NO330092B1 - Fremgangsmate for fremstilling av atorvastatin-kalsium i amorf form - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av atorvastatin-kalsium i amorf form Download PDFInfo
- Publication number
- NO330092B1 NO330092B1 NO20045037A NO20045037A NO330092B1 NO 330092 B1 NO330092 B1 NO 330092B1 NO 20045037 A NO20045037 A NO 20045037A NO 20045037 A NO20045037 A NO 20045037A NO 330092 B1 NO330092 B1 NO 330092B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- atorvastatin calcium
- calcium
- water
- compound
- solvent
- Prior art date
Links
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 title claims abstract description 159
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 title claims abstract description 156
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 63
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 154
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 35
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 17
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 15
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 9
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 9
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 9
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims description 7
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 claims description 7
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 6
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 claims description 4
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 claims description 4
- ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N calcium nitrate Chemical compound [Ca+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 4
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 3
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N diethyl(methoxy)borane Chemical compound CCB(CC)OC FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- LOQFROBMBSKWQY-ZCFIWIBFSA-N ethyl (3r)-4-cyano-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H](O)CC#N LOQFROBMBSKWQY-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical class C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 27
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- VVRPOCPLIUDBSA-CNZCJKERSA-M sodium;(3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 VVRPOCPLIUDBSA-CNZCJKERSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WECIKJKLCDCIMY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-cyanoethyl)acetamide Chemical compound ClCC(=O)NCCC#N WECIKJKLCDCIMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical class [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte for fremstilling av amorf atorvastatin-kalsium og stabilisert, amorf atorvastatin-kalsium frembringes.
Description
Fremgangsmåter for fremstilling av atorvastatin-kalsium med høy renhet i en amorf form frembringes.
Atorvastatin er kjent ved det kjemiske navnet [/?-(/?<*>, /?<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-p,5-dihydroksy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-l/<y->pyrrol-l-heptansyre. Hemikalsiumsaltet til atorvastatin er nyttig som en hemmer av enzymet 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym A-reduktase (HMG-CoA reduktase) og er følgelig nyttig som et hypolipidemisk og hypokolesterolemisk middel.
US-patentene 5273995; 5003080; 5097045; 5103024; 5124482; 5149837; 5155251; 5216174; 5245047; 5248793; 5280126; 5397792; og 5342952, beskriver forskjellige prosesser og mellomprodukter for fremstilling av atorvastatin. Flere prosesser har vært beskrevet for fremstillingen av amorf form av atorvastatin-kalsium i US-patentene 6528660 og 6613916; US-patentsøknad publikasjonsnummer 2002/183378 og 2003/109569; og internasjonale (PCT) patentsøknader WO 01/2899, WO 02/57228, WO 02/83637, WO 02/83638, WO 03/18547 og WO 03/68739.
I én utførelsesform frembringes en fremgangsmåte for fremstilling av atorvastatin-kalsium i amorf form som omfatter: a) å reagere en oppløsning av (4/?-cis)-l,l-dimetyletyl-6-{2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-l/<y->pyrrol-lyl}-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat (forbindelse H som vist i skjema I i de vedlagte tegninger) i et løsningsmiddel som er blandbart med vann, med en syre for å oppnå [Æ-(Æ<*>, /?*)]-l,l-dimetyletyl-2-(4-fluorfenyl)-p,5-dihydroksy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-lW-pyrrol-l-heptanoat (forbindelse I som vist i skjema I i de vedlagte tegninger); b) å behandle forbindelse I med et alkalimetallhydroksid for å oppnå et alkalimetallsalt av astorvastatin; c) å vaske oppløsningen av alkalimetallsaltet av astorvastatin med et løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann eller svakt blandbart med vann; d) å behandle den vaskede oppløsning av alkalimetallsaltet av astorvastatin med et kalsiumsalt eller kalsiumhydroksid for å fremstille atorvastatin-kalsium; e) å isolere råprodukt av atorvastatin-kalsium; f) å rense råprodukt av atorvastatin-kalsium ved å oppløse det i en blanding av tetrahydrofuran og metanol, og utfelle med vann for å
oppnå ren atorvastatin-kalsium i krystallinsk form; og
g) å omdanne krystallinsk ren atorvastatin-kalsium slik oppnådd, til amorf form.
I en annen utførelsesform frembringes en fremgangsmåte der atorvastatin-kalsium renses ved å oppløse råprodukt av atorvastatin-kalsium i en blanding av tetra hyd rof uran og metanol og utfelle med vann for å oppnå ren atorvastatin-kalsium i krystallinsk form.
I nok en annen utførelsesform frembringes en fremgangsmåte der stabilisert, amorf atorvastatin-kalsium fremstilles ved: a) å oppløse krystallinsk atorvastatin-kalsium og en antioksidant i et løsningsmiddel; b) å tilsette atorvastatin-kalsium- og antioksidantoppløsningen til et anti-løsningsmiddel; og c) å skille fra utfelt, amorf atorvastatin-kalsium fra den resulterende suspensjon for å oppnå stabilisert, amorf atorvastatin-kalsium.
I nok en annen utførelsesform frembringes en fremgangsmåte der atorvastatin-kalsium i amorf form fremstilles ved: a) å oppløse krystallinsk atorvastatin-kalsium i et hydroksylgruppeholdig løsningsmiddel; b) å tilsette den oppnådde oppløsning av atorvastatin-kalsium til et ikke-hydroksylgruppeholdig anti-løsningsmiddel, der det ikke-hydroksylgruppeholdige anti-løsningsmiddel håret høyere kokepunkt enn det hydroksylgruppeholdige løsningsmiddel; c) å konsentrere oppløsningen, slik oppnådd, for å fjerne det hydroksylgruppeholdige løsningsmiddel; og d) å skille det utskilte amorfe atorvastatin-kalsium fra den resulterende suspensjon for slik å oppnå amorf atorvastatin-kalsium.
Syren som anvendes for deketalisering av forbindelse H for å fremstille forbindelse I kan være en uorganisk syre. Eksempler på uorganiske syrer omfatter saltsyre, hydrobromsyre, svovel-, fosfor- og salpetersyre. Egnede vannblandbare løsnings-midler for deketaliseringsprosessen omfatter acetonitril; alkoholer så som metanol, etanol, propanol og isopropanol; cykliske etere så som dioksan og tetra hyd rof uran; ketoner så som aceton og blandinger av disse.
Forbindelse I kan hydrolyseres med et alkalimetallhydroksid så som natriumhydroksid, kaliumhydroksid og litiumhydroksid. Reaksjonsblandingen kan holdes ved en pH på minst 9, f.eks. omkring 12, for å oppnå en effektiv hydrolyse og minimere biprodukt-dannelsen. Reaksjonsblandingen vaskes deretter med et løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann eller svakt blandbart med vann, for å fjerne uomsatte forbindelser og andre forurensninger. Egnede løsningsmidler for vasketrinnet omfatter etere så som metyl-tertiærbutyleter, dietyleter, metyletyleter og dibutyleter; estere så som etylacetat og isopropylacetat; og hydrokarboner så som toluen og petroleter.
Oppløsningen av alkalimetallsaltet av atorvastatin som oppnås omsettes med kalsiumhydroksid eller et kalsiumsalt så som kalsiumacetat, kalsiumklorid, kalsiumsulfat, kalsiumnitrat og kalsiumfosfat. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur på 45 til 55°C. pH til oppløsningen av alkalimetallsalt av atorvastatin kan senkes til 7,8 til 8,2 med en syre før tilsetning av kalsiumsaltet for å forenkle isoleringen av råproduktet av atorvastatin-kalsium.
Ethvert resterende løsningsmiddel, som ikke er blandbart med vann eller svakt blandbart med vann, som er tilbake i reaksjonsblandingen kan fjernes under redusert trykk for å lette utfelling. Vann kan anvendes som et anti-løsningsmiddel for å oppnå utfelling av råprodukt av atorvastatin-kalsium i gode utbytter. Vann kan tilsettes ved en temperatur på 55 til 65°C for å unngå hurtig utfelling og krystallkimer av atorvastatin-kalsium kan også tilsettes til blandingen. Råprodukt av atorvastatin-kalsium kan isoleres i høye utbytter ved å avkjøle reaksjonsblandingen til en temperatur på 20 til 35°C og å røre ved den samme temperatur i flere timer før filtrering eller sentrifugenng.
Råprodukt av atorvastatin-kalsium renses før krystallisering under anvendelse av tetra hyd rof uran og metanol som løsningsmidler og vann som anti-løsningsmiddel. Rensing omfatter fjerning av uomsatte forbindelser, biprodukt og andre forurensninger. Tetrahydrofuran, metanol og vann kan anvendes i volumforholdet 1:1:4 for å oppnå atorvastatin-kalsium med høy renhet. Vann kan tilsettes ved en temperatur på 60 til 65°C. Kimkrystaller av atorvastatin-kalsium kan tilsettes for å forenkle utfelling. I en spesiell utførelsesform, tilsettes kimkrystaller av atorvastatin-kalsium ved en temperatur på omkring 50°C. Krystallinsk atorvastatin-kalsium kan isoleres ved avkjøling av blandingen til en temperatur på omkring 30 til 35°C og omrøring ved den samme temperatur i flere timer før filtrering eller sentrifugenng.
