CZ124797A3 - (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-iodomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetate, synthesis process thereof and intermediates for such synthesis - Google Patents
(4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-iodomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetate, synthesis process thereof and intermediates for such synthesis Download PDFInfo
- Publication number
- CZ124797A3 CZ124797A3 CZ971247A CZ124797A CZ124797A3 CZ 124797 A3 CZ124797 A3 CZ 124797A3 CZ 971247 A CZ971247 A CZ 971247A CZ 124797 A CZ124797 A CZ 124797A CZ 124797 A3 CZ124797 A3 CZ 124797A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dimethyl
- cis
- acetate
- dimethylethyl
- dioxane
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-jodmethyl2.2- dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu, způsobu jeho syntézy a meziproduktů pro tuto syntézu.
Dosavadní stav techniky (4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6- (2-aminoethyl) -2,2-dimethyl1.3- dioxan-4-acetát je klíčovým meziproduktem při výrobě (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-methylethyl)-Ν,4-difenyl 1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl ] -1Hpyrrol-3-karboxamidu nebo soli hydroxykyseliny, vápenaté soli (2:1) (R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,5-dihydroxy-5-(lmethylethyl) -3-f enyl-4- [ (fenylamino)karbony 1 ]-lH-pyrrol-1heptanové kyseliny, která odpovídá otevřenému laktonovému kruhu výše uvedené sloučeniny, která je popsána v US patentech č. 4 647 576 a 4 681 893. Tato sloučenina je užitečná jako inhibitor enzymu 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzym A reduktasy (HMG-CoA reduktasy) a je proto užitečná jako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
(4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6- (2-aminoethyl) -2,2-dimethyll,3-dioxan-4-acetát se pak samotný může připravit z (4R-cis)1, l-dimethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu.
Syntetický postup pro přípravu (4R-cis)-l,l-dimethylethyl6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu je zveřejněn v dosud nevyřízené patentové přihlášce USA pořadového čísla 303 733. Výše uvedený postup zahrnuje lineární syntetickou dráhu o deseti stupních, jejíž součástí je nízkoteplotní (-85 až -95 °C) reakce, která se provádí za přísně regulovaných podmínek. Touto reakcí je redukce hydroxyketonu natriumborhydridem a trialkylboranem. Touto reakcí se cílová sloučenina sice získá ve vysokém enantiomerickém nadbytku, provádí se však obtížně ve velkém měřítku a používá se při ní nákladných reakčních činidel, s nimiž je obtížná manipulace.
Vytěsňování halogenidů, jako je jodid, kyanidy je dobře známá reakce. V komplexních systémech, zejména v systémech obsahujících 1,3-dioxanový kruh však reakce tohoto typu nebyly úspěšné. Tak například Sunay, U. a Fraser-Reid, B., Tetřahedron Letters, 27, str. 5 335 až 5 338 (1986) uvádějí, že vytěsňování v systému obsahujícím 1,3-dioxanový kruh nebylo možno provést.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát, je možno získat postupem, při němž se pomocí kyanidu kovu provádí vytěsňování jodidové skupiny v 1,3-dioxanových derivátech. Předmětem vynálezu je jodovaný derivát vhodný pro tuto substituční reakci a způsob jeho výroby.
Předmětem vynálezu je tedy (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6jodmethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát vzorce III
H3C. ? ch3
1—h2c
V,,
CH2—CO2
CH3
I
C-CH3
I ch3 (III)
Dále je předmětem vynálezu způsob syntézy sloučeniny vzorce III, jehož podstata spočívá v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce II h3c ch3
0^0 0 T Y
- s - o—h2c ch2 - co2 ·
Ar—S-0· II 0
CH3 i
c-ch3
I ch3 (II) kde
Ar představuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogeny a nitroskpinu, působí alkalickým jodidem v rozpouštědle při teplotě od 0 °C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla.
Sloučeninu vzorce III niny obecného vzorce VI je možno převést působením sloučeM-CN (VI) kde M představuje alkalický kov, stříbro nebo jednomocnou měd, v rozpouštědle, při teplotě od asi 0 °C do asi 100 °C, na (4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyll,3-dioxan-4-acetát vzorce I h3c. ,ch3
0^0 nc—h2c ch2—co2· ch3
I •c—ch3 ch3 (I)
Předmětem vynálezu jsou dále nové meziprodukty obecného vzorce II
H3C. ch3 0^0
II
Ar—S II ch3
I ch2—co2—c— ch3 (II) ch3 kde Ar má výše uvedený význam.
Tyto meziprodukty jsou užitečné při přípravě sloučeniny vzorce III.
Pod pojmem halogen se rozumí jod, brom, chlor a fluor.
Pod pojmem alkalický kov se rozumí kov ze skupiny IA periodické tabulky, kterým je například lithium, sodík, draslík apod.
Sloučenina vzorce III se tedy připravuje působením jodidu alkalického kovu, jako je například jodid sodný nebo jodid draselný apod., na sloučeninu obecného vzorce II, v rozpouštědle, jako je například aceton, 2-butanon apod., při teplotě od asi 0 °C do asi teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Tato reakce se přednostně provádí za použití jodidu sodného ve 2-butanonu při teplotě asi 55 °C.
