SK282779B6 - Spôsob prípravy alfa-chlór alebo alfa-fluórketónu - Google Patents
Spôsob prípravy alfa-chlór alebo alfa-fluórketónu Download PDFInfo
- Publication number
- SK282779B6 SK282779B6 SK328-98A SK32898A SK282779B6 SK 282779 B6 SK282779 B6 SK 282779B6 SK 32898 A SK32898 A SK 32898A SK 282779 B6 SK282779 B6 SK 282779B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- iii
- solvent
- methoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Spôsob syntézy alfa-chlór alebo alfa-fluórketónu, pri ktorom sa dosahuje vysoký výťažok, ktorý sa skladá z acylácie Grignardovho a organolítneho činidla N-metoxy-N-metylchlóracetamidom. Účinnosť spôsobu sa ďalej zvyšuje recykláciou N,O-dimetylhydroxylamínu.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka syntézy α-chlórketónov, ako je 4-(metyltio)-2-chlóracetofenón, jednoduchým spôsobom s vysokým výťažkom, ktorý zahrnuje acyláciu Grignardovými a organolitnymi činidlami s <V-metoxy-/V-metylchlóracetamidom. Účinnosť spôsobu sa ďalej zvyšuje recykláciou VO-dimetylhydroxylamínu. Vyrábané zlúčeniny sú medziprodukty použiteľné pri výrobe určitých nesteroidných protizápalových prostriedkov.
Doterajší stav techniky
Dôležitými medziproduktmi pri výrobe niektorých nesteroidných protizápalových prostriedkoch sú a-chlórketóny, ako je 4-(metyltio)-2-chlóracetofenón, pozri napríklad WO 95/00501, publikované 5. 1. 1995.
Syntéza α-chlórketónov, ako je 4-(metyltio)-2-chlóracetofenón vzorca (1)
o
Friedel-Craftsova acylácia tioanizolu derivátmi kyseliny chlóroctovej a priama halogenácia 4-(metyltio)acetofenónu je možná, ale oba tieto spôsoby prinášajú problémy. Napríklad zatiaľ čo Friedel-Craftsova acylácia tioanizolu použitím systému acetylchlorid-AlCl3 má vysokú účinnosť (výťažok > 90 %. para : orto 100 : 1). Použitie systému AlCl3-chlóracetylchlorid vysokú účinnosť nemá (výťažok < 40 %, para : orto 3:1). Táto situácia sa nezlepší ani zmenou Lewisovej kyseliny, rozpúšťadla alebo použitím iných derivátov kyseliny chlóroctovej. Podobne je priama halogenácia 4-(mctyltio)acetofenónu sprevádzaná vytváraním (zvyčajne > 10 %) dihalogenovaného ketónu, ktorý je možné ťažko odstrániť kryštalizáciou.
Navyše ako vyplýva z mnohých protokolov, uvádzaných v literatúre, týkajúcich sa syntézy ketónov, založenej na acylácii organokovových činidiel, sú tieto postupy všeobecne nepoužiteľné na syntézu α-halogenovaných ketónov. Pozri Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon 1991, diel 1, 397 a Friour G., Norkant J. F. Synthesis 37, 1984, alebo publikácia, týkajúca sa organických zlúčenín vanádu - Hirao T., Misu D., Yao K., Agawa T., Tetrahedron Lett. 929, 1986. Nie je prekvapujúce, že reakcia organokovových činidiel 2 (M=Li, MgBr, ZnBr/Cl, MnCl a podobne) s radom derivátov kyseliny chlóroctovej 3 (napríklad chlorid kyseliny, anhydrid kyseliny, imidazolid kyseliny a nitril kyseliny) poskytovali 1 s nízkym výťažkom, čo je primáme spôsobené nadbytočnou adíciou a/alebo enolizáciou produktu činidlom.
2a M-MgBr 3a X-Cl
2b M=LI 3b X.NMe(OMe)
Autori vynálezu prekvapivo našli nový a účinný spôsob syntézy zlúčeniny 1 a iných α-chlórketónov reakciou Nmetoxy-tV-metylchlóracetamidu 3b s organokovými činidlami.
Nahm a Weinreb (Tetrahedron Letters, 22, 3815, 1989) opisujú syntézu nehalogénovaných ketónov reakciou organokovových činidiel sV-metoxy-TV-metylamidmi.
Podstata vynálezu
Vynález zahrnuje spôsob prípravy α-chlórketónov alebo α-fluórketónov vrátane 4-(metyltio)-2-chlóracetofenónu, pričom tieto zlúčeniny sú medziproduktmi pri výrobe nesteroidných protizápalových prostriedkov.
