RU2269515C2 - Способ синтеза аторвастатина и промежуточный фенилборонат (варианты) - Google Patents

Способ синтеза аторвастатина и промежуточный фенилборонат (варианты) Download PDF

Info

Publication number
RU2269515C2
RU2269515C2 RU2003125647/04A RU2003125647A RU2269515C2 RU 2269515 C2 RU2269515 C2 RU 2269515C2 RU 2003125647/04 A RU2003125647/04 A RU 2003125647/04A RU 2003125647 A RU2003125647 A RU 2003125647A RU 2269515 C2 RU2269515 C2 RU 2269515C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
acid
tert
synthesis
Prior art date
Application number
RU2003125647/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003125647A (ru
Inventor
Джой МЕТЬЮ (IN)
Джой МЕТЬЮ
Ганеш САМБАСИВАМ (IN)
Ганеш САМБАСИВАМ
Мадхаван СРИДХАРАН (IN)
Мадхаван СРИДХАРАН
Сумитра СРИНАТ (IN)
Сумитра СРИНАТ
Сандхиа ЮДЖИРЕ (IN)
Сандхиа ЮДЖИРЕ
Original Assignee
Байокон Лимитид
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байокон Лимитид filed Critical Байокон Лимитид
Publication of RU2003125647A publication Critical patent/RU2003125647A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2269515C2 publication Critical patent/RU2269515C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу синтеза полукальциевой соли [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1H-пиррол-1-гептановой кислоты, аторвастатина, формулы XII
Figure 00000001
который заключается во взаимодействии предварительно полученного соединения формулы Ха
Figure 00000002
с соединением формулы IV
Figure 00000003
в смеси растворителей, которые выбирают из группы, содержащей ксилол, циклогексан, метил-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, ацетонитрил, в присутствии катализатора, выбранного из группы, содержащей пивалиновую кислоту, трифторметилсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту или п-толуолсульфоновую кислоту, с образованием промежуточного соединения формулы XIa
Figure 00000004
с последующим проведением гидролиза соединения формулы XIa, после чего получают кальциевую соль с образованием соединения формулы XII. Полученное соединение может быть использовано в качестве ингибитора фермента, ГМГ-СоА редуктазы, и, следовательно, его можно использовать в качестве гиполипидемических и гипохолестеринемических средств. 4 н. и 3 з.п.ф-лы, 2 ил.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу получения полукальциевой соли [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты, аторвастатина и новых производных, полученных в процессе синтеза. Указанное соединение используют в качестве ингибитора фермента, ГМГ-СоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА) и, следовательно, их можно использовать в качестве гиполипидемических и гипохолестеринемических средств.
Уровень техники
В патенте США No 4681893 описан способ разделения рацемического продукта (рацематов) с использованием R(+)-α-метилбензиламина. В патенте США No 5003080 описан путь синтеза хиральной формы аторвастатина. В патенте описан способ получения лактона или его солей методом конденсации эфира, (4R)-6-(2-аминоэтил)-2,2-диалкил-1,3-диоксан-3-ацетата, и 4-фтор-α-[2-метил-1-оксопропил]-γ-оксо-N-β-дифенилбензолбутанамида, при этом получают продукт после удаления защитных групп и гидролиза. Продукт характеризуется недостатком, так как на одной из стадий синтеза промежуточного аминокеталя требуется использование озонолиза, который является опасным при крупномасштабном производстве. В патенте описана альтернативная методика, согласно которой 4-фтор-α-[2-метил-1-оксопропил]-γ-оксо-N-β-дифенилбензолбутанамид взаимодействует с 3-аминопропинальдегидацеталем, а затем получают аторвастатин по стандартной методике.
В патентах США NoNo 5216174, 5097045, 5103024, 5124482, 5149837, 5155251, 5216174, 5245047, 5273995, 5248793 и 5397792 описаны различные незначительные модификации методики получения кальциевой соли аторвастатина.
Синтез сложных эфиров (4R)-6-(2-аминоэтил)-2,2-диалкил-1,3-диоксан-3-уксусной кислоты является основной стадией получения кальциевой соли аторвастатина. В патенте США No 5155251 описан также путь синтеза эфиров (3R)-4-циано-3-гидроксимасляной кислоты из (S)-3-гидроксибутиролактона, который в свою очередь синтезируют из подходящего углеводородного субстрата.
В других патентах США NoNo 5292939, 5319110 и 5374773 описано получение 3,4-дигидроксимасляной кислоты. Однако не было предпринято попыток выделения такого высокорастворимого в воде соединения или его лактона.