Krystallinsk, ren atorvastatin-kalsium kan omdannes til amorf form ved fremgangsmåter som er kjente i faget så som US-patent nr. 6528660 og 6613916; internasjonal (PCT) patentsøknad WO 01/28999, WO 03/99785, WO 03/78379, WO 03/18547 og WO 02/57228; og US-patentsøknad publikasjon nr. 2002/183378 som er inkorporert heri ved henvisning.
Amorf atorvastatin-kalsium kan også fremstilles ved å ha et ytterligere trinn der det rene krystallinske atorvastatin-kalsium (der "ren" brukes i betydningen kjemisk renhet) som fremstilles etter trinn f) suspenderes i en blanding av metanol og vann i volumforholdet 1 til 5 og røres med kimkrystaller av krystallinsk form-I, for å oppnå atorvastatin-kalsium i krystallinsk form-I. Omrøringen kan utføres ved en temperatur på omkring 10 til 65°C, f. eks. 30 til 45°C.
Alternativt kan ren krystallinsk atorvastatin-kalsium (der "ren" er brukt i betydningen kjemisk renhet) som fremstilles etter trinn f) suspenderes i en blanding av metanol og vann i et volumforhold 3 til 2 og røres med kimkrystaller av krystallinsk form-II, for å oppnå atorvastatin-kalsium i krystallinsk form-II. Volumet av metanol- og vannblandingen kan være fra omkring 15 til 25 ganger, f.eks. omkring 20 ganger av vekten av atorvastatin-kalsium som skal suspenderes. Omrøringen kan utføres ved en temperatur på 10 til 65°C f.eks. 25 til 45°C.
I nok en annen variant, kan nok et ytterligere trinn utføres der krystallinsk form-I av atorvastatin-kalsium, oppnådd ovenfor, suspenderes i en blanding av metanol og vann i volumforholdet 3 til 2 og røres med kimkrystaller av krystallinsk form-II for å oppnå atorvastatin-kalsium i krystallinsk form-II. Volumet av metanol- og vannblandingen kan være omkring 15 til 25 ganger, f.eks. omkring 20 ganger vekten av atorvastatin-kalsium som skal suspenderes. Omrøringen kan utføres ved en temperatur på 10 til 65°C, f.eks. 25 til 45°C.
Amorf atorvastatin-kalsium kan oppnås ved å oppløse krystallinsk atorvastatin-kalsium i et løsningsmiddel, og tilsette den resulterende oppløsning til et anti-løsningsmiddel. Et anti-løsningsmiddel er en væske som ikke oppløser atorvastatin-kalsium. Eksempler på løsningsmidler omfatter ketoner så som aceton og metyl-isobutylketon; estere så som etylacetat og isopropylacetat, klorerte hydrokarboner så som metylenklorid og etylendiklorid; cykliske etere så som dioksan og tetrahydrofuran; alkoholer så som metanol, etanol og isopropanol; nitrilerså som acetonitril; dipolare aprotiske løsningsmidler så som dimetylsulfoksid og dimetylformamid; og blandinger av disse med vann. Eksempler på anti-løsningsmidler omfatter hydrokarboner, så som cykloheksan, heksaner, heptaner, petroletere, toluen, xylen og lignende; dialkyletere så som dietyleter, diisopropyleter og lignende og kan med letthet bestemmes av en med vanlige ferdigheter i faget.
En antioksidant kan tilsettes til atorvastatin-kalsiumoppløsningen for å oppnå stabilisert, amorf atorvastatin-kalsium. Eksempler på egnede antioksidanter omfatter butylert hydroksyanisol, butylert hydroksytoluen og tertiær-butylert hydrokinon.
Uttrykket "stabilisert atorvastatin-kalsium" betyr hemikalsiumsaltet av atorvastatin som har et renhetsnivå som frembringes og opprettholdes ved anvendelse av antioksidanter. Stabilisert, amorf atorvastatin-kalsium kan oppnås med en renhet på minst 97%, f. eks som bestemt ved høyeffekt-væskekromatografi (HPLC) analyse. Generelt kan det oppnås stabilisert, amorf atorvastatin-kalsium som har en renhet på minst 99,5%. I noen spesielle utførelsesformer, kan det oppnås stabilisert, amorf atorvastatin-kalsium som har en renhet på minst 99,5%.
Atorvastatin-kalsiumoppløsningen kan tørkes (fuktighetsfjeming) før dens tilsetning til den ikke-solubiliserende væske. Dette kan oppnås ved f.eks. filtrering gjennom tørr molekylær sil. Alternativt eller i tillegg kan tørking av oppløsningen oppnås ved en prosess der oppløsningen fremstilles ved bruk av et overskudd med løsningsmiddel, som deretter konsentreres for å fjerne fuktighet fra løsningen.
Eksempler på hydroksylgruppeholdige løsningsmidler som kan anvendes for å oppløse atorvastatin-kalsium omfatter alkoholer så som metanol, etanol, propanol, isopropanol, og blandinger av disse med vann. Eksempler på ikke-hydroksylgruppeholdige anti-løsningsmidler som kan ha et høyere kokepunkt enn det hydroksylgruppeholdige løsningsmidlet omfatter hydrokarboner, så som cykloheksan, heksaner, heptaner, petroletere, toluen, xylen og lignende; dialkyletere så som diisopropyleter, og lignende; og kan med letthet bestemmes av en med vanlig ferdighet i faget.
Oppløsningen av atorvastatin-kalsium, med det ønskede hydroksylgruppeholdige løsningsmiddel og ikke-hydroksylgruppeholdige anti-løsningsmiddel, oppkonsentreres for å fjerne det hydroksylgruppeholdige løsningsmiddel enten delvis eller fullstendig for å utfelle amorf atorvastatin-kalsium. På en måte tilsvarende det som er beskrevet ovenfor, kan en antioksidant tilsettes til den hydroksylgruppeholdige oppløsning av atorvastatin-kalsium for å oppnå stabilisert, amorf atorvastatin-kalsium. På en lignende måte kan den hydroksylgruppeholdige oppløsning av atorvastatin-kalsium behandles som beskrevet i detalj ovenfor for fjerning av fuktighet.
(4/?-c/s)-l,l-dimetyletyl-6-{2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-lW-pyrrol-l-yl]etyl}-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat (forbindelse H, som vist i skjema I i de vedlagte tegninger) kan oppnås ved
fremgangsmåter som er kjent i faget så som dem beskrevet i US-patentnr. 5003080; 5103024; 5155251 og Tetrahedron Lett, 33 (17), 2279-82 (1992), som er inkorporert heri ved henvisning.
I én spesiell utførelsesform kan forbindelse H fremstilles som beskrevet i reaksjonsskjema I ved
a) å behandle (Æ)-etyl-4-cyano-3-hydroksybutanoat (forbindelse A, som vist i skjema I i de vedlagte tegninger) med 1,1-dimetyletylacetat
(forbindelse B, som vist i skjema I i de vedlagte tegninger) i nærvær av n-butyllitium og diisopropylamin for å oppnå (/?)-l,l-dimetyletyl-6-cyano-5-hydroksy-3-oksoheksanoat (forbindelse C, som vist i skjema I i de vedlagte tegninger);
b) å behandle forbindelse C med dietylmetoksyboran og natriumborhydrid for å fremstille [Æ-(Æ<*>,Æ<*>)]-l,l-dimetyletyl-6-cyano-3,5-dihydroksyheksanoat (forbindelse D, som vist i skjema I i de vedlagte tegninger); c) å behandle forbindelse D med 2,2-dimetoksypropan og metansulfonsyre for å fremstille (4/?-c/s)-l,l-dimetyletyl-[6-cyanometyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan]-4-acetat (forbindelse E, som vist i skjema I i de vedlagte tegninger); d) å behandle forbindelse E under reduserende betingelser for å fremstille (forbindelse F, som vist i skjema I i de vedlagte tegninger); og e) å kondensere forbindelse F med (+)-4-fluor-a-(2-metyl-l-oksopropyl)-y-okso-/V,p-difenylbenzenbutanamid (forbindelse G, som vist i skjema I i
de vedlagte tegninger) for å oppnå (4/?-c/'s)-l,l-dimetyletyl-6-{2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl]-l/<y->pyrrol-lyl]etyl}-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat (forbindelse H, som vist i
skjema I i de vedlagte tegninger).
Krystallinske former av atorvastatin-kalsium som skal anvendes som kimkrystaller (seeds) kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent i faget så som den som er beskrevet i US 2002/183378, som inkorporeres heri ved henvisning, eller fremstilles med fremgangsmåter som er eksemplifisert her.