V jednom uskutočnení je vynález zameraný na spôsob prípravy α-chlór alebo α-fluórketónu vzorca (I) (D, kde Y znamená chlór alebo fluór a A je vybrané zo skupiny nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, 3,4-dimetoxyfcnyl, benzofuranyl, furanyl, imidazolyl, indolyl, izotiazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrolyl, tiazolyl, tienyl, triazolyl, Ci.I0alkyl, C2.3alkenyl a C2.3alkinyl, kde substituent sa volí zo skupiny atóm fluóru, chlóru, brómu, metyltio, -OH, metoxy, aminotio, C|.3alkyl, C2.3alkenyl a C2.3alkinyl alebo Aje 3,4-metyléndioxyfenyl, ktorý zahrnuje:
a) reakciu organokovového činidla vzorca (II)
A - M (II), kde M je Li alebo Mg-halogén so zlúčeninou vzorca (III)
kde X je -NR(OR’), a
R a R1 sú nezávisle priamy alebo rozvetvený Cj.jalkyl, C3.6cykloalkyl, tvoria kruh alebo sú nesubstituovaná alebo substituované skupinou C|.3alkoxy; fenyl; substituovaný fenyl, kde substituent na fenyle je zvolený z F, Cl, Br, metyltio, -OH, metoxy, aminotio a skupiny C^alkyl v organickom aprotickom rozpúšťadle a
b) reakciu produktu z kroku (a) bez ďalšieho čistenia s vodným roztokom kyseliny G za vzniku organickej fázy aprotického rozpúšťadla, ktorá obsahuje zlúčeninu vzorca (I), a vodnú fázu rozpúšťadla, obsahujúcu zlúčeninu vzorca (Ilľ)
HNR(OR’)-G (||ľ)( kde kyselina G je vybraná zo skupiny kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, metánsulfónová, toluénsulfónová alebo fosforečná.
Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu znamená Y chlór. Vodné a organické fázy môžu byť oddelené štandardnými technikami oddeľovania kvapalných zložiek, ako je dekantácia alebo centrifugácia.
Na účely tejto špecifikácie kyselina G zahrnuje bez obmedzenia kyselinu chlorovodíkovú, bromovodíkovú, sírovú, metánsulfónovú, toluénsulfónovú, fosforečnú a podobne.
Na účely tejto špecifikácie zahrnuje organické aprotické rozpúšťadlo bez obmedzenia éterové rozpúšťadlá, vrátane dietyléteru, di-n-butyl a di-izopentyl éterov, anizolu, cyklických éterov ako je tetrahydropyrán, 4-metyl-l,3-dioxán, tetrahydrofurfurylmetyléter, etyléter, furán a tetrahydrofurán.
Na účely tejto špecifikácie je definovaná uhlíková nukleofilná časť A ako zahrnujúca nesubstituovaná alebo substituované skupiny:
1. fenyl,
2. 3,4-dimetoxyfenyl,
3. benzofuranyl,
4. furanyl,
5. imidazolyl,
6. indolyl,
7. izotiazolyl,
8. pyrazinyl,
9. pyrazolyl,
10. pyridyl,
11. pyrimidyl,
12. pyrolyl,
13. tiazolyl,
14. tienyl,
15. triazolyl,
16. Ci.10alkyl,
17. C2.3alkenyl,
18. C2.3alkinyl, kde substituent sa volí zo skupiny atóm fluóru, chlóru, brómu, metyltio, -OH, metoxy. aminotio, C^alkyl, C2.3alkenyl a C2.3alkinyl.
Reakčný krok (a) sa ponechá prebiehať až do času, než je v podstate ukončený, t. j. 10 minút až 3 hodiny. Molámy pomer zlúčeniny vzorca (II) k zlúčenine vzorca (III) je typicky 1 : 1 alebo vyšší (t. j. nadbytok zlúčeniny vzorca (II); výhodne 1 : 1 až 2 : 1). Reakciu je možné uskutočňovať pri teplote -30 až 20 °C, výhodne 0 až 10 °C.
Reakčný krok (b) sa ponechá prebiehať až do času, než je v podstate ukončený, t. j. 5 minút až 3 hodiny; typicky poriadku 15 minút. Molámy pomer kyseliny k zlúčenine vzorca (III) je typicky 1 : 1 alebo vyšší (nadbytok kyseliny); výhodne 1 : 1 až 1,2 : 1. Reakciu je možné uskutočňovať pri teplote -10 až 20 °C, výhodne 0 až 5 °C.