Опубликован другой многостадийный способ с использованием в качестве исходного соединения (S)-яблочной кислоты (J. Оrg. Chem., 1981, т.46, стр.4319). Для синтеза гидроксилактона, включающего восстановление с помощью BMS-NaBH4 с последующей лактонизацией, используют также сложные эфиры (S)-яблочной кислоты (Chem. Lett., 1984, стр.1389). Опубликован также 6-стадийный способ получения D-изоаскорбиновой кислоты (Syn., 1987, стр.570), однако при этом для разделения смеси диастереомеров требуется использование хроматографии на силикагеле.
В патенте США No 5084392 описан метод оптического разделения рацемических гидроксилактонов с использованием липазы, однако, такой метод характеризуется низкой степенью обогащения энантиомера и потерей другого активного изомера.
Таким образом, методы предшествующего уровня техники включают жесткие условия реакции или дорогостоящие исходные материалы, реагенты, которые с трудом поддаются обработке или являются опасными при масштабировании процесса, а также включают многостадийный процесс, что приводит к низкому общему выходу продукта.
Целью настоящего изобретения является разработка недорогостоящего, простого и легко масштабируемого способа синтеза аторвастатина. В находящейся на рассмотрении заявке на выдачу патента РСТ, поданной 28 марта 2000 г. (PCT/IN00/00030), описан способ синтеза кальциевой соли аторвастатина, однако в реакции конденсации используют различные аминокислотные фрагменты.
Сущность изобретения
Объектом настоящего изобретения является новый, улучшенный, экономичный и пригодный для промышленного производства способ для получения ингибиторов ГМГ-СоА-редуктазы, в частности аторвастатина формулы XII, которые в связи с этим могут быть использованы в качестве гиполипидемических и гипохолестеринемических средств, причем осуществление способа синтеза показано на схемах Синтез 1-4.
Структура XII
Figure 00000009
Другим объектом изобретения является фенилборонат (4R)-трет-бутилового эфира 6-циано-3,5-дигидроксигексановой кислоты формулы IX
Figure 00000010
где R выбран из C6H5 или замещенных фенилов,
используемый в качестве промежуточного соединения.
Следующим объектом изобретения является фенилборонат (4R)-трет-бутилового эфира 7-амино-3,5-дигидроксигептановой кислоты формулы Х
Figure 00000011
где R выбран из C6H5 или замещенных фенилов,
используемый в качестве промежуточного соединения.
Еще одним объектом изобретения является промежуточное соединение формулы XI
Figure 00000012
где R выбран из C6H5 или замещенных фенилов,
используемое в качестве промежуточного соединения.
Перечень чертежей и иных материалов
На фиг.1 представлены структурные формулы конкретных соединений I-XIa, используемых в синтезе аторвастатина в соответствии с настоящим изобретением, и структурная формула XII целевого аторвастатина.
На фиг.2 представлены структурные формулы промежуточных соединений IX, Х и XI, предложенных в настоящем изобретении.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
В настоящем изобретении разработан способ синтеза аторвастатина формулы XII, который включает в себя:
а) взаимодействие соединения формулы Х с соединением формулы IV в смеси растворителей, выбранных из ряда: ксилол, циклогексан, метил-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, ацетонитрил, в присутствии катализатора, выбранного из группы, содержащей пивалиновую кислоту, трифторметилсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту или п-толуолсульфоновую кислоту, с образованием промежуточного производного формулы XI,
б) гидролиз соединения формулы XI с последующим образованием кальциевой соли.
Соединение формулы X, использованное на стадии (а), где R выбирают из C6H5 или замещенных фенилов, получают следующим образом:
I) осуществляют взаимодействие соединения формулы V с дигидропираном с образованием защищенного простого эфира формулы VI,
II) проводят взаимодействие соединения формулы VI с трет-бутилацетатом и основанием при температуре от -30 до -80°С с образованием соединения формулы VII,
III) восстанавливают соединение формулы VII с образованием соединения формулы VIII,
Iv) превращают соединение формулы VIII в защищенный сложный эфир бороновой кислоты формулы IX,
v) восстанавливают соединение формулы IX с образованием соединения формулы X.
Восстанавливающий агент, использованный на стадии (в), выбирают из группы, включающей в себя борогидрид цинка. Защитную группу, использованную на стадии (г), выбирают из группы, содержащей фенилбороновую кислоту, толилбороновую кислоту или 3-нитробензолбороновую кислоту.
Синтез аминоэфира формулы Ха показан на схеме Синтез 1.