I den følgende seksjonen beskrives utførelsesformer ved hjelp av eksempler for å illustrere fremgangsmåten beskrevet heri. Dog skal ikke disse begrense omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1: Fremstilling av amorf r^-(^ 5tc.^*) l- 2-( 4- fluorfenvn- p. 6- dihvdroksv- 5-( l-metvletvl)- 3- fenvl- 4- rffenvlamino) karbonvll- l/ Y- pyrrol- l- heptansvre. kalsiumsalt ( 2:1) ( Atorvastatin- kalsium amorf)
(4R-c/s)-l,l-dimetyletyl-6-{2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)-karbonyl]-l#f-pyrrol-lyl]etyl}-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat (forbindelse H)
En blanding av (4/?-c/s)-l,l-dimetyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan]-4-acetat (9 kg, 32,96 mol), (+)-4-fluor-ct-(2-metyl-l-oksopropyl)-Y-okso-/V,p-difenylbenzenbutanamid (13,33 kg, 31,93 mol), n-heptan (90 I), tetra hyd rof uran (22,5 I, toluen, (22,5 I) og pivalinsyre (2,18 kg, 21,30 mol) ble oppvarmet til reflukstemperatur i omkring 40 timer. Reaksjonen ble overvåket for fullførelse ved HPLC. Reaksjonsmassen ble avkjølt og fortynnet med toluen. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket først med vandig natriumhydroksidoppløsning (0,5 /V), deretter med vandig saltsyreoppløsning (0,5 N) og etterfulgt av saltoppløsning (10%). Det organiske lag ble behandlet med aktivt kull og filtrert gjennom et hyflo-filter. Det organiske laget ble konsentrert til 10% av det totale volum under vakuum. Isopropylalkohol (34 I) ble deretter tilsatt og løsningsmidlet gjenvunnet under vakuum, etterfulgt av gjentatt tilsetning av isopropylalkohol og løsningsmiddel-gjenvinning under vakuum. Resten ble oppløst i isopropylalkohol og avionisert vann (45 I) ble tilsatt inntil det oppstod turbiditet. Ytterligere avionisert vann (60 I) ble gradvis tilsatt. Det utfelte produkt ble filtrert, vasket med en blanding av isopropylalkohol og avionisert vann (2:1) og tørket for å fremstille tittelforbindelsen (16,2 kg, 24,77 mol, 94% ved HPLC). Råproduktet ble renset ved oppløsning i isopropylalkohol (128 I) ved 50-55°C, oppkonsentrering av løsningen og avkjøling av den resterende masse langsomt under omrøring. Faststoffet slik oppnådd ble filtrert, vasket med avkjølt isopropylalkohol og tørket ved 40-45°C for å gi ren forbindelse H (13,2 kg, 20,20 mol, renhet: 99% ved HPLC).
[R-(R<*>,R<*>)]-l,l-dimetyletyl-2-(4-fluorfenyl)-p,6-dihydroksy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanoat (Forbindelse I)
Til en oppløsning av forbindelse H (10 kg, 15,29 mol) i metanol (217 I), ble det tilsatt 1 N saltsyreoppløsning (21 I, 16,04 mol) ved 20-26°C i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt ved den samme temperatur inntil reaksjonen var fullført (omkring 6 timer, overvåket ved HPLC).
[/?-(/?*,/?*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,5-dihydroksy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-l#f-pyrrol-l-heptansyre, natriumsalt (Atorvastatin natrium)
pH i reaksjonsblandingen oppnådd ovenfor ble justert til omkring 12 ved tilsetning av 10% vekt/volum vandig natriumhydroksidoppløsning ved 25-30°C og den resulterende blanding ble rørt i 6 timer ved 25-30°C. Reaksjonsforløpet ble overvåket ved HPLC. pH i reaksjonsblandingen ble overvåket og opprettholdt på omkring 12 i løpet av hele forløpet til reaksjonen ved tilsetning av 10% vekt/volum vandig natriumhydroksid-oppløsning. Etter at reaksjonen var fullført, ble massen filtrert og konsentrert til omkring 84 I.
Råprodukt [/?-(/?<*>//?<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-p/8-dihydroksy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-l#f-pyrrol-l-heptansyre, kalsiumsalt (2:1)
(Atorvastatin-kalsium råprodukt).
Avionisert vann (89 I), metanol (19 I) og metyl-tertiærbutyleter (60 I), ble tilsatt til den konsentrerte reaksjonsmasse oppnådd ovenfor under kontinuerlig omrøring. Lagene ble adskilt. Det vandige lag ble vasket med metyl-tertiærbutyleter og filtrert gjennom et frittefilter. Filtratet ble samlet i en reaktor og dets pH registrert til 7,9-8,1 med 6 N saltsyre. Denne blanding ble oppvarmet til 48°C.
Til denne blanding ble det langsomt tilsatt en vandig oppløsning av kalsiumacetat (1,33 kg, 8,41 mol) i vann (48 I) og varmet til 51°C. Innholdet ble rørt ved 51-54°C inntil det ble oppnådd en klar oppløsning. Kimkrystaller av atorvastatin-kalsium form-I (77 g) ble tilsatt og omrørt. Metyl-tertiærbutyleter ble gjenvunnet under redusert trykk. Temperaturen ble øket til 58°C og avionisert vann (11 I) ble tilsatt. Innholdet ble avkjølt til 50°C og en andre porsjon med kimkrystaller av atorvastatin-kalsium form-I (33 g) ble tilsatt. Innholdene ble ytterligere avkjølt langsomt til 30°C i løpet av et tidsrom på 3-4 timer og filtrert. Den våte kake ble vasket med en blanding av metanol og avionisert vann. Materialet ble tørket ved 45-50°C for å gi 8 kg atorvastatin-kalsium som hadde en renhet på 97,5% bestemt ved HPLC.
Ren krystallinsk atorvastatin-kalsium
Råproduktet erholdt ovenfor ble fylt på en reaktor som inneholdt metanol (16 I) og tetra hyd rof uran (40 I). Innholdene ble rørt for å få en klar oppløsning og filtrert gjennom et frittefilter etterfulgt av vasking over hyflo-sjikt (hyflo bed) med metanol (32 I).
Filtratet ble oppvarmet til 65°C og refluksert i 30-60 minutter. Til dette ble det langsomt tilsatt avionisert vann (omkring 120 I) i løpet av et tidsrom på 1-2 timer inntil turbiditet oppsto. Ved starten på turbiditet, ble det tilsatt kimkrystaller av atorvastatin-kalsium form-I (8 g). Innholdet ble rørt i 30 minutter ved 68-72°C og avionisert vann (omkring 40 I) ble tilsatt. Innholdet ble avkjølt til 50°C og atorvastatin-kalsium form-I-kimkrystaller (24 g) ble tilsatt under kontinuerlig omrøring. Innholdene ble ytterligere avkjølt til 35°C og omrørt i 5 timer ved 33-35°C og deretter filtrert. Den våte kake ble vasket med en blanding av tetra hyd rofu ran, metanol og avionisert vann (volumforhold 1:1:4) og deretter tørket ved 50-55°C under redusert trykk for å gi 7,36 kg av krystallinsk atorvastatin-kalsium.
Fremstilling av krystallinsk atorvastatin-kalsium (form-I)
Det ovenfor tørkede produkt ble tilsatt til en reaktor som inneholdt avionisert vann (108,8 I) og metanol (19,2 I). Innholdet ble rørt i 10 minutter og oppvarmet til 45°C. Til dette ble det tilsatt kimkrystaller av atorvastatin-kalsium form-I (730 g) og blandingen ble rørt ved 40°C til 45°C inntil IR-spekteret til prøven var sammenlignbart med kimkrystallenes. Innholdet ble filtrert og vasket med en blanding av avionisert vann og metanol (volumforhold 6:1). Den våte kake ble tørket ved 50-55°C for å gi 7,2 kg krystallinsk atorvastatin-kalsium som hadde en renhet på 99,7% bestemt ved
HPLC.
Atorvastatin-kalsium amorf
Tetra hyd rofu ran (16,38 I) ble tilsatt til krystallinsk atorvastatin-kalsium form-I (6,3 kg, 5,2 mol), oppnådd ovenfor, etterfulgt av butylert hydroksyanisol (63 g, 0,5 mol). Innholdet ble rørt i 30 minutter ved 20-25°C for å få en oppløsning. Denne oppløsning ble filtrert over et hyflo-sjikt etterfulgt av vasking av hyflo-sjiktet med tetra hyd rofu ran (2,52 I) og filtratene ble samlet. Filtratet ble langsomt tilsatt over en periode på 4-5 timer til cykloheksan (189 I) ved 25°C. Innholdet ble rørt i 60 minutter, sentrifugert og vasket med cykloheksan. Materialet ble tørket under vakuum ved 60°C til 70°C i 12 timer for å gi 5,67 kg av amorf atorvastatin-kalsium som hadde en renhet på 99,54% bestemt ved HPLC.
