CN101468963B - 一种无定形阿伐他汀钙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种无定形阿伐他汀钙的新制备方法，该方法是将结晶性阿伐他汀钙或结晶性与无定形阿伐他汀钙的混合物溶于低级醇、低级酮溶剂中；将阿伐他汀钙的溶液加入到合适的非极性反溶剂中，析出固体；过滤除去溶剂，得到无定形阿伐他汀钙。本发明具有如下优点：所用溶剂沸点较高，降低了安全生产隐患；过滤耗费时间更少，能耗更低；易于大规模操作。
Description
技术领域
本发明涉及一种无定形阿伐他汀钙的新制备方法。
背景技术
阿伐他汀是[R-(R，R)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸，上市产品是其半钙盐三水合物，由美国华纳公司(Warner-Lambert)上市销售，商品名为LIPITOR，可以由式I表示：
阿伐他汀是一类被称为他汀类的药物的成员，他汀类药物是目前最为有效的可用于降低面临心血管疾病风险的患者血流中低密度脂蛋白(LDL)粒子浓度的药物。血流中高水平的LDL与冠脉损伤有关，它们阻碍了血液的流动，可能破裂和促进血栓形成；Goodman Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics 879(9th ed.1996)。降低血浆LDL水平已经显示可降低心血管疾病患者和没有心血管疾病但是患有高胆固醇血症的患者的临床事件的风险；Scandinavian SimvastatinSurvival Group，1994；Lipid Research Clininics Program，1984a，1984b。
1987年美国专利4,681,893报道了外消旋反式-5-(4-氟取代苯基)-2-(1-甲基乙基)-N，4-二苯基-1-[2-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基]乙基]-1H-吡咯-甲酰胺(外消旋阿伐他汀内酯)为有效的胆固醇生物合成抑制剂。
US5,273,995介绍了制备阿伐他汀半钙盐的方法，并确定阿伐他汀钙盐更合适制剂，并已经作为药物上市销售。
美国专利US5003080，5097045，5103024，5124482，5149837，5248793，5280126，5342952(在此并入供参考)揭示了制备阿伐他汀的各种方法和关键中间体。
用上述美国专利揭示的方法制备的阿伐他汀钙是其晶体和无定形形式的混合物，它们具有不合适的过滤和干燥特性，不适合用于大规模生产。
美国华纳公司(Warner-Lambert Company)的美国专利5,929,156公开了阿伐他汀钙水合物晶型I、阿伐他汀钙及其水合物晶型II和阿伐他汀钙及其水合物晶型IV，它们的形式较适合于过滤和干燥特性。
WO0142209公布了一种制备无定形阿伐他汀钙的方法，以一种溶剂溶解阿伐他汀钙，得到的溶液加入到乙醚溶液中，析出固体，过滤得到无定形阿伐他汀钙。该方法得到的固体性状发黏，并且使用了大量乙醚，众所周知，乙醚沸点低，易燃易爆，对以后的工业化生产带来安全隐患；而且乙醚沸点很低，给工业上的冷却回收带来困难。
CN1196679中公布了一种制备无定形阿伐他汀钙的方法，以非羟基性溶剂溶解阿伐他汀钙，然后加入非极性烃的不良溶剂，析出无定形阿伐他汀钙。但是阿伐他汀钙在醇溶液，尤其是甲醇中的溶解度是最好的，此专利将溶解溶剂限定为非羟基性溶剂尤其是四氢呋喃，而四氢呋喃一个缺陷是相对于低级醇更加易燃易爆，在工业上应该尽量减少使用。
发明内容