Figure 00000013
Таким образом, цианогидроксиэфир формулы V обрабатывают дигидропираном в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты в растворителе, таком как CH2Cl2, CH3CN, ДМФ и т.п., и получают защищенный простой эфир формулы VI, который затем обрабатывают трет-бутилацетатом в анионной форме, полученным при обработке трет-бутилацетата диизопропиламидом лития в ТГФ, с образованием соединения формулы VII.
Затем β-кетоэфир формулы VII восстанавливают борогидридом цинка в ТГФ и получают дигидроксисоединение формулы VIII.
Затем дигидроксиэфир формулы VIII защищают с использованием бороновой кислоты формулы RB(OH)2, где R выбирают из фенила или замещенного фенила, при этом получают эфир бороновой кислоты формулы IXa. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии фенилбороновой кислоты в атмосфере азота.
Затем эфир бороновой кислоты формулы IXa восстанавливают в присутствии никеля Ренея и получают аминоэфир (боронат) формулы Ха.
Аминоэфир формулы Ха взаимодействует с дикетоном формулы IV, причем способ получения соединения формулы IV показан на схеме Синтез 2.
Синтез 2
Figure 00000014
Соединение формулы IV получают, как показано на схеме Синтез 2, причем способ включает взаимодействие изобутирилхлорида и кислоты Мельдрума в присутствии основания, выбранного из ряда: пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, диметиланилин и т.п., в СН2Cl2 при 0-5°С в течение 18 ч, при этом получают ацилпроизводное кислоты Мельдрума, которая затем взаимодействует с анилином в растворителе, выбранном из ряда CH2Cl2, ацетонитрил, толуол и т.п., при кипячении с обратным холодильником в течение 12 ч, при этом получают амид формулы II. Реакцию предпочтительно проводят в пиридине и CH2Cl2 при 0°С и в CH2Cl2 при перемешивании при комнатной температуре.
Затем кетоамид формулы II взаимодействует с бензальдегидом в присутствии основания, выбранного из водного NaOH или гидроксида лития и т.п., и с оксидом алюминия в течение 26 ч с образованием метиленфенильного промежуточного производного формулы III.
Соединение формулы III обрабатывают 4-фторбензальдегидом в присутствии катализатора, выбранного из цианида металла, где металл означает Ag, К, Na, Cu, тетраалкиламмоний и т.п., или триметилсилилцианида в полярном растворителе, выбранном из ряда: ДМСО, ДМФ, ацетонитрил и т.п., при кипячении с обратным холодильником, при этом получают соединение формулы IV. Реакцию проводят предпочтительно при взаимодействии 4-фторбенэальдегида и цианида натрия в ДМСО при кипячении с обратным холодильником.
Дикетон формулы IV взаимодействует с аминоэфиром (боронатом) формулы Ха, как показано на схеме Синтез 3, в присутствии катализатора, выбранного из группы, включающей соединение формулы R12SO3H, где R12 выбирают из CF3, СН3, п-СН3С6Н4, уксусную кислоту и триметилуксусную (пивалиновую) кислоту, причем реакцию проводят в растворителе или их смеси, например, в таком как ацетонитрил, ксилол, диизопропиловый эфир, циклогексан, метил-трет-бутиловый эфир и т.п., в течение от 24 до 48 ч при температуре от 5-10°С до приблизительно температуры кипения растворителя (кипячение с обратным холодильником) с удалением воды и образованием соединения формулы XIa. Реакцию проводят предпочтительно в присутствии метансульфоновой кислоты и смеси ксилол/гексан при кипячении с обратным холодильником в течение 48 ч с удалением воды.
Синтез 3
Figure 00000015
Соединение формулы XIa превращают в кальциевую соль аторвастатина, как показано на схеме Синтез 4.
Синтез 4
Figure 00000016
Удаление группы боронатного эфира проводят с помощью гидролиза эфира и получают свободную кислоту, которую превращают в аммониевую соль при взаимодействии с NH4OH, раствором NH3 в метаноле или при пропускании газообразного NH3 через раствор карбоновой кислоты в растворителе, выбранном из смеси EtOAc, гексана, диизопропилового эфира, изопропанола, циклогексана и метанола. В промежуточном соединении формулы XI предпочтительно удаляют защитные группы с использованием водного гидроксида натрия при комнатной температуре в течение 24 ч, затем проводят гидролиз с использованием раствора гидроксида натрия в метаноле и подкисляют с помощью разбавленного раствора HCl, при этом получают свободную кислоту, которую превращают в аммониевую соль при пропускании газообразного NH3 в EtOAc. Затем аммониевую соль обрабатывают ацетатом кальция и получают кальциевую соль аторвастатина.