Eksempel 2: Fremstilling av atorvastatin- kalsium amorf
Tetra hyd rofu ran (10 I) ble tilsatt til atorvastatin-kalsium form-I (1 kg), oppnådd som beskrevet i eksempel 1 ovenfor, etterfulgt av butylert hydroksyanisol (3 g). Innholdene ble rørt i 15 minutter ved 20-25°C for å oppnå en oppløsning. Denne oppløsning ble filtrert over et hyflo-sjikt etterfulgt av vasking av hyflo-sjiktet med tetra hyd rofu ran (0,4 I), og filtratene ble samlet og konsentrert til et volum på omkring 3 I ved 62-70°C. Oppløsningen ble avkjølt til 20°C og langsomt tilsatt over et tidsrom på 4-5 timer til cykloheksan (30 I) ved 20-23°C. Innholdene ble rørt i 60 minutter og filtrert. Den våte kake ble vasket i cykloheksan. Materialet ble tørket under vakuum ved 60°C til 70°C i 12 timer for å gi 0,9 kg av amorf atorvastatin-kalsium som hadde en renhet på 99,45% bestemt ved HPLC.
Fremstilling av krystallinsk atorvastatin- kalsium ( form- II)
Eksempel 3
En blanding av metanol (180 ml) og avionisert vann (120 ml) ble tilsatt til krystallinsk atorvastatin-kalsium form-I (15 g) ved romtemperatur. Temperaturen ble øket til 25°C, krystallkimer av atorvastatin-kalsium form-II (1,5 g) ble tilsatt og suspensjonen ble rørt ved 25°C. Suspensjonen ble veldig tykk etter omkring 24 timer og en blanding av metanol (90 ml) og avionisert vann (60 ml) ble tilsatt for å kunne gjenoppta omrøringen. Suspensjonen ble ytterligere omrørt ved 25°C i ytterligere 24 timer og deretter filtrert. De filtrerte faststoff ble tørket under redusert trykk ved 70°C i 48 timer for å oppnå 14,7 g av krystallinsk atorvastatin-kalsium. XRD-spekteret til produktet tilsvarte det til form-II av atorvastatin-kalsium.
Eksempel 4
En blanding av metanol (1,2 I) og avionisert vann (800 ml) ble tilsatt til krystallinsk atorvastatin-kalsium form-I (100 g) ved romtemperatur. Temperaturen ble langsomt økt til 45°C, kimkrystaller av atorvastatin-kalsium form-II (10 g) ble tilsatt og suspensjonen ble rørt ved 45°C. Suspensjonen ble veldig tykk etter omkring 24 timer og en blanding av metanol (600 ml) og avionisert vann (400 ml) ble tilsatt for å kunne gjenoppta omrøring. Suspensjonen ble oppvarmet igjen til 45°C og ytterligere rørt ved den samme temperatur i ytterligere 24 timer og deretter filtrert. Det filtrerte faststoff ble tørket under redusert trykk ved 70°C i 48 timer for å oppnå 98 g av krystallinsk atorvastatin-kalsium. XRD-spekteret til produktet tilsvarte det til form-II av atorvastatin-kalsium.
Eksempel 5: Rensing av atorvastatin- kalsium ( uten kiming)
Råproduktet av atorvastatin-kalsium, oppnådd som beskrevet i eksempel 1, ble fylt i en reaktor som inneholdt metanol (16 I) og tetra hyd rofu ran (40 I). Innholdet ble rørt for å oppnå en klar oppløsning og filtrert gjennom et sparkler-filter, etterfulgt av vasking over hyflo-sjikt med metanol (32 I). Filtratet ble oppvarmet til 65°C og refluksert i 30-60 minutter. Til dette ble det langsomt tilsatt avionisert vann (omkring 120 I) i løpet av et tidsrom på 1-2 timer inntil turbiditet ble synlig. Innholdet ble rørt i 30 minutter ved 68-72°C og avionisert vann (omkring 40 I) ble tilsatt. Innholdet ble avkjølt til 35°C og rørt i 5 timer ved 33-35°C og deretter filtrert. Den våte kake ble vasket med en blanding av tetra hyd rofu ran, metanol og avionisert vann (volumforhold 1:1:4) og deretter tørket ved 50-55°C under redusert trykk for å gi 7,33 kg av krystallinsk atorvastatin-kalsium.
Eksempel 6: Fremstilling av amorf atorvastatin- kalsium
Tetra hyd rofu ran (480 ml) ble tilsatt til krystallinsk atorvastatin-kalsium oppnådd ovenfor i eksempel 5 (60 g) etterfulgt av butylert hydroksyanisol (0,6 g). Innholdene ble rørt, avionisert vann (24 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 15 minutter ved 20-25°C for å oppnå en klar oppløsning. Molekylær sil (240 g, Siliporite NK30 AP<®>finmalt) ble tilsatt til oppløsningen og blandingen ble rørt i to timer ved 20-25°C. Denne oppløsningen ble filtrert gjennom et molekylær sil-sjikt, etterfulgt av vasking av sjiktet med tetra hyd rofu ran (120 ml). Filtratene ble samlet og konsentrert til et volum på omkring 210 ml ved 60-70°C. Den konsentrerte oppløsningen ble avkjølt til 25°C og langsomt tilsatt over et tidsrom på 2 timer til cykloheksan (1800 ml) ved 22-25°C under moderat omrøring. Innholdet ble rørt kraftig i 30 minutter ved den samme temperatur og filtrert. Den våte kake ble vasket med cykloheksan (60 ml). Materialet ble tørket under redusert trykk ved 60°C til 70°C i 6 timer for å gi 54 g amorf atorvastatin-kalsium. Siliporite NK30 AP er et registrert varemerke for CECA, Frankrike.
Eksempel 7: Fremstilling av krystallinsk atorvastatin- kalsium ( form- II)
En blanding av metanol (1,2 I) og avionisert vann (800 ml) ble tilsatt til krystallinsk atorvastatin-kalsium erholdt ovenfor i eksempel 5 (100 g) ved romtemperatur. Temperaturen ble langsomt økt til 45°C, kimkrystaller av atorvastatin-kalsium form-II (10 g) ble tilsatt og suspensjonen ble rørt ved 45°C. Suspensjonen ble svært tykk etter omkring 24 timer og en blanding av metanol (600 ml) og avionisert vann (400 ml) ble tilsatt for å kunne gjenoppta omrøring. Suspensjonen ble igjen oppvarmet til 45°C og ytterligere omrørt ved den samme temperatur i ytterligere 24 timer og deretter filtrert. De filtrerte faststoff ble tørket under redusert trykk ved 70°C i 48 timer for å oppnå 98 g krystallinsk atorvastatin-kalsium. XRD-spekteret til produktet tilsvarte det til form-II av atorvastatin-kalsium.
Eksempel 8: Fremstilling av atorvastatin- kalsium amorf
Tetra hyd rofu ran (10 I) ble tilsatt til atorvastatin-kalsium krystallinsk form-II (1 kg) etterfulgt av butylert hydroksyanisol (3 g). Innholdene ble rørt i 15 minutter ved 20-25°C for å oppnå en oppløsning. Denne oppløsningen ble filtrert over et hyflo-sjikt etterfulgt av vasking av hyflo-sjiktet med tetra hyd rofu ran (0,4 I), og filtratene ble samlet og konsentrert til et volum på omkring 3 I ved 62-70°C. Oppløsningen ble avkjølt til 20°C og langsomt tilsatt i løpet av et tidsrom på 4-5 timer til cykloheksan (30 I) ved 20-23°C. Innholdene ble rørt i 60 minutter og filtrert. Den våte kake ble vasket med cykloheksan. Materialet ble tørket i vakuum ved 60°C til 70°C i 12 timer for å gi 0,9 kg amorf atorvastatin-kalsium som hadde en renhet på 99,5% som bestemt ved HPLC.
Eksempel 9: Amorf atorvastatin- kalsium
Metanol (100 ml) ble tilsatt til atorvastatin-kalsium form-II (10 g). Innholdene ble rørt i 40 minutter ved 20-25°C for å oppnå en klar oppløsning. Butylert hydroksyanisol (0,1 g) ble deretter tilsatt og blandingen ble rørt i 30 minutter. Metanol (50 ml) ble deretter gjenvunnet ved 40°C under redusert trykk i 30 minutter. Oppløsningen ble avkjølt til 20-25°C og langsomt tilsatt i løpet av et tidsrom på en time til cykloheksan (300 ml) ved 20-30°C. Oppløsningen ble rørt i 1 time ved 25°C. Den oppnådde klare oppløsningen ble konsentrert til et volum på 300ml ved 60-70°C (omkring 50 ml metanol ble destillert ut). Den oppnådde suspensjon ble deretter avkjølt til 20-25°C med omrøring i 30 minutter og filtrert. Den våte kake ble vasket med cykloheksan. Materialet ble tørket i vakuum ved 60°C til 70°C i en time for å gi 0,9 g av amorf atorvastatin-kalsium.