Do rámca toho vynálezu patrí trieda spôsobov, kde zlúčeninou vzorca (I) je
o zlúčeninou vzorca (II) je
aXje-NCH3(OCH3).
Zlúčeniny vzorca (III)
kde X je -NR(OR'), kde R a R1 sú ako je definované, je možné pripraviť spôsobom, ktorý zahrnuje acyláciu hydrochloridu HNR(OR') chlóracetylchloridom v dvojfázovej zmesi vodnej bázy a nereaktívneho vo vode nerozpustného rozpúšťadla za poskytnutia zlúčeniny vzorca (111).
Na účely tejto špecifikácie zahrnujú bázy ako je organická báza vrátane pyridínu, tri-C,_3alkylamínu a anorganických báz vrátane hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, uhličitanu sodného alebo hydrogenuhličitanu sodného alebo uhličitanu draselného, alebo hydrogenuhličitanu draselného.
Na účely tejto špecifikácie zahrnuje nereaktívne vo vode nerozpustné rozpúšťadlo bez obmedzenia toluén, metyl-t-butyléter (MTBE), hexán, heptán, metylénchlorid, dichlóetán, dichlórbenzén a monochlórbenzén.
Reakcia sa ponechá prebiehať v podstate až do konca počas 5 minút až 1 hodiny. Molárny pomer HNR(OR') k chlóracetylchloridu je typicky 1 : 1 alebo vyšší (t. j. nadbytok chlóracetylchloridu); výhodne 1,1 : 1 až 1,2 : 1. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote -10 až 20 °C, výhodne 0 až 5 °C.
Výhodný spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (III) zahrnuje: oddelenie fázy vodného rozpúšťadla od produktu reakčného kroku (b), pričom uvedená vodná fáza rozpúšťadla obsahuje zlúčeninu vzorca (Ilľ) a reakciu bez ďalšieho čistenia vodnej fázy rozpúšťadla s chlóracetylchloridom v dvojfázovej zmesi vodného K2CO3 a MTBE alebo toluénu za získania zlúčeniny vzorca (III). Reakcia sa ponechá prebiehať v podstate až do konca 5 až 50 minút. Molámy pomer Ilľ ku K2CO3 jc typicky 1 : 2 až 1 : 3 (t. j. nadbytok bázy), výhodne 1 : 2,5. Koncentrácia chlóracetylchloridu v organickom rozpúšťadle (MTBE alebo toluén) je 0,2 až 0,5 M, výhodne 0,5 M. Pomer organického rozpúšťadla k vodnému roztoku je 1 : 1 až 2 : 1 (nadbytok organického rozpúšťadla), výhodne 1:1. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote -10 až 5 °C, výhodne 0 až 5 °C.
Ďalej bude tiež opísaná prakticky použiteľná syntéza amidu 3b. Bola ohlásená acylácia v nevodnom prostredí (Et3N, CH2C12), MO-dimetylhydroxylamínhydrochloridu chlóracetylchloridom (pozri Nuzillard J. M., Boumendjel G., Massiot G. Tetrahedron Lett., 30 (29) 3779, 1989. Táto bola uskutočnená acyláciou YO-dimetylhydroxylamínhydrochloridu chlóracetylchloridom pomocou dvojfázovej zmesi vodného K2CO3 a zmesou toluén/MTBE. Vysoko čistý amid 3b bol izolovaný vo vynikajúcom výťažku (95 %) po odstránení rozpúšťadla (ak bol ako rozpúšťadlo použitý MTBE). Na výrobu vo veľkom meradle bol amid 3b (vyrobený s použitím toluénu ako rozpúšťadla) použitý priamo vo forme roztoku v toluéne (po azeotropickom sušení) pre reakcie s organokovovými činidlami. Reakcia amidu 3b s Grignardovým činidlom 2a (IM roztok v THF, 1,2 ekvivalentu, pripravené zo 4-berómtioanizolu) prebiehala čisto a rýchlo v THF (ukončenie reakcie do 1,5-hodiny pri 25 °C) za poskytnutia po spracovaní vodnou fázou (2N HC1), 4-(metyltio)-2-chlóracetofenónu 1 s výťažkom 90 %. (Výťažok bol kvantitatívne stanovený analýzou organickej vrstvy po spracovaní pomocou HPLC v porovnaní so štandardným roztokom chromatografovaného ketónu 1). Žiadne ďalšie adície neboli pozorované a jediné významnejšie (viac ako 0,5 %) vedľajšie produkty pochádzali z prípravy Grignardovho činidla (vedľajšie produkty z prípravy Grignardovho činidla obsahovali zodpovedajúci fenol (oxidácia) a biaryl (homokopulácia). Skôr uvedená nečistota bola v podstatnej miere odstránená odplynením reakčného rozpúšťadla a HC1 použitou na zastavenie reakcie. Surový produkt bol kryštalizovaný z roztoku toluén - hexán (1 : 2) za poskytnutia zlúčeniny 1 s výťažkom 80 % (čistota > 98 % analýzou HPLC).