Meziprodukt obecného vzorce II, kde Ar má výše uvedený význam, se může připravit reakcí sloučeniny vzorce IV
H3c. Z CI13
0^*0 ch3 BO-H2C-^^M2-CO2-C-CB3 ch3 (IV) se sloučeninou obecného vzorce V s
kde X představuje halogen, jako například chlor, brom, jod, fluor apod. a Ar má výše uvedený význam, za přítomnosti báze, jako je například triethylamin, diisopropylethylamin, 4-dimethylarainopyridin apod. a rozpouštědla, jako je například pyridin, toluen, raethylenchlorid apod., při teplotě od asi 0 °C do asi 40 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II. Reakce se přednostně provádí za přítomnosti triethylaminu v methylenchloridu při teplotě od asi 0 °C do asi 25 °C.
Sloučenina vzorce I se může připravit tak, že se na sloučeninu na sloučeninu vzorce III působí sloučeninou obecného vzorce VI kde M představuje alkalický kov, jako například lithium, sodík, draslík apod., stříbro nebo jednomocnou měd, popřípadě za přítomnosti kvaterní amoniové soli, jako je například tetrabutylamoniumbromid, tetrabutylamoniumjodid, benzyltriethylamoniumchlorid apod., v rozpouštědle, jako je například ethanol, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylpropylenmočovina, dimethylethylenmočovina, tetramethylmočovina, N-methylpyrrolidinon, tetrahydrofuran, toluen, methylenchlorid apod. nebo jejich směsi, jakož i v jakémkoliv z výše uvedených rozpouštědel, nemísitelných s vodou, v kombinaci s vodou, t^j. za použití postupu s fázovým přenosem, za přítomnosti kvaterních amoniových solí, jako jsou soli popsané výše, při teplotě od asi 0 °C do asi teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Tato reakce, kterou se připravuje sloučenina vzorce I, se přednostně provádí v dimethylsulfoxidu při teplotě od asi 20 do asi 50 °C.
Sloučenina vzorce IV je popsána v Evropské patentové přihlášce č. 0 319 847. Sloučeniny obecného vzorce V a VI jsou bud známéjnebo je lze připravit způsoby, které jsou v tomto oboru o sobě známé.
V dosud nevyřízené patentové přihlášce USA č. 303 733 je popsáno použití (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(kyanomethyl)2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu při přípravě (4R-cis)-1,1dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4acetátu, kterého se dále používá pro přípravu (2R-trans)-5(4-fluorfenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro 4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-y1)- ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamidu nebo soli hydroxykyseliny, vápenaté soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-β,$-dihydroxy-5-(1-methylethyl)3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny, která odpovídá otevřenému laktonovému kruhu ve výše uvedené sloučenině, popsané v patentech USA č. 4 647 576 a 4 681 893, jako užitečné hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
Následující příklady ilustrativně ukazují způsob podle vynálezu, přípravu výchozích látek a použití (4R-cis)-1,1dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu získaného způsobem podle vynálezu pro přípravu klíčového meziproduktu, (4R-cis)-1,l-dimethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu, při syntéze (2R-trans)-5-(4fluorfenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro4-hydroxy-6-oxo-2-H-pyran-2-y1)ethyl]-ΙΗ-pyrrol-3-karboxamidu nebo soli hydroxykyseliny, vápenaté soli (2:1) [R-(R*,R*)3-2(4-fluorfenyl)-β,S-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny, která odpovídá otevřenému laktonovému kruhu ve výše uvedené sloučenině, užitečné jako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
Ί
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Příprava (4R-cis)-1,l-dimethylethyl-6-(4-brombenzen)sulfonyl oxymethyl-2, 2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-hydroxymethyl-2,2dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) obsahujícím triethylamin (10 ml, 72 mmol) se za míchání při teplotě 20 až 25 °C přidá 4-brombenzensulfonylchlorid (15 g, 57,5 mmol). V míchání při teplotě 20 až 25 °C se pokračuje po dobu 20 hodin, potom se roztok nalije do 250 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 250 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 4-brombenzensulfonylchloridu a potom 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Vzniklý roztok se vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentruje. Získá se 26,3 g produktu ve formě světle oranžové pevné látky.
Příprava (4R-cis)-1,l-dimethylethyl-6-(2,5-dichlorbenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-hydroxymethyl-2,2dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (10 ml, 72 mmol) se za míchání při 0 až 5 °C přidá 2,5-dichlorbenzensulfonylchlorid (14,7 g, 57,5 mmol). V míchání se 3,5 hodiny pokračuje při 0 až 5 °C a vzniklý roztok se nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 200 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 2,5-dichlorbenzensulfonylchloridu a potom 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 24,6 g produktu ve formě žlutooranžového oleje.