Настоящее изобретение иллюстрируют следующими примерами.
Пример 1
Получение 4-метил-3-оксо-N-фенилпентанамида (формула II)
К суспензии малоновой кислоты (104 г) в уксусном ангидриде (120 мл) при комнатной температуре добавляют конц. H2SO4 (3 мл). Смесь охлаждают до 20°С и затем по каплям добавляют ацетон (80 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (15 мин), выдерживают при 0-5°С в течение ночи и фильтруют. Твердое вещество промывают холодной водой, холодным ацетоном и сушат. Неочищенный материал перекристаллизовывают из смеси ацетон/гексан.
Кислоту Мельдрума (59 г) растворяют в CH2Cl2 (200 мл) и охлаждают при 0°С. Затем по каплям в течение 30 мин добавляют пиридин (73 мл) и смесь перемешивают в течение еще 10 мин. В течение 30 мин по каплям добавляют изобутирилхлорид (44 г) и смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливают в 1,5 н. HCl, содержащую измельченный лед. Слои разделяют и водный слой экстрагируют CH2Cl2 (2×100 мл). Объединенные экстракты промывают 1,5 н. HCl (2×100 мл), затем насыщенным раствором NH4Cl (2×100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении, при этом получают неочищенное ацилпроизводное кислоты Мельдрума, которое используют на следующей стадии.
Неочищенное ациллроизводное кислоты Мельдрума (84 г) переносят в бензол (300 мл) и добавляют анилин (111 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают 2 н. HCl (5×100 мл) и бензол удаляют при пониженном давлении, при этом получают соединение формулы II.
Пример 2
Получение 4-метил-3-оксо-N-фенил-2-(фенилметилен)пентанамида (формула III)
Неочищенный амид добавляют к суспензии оксида алюминия, пропитанного гидроксидом лития в тетрагидрофуране. К указанной смеси при комнатной температуре добавляют бензальдегид. Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь фильтруют, тетрагидрофуран удаляют при пониженном давлении и остаток экстрагируют CH2Cl2. Органические экстракты промывают раствором бикарбоната, раствором бисульфита, сушат и концентрируют при пониженном давлении, при этом получают неочищенное соединение формулы III.
Пример 3
Получение 4-фтор-α-[2-метил-1-оксопропил]-γ-оксо-N-β-дифенилбензолбутанамида (формулы IV)
К раствору 4-фторбензальдегида в безводном ДМФ добавляют цианид натрия и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. К указанной смеси добавляют промежуточное производное, полученное в примере 3, и смесь перемешивают в течение еще 18 ч. После обработки в стандартных условиях получают неочищенное дикетопроизводное формулы IV.
Пример 4
Получение этилового эфира 4-циано-3-(O-тетрагидропиранил)масляной кислоты (формула VI)
Раствор 50 г этилового эфира 4-циано-3-гидроксимасляной кислоты в дихлорметане (1 л) и дигидропирана (53,57 г) в присутствии каталитического количества PPTS (пиридиниевая соль 4-толуолсульфокислоты) (15,9 г) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем реакционную смесь промывают бикарбонатом, сушат и растворитель удаляют при пониженном давлении, при этом получают указанное в заголовке соединение.
Пример 5
Получение трет-бутилового эфира 6-циано-5-гидрокси-3-оксогексановой кислоты (формула VII)
К раствору ТГФ (50 мл), диизопропиламина (37,6 мл) при температуре -10°С добавляют трет-бутиллитий (186,5 мл) и смесь выдерживают при -3°С в течение 30 мин. К указанному раствору при температуре от -20 до -25°С добавляют трет-бутилацетат (34,97 мл) в 35 мл ТГФ и температуру поддерживают в течение 1 ч. Затем к смеси при температуре от -20 до -25°С добавляют эфир (14 г), полученный, как описано выше в примере, в 14 мл ТГФ и температуру поддерживают в течение 3 ч. Реакцию останавливают 3 н. HCl при рН 6-7. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой, солевым раствором, сушат и концентрируют при пониженном давлении, при этом получают указанное в заголовке соединение формулы VII.
Пример 6
Получение трет-бутилового эфира 6-циано-3,5-дигидроксигексановой кислоты (формулы VIII)
Неочищенный продукт, полученный, как описано выше в примере, переносят в сухой ТГФ и изопропанол в атмосфере азота. Раствор охлаждают до -10°С и добавляют борогидрид цинка. Температуру поддерживают от -10 до -15°С, затем нагревают до комнатной температуры и выдерживают в течение 18 ч. Реакцию останавливают добавлением уксусной кислоты и смесь концентрируют при пониженном давлении, при этом получают масляный остаток.