Nevýhoda bežne spojená s používaním N-metoxy-.V-metylamidov na syntézu ketónov je vysoká cena V'O-dimetylhydroxylamín-hydrochloridu. Hoci spracovanie vodou regeneruje Λ',Ο-dimetylhydroxylamín (alebo jeho hydrochloridovú soľ), zaoberá sa len malý počet publikácií jeho spätným získaním z vodného extraktu. Recyklácia tejto látky je teraz možná priamou acyláciou Λ/0-dimetylhydroxylamínu vo vodnom extrakte chlóracetylchloridom. Po spracovaní (vodná HC1) bol vodný extrakt privedený do reakcie s chlóracetylchloridom - K2CO3 za poskytnutia amidu 3 čisto prebiehajúcej reakcie (80 % výťažok vztiahnuté na použitý N, O-dimetylhydroxylamínhydrochlorid). Táto látka bola znova použitá v reakciách s Grignardovým činidlom 2a za poskytnutia 1 bez toho, aby došlo k zníženiu výťažku alebo čistoty produktu.
Na ilustráciu vynálezu sú teraz zaradené nasledujúce neobmedzujúce príklady.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Spôsob výroby 4-(metyltio)-2-chlóracetofenónu
SK 282779 Β6
3a X=CI
X-Nk
M-McBr 2b M«Li
Roztok /V'-metoxy-A'-metylchlóracetamidu 3b (26,8 g, 195 mmol) v toluéne (250 ml, pozri odkaz 9) bol zriedený odplyneným THF (530 ml) a zmes bola ochladená na 0 °C. Ihlou bol v priebehu 30 minút pridávaný roztok Grignardovho činidla 2a (240 ml IM roztoku v THF, 1,2 ekvivalentu) (teplota roztoku > 5 °C) a zmes bola miešaná pri 25 °C 1,5-hodiny. Hustá kaša bola ihlou prevedená do chladného (0 °C) odplyneného vodného 2N HC1 (250 ml, 2,5 ekvivalentu) a vrstvy boli oddelené. Organická vrstva bola premytá roztokom soli (100 ml), sušená (MgSO4), filtrovaná a zakoncentrovaná na približne 75 ml. Bola pridaná zmes hexánov (150 ml) a zmes bola miešaná 2 hodiny. Kaša bola prefiltrovaná, tuhá látka bola premytá zmesou hexánov a sušená za získania 32,9 g (80 % z A/O-dimctylhydroxylaminhydrochloridu) 1 ako žltá tuhá látka.
’H-NMR (CDClj, 300 MHz) δ 2,53 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 7,28 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,87 (d, 2H, J = 8,6 Hz);
l3C NMR (CDClj, 75 MHz), 6 14,69, 45,77, 125,07, 128,95, 130,35, 147,48,190,16.
Vodná vrstva bola pridaná do dvojfázovej zmesi K2CO3 (79 g, 570 mmol) v H2O (200 ml) a MTBE (500 ml) za poskytnutia ťažkej kaše. Dôkladne miešaná zmes bola ochladená na -5 °C a v priebehu 5 minút (teplota roztoku menšia ako 1°C bol pridávaný chlóracetylchlorid (19,6 ml, 246 mmol). Zmes bola zohriata na 15 °C v priebehu 30 minút, vrstvy boli oddelené a vodná vrstva bola extrahovaná MTBE (5 x 100 ml). Spojené organické vrstvy boli zakoncentrované za poskytnutia 22,7 g (80 % vztiahnuté na 20 g N.O-dimetylhydroxylamínhydrochloridu použitého na začiatku) amidu 3b. Táto látka bola spektroskopicky a analýzou HPLC identická s látkou 3b vyrobenou z čerstvého Λ',Ο-dimetylhydroxylamínhydrochloridu.
Reakcie uvádzané v príkladoch 2 až 6 (tabuľka I) boli uskutočňované s použitím postupu z príkladu 1 a vhodnou náhradou činidla 2.
1 Výťažok izolovanej látky po chromatografíi;
2 výťažky v zátvorkách zodpovedajú reakciám používajúcim organolítne činidlá;
3 reakcia bola vykonávaná 45 minút pri teplote -10 °C.