Příprava (4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6-(2-nitrobenzen) sulfony loxyme thy 1-2 , 2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-hydroxymethyl2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (7 ml, 50 mmol) se za míchání při 20 až 25 °C přidá 2-nitrobenzensulfonylchlorid (9,8 g, 43 mmol). V míchání se 24 hodin pokračuje při 20 až 25 °C a potom se přidá další dávka 2-nitrobenzensulfonylchloridu (2,0 g, 9 mmol) a roztok se další 4 hodiny míchá. Vzniklý roztok se nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 250 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 2-nitrobenzensulfonylchloridu a potom 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 20,8 g produktu ve formě zeleného oleje.
Příprava (4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6-(4-nitrobenzen)sulfony loxyme thy 1-2 , 2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-hydroxymethyl2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (7 ml, 50 mmol) se za míchání při 20 až 25 °C přidá 4-nitrobenzensulfonylchlorid (10,5 g, 4 3 mmol). V míchání se 22 hodin pokračuje při 20 až 25 °C a potom se roztok nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 250 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 4-nitrobenzensulfonylchloridu a potom 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 18,7 g produktu ve formě hnědého oleje, který ihned ztuhne.
Příprava (4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6- (4-chlorbenzen)sulfony loxymethy 1-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(hydroxymethyl2.2- dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (10 ml, 72 mmol) se za míchání při 0 až 5 °C přidá 4-chlorbenzensulfonylchlorid (12,7 g, 60 mmol). V míchání se 2,5 hodiny pokračuje při 0 až 5 °C a vzniklý roztok se v průběhu 2 hodin pomalu zahřeje na 20 až 25 °C. Roztok se nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 200 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 4-chlorbenzensulfonylchloridu a potom 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 21,5 g produktu ve formě světle žluté pevné látky.
Příprava (4R-cis)-1,l-dimethylethyl-6-jodmethyl-2,2-dimethyl
1.3- dioxan-4-acetátu
K suspenzi (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(4-chlorbenzen)sulf onyloxymethyl-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetá tu (21,5 g, mmol) ve 2-butanonu (100 ml) s obsahem uhličitanu draselného (10 g, 77 mmol) se za míchání při 55 až 60 °C přidá jodid sodný (11,4 g, 77 mmol). V míchání se pokračuje 30 minut při 55 °C. Potom se směs zahřívá k mírnému zpětnému toku po dobu 18 hodin, pevná látka se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 14 g produktu ve formě oleje.
Příprava (4R-cis)-1, l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl
1.3- dioxan-4-acetátu
K roztoku surového jodidu z předchozího odstavce (14 g, mmol) v dimethylsulf oxidu (150 ml) se za míchání při teplotě 20 až 25 °C přidá kyanid sodný (3,8 g, 77 mmol).
Směs se 5 dnů míchá při 20 až 25 °C, nalije se do 300 ml vody a extrahuje 2 x 250 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentruj í. Získá se 10 g produktu ve formě světle žlutého oleje, který v průběhu stání ztuhne. Čistota produktu je 82,4 % (podle VPC).
Příklad 2 (4R-CÍS) -1, l-dimethylethyl-6- (2-aminoethyl) -2,2-dimethyl1.3- dioxan-4-acetát
Na roztok (4R-cis)-l, l-dimethylethyl-6-kyanomethyl2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (příklad 1) (5,63 g, 0,048 mol) ve 100 ml methanolu, nasyceného plynným amoniakem, se působí 0,5 g Raneyova niklu č. 30 a plynným vodíkem ve třepacím autoklávu za tlaku 343,5 kPa a při teplotě 40 °C.
Po 16 hodinách ukazuje chromatografie na tenké vrstvě, že již není přítomen žádný výchozí nitril. Suspenze se ochladí, přefiltruje přes pomocný filtrační prostředek a zkoncentruje na olej. Surový olej se přečistí flash chromatografii na silikagelu .za použití směsi ethylacetát : methanol : hydroxid amonný (30:20:1), jako elučního činidla. Získá se 4,93 g (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (98,2 % plochy) ve formě čirého oleje.
200 MHz XH-NMR (CDC13) 1,0 až 1,2 (m, IH), 1,22 (s, 3H),
1,31 (s, 12H), 1,35 až 1,45 (m, 3H), 2,15 (dd, IH, J =
15,1 Hz, J = 6,2 Hz), 2,29 (dd, IH, J = 15,1 Hz, J = 7,0 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,82 (m, IH), 4,12 (m, IH). 13C-NMR (CDC13, 50 MHz) 5 19,60, 27,96, 30,00, 36,50, 38,25, 39,79, 42,61, 66,08, 67,18, 80,21, 98,35, 169,82.
GC/MS m/e 202, 200, 173, 158, 142, 140, 114, 113, 100, 99, 97, 72, 57.
FTIR (v substanci) 951,6, 1 159,9; 1 201,1; 1 260,3;
314,3; 1 368,3; 1 381,2; 1 731,0; 2 870,3; 2 939,8;
980,9; 3 382,2 cm1.