Eksempel 10: Fremstilling av ( 4^- c/ s)- l. l- dimetvletvl- r6-( 2- aminoetvl)- 2. 2- dimetvl-1. 3- dioksan- 4- vn acetat ( forbindelse F)
(/?)-l,l-dimetyletyl-6-cyano-5-hydroksy-3-oksoheksanoat (forbindelse C)
n-butyllitium og diisopropylamin ble blandet ved -40°C for dannelse av litium-diisopropylamin. 1,1-dimetyletylacetat (forbindelse B) i tetra hyd rofu ran tilsettes deretter ved -50°C, og blandingen røres ved -20 til -25°C i en time. Reaksjonsblandingen avkjøles ytterligere til -50°C og (R)-etyl-4-cyano-3-hydroksy-butanoat tilsettes under opprettholdelse av en temperatur på -20 til -25°C og holdes ved den samme temperatur i to timer. Reaksjonen overvåkes for fullførelse ved tynnsjikt-kromatografi. Reaksjonen stoppes med 2 /V-oppløsning av saltsyre og produktet ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og saltoppløsning etterfulgt av en fullstendig fordampning av løsningsmiddel for å oppnå tittelforbindelsen som tas til det neste trinn uten ytterligere rensing.
[/?-(/?<*>,/?<*>)]-l,l-dimetyletyl-6-cyano-3,5-dihydroksyheksanoat (forbindelse
D)
Til en blanding av tetra hyd rofu ran og metanol som inneholdt (/?)-l,l-dimetyletyl-6-cyano-5-hydroksy-3-oksoheksanoat (forbindelse C) blir det langsomt tilsatt dietylmetoksyboran ved -80 til -90°C og omrørt i 30 minutter ved den samme temperatur. Natriumborhydrid tilsettes i porsjoner under opprettholdelse av temperaturen ved -80 til -90°C og røres i 5 timer ved -80 til -90°C. Etter fullført reaksjon, økes temperaturen langsomt til 0°C og deretter til romtemperatur i løpet av to timer og reaksjonen stoppes langsomt med iseddik i 30 minutter mens temperaturen holdes mellom 0 og 40°C. Blandingen konsentreres til omkring 20% av total volum. Metanol tilsettes og gjenvinnes for å fjerne boranderivater. Produktet ekstraheres med etylacetat, vasket med vann og deretter saltoppløsning. Det organiske lag konsentreres til omkring 20% av det opprinnelige volum. Tetrahydrofuran tilsettes deretter og gjenvinnes fullstendig under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en konsentrert masse som tas til det neste trinn.
(4A-c/s)-l,l-dimetyletyl-[6-cyanometyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan]-4-acetat
(forbindelse E)
En blanding av 2,2-dimetoksypropan som inneholdt [/?-(/?*,/?*)]-l,l-dimetyletyl-6-cyano-3,5-dihydroksyheksanoat (forbindelse D), aceton og metansulfonsyre røres i 3-4 timer ved 29-30°C, og reaksjonen overvåkes for fullførelse ved tynnsjikt-kromatografi. Reaksjonen stoppes deretter langsomt med 5% vekt/volum vandig natriumbikarbonatoppløsning ved å justere pH til omkring 7 og ekstraheres med etylacetat. Det organiske lag konsentreres og løsningsmidlet gjenvinnes fullstendig under redusert trykk. Resten krystalliseres med heksan for å gi tittelforbindelsen som et råprodukt, som om krystalliseres med metanol og vann for oppnå den rene forbindelse.
(4A-c/s)-l,l-dimetyletyl-[6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-yl]acetat (forbindelse F)
Ren (4/?-c/s)-l,l-dimetyletyl-[6-cyanometyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan]-4-acetat (forbindelse E) oppløst i ammoniakkmettet metanol hydrogeneres i nærvær av aktivert Raney-nikkel ved å påføre hydrogentrykk på 4,5 til 5kg/cm<2>ved romtemperatur under omrøring i 4-12 timer. Reaksjonen overvåkes for fullførelse ved gasskromatografi. Katalysatoren filtreres gjennom hyflo-sjikt og konsentreres for å gjenvinne metanol fullstendig under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen.
Eksempel 11: Fremstilling av kimkrystaller av atorvastatin- kalsium form- I
Del A - Fremstilling av råprodukt av atorvastatin-kalsium
[R-(R*,R*)]-l,l-dimetyletyl-2-(4-fluorfenyl)-p,8-dihydroksy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanoat (forbindelse I)
Til en oppløsning av forbindelse H (57 g) i metanol (1,71 I) ble 1 N saltsyreoppløsning (116 ml) tilsatt dråpevis ved 20-25°C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt ved samme temperatur i omkring 5 timer og overvåket ved TLC (heksan:etanol: 6:4). 1 N saltsyreoppløsning (10 ml) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ytterligere rørt i omkring 2,5 timer.
[/?-(/?*//?*)]-2-(4-fluorfenyl)-p/5-dihydroksy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptansyre, natriumsalt (atorvastatin-natrium)
pH til reaksjonsblandingen oppnådde ovenfor, ble justert til omkring 12 ved tilsetning av 10% vekt/volum vandig natriumhydroksidoppløsning ved 25-30°C, og den resulterende blanding ble rørt i omkring 6 timer ved 25-30°C. Reaksjonens gang ble overvåket ved HPLC. pH til reaksjonsblandingen ble overvåket og opprettholdt på 12 i løpet av hele reaksjonsgangen ved tilsetning av 10% vekt/volum vandig natrium-hydroksidoppløsning. Etter at reaksjonen var komplett, ble massen filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
[R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-p,8-dihydroksy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-l#f-pyrrol-l-heptansyre, kalsiumsalt (2:1)
(atorvastatin-kalsium)
Avionisert vann (500 ml), metanol (200 ml) og metyl-tertiærbutyl-eter (200 ml) ble tilsatt til atorvastatin-natrium, oppnådd ovenfor, og rørt for å oppnå en oppløsning. Lagene ble skilt. Det vandige lag ble vasket med metyl-tertiærbytyleter (200 ml) og filtrert gjennom hyflo-sjikt. Hyflo-sjiktet ble vasket med en blanding av metanol (25 ml) og metyl-tertiærbutyleter (25 ml). Filtratet ble varmet til 50°C og pH ble justert til omkring 10 med konsentrert saltsyre. Til denne blanding ble det langsomt tilsatt en oppløsning av kalsiumacetat (7,52 g) i vann (275 ml) i løpet av 1,5 timer ved 50°C. Noe turbiditet ble observert på dette trinn. Metyl-tertiærbutyleter (20 ml) ble tilsatt. Noe metyl-tertiærbutyleter fordampet spontant på dette trinn. Blandingen ble oppvarmet til 80°C for å oppnå en klar oppløsning. Innholdene ble rørt i 20 minutter ved samme temperatur og fikk deretter avkjøles i 1,5 timer. Innholdene ble ytterligere avkjølt til 25°C og rørt i 30 minutter ved den samme temperatur og deretter filtrert. Det våte produkt var en oppslemming (slurry) vasket med en blanding av metanol og avionisert vann (2:1, 100 ml) og filtrert. Materialet ble tørket ved 45°C i 8 timer for å gi 43,38 g av atorvastatin-kalsium. XRD-spekteret til dette produkt viste i hovedsak to meget brede topper.
Del B - Fremstilling av kimkrystaller av atorvastatin-kalsium form-I
Trinn I
Atorvastatin-kalsium (2 g) oppnådd ovenfor ble suspendert i avionisert vann (20 ml) og rørt i 20 timer ved omkring 30°C. Suspensjonen ble deretter filtrert og tørket under redusert trykk ved 40-45°C i 3 timer for å danne 1,9 g av produktet. XRD-spekteret til produktet viste en endring i mønsteret fra utgangsproduktet atorvastatin-kalsium. En økning i skarpe topper som indikerte forøket krysta I li nitet ble observert.
Trinn II
Atorvastatin-kalsium (1,8 g, samme som den som ble brukt som utgangsforbindelse i trinn I) og atorvastatin-kalsium (0,2 g, oppnådd fra trinn I ovenfor) ble suspendert i en blanding av avionisert vann (34 ml) og metanol (6 ml). Temperaturen ble langsomt øket til 38-40°C og suspensjonen ble rørt i 16 timer ved den samme temperatur. Suspensjonen ble deretter avkjølt til 35°C, filtrert og tørket under redusert trykk ved 40-45°C i 4 timer for å oppnå 1,9 g av produktet. XRD-spekteret til produktet viste en endring i mønsteret fra det til utgangsproduktet atorvastatin-kalsium. XRD-spekteret til produktet tilsvarte det til form-I av atorvastatin-kalsium.