Príklad 2
Roztok A'-metoxy-A'-metylchlóracetamidu 3b (1,65 g, 12 mmol) v toluéne (15 ml) bol zriedený odplyneným THF (27 ml) a zmes bola ochladená na 0 °C. Ihlou bol v priebehu 30 minút pridávaný roztok Grignardovho činidla (14,4 ml IM roztoku v THF, 1,2 ekvivalentu) (teplota roztoku > 5 °C), pripraveného reakciou 4-bróm-l,Ž-(metyléndioxyjbenzénu s horčíkom v THF a zmes bola miešaná pri 25 °C 2,5-hodiny. Zmes bola ihlou preložená do chladného (0 °C) odplyneného vodného 2N HC1 (35 ml, 5,8 ekvivalentu) a vrstvy boli oddelené. Organická vrstva bola premytá roztokom soli (20 ml), sušená (MgSO4), filtrovaná a zakoncentrovaná za poskytnutia produktu s výťažkom 83 %.
Roztok 4-bróm-l,2-(metyléndioxy)benzénu (2,2 ml, 18 mmol) v odplynenom THF (50 ml) bol ochladený na -78 °C a bolo pridaných n-BuLi (11,3 ml 1,6 M roztoku, 1,2 ekvivalentu). Po miešaní 50 minút pri -50 °C bol pomaly pridaný roztok /V-metoxy-A'-mctylchlóracetamidu 3 b (2,06 g, 15 mmol) v odplynenom THF (14 ml) a zmes bola ponechaná zrieť 1 hodinu pri -20 °C. Zmes bola ihlou preložená do studeného (0 °C) odplyneného vodného roztoku 2N HC1 (37,5 ml, 5,0 ekvivalentu), zriedená etylacetátom (20 ml) a vrstvy boli oddelené. Organická vrstva bola premytá roztokom soli (20 ml), sušená (MgSO4), filtrovaná a zakoncentrovaná za poskytnutia produktu s výťažkom 76 %.
’H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 4,62 (s, 2H), 6,06 (s, 2H), 6,86 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,54 (m, 1H);
I3C NMR (CDClj) δ 45,76, 102,16, 108,17, 108, 26, 125,08, 128,91, 148,49, 152,59, 189,28.
Príklad 3 až 5
Podľa postupov v príkladoch 1 a 2 a s použitím reagencií uvedených v tabuľke I boli vytvorené zodpovedajúce produkty.
Príklad 6
Roztok fenylacetylénu (2,0 ml, 18 mmol) v odplynenom THF (30 ml) bol ochladený na -78 °C a bolo pridané n-BuLi (11,3 ml 1,6 M roztoku, 1,5 ekvivalentu). Po miešaní počas 20 minút bol roztok ponechaný zohriať sa na -20 °C. Pomaly bol pridaný roztok N-metoxy-A'-metylchlóracetamidu 3 b (1,65 g, 12 mmol) v odplynenom THF (13 ml) a zmes bola ponechaná 15 minút zrieť pri -20 °C a potom ešte 45 minút pri -10 °C. Zmes bola ihlou preložená do chladného (0 °C) odplyneného vodného 2N HC1 (35 ml, 5,8 ekvivalentov) zriedeného etylacetátom (10 ml) a vrstvy boli oddelené. Organická vrstva bola premytá roztokom soli (20 ml), sušená (MgSO4), prefiltrovaná a zakoncentrovaná. Po chromatografíi na silikagéli (97 : 3 zmes hexánov : etylacetát) bola izolovaná zlúčenina v 86 % výťažku.
’H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 4,33 (s, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,62 (m, 2H);
13C NMR (CDC13) 49,53, 85,55, 95,40, 119,22, 128,79 (2C), 131,46, 133,40 (2C), 178,89.
Táto chemická reakcia bola navyše použitá na výrobu α-monofluórketónov reakciou organokovových činidiel s N-metoxy-N-metylfluóracetamidom (5). Bol napríklad pripravený fenacylfluorid (6) s výťažkom 88 % reakciou 5 s fenylmagnéziumbromidom. Bolo by možné ďalej rozšíriť použitie tejto chemickej reakcie.
Me O
6
Bola opísaná praktická syntéza <V-metoxy-.V-metylchlóracetamidu 3b a bolo ukázané, že táto zlúčenina reaguje čisto s Grignardovým činidlom a organolítnymi zlúčeninami za vytvorenia cc-monochlórketónov s vysokým výťažkom. Možnosť recyklovať .V,O-dirnetylhydroxvlamín s vysokou účinnosťou znižuje náklady a opisovaný spôsob sa tak stáva zvlášť atraktívny na syntézu vo veľkom meradle.