Příklad 3 (±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl]-gamma-oxo-N-p-difenylbenzenbutanamidová směs [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] a [S--(R*,S*)] isomerů
Stupeň A: Příprava 4-methyl-3-oxo-N-fenyl-2-(fenylmethylen)pentanamidu
K suspenzi 100 kg 4-methyl-3-oxo-N-fenylpentanamidu (příklad A) v 660 kg hexanové směsi se za míchání pod dusíkem přidá 8 kg β-alaninu, 47 kg benzaldehydu a 13 kg ledové kyseliny octové. Výsledná suspenze se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 20 hodin, přičemž se odstraňuje voda. Přidá se dalších 396 kg hexanové směsi a 3 kg ledové kyseliny octové a v refluxování s odstraňováním vody se pokračuje po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na 20 až 25 °C a produkt se odfiltruje. Produkt se přečistí suspendováním v hexanové směsi při 50 až 60 °C, přičemž suspenze se ochladí a přefiltruje. Odfiltrovaný produkt se 2x suspenduje ve vodě při 20 až 25 °C, odfiltruje a za vakua vysuší. Získá se 110 kg 4-methyl-3-oxo-N-fenyl-2-(fenylmethylen)pentanamidu o teplotě tání 143,7 až 154,4 °C.
Chromatografie v parní fázi (VPC): Třicetimetrová kapilární kolona DB-5, teplota 50 až 270 °C, rychlost zahřívání 15 °C/min, doba 19,33 min, 99,7 % (plocha).
Plynová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (GC/MC): M/Z 293 [M]+.
Nukleární magnetická resonance (1H-NMR): (CDC13) δ 1,16 (6H, d), 3,30 (1H, quin.), 7,09 (1H, m), 7,28 (5H, m), 7,49 (5H, m), 8,01 (lH,brs).
Stupeň B: Příprava (±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl]gamma-oxo-N-p-difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] a (S-(R*,S*)] isomerů
Roztok 17,5 kg 3-ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazoliumbromidu v 300 1 bezvodého ethanolu se zkoncentruje oddestilováním 275 1 ethanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá pod argonovou atmosférou 100 kg (340 mol) 4-methyl-3-oxo-Nfenyl-2-(fenylmethylen)pentamidu, 47,5 1 (340 mol) triethylaminu a 40 1 (375 mol) 4-fluorbenzaldehydu. Výsledný roztok se 23 hodin míchá a zahřívá na 75 až 80 °C. Produkt se začne tvořit jako pevná látka přibližně po 1,5 hodiny, ale pro úplnou konverzi je zapotřebí přibližně 24 hodin.
Suspenze se rozpustí v 600 1 isopropylalkoholu při 80 °C. Výsledný roztok se pomalu ochladí a filtrací se izoluje (±) 4-f luor-a-[ 2-methyl-l-oxopropyl ]-gamma-oxo-N-p-dif enylbenzenbutanamidové směsi [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] a (S-(R*,S*)] isomerů. Sraženina se promyje isopropylalkoholem a za vakua vysuší. Získá se 99 kg (±)
4-f luor-a-[ 2-methyl-l-oxopropyl]-gamma-oxo-N-3-difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R*,R*)j, [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] a (S-(R*,S*)] isomerů o teplotě tání 206 až 207,6 °C.
(^•H-NMR): (CDC13) S 1,03 (3H, d) , 1,22 (3H, d) , 2,98 (1H, quin.), 4,91 (1H, d, J = 11 Hz), 5,51 (1H, d, J » 11 Hz), 6,98 až 7,43 (12H, m), 8,17 (2H, dd), 9,41 (lH,brs.)
Vysokotlaká kapalinová chromátografie (HPLC): eluční činidlo - acetonitril : tetrahydrofuran : voda (40 : 25 :
55), Econosil Clg5/U 25 cm, 1,0 ml/min, 254 nm, 16,77 min,
99,2 % (plocha).
Příklad 4 (2R-trans) -5- (4-f luorfenyl) -2- (1-methylethyl) -Ν, 4-dif enyll-[ 2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl )ethyl-lHpyrrol-3-karboxamid
Metoda A
Stupeň A: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(2-[2(4-f luorfenyl) -5- (1-methylethyl)-3-fenyl-4-[ (f enylamino) karbonyl ] -lH-pyrrol-1- yl ]ethyl ]-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan4-acetátu
Roztok (4R-cis)-1,l-dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2 dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu, (příklad 2), 1,36 g (4,97 mmol) a (±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl]-gamma-oxo14
Ν-β-difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R*,R*)], [R-(R*,s*)], [S-(R*,R*)] a [S-(R*,S*)] isomerů, (příklad 3) 1,60 g (3,83 mmol) v 50 ml směsi heptan:toluen (9:1) se 24 hodin vaří pod zpětným chladičem. Roztok se mírně ochladí a přidá se 15 ml 2-propanolu. Směs se nechá zchladnout na 25 °C a přefiltruje se. Získá se 1,86 g (4R-cis)-1.l-dimethylethyl-6-Γ 2-Γ 2-f 4f luorf enyl )-5-( 1-methylethyl) -3-f enyl-4- ((f enylamino) karbonyl ] -ΙΗ-pyrrol-l-yl]ethyl ] -2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu ve formě žluté pevné látky.