Пример 7
Получение фенилбороната (4R)-трет-бутилового эфира 6-циано-3,5-дигидроксигексановой кислоты (формулы IXa)
Диол (10 г), полученный, как описано выше в примере, взаимодействует с фенилбороновой кислотой (5,5 г) в толуоле. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч и при перегонке азеотропной смеси собирают воду. Толуол удаляют при пониженном давлении и к масляному остатку добавляют петролейный эфир, затем смесь охлаждают до 0°С, при этом боронат выпадает в осадок. Выход продукта данной реакции составляет 10,7 г (78%).
1Н ЯМР (CDCl3): δ 1.508 (s, 9H), 1.712-1.757 (m, 1H), 2.264-2.309 (m, 1H), 2.538-2.754 (m, 4H), 4.593-4.488 (m, 1H), 4.581-4.612 (m, 1H), 7.269-7.796 (m, 5H).
13С ЯМР (CDCl3): δ 25.54, 28.06, 36.85, 43.03, 67.03, 68.25, 81.02, 116.54, 127.54, 131.03, 133.91, 169.63.
Пример 8
Получение фенилбороната (4R)-трет-бутилового эфира 7-амино-3,5-дигидроксигептановой кислоты (формулы Ха)
Боронат эфира (5 г), полученный, как описано выше в примере, добавляют к насыщенному раствору аммиака в метаноле, затем добавляют никель Ренея (5 г). Реакционную смесь гидрируют при давлении (5 кг). Реакционную смесь фильтруют через слой целита, метанол удаляют при пониженном давлении и получают неочищенное, указанное в заголовке соединение формулы Ха. Выход продукта данной реакции составляет 4,8 г (95%).
1Н ЯМР (CDCl3): δ 1.516 (s, 9H), 1.559-1.593 (m, 1H), 1.756-2.109 (m, 5H), 2.456-2.508 (m, 1 H), 2.600-2.637(m, 1 H), 2.979-3.035 (шир., 2Н), 4.282-4.309 (m, 1H), 4.549-4.559 (m, 1H), 7.284-7.782 (m, 5H).
13C ЯМР (CDCI3): δ 28.08, 38.56, 43.56, 46.05, 68.63, 69.99,70.08, 80.77, 27.42, 130.36, 133.65, 170.15.
Пример 9
Получение полукальциевой соли [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-{фениламинокарбонил}-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты (формулы XII)
Раствор, содержащий 4,8 г фенилбороната (4R)-трет-бутилового эфира 7-амино-3,5-дигидроксигептановой кислоты (формулы Ха, пример 8) (эквимолярное количество), 4-фтор-α-[2-метил-1-оксопропил]-γ-оксо-N-β-дифенилбензолбутанамид (формулы IV) и пивалиновую кислоту в ксилоле кипятят с обратным холодильником в течение 44 ч. Раствор разбавляют диизопропиловым эфиром и метанолом, промывают разбавленным раствором гидроксида натрия в метаноле, разбавленным раствором HCl и затем растворитель удаляют в вакууме с получением 7,75 г соединения формулы XIa (выход 74%). При использовании других катализаторов, таких как R12SO3H, выход продукта реакции является сопоставимым.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 1.494 (s, 9H), 1.577-1.600 (d, 6H), 1.757-1.960 (m, 4H), 2.438-2.458 (m, 1H), 2.561-2.585 (m, 1H), 3.657 (m, 1H), 4.005-4.056 (m, 2H), 4.318-4.490 (m, 2H), 6.884-7.646 (m 19 H).
13С ЯМР (CDCI3): δ 26.17, 28.06,30.80, 37.91, 38.74, 40.98,43.21, 68.58, 69.00, 80.90, 115.31 (141.37, 160.62, 163.91, 164.68, 169.88.
Неочищенное масло перемешивают с влажным диоксидом кремния в CH2Cl2 и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем при комнатной температуре добавляют водный раствор NaOH и перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и промывают диизопропиловым эфиром. Водный слой подкисляют HCl и переносят в диизопропиловый эфир. Затем неочищенное промежуточное производное кислоты переносят в EtOAc, через смесь пропускают газообразный NH3. Реакционную смесь перемешивают до полного завершения реакции и после удаления растворителя продукт кристаллизуют. Неочищенную аммониевую соль переносят в смесь диизопропиловый эфир/изопропанол и при комнатной температуре добавляют раствор ацетата кальция с последующим осаждением кальциевой соли из раствора. Продукт фильтруют и сушат в вакууме, при этом получают соединение формулы XII, чистота которого является фармацевтически приемлемой. Выход продукта данной реакции составляет 5,3 г (83%).