Príklad 7
Výroba A'-mctoxy-A'-metylchlóracetamidu (3b)
K studenému (0 °C) miešanému roztoku K2CO3 (62,4 g, 450 mmol) v H2O (250 ml) bol postupne pridaný Λ',Ο-dimetylhydroxylamínhydrochlorid (20 g, 205 mmol) a organické rozpúšťadlo (250 ml, toluén alebo MTBE). Výsledná dvojfázová zmes bola ochladená na -5 °C a v priebehu 5 minút bol pridaný chlóracetylchlorid (19,6 ml, 246 mmol) (teplota roztoku bola udržovaná pod 0 °C). Dôkladne miešaná zmes bola ponechaná v priebehu 30 minút zohriať sa na 15 °C, vrstvy boli oddelené a vodná vrstva bola extrahovaná organickým rozpúšťadlom (3 x 100 ml, toluén alebo MTBE). Spojené organické extrakty boli zakoncentrované (ako rozpúšťadlo bol použitý MTBE) za poskytnutia amidu 3b (26,8 g, 95 %) ako bielej tuhej látky. Alternatívne boli spojené organické extrakty (ako rozpúšťadlo bol použitý toluén) zakoncentrované na 250 ml na dosiahnutie azeotropického vysušenia (obsah vody 100 pg/ml) a roztok 3b bol použitý priamo v reakciách s organokovovými činidlami.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy α-chlór alebo α-fluórketónu vzorca (I) ÄYV (|>, okde Y znamená chlór alebo fluór a A je vybrané zo skupiny nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, benzofuranyl, furanyl, imidazolyl, indolyl, izotiazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrolyl, tiazolyl, tienyl, triazolyl, C|_ioalkyl, C2.3alkenyl a C2.3alkinyl, kde substituent sa volí zo skupiny atóm fluóru, chlóru, brómu, metyltio, -OH, metoxy, aminotio, Cl.3alkyl, C2.3alkenyl a C2.3alkinyl alebo A je 3,4-metyléndioxyfenyl, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje: a) reakciu organokovového činidla vzorca (II)A-M (II), kde M je Li alebo Mg-halogén, so zlúčeninou vzorca (III) kde X je-NR(OR’) aR a R1 sú nezávisle priamy alebo rozvetvený C^alkyl alebo C3.6cykloalkyl, nesubstituovaná alebo substituované C|.>alkoxyskupinou, fenyl alebo substituovaný fenyl, kde substituent na fenyle je vybraný z F, Cl, Br, metyltio, -OH, metoxy, aminotio a skupiny C|.3alkyl v organickom aprotickom rozpúšťadle ab) reakciu produktu z kroku (a) bez ďalšieho čistenia s vodným roztokom kyseliny G za vzniku organickej fázy aprotického rozpúšťadla, ktorá obsahuje zlúčeninu vzorca (I), a vodnú fázu rozpúšťadla, obsahujúcu zlúčeninu vzorca (Ilľ)HNR(OR’)-G (Hľ), kde kyselina G je vybraná zo skupiny kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, metánsulfónová, toluénsulfónová alebo fosforečná.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že Y znamená atóm chlóru.
- 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že organické aprotické rozpúšťadlo je vybrané zo skupiny dietyléter, di-n-butyl a diizopentylétery, anizol, tetrahydropyrán, 4-metyl-l,3-dioxán, tetrahydrofurfurylmetyléter, etylctcr, furán a tetrahydrofurán alebo ich zmesi.
- 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že A znamená nesubstituovaný alebo substituovaný:1. fenyl,2. 3,4-dimetoxyfenyl,3. benzofuranyl,4. tienyl,
- 5. Ci.iOalkyl,
- 6. C2.3alkenyl,
- 7. C2.3alkinyl, kde substituent sa volí zo skupiny atóm fluóru, chlóru, brómu, metyltio, -OH, metoxy, aminotio alebo C^alkyl.5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou vzorca (I) je □zlúčeninou vzorca (II) je a skupina X je -NCH3(OCH3).6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že organické a vodné fázy rozpúšťadla vznikajúce v kroku (b) sú oddelené a zlúčenina vzorca (I) sa izoluje z organickej fázy rozpúšťadla.7. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že G je kyselina chlorovodíková, a že ďalej zahŕňa:oddelenie vodnej fázy rozpúšťadla obsahujúcej zlúčeninu vzorca (Ilľ) od produktu z kroku (b); a reakciu vodnej fázy rozpúšťadla bez ďalšieho čistenia s chlóracetylchloridom v dvojfázovej zmesi vodnej bázy a nereaktívneho vo vode nerozpustného organického rozpúšťadla za získania zlúčeniny vzorca (III), kde Y je chlór.