Eksempel 12: Fremstilling av kimkrystaller av atorvastatin- kalsium form- II
En blanding av metanol (360 ml) og avionisert vann (240 ml) ble tilsatt til en blanding av amorf atorvastatin-kalsium (15 g) og krystallinsk atorvastatin-kalsium form-I (15
g), suspensjonen ble langsomt oppvarmet til 45°C og omrørt ved den samme temperatur. Suspensjonen ble veldig tykk etter 24 timer og en blanding av metanol
(180 ml) og avionisert vann (120 ml) ble tilsatt for å kunne gjenoppta omrøring. Suspensjonen ble varmet til 45°C og ytterligere omrørt ved samme temperatur i 24 timer og deretter filtrert. De filtrerte faststoffer ble tørket under redusert trykk ved 70°C i 48 timer for å danne 27 g av krystallinsk atorvastatin-kalsium. XRD-spekteret til produktet tilsvarte det til form-II av atorvastatin-kalsium.
Claims (46)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av atorvastatin-kalsium i amorf form som omfatter: a) å reagere en oppløsning av (4/?-cis)-l,l-dimetyletyl-6-{2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-l/<y->pyrrol-lyl]etyl}-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat (forbindelse H som vist i skjema I i de vedlagte tegninger) i et løsningsmiddel som er blandbart med vann, med en syre for å oppnå [/?-(/?<*>,/?<*>)]-l,l-dimetyletyl-2-(4-fluorfenyl)-p,8-dihydroksy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lA/-pyrrol-l-heptanoat (forbindelse I som vist i skjema I i de vedlagte tegninger); b) å behandle forbindelse I med et alkalimetallhydroksid for å oppnå et alkalimetallsalt av atorvastatin; c) å vaske oppløsningen av alkalimetallsaltet av atorvastatin med et løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann eller svakt blandbart med vann; d) å behandle den vaskede oppløsning av alkalimetallsaltet av atorvastatin med et kalsiumsalt eller kalsiumhydroksid for å oppnå atorvastatin-kalsium; e) å isolere råprodukt av atorvastatin-kalsium; f) å rense råprodukt av atorvastatin-kalsium ved å oppløse det i en blanding av tetra hyd rofu ran og metanol og å utfelle med vann for å oppnå ren atorvastatin-kalsium i krystallinsk form; og g) å omdanne krystallinsk ren atorvastatin-kalsium slik oppnådd, til amorf form.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, der atorvastatin-kalsium renses ved å oppløse råprodukt av atorvastatin-kalsium i en blanding av tetra hyd rofu ran og metanol og å utfelle med vann for å oppnå ren atorvastatin-kalsium i krystallinsk form.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 2, der syren anvendt er en uorganisk syre.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 3, der syren er valgt fra gruppen bestående av saltsyre, hydrobrom-, svovel-, fosfor- og salpetersyre.
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, der løsningsmidlet som er blandbart med vann, er valgt fra gruppen bestående av acetonitril, alkoholer, cykliske etere, ketoner og blandinger av disse.
6. Fremgangsmåte i henhold til krav 5, der alkoholene er valgt fra gruppen bestående av metanol, etanol, propanol og isopropanol.
7. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, der reaksjonen i trinn B utføres ved en pH på omkring 12.
8. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, der alkalimetallhydroksidet er valgt fra gruppen bestående av natriumhydroksid, kaliumhydroksid og litiumhydroksid.
9. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, der løsningsmidlet, som ikke er blandbart med vann eller svakt blandbart med vann, er valgt fra gruppen bestående av etere, estere og hydrokarboner.
10. Fremgangsmåte i henhold til krav 9, der etere er valgt fra gruppen bestående av metyl-teritiærbutyleter, dietyleter, metyletyleter og dibutyleter.
11. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, der pH til oppløsningen i trinn C senkes til 7,8 til 8,2 med en syre før det fortsettes med trinn d).
12. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, der trinn d) utføres ved en temperatur på 45-55°C.
13. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, der kalsiumsaltet er valgt fra gruppen bestående av kalsiumacetat, kalsiumklorid, kalsiumsulfat, kalsiumnitrat og kalsiumfosfat.
14. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, der ethvert resterende løsningsmiddel, som ikke er blandbart med vann eller svakt blandbart med vann, som er tilbake i reaksjonsblandingen fjernes etter trinn d), fjernes under redusert trykk.
15. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, der råprodukt av atorvastatin-kalsium utfelles ved tilsetning av vann.
16. Fremgangsmåte i henhold til krav 15, der vann tilsettes ved en temperatur på 55-65°C.
17. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, 15 eller 16, der kimkrystaller av krystallinsk atorvastatin-kalsium tilsettes til reaksjonsblandingen.
18. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, eller 15-17, der råprodukt av atorvastatin-kalsium isoleres ved å avkjøle reaksjonsblandingen til en temperatur på 20-35°C.
19. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller 2, der tetrahydrofuran, metanol og vann er i volumforholdet 1:1:4.
20. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, 2 eller 19, der vann tilsettes ved en temperatur på 60-65°C.
21. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, 2, 19 eller 20, der kimkrystaller av krystallinsk atorvastatin-kalsium tilsettes for å forenkle utfellingen.
22. Fremgangsmåte i henhold til krav 21, der kimkrystaller av atorvastatin-kalsium tilsettes ved en temperatur på omkring 50°C.
23. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller 19-22, der ren atorvastatin-kalsium isoleres ved å avkjøle blandingen til en temperatur på omkring 30-35°C.
24. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, som omfatter et ytterligere trinn der ren krystallinsk atorvastatin-kalsium oppnådd etter trinn f) suspenderes i en blanding av metanol og vann i volumforholdet 1 til 5 og røres med kimkrystaller av krystallinsk form-I for å oppnå atorvastatin-kalsium i krystallinsk form-I.
25. Fremgangsmåte i henhold til krav 24, der omrøringen utføres ved en temperatur på 30-45°C.
26. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, som omfatter et ytterligere trinn der det rene krystallinske atorvastatin-kalsium oppnådd etter trinn f) suspenderes i 15 til 25 volum-enheter (w.r.t vekt av atorvastatin-kalsium) og en blanding av metanol og vann i volumforholdet 3 til 2 røres med kimkrystaller av krystallinsk form-II for å oppnå atorvastatin-kalsium i krystallinsk form-II.
27. Fremgangsmåte i henhold til krav 24, som omfatter nok et ytterligere trinn der den oppnådde krystallinske form-I av atorvastatin-kalsium suspenderes i 15 til 25 volum-enheter (w.r.t vekt av atorvastatin-kalsium) av en blanding av metanol og vann i volumforholdet 3 til 2 og røres med kimkrystaller av krystallinsk form-II for å fremstille atorvastatin-kalsium i krystallinsk form-II.
28. Fremgangsmåte i henhold til krav 26 eller 27, der omrøringen utføres ved en temperatur på 10 til 65°C.
29. Femgangsmåte i henhold til krav 1, der amorf atorvastatin-kalsium oppnås ved å oppløse ren krystallinsk atorvastatin-kalsium i tetra hyd rofu ran og å tilsette den resulterende oppløsning til cykloheksan.
30. Fremgangsmåte i henhold til krav 29, der vann tilsettes til tetra hyd rofu ran for å oppnå ren krystallinsk atorvastatin-kalsium.
31. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, der stabilisert, amorf atorvastatin-kalsium fremstilles ved: a) å oppløse krystallinsk atorvastatin-kalsium og en antioksidant i et løsningsmiddel; b) å tilsette atorvastatin-kalsium og antioksidant-oppløsningen til et anti-løsningsmiddel; og c) å skille fra utfelt, amorf atorvastatin-kalsium fra den resulterende suspensjon for å oppnå stabilisert amorf atorvastatin-kalsium.
32. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, der atorvastatin-kalsium i amorf form fremstiles ved: a) å oppløse krystallinsk atorvastatin-kalsium i et hydroksylgruppeholdig løsningsmiddel; b) å tilsette den oppnådde oppløsningen av atorvastatin-kalsium til et ikke-hydroksylgruppeholdig anti-løsningsmiddel, der det ikke-hydroksylgruppeholdige anti-løsningsmiddel har et høyere kokepunkt enn det hydroksylgruppeholdige løsningsmiddel; c) å konsentrere oppløsningen slik oppnådd for å fjerne det hydroksylgruppeholdige løsningsmiddel; og d) å skille fra det utskilte amorfe atorvastatin-kalsium fra den resulterende suspensjon for slik å oppnå amorf atorvastatin-kalsium.
33. Fremgangsmåte i henhold til krav 32, der en antioksidant tilsettes til oppløsningen av atorvastatin-kalsium i hydroksylgruppeholdig løsningsmiddel.
34. Fremgangsmåte i henhold til krav 31 eller 33, der antioksidanten er valgt fra gruppen bestående av butylert hydroksyanisol, butylert hydroksytoluen og tertiær-butylert hydrokinon.
35. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, der omdannelsen til amorf form oppnås i henhold til fremgangsmåten i henhold til krav 31, 32 eller 33.
36. Fremgangsmåte i henhold til krav 30 til 33, der oppløsningen av atorvastatin-kalsium tørkes før utfelling av amorf atorvastatin-kalsium.
37. Fremgangsmåte i henhold til krav 36, der oppløsningen filtreres gjennom tørr molekylær sil.
38. Fremgangsmåte i henhold til krav 36, der oppløsningen lages under anvendelse av et overskudd av løsningsmiddel, som deretter konsentreres for å oppnå tørking.