Настоящее изобретение описано со ссылкой на определенные варианты воплощения изобретения, которые приведены только для иллюстрации. Для специалистов в данной области техники представляется очевидным, что возможны многочисленные другие варианты воплощения изобретения, которые рассматриваются в объеме следующих пунктов формулы изобретения.

Claims (7)

1. Способ синтеза аторвастатина формулы XII
Figure 00000017
отличающийся тем, что проводят взаимодействие предварительно полученного соединения формулы Ха
Figure 00000018
с соединением формулы IV
Figure 00000019
в смеси растворителей, которые выбирают из группы, содержащей ксилол, циклогексан, метилтретбутиловый эфир, диизопропиловый эфир, ацетонитрил, в присутствии катализатора, выбранного из группы, содержащей пивалиновую кислоту, трифторметилсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту или п-толуолсульфоновую кислоту, с образованием промежуточного соединения формулы XIa
Figure 00000020
затем осуществляют гидролиз соединения формулы XIa, после чего получают кальциевую соль с образованием соединения формулы XII.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы Ха получают взаимодействием соединения формулы V
Figure 00000021
с дигидропираном, с образованием защищенного эфира формулы VI
Figure 00000022
взаимодействием соединения формулы VI с третбутилацетатом в присутствии основания при температуре от -30 до -80°С с образованием соединения формулы VII
Figure 00000023
восстановлением соединения формулы VII с образованием соединения формулы VIII
Figure 00000024
превращением соединения формулы VIII в защищенный боронатный эфир формулы IXa
Figure 00000025
и восстановлением соединения формулы IXa с образованием соединения формулы Ха.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что восстановление проводят с использованием восстанавливающего агента, который выбирают из группы, содержащей боргидрид цинка.
4. Способ по п.2, отличающийся тем, что защитную группу для получения защищенного боронатного эфира выбирают из группы, содержащей фенилбороновую кислоту, толилбороновую кислоту или 3-нитробензолбороновую кислоту.
5. Промежуточный фенилборонат (4R)-третбутилового эфира 6-циано-3,5-дигидроксигексановой кислоты формулы IXa
Figure 00000025
6. Промежуточный фенилборонат (4R)-третбутилового эфира 7-амино-3,5-дигидроксигептановой кислоты формулы Ха
Figure 00000018
7. Промежуточное соединение формулы XIa
Figure 00000020
RU2003125647/04A 2001-01-19 2001-06-14 Способ синтеза аторвастатина и промежуточный фенилборонат (варианты) RU2269515C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IN2001/000006 WO2002057229A1 (en) 2001-01-19 2001-01-19 FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
INPCT/IN01/00006 2001-01-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003125647A RU2003125647A (ru) 2005-02-20
RU2269515C2 true RU2269515C2 (ru) 2006-02-10

Family

ID=11076297

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003125647/04A RU2269515C2 (ru) 2001-01-19 2001-06-14 Способ синтеза аторвастатина и промежуточный фенилборонат (варианты)

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6867306B2 (ru)
EP (1) EP1351963B1 (ru)
JP (1) JP2004517900A (ru)
AT (1) ATE478079T1 (ru)
BR (1) BR0116785A (ru)
CA (1) CA2436122A1 (ru)
CZ (1) CZ20031946A3 (ru)
DE (1) DE60142854D1 (ru)
MX (1) MXPA03006475A (ru)
RU (1) RU2269515C2 (ru)
WO (2) WO2002057229A1 (ru)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
CN1535139A (zh) * 2000-11-03 2004-10-06 ������ҩ��ҵ���޹�˾ 阿伐他丁半钙形式ⅶ
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US7501450B2 (en) * 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
PL365312A1 (en) 2000-12-27 2004-12-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystalline forms of atorvastatin
KR100609371B1 (ko) 2001-06-29 2006-08-08 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 Ｒ-(ｒ*,ｒ*)-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-페닐아미노)카르보닐-1ｈ-피롤-1-헵탄산 칼슘염 (2:1) (아토르바스타틴)의 결정질 형태
US7074818B2 (en) 2001-07-30 2006-07-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium
PL368647A1 (en) * 2001-07-30 2005-04-04 Dr.Reddy's Laboratories Ltd. Crystalline forms vi and vii of atorvastatin calcium