1H-NMR: (CDC13, 200 MHz) δ 1 až 1,7 (ra, 5H), 1,30 (s, 3H), 1,36 (S, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,53 (d, 6H, J - 7,1 Hz), 2,23 (dd, 1H, J = 15,3 Hz, J = 6,3 Hz), 2,39 (dd, 1H, J = 15,3 Hz), J = 6,3 Hz), 3,5 až 3,9 (m, 3H), 4,0 až 4,2 (m, 2H),
6,8 až 7,3 (m, 14H).
13C-NMR (CDC13, 50 MHz) δ 19,69, 21,60, 21,74, 26,12, 27,04, 28,12, 29,95, 36,05, 38,10, 40,89, 42,54, 65,92, 66,46,
80,59, 98,61, 115,00, 115,34, 115,42, 119,52, 121,78, 123,36, 126,44, 128,21, 128,31, 128,52, 128,75, 130,43, 133,01, 133,17, 134,69, 138,38, 141,47, 159,72, 164,64, 169,96.
Stupeň B: Příprava (2R-trans)-5-(4-fluorfenvl)-2-(1methylethyl) -N, 4-dif enyl-1- [ 2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo2H-pyran-2-yl) ethyl ] -lH-pyrrol-3-karboxamidu (4R-cis)-l, l-dimethylethyl-6- [2-(2-( 4-f luorf enyl)-5(1-methylethyl) -3-f enyl-4- [ f enylamino) karbonyl ] -lH-pyrrol-1yl]ethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát, (4,37 g 6,68 mmol) se rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu a přidá se 15 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se vzniklý roztok 15 hodin míchá. K tomuto roztoku se přidá hydroxid sodný (3,6 g) a směs se 30 hodin míchá. Reakce se zastaví přídavkem 150 ml vody, přidá se 90 ml hexanu a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se okyselí zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 3 hodin a extrahuje se 150 ml ethylacetátu. K ethylacetátovému roztoku se přidá kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklý roztok se nechá 18 hodin stát. Potom se tento roztok za vakua zkoncentruje a koncentrát se znovu rozpustí v 50 ml ethylacetátu. K roztoku se přidá 1 kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové a potom se tento roztok 2 hodiny míchá a za vakua zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve 3,0 ml toluenu. (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-methylethyl)N,4-difenyl-l-[2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamid (3,01 g) se izoluje ve dvou frakcích.
Metoda B
Roztok (4R-cis)-1,l-dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (příklad 2), (2,56 g 9,36 mmol) a (±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl)-gamma-oxoΝ-β-difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R*,R*)], (R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] a [S-(R*,S*)) isomerů (příklad 3) (3,00 g 7,20 mmol), v 60 ml směsi heptan:toluen (9:1) se zahřívá pod refluxem 24 hodin. Vzniklý roztok se ochladí a nalije do 300 ml tetrahydrofuranu a 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Oddělí se vrstvy a organická vrstva se přidá k 15 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se výsledný roztok 15 hodin míchá. K tomuto roztoku se přidá hydroxid sodný (3,6 g) a směs se 30 hodin míchá. Reakce se zastaví přídavkem 150 ml vody, přidá se 90 ml hexanu a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se okyselí zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, míchá po dobu 3 hodin a extrahuje 150 ml ethylacetátu. Ke vzniklému ethylacetátovému roztoku se přidá 1 kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklý roztok se nechá 18 hodin stát. Potom se roztok za vakua zkoncentruje, koncentrát se znovu rozpustí v 50 ml ethylacetátu a ke vzniklému roztoku se přidá 1 kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Získaný roztok se 2 hodiny míchá, za vakua zkoncentruje a zbytek se rozpustí ve 3,0 ml toluenu. Izoluje se (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2(1-methylethyl )-N, 4-dif enyl-1-[ 2-(tetrahydro-4-hydroxy-6oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl-lH-pyrrol-3-karboxamidu (2,92 g) ve dvou frakcích.
Claims (3)
1. (4R-cis) -1, l-Dimethylethyl-6-jodmethyl-2,2-dimethyl· l,3-dioxan-4-acetát vzorce III
I — h2c
H3C. ,ch3
0^0 ch3
CH? — C02 c ~ (III)
CH2—co2 C —CH3 ch3
2. Způsob syntézy (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-jodmethyl2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu vzorce III, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II h3c. ch3
0^0 Ar_š_o—H2c'^xX^'ca!ch2—co2CH3
I c—ch3 í ch3 (II) kde představuje fenylskupinu substituovanou dvěma substituenty zvolenými ze souboru
Ar jedním nebo zahrnuj ícího halogeny a nitroskpinu, působí alkalickým jodidem v rozpouštědle při teplotě od 0 °C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla.
3. Způsob podle nároku 2,vyznačující se tím, že se rozpouštědlo volí ze souboru zahrnujícího aceton a 2-butanon.
4. Způsob podle nároku 3,vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla použije 2-butanonu.
5. Způsob podle nároku 2,vyznačující se tím, že se alkalický jodid volí ze souboru zahrnujícího jodid sodný a jodid draselný.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako alkalického jodidu použije jodidu sodného.