- 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že vodnou bázou je uhličitan draselný a nereaktívnym vo vode nerozpustným organickým rozpúšťadlom je metyl-i-butyléter alebo toluén.
- 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že nereaktívnym vo vode nerozpustným organickým rozpúšťadlom je metyl-ríbutyléter a zlúčenina vzorca (III), kde Y znamená chlór, je izolovaná jej odstránením.
- 10. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že nereaktívnym vo vode nerozpustným organickým rozpúšťadlom je toluén, a zlúčenina vzorca (III), kde Y znamená chlór, sa získa ako roztok toluénu, ktorý sa suší azeotropicky.
- 11. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7 až 10, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou vzorca (III) je Y-metoxy-yV-metylchlóracetamid.
- 12. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 9 až 11, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou vzorca (III), kde Y znamená chlór, ďalej reaguje s organokovovým činidlom spôsobom podľa nároku 1.
- 13. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že A znamená 3,4-metyléndioxyfenyl alebo fenyletinyl, a kde M znamená Li alebo MgBr ak A znamená 3,4-metyléndioxyfenyl a M znamená Li ak A znamená fenyletinyl; zlúčeninou vzorca (III) je íV-metoxy-iV-metylchlóracetamid; a zlúčeninou vzorca (Ilľ) jeHNCH3(OCH3)«G.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US382395P | 1995-09-15 | 1995-09-15 | |
| GBGB9602925.1A GB9602925D0 (en) | 1996-02-13 | 1996-02-13 | Synthesis of a-chloro or fluoro ketones |
| PCT/US1996/014565 WO1997010195A1 (en) | 1995-09-15 | 1996-09-11 | SYNTHESIS OF α-CHLORO OR FLUORO KETONES |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK32898A3 SK32898A3 (en) | 1998-11-04 |
| SK282779B6 true SK282779B6 (sk) | 2002-12-03 |
Family
ID=26308680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK328-98A SK282779B6 (sk) | 1995-09-15 | 1996-09-11 | Spôsob prípravy alfa-chlór alebo alfa-fluórketónu |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0851850B1 (sk) |
| CN (1) | CN1101374C (sk) |
| AR (1) | AR003509A1 (sk) |
| AT (1) | ATE210624T1 (sk) |
| AU (1) | AU6973896A (sk) |
| BR (1) | BR9610272A (sk) |
| CZ (1) | CZ290202B6 (sk) |
| DE (1) | DE69617969T2 (sk) |
| DK (1) | DK0851850T3 (sk) |
| EA (1) | EA001935B1 (sk) |
| ES (1) | ES2167600T3 (sk) |
| HK (1) | HK1010189A1 (sk) |
| PT (1) | PT851850E (sk) |
| RO (1) | RO120706B1 (sk) |
| SK (1) | SK282779B6 (sk) |
| TW (1) | TW338032B (sk) |
| UA (1) | UA57001C2 (sk) |
| WO (1) | WO1997010195A1 (sk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60015036T2 (de) | 1999-07-23 | 2006-03-02 | Pfizer Products Inc., Groton | Zwischenprodukte und ein Verfahren zur Herstellung von beta3-Adrenergischer Rezeptor-Agoniste |
| CN107746388B (zh) * | 2017-11-23 | 2021-01-01 | 江苏恒盛药业有限公司 | 一种伏立康唑中间体的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1596278A (en) * | 1976-11-30 | 1981-08-26 | Glaxo Operations Ltd | 7-(-oxyimino-acetamino)cephalosporin derivatives |
-
1996
- 1996-09-05 AR ARP960104240A patent/AR003509A1/es unknown
- 1996-09-11 ES ES96930823T patent/ES2167600T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-11 SK SK328-98A patent/SK282779B6/sk unknown
- 1996-09-11 AT AT96930823T patent/ATE210624T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-11 BR BR9610272A patent/BR9610272A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-09-11 EA EA199800297A patent/EA001935B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-09-11 DK DK96930823T patent/DK0851850T3/da active
- 1996-09-11 EP EP96930823A patent/EP0851850B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-11 CN CN96196794A patent/CN1101374C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-11 RO RO98-00725A patent/RO120706B1/ro unknown