US7361772B2 (en) * 2001-08-16 2008-04-22 Biocon Limited Process for the production of atorvastatin calcium
CN100406436C (zh) * 2002-02-15 2008-07-30 特瓦制药工业有限公司 阿托韦兹他汀半钙结晶以及制备阿托韦兹他汀半钙形式ix的方法
DE60233899D1 (de) * 2002-02-25 2009-11-12 Biocon Ltd Neue boronatester
EP1424324A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-02 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt
CA2508871C (en) * 2002-11-28 2008-09-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt
EP1626713A2 (en) * 2003-05-16 2006-02-22 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
AU2003238683A1 (en) * 2003-05-26 2004-12-13 Biocon Limited Novel process for preparation of (6-(2-amino-ethyl)-2-aryl-(1,3,2)dioxaborinan-4-yl)- acetic esters
US7790197B2 (en) 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
JP2006527164A (ja) * 2003-06-09 2006-11-30 バイオコン リミテッド 新規なハロゲン置換された活性メチレン化合物
US7655692B2 (en) 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20050271717A1 (en) 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7875731B2 (en) 2004-05-05 2011-01-25 Pfizer Inc. Salt forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β, δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)Carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid
HUE029911T2 (en) * 2004-07-16 2017-04-28 Lek Pharmaceuticals Products of atorvastatin calcium oxidative degradation
CA2573771C (en) 2004-07-20 2011-05-10 Warner-Lambert Company Llc Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .gamma.-dihydroxy-5-(1-menthylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
JP2008510798A (ja) * 2004-08-27 2008-04-10 バイオコン・リミテッド 非晶質アトルバスタチンカルシウムのための方法
KR20070067175A (ko) 2004-10-28 2007-06-27 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 무정형 아토르바스타틴 형성 방법
EP1671947A1 (en) * 2004-12-20 2006-06-21 Ratiopharm GmbH Process for preparing pyrrole derivatives and intermediates
EP1705175A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-27 ratiopharm GmbH Process for preparing C5 products and their use for Atorvastatin synthesis
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
US8084488B2 (en) * 2005-11-21 2011-12-27 Pfizer Inc. Forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid magnesium
US8080672B2 (en) 2005-12-13 2011-12-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
KR100763770B1 (ko) 2006-05-29 2007-10-08 조동옥 아토르바스타틴 합성에 유용한 광학활성 중간체의 제조방법
US7879585B2 (en) 2006-10-02 2011-02-01 Codexis, Inc. Ketoreductase enzymes and uses thereof
KR100881617B1 (ko) * 2007-02-22 2009-02-17 (주) 성운파마코피아 아토바스타틴 제조를 위한 중간체 및 그의 제조방법
KR100933172B1 (ko) 2007-11-30 2009-12-21 씨제이제일제당 (주) 아토르바스타틴 칼슘염의 개선된 제조방법
EP2075246A1 (en) 2007-12-27 2009-07-01 M. J. Institute of Research A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt
KR100850558B1 (ko) * 2008-01-02 2008-08-06 조동옥 아토르바스타틴의 효율적인 제조방법
KR101339648B1 (ko) * 2012-05-10 2013-12-09 (주) 에프엔지리서치 신규한 아토바스타틴 중간체 및 이를 이용한 아토바스타틴의 제조 방법
CN104983702A (zh) * 2015-07-23 2015-10-21 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂
CN111909048B (zh) * 2020-09-07 2021-03-16 浙江宏元药业股份有限公司 一种多组分一锅法合成阿托伐他汀钙中间体的方法

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US573995A (en) * 1896-12-29 Automatic vehicle-brake
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5094045A (en) * 1988-07-27 1992-03-10 University Of Hawaii Termite barrier
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
JP2542941B2 (ja) 1990-02-02 1996-10-09 チッソ株式会社 光学活性ヒドロキシラクトン類の製造方法
US5248793A (en) 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5103024A (en) 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
CA2049536C (en) 1991-05-13 1999-07-06 Rawle I. Hollingsworth Process for the preparation of 3,4-dihydroxybutanoic acid and salts thereof
US5155251A (en) * 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
HRP960312B1 (en) 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
HRP960313B1 (en) * 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
PL193479B1 (pl) * 1995-07-17 2007-02-28 Warner Lambert Co Formy krystaliczne hydratu atorwastatyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca formę krystaliczną I hydratu atorwastatyny oraz jej zastosowanie