本发明的目的是提供产生无定形阿伐他汀钙的有效方法，它消除了现有技术的缺陷和局限性，更便于大规模的生产操作。
因此，本发明提供了制备无定形形式的阿伐他汀钙的方法，它包括使结晶性阿伐他汀钙或结晶性与无定形阿伐他汀钙的混合物溶于低级醇或低级酮溶剂中，再加入到合适的非极性反溶剂中，通过溶剂沉淀、分离和干燥产品得到无定形阿伐他汀钙。
一般来说，可通过本技术领域已知的任何标准方法，如过滤、离心或倾析来分离产物。典型的是，当使用本发明方法范围里的任何溶剂时，该产品可通过过滤来分离。
本发明提供的技术方案是：
1、将结晶性阿伐他汀钙或结晶性与无定形阿伐他汀钙的混合物溶于低级醇或低级酮溶剂中；
2、将阿伐他汀钙的溶液加入到合适的非极性反溶剂中，析出固体；
3、过滤除去溶剂，得到无定形阿伐他汀钙。
溶解阿伐他汀钙的低级醇或低级酮溶剂可以是甲醇、乙醇或丙酮，优选甲醇。非极性反溶剂可以是异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷等，优选异丙醚和甲基叔丁基醚。
一般来说，结晶性阿伐他汀钙或结晶性与无定形阿伐他汀钙的混合物溶于低级醇或低级酮的浓度为约5％w/v到约30％w/v，优选的是约10％w/v到20％w/v。溶液的温度在0℃到55℃，优选的是20℃到25℃。
非极性反溶剂的量应根据溶解阿伐他汀钙的溶剂的量来决定，一般为5-15倍的体积比，优选8-12倍体积比。
过滤得到的产物在约20℃到约80℃下真空干燥6到24小时，最好是在约50℃到约60℃下真空干燥12小时。
与现有技术相比，本发明的主要优点是：
1、所用溶剂沸点较高，降低了安全生产隐患。
2、过滤耗费时间更少，能耗更低。
3、易于大规模操作。
根据本发明方法制备的无定形阿伐他汀钙可由其x-射线粉末衍射图(图2)来表征。X-射线粉末衍射图(图2)显示没有峰值，所述的峰值是结晶阿伐他汀钙的特征(图1)，因此，显示了产物的无定形性质。
附图的简要说明
图1是结晶阿伐他汀的X-射线粉末衍射图。纵轴：强度(CPS)；横轴：(度)。
图2是无定形型阿伐他汀钙的X-射线粉末衍射图。纵轴：强度(CPS)；横轴：(度)。设备型号：D8 ADVANCE；检验环境：温度21℃，湿度60％。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但不应构成对本发明的内容的限制。
实施例1
取1kg结晶性阿伐他汀钙，加入5L甲醇，搅拌溶解，于室温下缓慢加入到40L异丙醚中，析出固体，继续搅拌2小时，过滤，抽干，50℃真空干燥12小时，得850g无定形阿伐他汀钙，X-射线粉末衍射图证实了产物的无定形性质。
实施例2
取1kg结晶性阿伐他汀钙，加入15L乙醇，搅拌溶解，于室温下缓慢加入到160L异丙醚中，析出固体，继续搅拌2小时，真空过滤，抽干，50℃真空干燥12小时，得830g无定形阿伐他汀钙，X-射线粉末衍射图证实了产物的无定形性质。
实施例3
取1kg结晶性阿伐他汀钙，加入20L乙醇，搅拌溶解，于室温下缓慢加入到240L异丙醚中，析出固体，继续搅拌2小时，真空过滤，抽干，50℃真空干燥12小时，得825g无定形阿伐他汀钙，X-射线粉末衍射图证实了产物的无定形性质。
实施例4
取1kg结晶性阿伐他汀钙和无定形阿伐他汀钙的混合物，加入10L甲醇，搅拌溶解，于室温下缓慢加入到100L甲基叔丁基醚中，析出固体，继续搅拌2小时，真空过滤，滤饼抽干，50℃真空干燥12小时，得840g无定形阿伐他汀钙，X-射线粉末衍射图证实了产物的无定形性质。
实施例5
