10. Meziprodukty pro způsob podle nároku 1 obecného vzorce II
- 13 CZ 282922 B6
CH3 (Π) kde Ar představuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen a nitroskupinu.
11. Meziprodukty podle nároku 14, spadající do souboru zahrnujícího (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-(4-brombenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4acetát;
(4R-cis)-1,1 -dimethy lethy l-6-(4-chlorbenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4acetát;
(4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-(2,5-dichlorbenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4acetát;
(4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-(2-nitrobenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4acetát a (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(4-nitrobenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4acetát.