DK0915866T3 (da) * 1996-07-29 2002-06-10 Warner Lambert Co Forbedret fremgangsmåde til syntese af beskyttende estere af (S)-3,4-dihydroxysmørsyre
SI20305A (sl) 1999-08-06 2001-02-28 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Kristali natrijeve soli pravastatina
AU764048B2 (en) 1999-03-08 2003-08-07 Merck & Co., Inc. Crystalline hydrated dihydroxy open-acid simvastatin calcium salt
HU227840B1 (en) * 1999-05-06 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them
HU226640B1 (en) 1999-10-18 2009-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt
PT1535613E (pt) * 1999-11-17 2010-10-04 Teva Pharma Processo de preparação de uma forma polimórfica de atorvastatina de cálcio
SI20425A (sl) 1999-12-10 2001-06-30 LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
AU2000254249A1 (en) 2000-03-28 2001-10-08 Biocon India Limited Synthesis of (r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-
NZ526022A (en) 2000-11-16 2005-04-29 Teva Pharma Hydrolysis of [R(R*,R )]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide
WO2002057228A1 (en) 2001-01-17 2002-07-25 Biocon India Limited Atorvastatin calcium
US7199261B2 (en) 2001-07-06 2007-04-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives via 6-cyano syn 3,5-dihydroxy hexanoic acid derivatives
IL159050A0 (en) 2001-07-06 2004-05-12 Ciba Sc Holding Ag Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of statin derivatives especially 7-amino 3, 5-dihydroy heptanoic acid derivatives, and intermediates thereof
CA2453211A1 (en) 2001-07-06 2003-01-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, intermediates thereof and methods for their preparation
KR20040026705A (ko) 2001-08-16 2004-03-31 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 스타틴의 칼슘 염 형태의 제조 방법
SK1402004A3 (sk) 2001-08-16 2005-01-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Spôsob prípravy vápenatých solí statinov
KR20040101229A (ko) 2002-02-14 2004-12-02 랜박시 래보러터리스 리미티드 알칼리 금속 첨가에 의해 안정화된 아토르바스타틴 배합물

Also Published As

Publication number Publication date
ATE478079T1 (de) 2010-09-15
MXPA03006475A (es) 2004-10-15
CZ20031946A3 (cs) 2003-12-17
EP1351963B1 (en) 2010-08-18
US20040072893A1 (en) 2004-04-15
RU2003125647A (ru) 2005-02-20
WO2002057274A1 (en) 2002-07-25
DE60142854D1 (de) 2010-09-30
EP1351963A1 (en) 2003-10-15
US6867306B2 (en) 2005-03-15
WO2002057229A1 (en) 2002-07-25
CA2436122A1 (en) 2002-07-25
JP2004517900A (ja) 2004-06-17
BR0116785A (pt) 2004-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2269515C2 (ru) Способ синтеза аторвастатина и промежуточный фенилборонат (варианты)
US5103024A (en) Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5998633A (en) Process for the synthesis of protected esters of (S)-3,4-dihydroxybutyric acid
US5248793A (en) Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
EP0643689B1 (en) Improved process for the synthesis of (5r)-1,1-dimethylethyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
JP3119663B2 (ja) （＋）−コンパクチンおよび（＋）−メビノリンの類似体であるβ−ヒドロキシ−δ−ラクトン基を含有する化合物の調製方法
US20060194867A1 (en) Process for the preparation of atorvastatin and intermediates
KR100881617B1 (ko) 아토바스타틴 제조를 위한 중간체 및 그의 제조방법
KR100598079B1 (ko) 신규의 보로네이트 에스테르
CA2499047A1 (en) Process for producing atorvastatin hemicalcium
JP4892472B2 (ja) ５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンの製造方法
Stach et al. Synthesis of some impurities and/or degradation products of atorvastatin
KR101130717B1 (ko) ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 저해제의 제조를 위한 키랄 중간체의제조방법
EP1257534B1 (en) Novel process for preparing 4-substituted-1h-pyrrole-3-carboxylic acid ester
KR0137884B1 (ko) 콜레스테롤 합성 억제제인 트란스-6-[2-(치환-피롤-1-일)알킬] 피란-2-온의 개량된 제조 방법
JP3605855B2 (ja) α−デヒドロアミノ酸エステルの製造法
JPH11240869A (ja) ラクタムカルボン酸誘導体およびその製法、ならびにそれを用いたピペリジン誘導体の製法
Shen et al. Sequential Transformation of Diethyl Phosphite. A Convenient Synthesis of Substituted (E)-3-Alkoxycarbonyl-β, γ-unsaturated Esters
NO177423B (no) Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2-(substituert-pyrrol-yl)alkylÅpyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130615