取1kg结晶性阿伐他汀钙，加入10L甲醇，搅拌溶解，于室温下缓慢加入到100L异丙醚中，析出固体，继续搅拌2小时，真空过滤，滤饼抽干，50℃真空干燥12小时，得860g无定形阿伐他汀钙，X-射线粉末衍射图证实了产物的无定形性质。
实施例6
取500g结晶性阿伐他汀钙，加入25L丙酮，搅拌溶解，于室温下缓慢加入到200L异丙醚中，析出固体，继续搅拌2小时，真空过滤，滤饼抽干，50℃真空干燥12小时，得410g无定形阿伐他汀钙，X-射线粉末衍射图证实了产物的无定形性质。
实施例7
取1kg结晶性阿伐他汀钙，加入10L甲醇，搅拌溶解，于室温下缓慢加入到100L正己烷中，析出固体，继续搅拌2小时，真空过滤，滤饼抽干，50℃真空干燥12小时，得830g无定形阿伐他汀钙，X-射线粉末衍射图证实了产物的无定形性质。
实施例8
取1kg结晶性阿伐他汀钙，加入10L甲醇，搅拌溶解，于室温下缓慢加入到100L正庚烷中，析出固体，继续搅拌2小时，真空过滤，滤饼抽干，50℃真空干燥12小时，得820g无定形阿伐他汀钙，X-射线粉末衍射图证实了产物的无定形性质。
对比实施例1：按照WO0142209的制备方法制备无定形阿伐他汀钙。
取1.5g I型阿伐他汀钙溶于37.5ml甲醇，以旋转蒸发器浓缩至10ml，向浓缩液中加入100ml乙醚。过滤生成的固体，固体发黏，滤干后有颗粒。50℃真空干燥24小时，得1.2g。
Claims (8)
1.一种制备无定形阿伐他汀钙的方法，其特征在于取1kg结晶性阿伐他汀钙，加入5L甲醇，搅拌溶解，于室温下缓慢加入到40L异丙醚中，析出固体，继续搅拌2小时，过滤，抽干，50℃真空干燥12小时，得850g无定形阿伐他汀钙。
2.一种制备无定形阿伐他汀钙的方法，其特征在于取1kg结晶性阿伐他汀钙，加入15L乙醇，搅拌溶解，于室温下缓慢加入到160L异丙醚中，析出固体，继续搅拌2小时，真空过滤，抽干，50℃真空干燥12小时，得830g无定形阿伐他汀钙。
3.一种制备无定形阿伐他汀钙的方法，其特征在于取1kg结晶性阿伐他汀钙，加入20L乙醇，搅拌溶解，于室温下缓慢加入到240L异丙醚中，析出固体，继续搅拌2小时，真空过滤，抽干，50℃真空干燥12小时，得825g无定形阿伐他汀钙。
4.一种制备无定形阿伐他汀钙的方法，其特征在于取1kg结晶性阿伐他汀钙和无定形阿伐他汀钙的混合物，加入10L甲醇，搅拌溶解，于室温下缓慢加入到100L甲基叔丁基醚中，析出固体，继续搅拌2小时，真空过滤，滤饼抽干，50℃真空干燥12小时，得840g无定形阿伐他汀钙。
5.一种制备无定形阿伐他汀钙的方法，其特征在于取1kg结晶性阿伐他汀钙，加入10L甲醇，搅拌溶解，于室温下缓慢加入到100L异丙醚中，析出固体，继续搅拌2小时，真空过滤，滤饼抽干，50℃真空干燥12小时，得860g无定形阿伐他汀钙。
6.一种制备无定形阿伐他汀钙的方法，其特征在于取500g结晶性阿伐他汀钙，加入25L丙酮，搅拌溶解，于室温下缓慢加入到200L异丙醚中，析出固体，继续搅拌2小时，真空过滤，滤饼抽干，50℃真空干燥12小时，得410g无定形阿伐他汀钙。
7.一种制备无定形阿伐他汀钙的方法，其特征在于取1kg结晶性阿伐他汀钙，加入10L甲醇，搅拌溶解，于室温下缓慢加入到100L正己烷中，析出固体，继续搅拌2小时，真空过滤，滤饼抽干，50℃真空干燥12小时，得830g无定形阿伐他汀钙。
8.一种制备无定形阿伐他汀钙的方法，其特征在于取1kg结晶性阿伐他汀钙，加入10L甲醇，搅拌溶解，于室温下缓慢加入到100L正庚烷中，析出固体，继续搅拌2小时，真空过滤，滤饼抽干，50℃真空干燥12小时，得820g无定形阿伐他汀钙。
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