- 1996-09-11 PT PT96930823T patent/PT851850E/pt unknown
- 1996-09-11 CZ CZ1998769A patent/CZ290202B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-11 WO PCT/US1996/014565 patent/WO1997010195A1/en active IP Right Grant
- 1996-09-11 AU AU69738/96A patent/AU6973896A/en not_active Abandoned
- 1996-09-11 DE DE69617969T patent/DE69617969T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-13 TW TW085111202A patent/TW338032B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-11-09 UA UA98041872A patent/UA57001C2/uk unknown
-
1998
- 1998-10-12 HK HK98111198A patent/HK1010189A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA199800297A1 (ru) | 1998-08-27 |
| EA001935B1 (ru) | 2001-10-22 |
| DK0851850T3 (da) | 2002-03-25 |
| RO120706B1 (ro) | 2006-06-30 |
| CN1195337A (zh) | 1998-10-07 |
| CZ76998A3 (cs) | 1998-07-15 |
| ATE210624T1 (de) | 2001-12-15 |
| DE69617969D1 (de) | 2002-01-24 |
| EP0851850B1 (en) | 2001-12-12 |
| BR9610272A (pt) | 1999-07-06 |
| PT851850E (pt) | 2002-05-31 |
| CZ290202B6 (cs) | 2002-06-12 |
| AU6973896A (en) | 1997-04-01 |
| DE69617969T2 (de) | 2002-06-27 |
| ES2167600T3 (es) | 2002-05-16 |
| TW338032B (en) | 1998-08-11 |
| AR003509A1 (es) | 1998-08-05 |
| SK32898A3 (en) | 1998-11-04 |
| CN1101374C (zh) | 2003-02-12 |
| HK1010189A1 (en) | 1999-06-17 |
| WO1997010195A1 (en) | 1997-03-20 |
| EP0851850A1 (en) | 1998-07-08 |
| UA57001C2 (uk) | 2003-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ124797A3 (en) | (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-iodomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetate, synthesis process thereof and intermediates for such synthesis | |
| WO2012009818A1 (en) | Protected aldehydes for use as intermediates in chemical syntheses, and processes for their preparation | |
| WO2006080555A1 (ja) | （ｚ）－１－フェニル－１－（ｎ，ｎ－ジエチルアミノカルボニル）－２－フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法 | |
| Tang et al. | Polymer-supported selenium-induced electrophilic cyclization: solid-phase synthesis of poly-substituted dihydrofurans and tetrahydrofurans | |
| JP3393891B2 (ja) | イミダゾール類の製造方法 | |
| SK282779B6 (sk) | Spôsob prípravy alfa-chlór alebo alfa-fluórketónu | |
| US5786515A (en) | Synthesis of α-chloro or fluoro ketones | |
| US5756769A (en) | Method for producing propargylamine compounds | |
| McCombie et al. | New reactions of hydrazides. Part 1: Directed ortho-and lateral metalation of aromatic carbocyclic and heterocyclic systems | |
| JPH0794420B2 (ja) | 置換フェノキシアセトアルデヒドオキシム類の製造方法 | |
| SK13542003A3 (sk) | Spôsob chlórmetylácie tiofénu | |
| JP4437093B2 (ja) | ３−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−ペンタン−２−オンの製法 | |
| JPH11349583A (ja) | キナ酸誘導体の製造方法 | |
| JP2801647B2 (ja) | ６―フルオロクロモン―２―カルボン酸誘導体の製造法 | |
| KR100195888B1 (ko) | 디엘-3-메칠-시크로펜타데칸-1-온의 제조방법 | |
| JPH03181459A (ja) | 軟体動物駆除剤の２，４，５―トリブロモピロール―３―カーボニトリル化合物の製造法 | |
| JP3365764B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| Chambers et al. | An improved synthesis of 5-fluorothiophene-2-carboxylic acid | |
| EP2011792A1 (en) | 2-alkenyl-3-aminothiophene derivative and method for producing the same | |
| JP3047582B2 (ja) | トレオ−４−アルコキシ−５−（アリールヒドロキシメチル）−２（５ｈ）−フラノンの製造方法 | |
| Yadav et al. | Copper (II) tetrafluoroborate as mild and versatile catalyst for the rapid synthesis of β-acetamido ketones and ketoesters via a three component reaction. | |
| CN113683550A (zh) | 一种n-(氰基(2-氰基取代苯基)甲基)取代的三级胺的合成方法 | |
| US4451658A (en) | Process for producing substituted pyrroles | |
| CN115594632A (zh) | 一种由芳醛与酰胺制备n-端烯基酰胺的方法 | |
| CN116924949A (zh) | 一种α-溴代砜类化合物的合成方法 |