39. Fremgangsmåte i henhold til krav 31, der løsningsmidlet er valgt fra gruppen bestående av ketoner, estere, klorerte hydrokarboner, sykliske etere, alkoholer, nitriler, dipolare aprotiske løsningsmidler og blandinger av disse med vann.
40. Fremgangsmåte i henhold til krav 39, der de sykliske etere er valgt fra gruppen bestående av dioksan, tetra hyd rofu ran og blandinger av disse.
41. Fremgangsmåte i henhold til krav 31, der anti-løsningsmidlet er valgt fra gruppen bestående av hydrokarboner og dialkyletere.
42. Fremgangsmåte i henhold til krav 32, der det hydroksylgruppeholdige løsningsmiddel er valgt fra gruppen bestående av alkoholer og blandinger av disse med vann.
43. Fremgangsmåte i henhold til krav 39 eller 42, der alkoholer er valgt fra gruppen bestående av metanol, etanol, propanol og isopropanol.
44. Fremgangsmåte i henhold til krav 32, der de ikke-hydroksylgruppeholdige anti-løsningsmidler er valgt fra gruppen bestående av hydrokarboner og dialkyletere.
45. Fremgangsmåte i henhold til krav 41 eller 44, der hydrokarbonene er valgt fra gruppen bestående av cykloheksan, heksan, heptan, petroletere, toluen, og xylen.
46. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, der (4/?-c/s)-l,l-dimetyletyl-6-{2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)-karbonyl]-lW-pyrrol-lyl]etyl}-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat (forbindelse H, som vist i skjema I i de vedlagte tegninger) fremstilles ved a) å behandle (R)-etyl-4-cyano-3-hydroksybutanoat (forbindelse A, som vist i skjema I i de vedlagte tegninger) med 1,1-dimetyletylacetat (forbindelse B, som vist i skjema I i de vedlagte tegninger), i nærvær av n-butyllitium og diisopropylamin for å fremstille (/?)-l,l-dimetyletyl-6-cyano-5-hydroksy-3-oksoheksanoat (forbindelse C, som vist i skjema I i de vedlagte tegninger), b) å behandle forbindelse C med dietylmetoksyboran og natriumborhydrid for å fremstille [ R-{ R*, R*)]- l,l-dimetyletyl-6- cyano-3,5-dihydroksyheksanoat (forbindelse D, som vist i skjema I i de vedlagte tegninger), c) å behandle forbindelse D med 2,2-dimetoksypropan og metansulfonsyre for å fremstille (4/?-c/s)-l,l-dimetyletyl-[6-cyanometyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan]-4-acetat (forbindelse E, som vist skjema I i de vedlagte tegninger), d) å behandle forbindelse E under reduserende betingelser for å fremstille (4/?-c/'s)-l,l-dimetyletyl-[6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-yl]acetat (forbindelse F, som vist i skjema I i de vedlagte tegninger), og e) å kondensere forbindelse F med (+)-4-fluor-a-(2-metyl-l-oksopropyl)-y-okso-/V,p-difenylbenzenbutanamid (forbindelse G, som vist i skjema I i de vedlagte tegninger) for å oppnå (4/?-c/s)-l,l-dimetyletyl-6-{2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl]-lW-pyrrol-lyl]etyl}-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat (forbindelse H, som vist i skjema I i de vedlagte tegninger).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN491DE2004 | 2004-03-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20045037D0 NO20045037D0 (no) | 2004-11-19 |
| NO20045037L NO20045037L (no) | 2005-09-19 |
| NO330092B1 true NO330092B1 (no) | 2011-02-14 |
Family
ID=33516010
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20045037A NO330092B1 (no) | 2004-03-17 | 2004-11-19 | Fremgangsmate for fremstilling av atorvastatin-kalsium i amorf form |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7994343B2 (no) |
| EP (3) | EP1577297A1 (no) |
| CN (2) | CN1942439B (no) |
| AR (1) | AR048271A1 (no) |
| AT (1) | ATE545629T1 (no) |
| AU (2) | AU2004317570B2 (no) |
| CA (3) | CA2560252C (no) |
| CY (1) | CY1112583T1 (no) |
| DK (1) | DK1727795T3 (no) |
| ES (1) | ES2381473T3 (no) |
| FI (1) | FI120344B (no) |
| MY (1) | MY147435A (no) |
| NO (1) | NO330092B1 (no) |
| PL (1) | PL1727795T3 (no) |
| PT (1) | PT1727795E (no) |
| SI (1) | SI1727795T1 (no) |
| WO (1) | WO2005092852A1 (no) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1577297A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-21 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| JP5000502B2 (ja) * | 2004-07-16 | 2012-08-15 | レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー | アトルバスタチンカルシウムの酸化分解生成物 |
| JP2008510798A (ja) * | 2004-08-27 | 2008-04-10 | バイオコン・リミテッド | 非晶質アトルバスタチンカルシウムのための方法 |
| GB2424880A (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-11 | Generics | Crystalline forms of atorvastatin sodium, processes for their preparation and their use in inhibiting HMG-CoA reductase |
| WO2007020413A1 (en) | 2005-08-15 | 2007-02-22 | Arrow International Limited | Crystalline and amorphous sodium atorvastatin |
| WO2007020421A1 (en) | 2005-08-15 | 2007-02-22 | Arrow International Limited | Crystalline and amorphous sodium atorvastatin |
| GB0613567D0 (en) * | 2006-07-07 | 2006-08-16 | Arrow Int Ltd | Crystalline sodium atorvastatin |
| GB0613566D0 (en) * | 2006-07-07 | 2006-08-16 | Arrow Int Ltd | Crystalline sodium atorvastatin |
| ES2270722B1 (es) * | 2005-09-15 | 2008-03-01 | Ercros Industrial, S.A. | Procedimiento para la obtencion de atorvastatina calcica amorfa. |
| GB0523637D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Avecia Pharmaceuticals Ltd | Process and compounds |
| WO2007099552A2 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-07 | Matrix Labaratories Ltd | Novel crystalline form of atovastatin hemi-magnesium |
| SI22255A (sl) * | 2006-04-14 | 2007-10-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Novi polimorfi statinovih soli in njihova uporabav farmacevtskih formulacijah |
| CN101205209B (zh) * | 2007-12-25 | 2010-06-02 | 浙江新东港药业股份有限公司 | 一种阿伐他汀中间体的精制方法 |
| EP2075246A1 (en) * | 2007-12-27 | 2009-07-01 | M. J. Institute of Research | A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt |
| CN101468963B (zh) * | 2007-12-28 | 2012-09-19 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种无定形阿伐他汀钙的制备方法 |
| KR100850558B1 (ko) * | 2008-01-02 | 2008-08-06 | 조동옥 | 아토르바스타틴의 효율적인 제조방법 |
| CN101560177B (zh) * | 2008-04-16 | 2012-10-03 | 北京万全阳光医学技术有限公司 | 一种阿托伐他汀钙的制备方法 |
| CN101429195B (zh) * | 2008-11-03 | 2010-12-15 | 华东师范大学 | 一种高纯度阿托伐他汀重要合成中间体的制备方法 |
| US8115015B2 (en) | 2009-01-26 | 2012-02-14 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| WO2011131605A1 (en) * | 2010-04-19 | 2011-10-27 | Dsm Ip Assets B.V. | Production of atorvastatin low in ether impurities |
| CN102127060B (zh) * | 2010-12-17 | 2013-12-04 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法 |
| CN102070504A (zh) * | 2010-12-23 | 2011-05-25 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 阿托伐他汀钠的制备方法 |
| CN102070505B (zh) * | 2011-01-28 | 2012-01-11 | 海南美大制药有限公司 | 阿托伐他汀钙化合物及其新制法 |
| CN103483238B (zh) * | 2013-08-20 | 2014-12-31 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 阿托伐他汀钙三水合物的制备方法 |
| CN104945300B (zh) * | 2015-06-17 | 2017-05-10 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法 |
| WO2017060885A1 (en) * | 2015-10-09 | 2017-04-13 | Laurus Labs Private Limited | An improved process for preparation of atorvastatin or pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN106478591B (zh) * | 2016-09-30 | 2018-11-13 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 一种阿托伐他汀缩合物中间体的拆分方法 |
| CN106432033B (zh) * | 2016-10-21 | 2018-07-27 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法 |
| CN108033899B (zh) * | 2017-12-06 | 2020-04-10 | 浙江科技学院 | 一种(r)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的制备方法 |
| CN109232355A (zh) * | 2018-10-09 | 2019-01-18 | 河南师范大学 | 一种有效去除阿托伐他汀钙粗品中杂质阿托伐他汀缩合物的方法 |
| CN109280024A (zh) * | 2018-10-09 | 2019-01-29 | 河南师范大学 | 一种高纯度阿托伐他汀叔丁酯的制备方法 |
| CN110563628B (zh) * | 2019-08-26 | 2022-04-05 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 一种双釜制备高纯度和单分散i晶型阿托伐他汀钙的结晶方法 |
| CN110776451B (zh) * | 2020-01-02 | 2020-05-22 | 湖南迪诺制药股份有限公司 | 一种i晶型阿托伐他汀钙的制备方法 |
| CN113695307B (zh) * | 2020-05-20 | 2022-12-02 | 天津嘉林科医有限公司 | 一种盛放阿托伐他汀钙的玻璃器皿的清洗方法 |