7. Meziprodukty pro způsob podle nároku 2 obecného vzorce II h3c. ,ch3 n*n 0 o s AA
Ar—S-0 —H2C CH2 — ii ch3
I ch2—co2—c—ch3 ch3 (II) kde
Ar představuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogeny a nitroskpinu,
8. Meziprodukty podle nároku 7, spadající do souboru zahrnuj ícího (4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6- (4-brombenzen) sulf onyloxymethyl-2 ,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát;
(4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6- (4-chlorbenzen) sulf onyloxymethyl-2 ,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát;
(4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6- (2,5-dichlorbenzen) sulf onyloxymethyl-2 ,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetáty (4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6- (2-nitrobenzen) sulf onyloxymethyl-2 ,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát; a (4R-cis)-1,l-dimethylethyl-6-(4-nitrobenzen)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát.
3-t vylouč-T z MF 403 ,9~3'
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/599,521 US5103024A (en) | 1990-10-17 | 1990-10-17 | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
PCT/US1991/006697 WO1992006968A1 (en) | 1990-10-17 | 1991-09-11 | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ282994B6 CZ282994B6 (cs) | 1997-12-17 |
CZ124797A3 true CZ124797A3 (en) | 1997-12-17 |
Family
ID=24399962
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ971245A CZ282992B6 (cs) | 1990-10-17 | 1991-09-11 | Způsob syntézy (4R-cis)-1,1-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimtehyl-1,3-dioxan-4-acetátu a meziprodukty pro tento způsob |
CZ93614A CZ282922B6 (cs) | 1990-10-17 | 1991-09-11 | Způsob syntézy (4R-cis)-1,1-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu a meziprodukty pro tento způsob |
CZ952094A CZ283003B6 (cs) | 1990-10-17 | 1991-09-11 | Způsob syntézy (4R-cis)-1,1-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu a meziprodukty pro tento způsob |
CZ971246A CZ124697A3 (en) | 1990-10-17 | 1991-09-11 | (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-arylsulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-di- oxan-4-acetates and synthesis process thereof |
CZ971247A CZ124797A3 (en) | 1990-10-17 | 1991-09-11 | (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-iodomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetate, synthesis process thereof and intermediates for such synthesis |
Family Applications Before (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ971245A CZ282992B6 (cs) | 1990-10-17 | 1991-09-11 | Způsob syntézy (4R-cis)-1,1-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimtehyl-1,3-dioxan-4-acetátu a meziprodukty pro tento způsob |
CZ93614A CZ282922B6 (cs) | 1990-10-17 | 1991-09-11 | Způsob syntézy (4R-cis)-1,1-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu a meziprodukty pro tento způsob |
CZ952094A CZ283003B6 (cs) | 1990-10-17 | 1991-09-11 | Způsob syntézy (4R-cis)-1,1-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu a meziprodukty pro tento způsob |
CZ971246A CZ124697A3 (en) | 1990-10-17 | 1991-09-11 | (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-arylsulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-di- oxan-4-acetates and synthesis process thereof |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5103024A (cs) |
EP (1) | EP0553213B1 (cs) |
JP (1) | JP3105923B2 (cs) |
KR (1) | KR0166385B1 (cs) |
AT (1) | ATE118772T1 (cs) |
AU (1) | AU646311B2 (cs) |
CA (1) | CA2092997C (cs) |
CZ (5) | CZ282992B6 (cs) |
DE (1) | DE69107622T2 (cs) |
DK (1) | DK0553213T3 (cs) |
ES (1) | ES2070519T3 (cs) |
FI (1) | FI108539B (cs) |
HK (1) | HK1005026A1 (cs) |
HU (2) | HU213731B (cs) |
IE (1) | IE62940B1 (cs) |
NO (1) | NO301588B1 (cs) |
PT (1) | PT99244B (cs) |
RU (1) | RU2067580C1 (cs) |
SK (5) | SK280942B6 (cs) |
WO (1) | WO1992006968A1 (cs) |
Families Citing this family (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5149837A (en) * | 1988-02-22 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US5245047A (en) * | 1988-02-22 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US5298627A (en) * | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
HRP960312B1 (en) | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
US6087511A (en) * | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
WO1999057109A1 (fr) * | 1998-04-30 | 1999-11-11 | Kaneka Corporation | Procede de production de derives d'acide acetique 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4 |
HU227840B1 (en) * | 1999-05-06 | 2012-05-02 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag | Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them |
IN191236B (cs) * | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
US20040063969A1 (en) * | 1999-10-18 | 2004-04-01 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
IL149088A0 (en) * | 1999-12-17 | 2002-11-10 | Warner Lambert Res & Dev Ie | A process for producing crystalline atorvastatin calcium |
EP1584616A1 (en) | 1999-12-17 | 2005-10-12 | Pfizer Science and Technology Ireland Limited | Industrial process for the production of crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt |
US7608445B1 (en) | 1999-12-29 | 2009-10-27 | Verenium Corporation | Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
US7300775B2 (en) * | 1999-12-29 | 2007-11-27 | Verenium Corporation | Methods for producing α-substituted carboxylic acids using nitrilases and strecker reagents |
US7521216B2 (en) | 1999-12-29 | 2009-04-21 | Verenium Corporation | Nitrilases and methods for making and using them |
US20040014195A1 (en) * | 1999-12-29 | 2004-01-22 | Diversa Corporation | Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
JP3844112B2 (ja) | 2000-08-23 | 2006-11-08 | 高砂香料工業株式会社 | 3,5,6−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体、及びその製造方法 |
US6476235B2 (en) | 2001-01-09 | 2002-11-05 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
EP1728785A1 (en) | 2001-01-09 | 2006-12-06 | Warner-Lambert Company LLC | 7-[(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-pyrrol-1-yl]-heptanoic acid ester 3,5-dioxo-acetal |
WO2002057229A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
SI20814A (sl) * | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
SI20848A (sl) | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
SK16002003A3 (sk) | 2001-06-29 | 2004-12-01 | Warner-Lambert Company Llc | Kryštalické formy vápenatej soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluóro- fenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4- [(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptánovej kyseliny (atorvastatín) |
GB0116212D0 (en) * | 2001-07-03 | 2001-08-29 | Avecia Ltd | Process |
PL368647A1 (en) | 2001-07-30 | 2005-04-04 | Dr.Reddy's Laboratories Ltd. | Crystalline forms vi and vii of atorvastatin calcium |
PE20030324A1 (es) * | 2001-07-31 | 2003-04-03 | Warner Lambert Co | Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina |
AU2001284385A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-10 | Morepen Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1) |
HU227124B1 (en) * | 2001-09-14 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin |
UA77990C2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
CZ296967B6 (cs) | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
DE10212492B4 (de) * | 2002-03-21 | 2012-02-02 | Daimler Ag | Kolbenpumpe |
AU2003251523A1 (en) | 2002-06-13 | 2003-12-31 | Diversa Corporation | Processes for making (r)-ethyl 4-cyano-3-hydroxybutyric acid |
JP2005539018A (ja) * | 2002-08-06 | 2005-12-22 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 5−(4−フルオロフェニル)−1−[2−((2r,4r)−4−ヒドロキシ−6−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)エチル]−2−イソプロピル−4−フェニル−1h−ピロール−3−カルボン酸フェニルアミドの製造方法 |
JP2006503024A (ja) * | 2002-09-03 | 2006-01-26 | モレペン、ラボラトリーズ、リミテッド | Vi型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物 |
KR100529703B1 (ko) * | 2002-09-23 | 2005-11-17 | 임광민 | 키랄 중간체의 제조방법 및 그를 이용한 아토바스타틴의제조방법 |
HRP20020885B1 (en) * | 2002-11-11 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A |
US20060205804A1 (en) * | 2003-04-14 | 2006-09-14 | Nelson James D | Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl) ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
US20050182125A1 (en) * | 2003-05-16 | 2005-08-18 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
JP2007500219A (ja) * | 2003-05-16 | 2007-01-11 | アンビット バイオサイエンシス コーポレーション | 複素環化合物およびその使用法 |
US20040248972A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-09 | Ambit Biosciences Corporation | Compounds and uses thereof |
US7790197B2 (en) * | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
US7655692B2 (en) * | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
US20050271717A1 (en) | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
JP4820965B2 (ja) | 2003-07-25 | 2011-11-24 | ブラッドフォード・ファーマ・リミテッド | スタチン、特にアトルバスタチンの調製において有用な方法および中間体化合物 |
CN101318923A (zh) * | 2003-09-17 | 2008-12-10 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | [R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸的结晶形式 |
CA2456430A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-07-28 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
ES2381473T3 (es) | 2004-03-17 | 2012-05-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Procedimiento para la preparación de atorvastatina cálcica en forma amorfa |
MXPA06011987A (es) * | 2004-04-16 | 2007-01-16 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para formar calcio de atorvastatina amorfa. |
CA2649054A1 (en) | 2004-05-05 | 2005-11-10 | Pfizer Products Inc. | Salt forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid |
SI1771455T1 (sl) * | 2004-07-16 | 2016-09-30 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Oksidacijski razgradni produkti atorvastatin kalcija |
MX2007000765A (es) | 2004-07-20 | 2007-03-28 | Warner Lambert Co | Formas cristalinas de sal de calcio del acido (r-(r*, r*))-2- (4-fluorofenil)- beta,gama- dihidroxi-5- (1-metiletil)-3 -fenil-4-((fenilamino) (carbonil)-1ih -pirrol-1- heptanoico (2:1). |
CA2578722C (en) * | 2004-08-27 | 2010-02-02 | Biocon Limited | Process for atorvastatin calcium amorphous |
CN101048141A (zh) * | 2004-10-28 | 2007-10-03 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | 形成非晶形的阿托伐他汀的方法 |
AU2005305460B2 (en) | 2004-11-22 | 2011-04-21 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable atorvastatin formulations |
US20090088465A1 (en) * | 2004-12-02 | 2009-04-02 | Stephen Craig Dyar | Pharmaceutical Compositions of Amorphous Atorvastatin and Process for Preparing Same |
EP1922315B1 (en) * | 2005-09-09 | 2009-05-27 | Pfizer Science and Technology Ireland Limited | Preparation of an atorvastatin intermediate |
EP1922301A1 (en) * | 2005-09-09 | 2008-05-21 | Pfizer Science and Technology Ireland Limited | Preparation of an atorvastatin intermediate |
US20090216029A1 (en) * | 2005-09-16 | 2009-08-27 | Yatendra Kumar | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
CA2547216A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
ES2304335T3 (es) | 2005-11-21 | 2010-05-19 | Warner-Lambert Company Llc | Formas nuevas del acido (r-(r*,r*))-2-(4-fluorofenil)-b,b-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)carbonil)1h-pirrol-1-heptanoico, de magnesio. |
EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
WO2008053312A2 (en) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its intermediate |
US7834195B2 (en) * | 2007-01-24 | 2010-11-16 | Apotex Pharmachem Inc. | Atorvastatin calcium propylene glycol solvates |
CA2679503A1 (en) | 2007-03-01 | 2008-09-04 | Verenium Corporation | Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
WO2009013633A2 (en) * | 2007-07-20 | 2009-01-29 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous coprecipitates of atorvastatin pharmaceutically acceptable salts |
EP2075246A1 (en) | 2007-12-27 | 2009-07-01 | M. J. Institute of Research | A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt |
US8115015B2 (en) * | 2009-01-26 | 2012-02-14 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
EP2614057B1 (en) * | 2010-09-09 | 2015-10-21 | DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Salts of 7-amino-3,5-dihydroxyheptanoic acid esters |
EP2726456A1 (en) | 2011-07-01 | 2014-05-07 | DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium |
WO2016056031A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Council Of Scientific & Industrial Research | Novel diol compounds synthesis and its use for formal synthesis of (2r, 3 s)-3-hydroxypipecolic acid |
CN106008251A (zh) * | 2016-05-19 | 2016-10-12 | 河南豫辰药业股份有限公司 | 一种2-苯甲撑-3-氧代-4-甲基-n-苯基戊酰胺的制备方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4647576A (en) * | 1984-09-24 | 1987-03-03 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US5003080A (en) * | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US5093363A (en) * | 1989-08-22 | 1992-03-03 | Shionogi & Co., Ltd. | 2,4,6-substituted phenol derivatives |
DE3929913A1 (de) * | 1989-09-08 | 1991-04-04 | Hoechst Ag | 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte |
-
1990
- 1990-10-17 US US07/599,521 patent/US5103024A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-09-11 AU AU88480/91A patent/AU646311B2/en not_active Ceased
- 1991-09-11 SK SK505-98A patent/SK280942B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 DK DK91919118.9T patent/DK0553213T3/da active
- 1991-09-11 HU HU9301122A patent/HU213731B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 ES ES91919118T patent/ES2070519T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-11 CZ CZ971245A patent/CZ282992B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 CZ CZ93614A patent/CZ282922B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 RU RU9193032617A patent/RU2067580C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 CZ CZ952094A patent/CZ283003B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 CZ CZ971246A patent/CZ124697A3/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 AT AT91919118T patent/ATE118772T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 SK SK504-98A patent/SK280941B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 SK SK502-98A patent/SK280939B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 HU HU9701183A patent/HU219237B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 DE DE69107622T patent/DE69107622T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-11 WO PCT/US1991/006697 patent/WO1992006968A1/en active IP Right Grant
- 1991-09-11 CZ CZ971247A patent/CZ124797A3/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 CA CA002092997A patent/CA2092997C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-11 SK SK339-93A patent/SK280938B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 JP JP03517546A patent/JP3105923B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-11 SK SK503-98A patent/SK280940B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 EP EP91919118A patent/EP0553213B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-16 PT PT99244A patent/PT99244B/pt not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-30 IE IE362991A patent/IE62940B1/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-14 FI FI931680A patent/FI108539B/fi active
- 1993-04-16 KR KR1019930701130A patent/KR0166385B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-04-16 NO NO931421A patent/NO301588B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-14 HK HK98104173A patent/HK1005026A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ124797A3 (en) | (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-iodomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetate, synthesis process thereof and intermediates for such synthesis | |
US5248793A (en) | Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate | |
US5155251A (en) | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate | |
CZ285554B6 (cs) | Způsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-onu | |
KR100475244B1 (ko) | 아토르바스타틴 합성 중간체의 제조방법 | |
US5580989A (en) | Process for the preparation of N-4-[(substituted phenyl)alkylheterocyclic]-N | |
JPH0625221A (ja) | 3−アミノ−2−チオフェンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
JPH04316531A (ja) | シクロヘキサノン誘導体 | |
US5153330A (en) | Thiapentanamide derivatives | |
KR20050012432A (ko) | 아토르바스타틴 합성 중간체의 제조방법 | |
JP3563406B2 (ja) | 4−オキソ−2−アルケン酸エステルの製造方法 | |
NO177423B (no) | Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2-(substituert-pyrrol-yl)alkylÅpyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese | |
WO2013069481A1 (ja) | トリアゾール化合物の製造方法、及びトリアゾール化合物の中間体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090911 |