Family Cites Families (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5245047A (en) | 1988-02-22 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5216174A (en) | 1988-02-22 | 1993-06-01 | Warner-Lambert Co. | Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5124482A (en) | 1988-02-22 | 1992-06-23 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5149837A (en) | 1988-02-22 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5003080A (en) | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5097045A (en) | 1989-02-01 | 1992-03-17 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5103024A (en) | 1990-10-17 | 1992-04-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5248793A (en) | 1990-10-17 | 1993-09-28 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5155251A (en) | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
| WO1994016693A1 (en) * | 1993-01-19 | 1994-08-04 | Warner-Lambert Company | Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same |
| US5298627A (en) | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| IL128862A (en) | 1995-07-17 | 2007-12-03 | Warner Lambert Co | [R - (R * R *)] - 2 - (4 - fluorophenyl) - ß, d - dihydroxy - 5 - (1 - methyl - ethyl) 3 - phenyl - 4 - [(phenamino) carbonyl)] - 1H - Pyrol - 1 - Patenoic acid Hydrogen salt Hydrogen crystalline (Atorostatin) Crystalline hydrate |
| HRP960312B1 (en) * | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| IN191236B (no) | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US6646133B1 (en) * | 2000-10-17 | 2003-11-11 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| HU226640B1 (en) | 1999-10-18 | 2009-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt |
| SI20425A (sl) * | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| JP2004501121A (ja) | 2000-06-09 | 2004-01-15 | エルイーケー ファーマシューティカルズ ディー．ディー． | 安定した医薬効果を有する合成物、及びそれを含む医薬製剤 |
| IL155734A0 (en) | 2000-11-03 | 2003-11-23 | Teve Pharmaceutical Ind Ltd | Atorvastatin hemi-calcium form vii |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| AU2002246675A1 (en) | 2000-12-18 | 2002-07-30 | Merck And Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| CZ20032019A3 (cs) | 2000-12-27 | 2003-10-15 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Krystalické formy Atorvastatinu |
| WO2002057228A1 (en) | 2001-01-17 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | Atorvastatin calcium |
| SI20814A (sl) | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| IN190564B (no) * | 2001-04-11 | 2003-08-09 | Cadila Heathcare Ltd | |
| EA005317B1 (ru) | 2001-06-29 | 2004-12-30 | УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си | Кристаллические формы [r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1h-пиррол-1-гептановой кислоты кальциевой соли (2:1) (аторвастатин) |
| EP1414796A1 (en) | 2001-07-30 | 2004-05-06 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Crystalline forms vi and vii of atorvastatin calcium |
| US7563911B2 (en) | 2001-08-31 | 2009-07-21 | Morepen Laboratories Ltd. | Process for the preparation of amorphous atorvastin calcium salt (2:1) |
| CZ296967B6 (cs) * | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
| ATE452871T1 (de) | 2002-03-18 | 2010-01-15 | Biocon Ltd | Amorphe hmg-coa-reduktase-inhibitoren mit gewünschter teilchengrösse |
| WO2003099785A1 (en) | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| SI21302A (sl) | 2002-10-11 | 2004-04-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino |
| HU227041B1 (en) | 2003-03-24 | 2010-05-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for the synthesis of amorphous atorvastatin calcium |
| EP1577297A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-21 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| CN101124230A (zh) | 2004-09-28 | 2008-02-13 | 特瓦制药工业有限公司 | 制备基本无杂质的阿托伐他汀钙形式的方法 |
-
2004
- 2004-11-19 EP EP04027584A patent/EP1577297A1/en not_active Withdrawn
- 2004-11-19 NO NO20045037A patent/NO330092B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-11-19 CA CA002560252A patent/CA2560252C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-19 CA CA002666359A patent/CA2666359A1/en not_active Abandoned
- 2004-11-19 AT AT04798913T patent/ATE545629T1/de active
- 2004-11-19 ES ES04798913T patent/ES2381473T3/es active Active
- 2004-11-19 DK DK04798913.2T patent/DK1727795T3/da active
- 2004-11-19 CA CA002627940A patent/CA2627940A1/en not_active Abandoned
- 2004-11-19 FI FI20041489A patent/FI120344B/fi not_active IP Right Cessation
- 2004-11-19 AU AU2004317570A patent/AU2004317570B2/en not_active Ceased
- 2004-11-19 SI SI200431843T patent/SI1727795T1/sl unknown
- 2004-11-19 EP EP04798913A patent/EP1727795B1/en active Active
- 2004-11-19 US US10/549,890 patent/US7994343B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-19 CN CN2004800428343A patent/CN1942439B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-19 PT PT04798913T patent/PT1727795E/pt unknown
- 2004-11-19 PL PL04798913T patent/PL1727795T3/pl unknown
- 2004-11-19 WO PCT/IB2004/003789 patent/WO2005092852A1/en active Application Filing
-
2005
- 2005-03-16 AR ARP050101018A patent/AR048271A1/es unknown
- 2005-03-17 CN CNA200580012704XA patent/CN1946688A/zh active Pending
- 2005-03-17 MY MYPI20051161A patent/MY147435A/en unknown
- 2005-09-16 EP EP05077109A patent/EP1659110A1/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-12-03 AU AU2010249166A patent/AU2010249166B2/en not_active Ceased
-
2012
- 2012-04-04 CY CY20121100335T patent/CY1112583T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT1727795E (pt) | 2012-04-11 |
| CN1946688A (zh) | 2007-04-11 |
| EP1577297A1 (en) | 2005-09-21 |
| FI20041489A (fi) | 2006-07-20 |
| CN1942439B (zh) | 2011-12-21 |
| CA2560252C (en) | 2009-08-04 |
| CA2560252A1 (en) | 2005-10-06 |
| EP1659110A1 (en) | 2006-05-24 |
| US20100197941A1 (en) | 2010-08-05 |
| WO2005092852A1 (en) | 2005-10-06 |
| US7994343B2 (en) | 2011-08-09 |
| AU2010249166B2 (en) | 2012-02-09 |
| FI20041489A0 (fi) | 2004-11-19 |
| ATE545629T1 (de) | 2012-03-15 |
| CN1942439A (zh) | 2007-04-04 |
| NO20045037L (no) | 2005-09-19 |
| SI1727795T1 (sl) | 2012-05-31 |
| MY147435A (en) | 2012-12-14 |
| EP1727795B1 (en) | 2012-02-15 |
| AU2004317570A1 (en) | 2005-10-06 |
| EP1727795A1 (en) | 2006-12-06 |
| FI120344B (fi) | 2009-09-30 |
| ES2381473T3 (es) | 2012-05-28 |
| AU2010249166A1 (en) | 2010-12-23 |
| NO20045037D0 (no) | 2004-11-19 |
| AU2004317570B2 (en) | 2011-01-06 |
| CY1112583T1 (el) | 2016-02-10 |
| CA2627940A1 (en) | 2005-10-06 |
| DK1727795T3 (da) | 2012-04-16 |
| AR048271A1 (es) | 2006-04-12 |
| CA2666359A1 (en) | 2005-10-06 |
| PL1727795T3 (pl) | 2012-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO330092B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av atorvastatin-kalsium i amorf form | |
| US20090216029A1 (en) | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form | |
| CA2560282A1 (en) | Crystalline form of atorvastatin hemi calcium | |
| US4966982A (en) | Process for the production of lactide | |
| US9139527B2 (en) | Method of preparation of pitavastatin and pharmaceutical acceptable salts thereof | |
| AU2005257478B2 (en) | Method for producing (Z)-1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-aminomethyl cyclopropane hydrochloride | |
| EP1853559A1 (en) | An improved process for the preparation of atorvastatin and intermediates | |
| WO2017060885A1 (en) | An improved process for preparation of atorvastatin or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| CA2578722C (en) | Process for atorvastatin calcium amorphous | |
| US20040242670A1 (en) | Process for preparation of amorphous atorvastatin calcium | |
| US7507838B2 (en) | Process for the preparation of Z-5-carboxymethylene-1,3-dioxolan-4-ones | |
| GB2265623A (en) | Preparation of n-vinyl-o-alkyl carbamate | |
| WO2006011155A1 (en) | One pot process for amorphous atorvastain calcium | |
| EP1651627A2 (en) | Process for preparation of oxetan-2-ones | |
| WO2004035529A1 (ja) | N-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル）ホルムアミジンの製造方法 | |
| WO2005033078A1 (en) | Process for the production of atorvastatin calcium | |
| JPH0928393A (ja) | 光学活性ヒドロキシニトリル及び光学活性シアノエステルの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |