CZ290202B6 - Způsob výroby alfa-chlor nebo alfa-fluorketonu - Google Patents
Způsob výroby alfa-chlor nebo alfa-fluorketonu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290202B6 CZ290202B6 CZ1998769A CZ76998A CZ290202B6 CZ 290202 B6 CZ290202 B6 CZ 290202B6 CZ 1998769 A CZ1998769 A CZ 1998769A CZ 76998 A CZ76998 A CZ 76998A CZ 290202 B6 CZ290202 B6 CZ 290202B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- phenyl
- alkyl
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Zp sob se skl d z acylace Grignardova a organolithn ho inidla N-methoxy-N-methylchloracetamidem a z skan l tka reaguje bez dal ho i t n s vodn²m roztokem kyseliny za z sk n organick f ze rozpou t dla, kter obsahuje vyr b nou slou eninu. innost zp sobu se d le zvy uje recyklac N,O-dimethylhydroxylaminu.\
Description
Způsob výroby α-chlor nebo a-fluorketonu
Oblast techniky
Vynález se zabývá syntézou α-chlorketonů, jako je 4-(methylthio)-2-chloracetofenon, jednoduchým způsobem s vysokým výtěžkem, který zahrnuje acylaci Grignardovými a organolihnými činidly s N-methoxy-M-methylchloracetamidem. Účinnost způsobu se dále zvyšuje recyklací Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu. Vyráběné sloučeniny jsou meziprodukty použitelné při výrobě určitých nesteroidních protizánětlivých prostředků.
Dosavadní stav techniky
Důležitými meziprodukty při výrobě některých nesteroidních protizánětlivých prostředků jsou α-chlorketony, jako je 4-(niethylthio)-2-chloracetofenon, viz například WO 95/00501, publikovaná 5.1. 1995.
Syntéza α-chlorketonů, jako je 4-(niethylthio)-2-chloracetofenon vzorce 1
(1)
Friedel-Craftsovou acylaci thioanisolu deriváty kyseliny chloroctové a přímou halogenací 4-(methylthio)acetofenonu je možná, ale oba tyto způsoby přinášejí problémy. Například zatímco Friedel-Craftsova acylace thioanisolu použitím systému acetylchlorid-AlCh má vysokou účinnost (výtěžek >90%, para : ortho 100 : 1), použití systému AlCh-chloracetylchlorid vysokou účinnost nemá (výtěžek < 40 %, para : ortho 3 : 1). Tato situace se nezlepší ani změnou Lewisovy kyseliny, rozpouštědla nebo použitím jiných derivátů kyseliny chloroctové. Podobně je přímá halogenace 4-(methylthio)acetofenonu doprovázena vytvářením (obvykle > 10 %) dihalogenovaného ketonu, který lze jen nesnadno odstranit krystalizací.
Navíc, jak vyplývá z mnoha protokolů uváděných v literatuře, týkajících se syntézy ketonů založené na acylaci organokovových činidel, jsou tyto postupy obecně nepoužitelné pro syntézu α-halogenovaných ketonů. Viz Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon 1991, díl 1, 397 aFriour G., Cahiez G., Normant J. F. Synthesis 37 1984, nebo publikace týkající se organických sloučenin vanadu - Hirao T., Misu D., Yao K., Agawa T., Tetrahedron Left. 929, 1986. Není překvapující, že reakce organokovových činidel vzorce 2 (M = Li, MgBr, ZnBr/Cl, MnCl, apod.) s řadou derivátů kyseliny chloroctové vzorce 3 (např. chlorid kyseliny, anhydrid kyseliny, imidazolid kyseliny a nitril kyseliny) poskytovaly produkt vzorce 1 s nízkým výtěžkem, což je primárně způsobeno nadbytečnou adicí a/nebo enolizací produktu činidlem.
2a M=MgBr
2b 3b X=NMe(OMe)
-1 CZ 290202 B6
Autoři vynálezu překvapivě nalezli nový a účinný způsob syntézy sloučeniny 1 a jiných α-chlorketonů reakcí N-methoxy-N-methylchloracetamidu 3b s organokovovými činidly.
Podstata vynálezu
Vynález zahrnuje zlepšený způsob výroby α-chlorketonů nebo a-fluorketonů včetně 4-(methylthio)-2-chloracetofenonu, přičemž tyto sloučeniny jsou meziprodukty při výrobě nesteroidních protizánětlivých prostředků.
V jednom provedení je vynález zaměřen na způsob výroby α-chlor nebo fluorketonu vzorce I
kde Y znamená chlór nebo fluór a A znamená dále definovanou nukleofilní část, který zahrnuje:
(a) reakci organokovového činidla vzorce Π
A-M (Π), kde M je Li-halogen nebo Mg-halogen, se sloučeninou vzorce ΙΠ kde X je -NR(OR’), a
R a R1 jsou nezávisle přímý nebo větvený Ci_3 alkyl, C3_6 cykloalkyl, tvoří kruh nebo jsou popřípadě substituovány skupinou Ci_3 alkoxy; fenyl; substituovaný fenyl; kde substituent na fenylu je zvolen z F, Cl, Br, methylthio, -OH, methoxy, aminothio a skupiny Cj_3 alkyl v organickém aprotickém rozpouštědle, a (b) reakci produktu z kroku (a) bez dalšího čištění s vodným roztokem kyseliny G za vzniku organické fáze aprotického rozpouštědla, která obsahuje sloučeninu vzorce I, a vodné fáze rozpouštědla obsahující sloučeninu vzorce ΠΓ
HNR(OR').G (ΠΓ).
Ve výhodném povedení tohoto vynálezu znamená Y chlor. Vodné a organické fáze mohou být odděleny standardními technikami oddělování kapalných složek, jako je dekantace nebo centrifugace.
Pro účely tohoto popisu kyselina G zahrnuje bez omezení kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, methansulfonovou, toluensulfonovou, fosforečnou apod.
Pro účely této specifikace zahrnuje organické aprotické rozpouštědlo bez omezení etherová rozpouštědla včetně diethyletheru, di-n-butyl a di-izopentyl etherů, anisolu, cyklických etherů
-2CZ 290202 B6 jako je tetrahydropyran, 4-methyl-l,3-dioxan, tetrahydrofurfurylmethylether, ethylether, furan a tetrahydrofuran.
Pro účely této specifikace je definována uhlíkatá nukleofilní část A jako zahrnující popřípadě substituované skupiny:
(1) fenyl, (2) 3,4-dimethoxyfenyl, (3) benzofuryl, (4) furyl, (5) imidazolyl, (6) indolyl, (7) izothiazolyl, (8) pyrazinyl, (9) pyrazolyl, (10) pyridyl, (11) pyrimidinyl, (12) pyrrolyl, (13) thiazolyl, (14) thienyl, (15) triazolyl, (16) Ci_io alkyl, (17) C2_3 alkenyl, (18) C2_3 alkinyl, kde substituent se volí ze skupiny atom fluoru, chloru, bromu, methylthio, -OH, methoxy, aminothio, Ci_3 alkyl, C2_3 alkenyl a C2_3 alkinyl.
Reakční krok (a) se ponechá probíhat až do doby, než je v podstatě ukončen, tj. 10 min. až 3 hod. Molámí poměr sloučeniny vzorce Π ke sloučenině vzorce ΙΠ je typicky 1 : 1 nebo vyšší (tj. nadbytek sloučeniny vzorce (Π); s výhodou 1 : 1 až 1,2 : 1. Reakci je možno provádět při teplotě -30 až 20 °C, s výhodou 0 až 10 °C.
Reakční krok (b) se ponechá probíhat až do doby, než je v podstatě ukončen, tj. 5 min. až 3 hod.; typicky řádově 15 min. Molámí poměr kyseliny ke sloučenině vzorce ΙΠ je typicky 1 : 1 nebo vyšší (nadbytek kyseliny); s výhodou 1 : 1 až 1,2 : 1. Reakci ie možno provádět při teplotě -10 až 20 °C; s výhodou 0 až 5 °C.
Do rámce tohoto hlediska patří způsobů, kde sloučeninou vzorce I je
sloučeninou Π je
aXje-NCH3(OCH3).
Ve druhém hledisku je vynález zaměřen na způsob výroby sloučeniny vzorce ΠΙ
απ), kde X je -NR(OR!), kde R a R1 jsou jak definováno výše, který zahrnuje acylaci hydrochloridu HNR(OR') chloracetylchloridem ve dvoufázové směsi vodné báze a nereaktivního ve vodě nerozpustného rozpouštědla za poskytnutí sloučeniny vzorce ΙΠ.
Pro účely této specifikace zahrnují báze jak organické báze včetně pyridinu, tri-Ci_3alkylaminu a anorganických bází včetně hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, uhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného nebo hydrogenuhličitanu draselného.
Pro účely této specifikace zahrnuje nereaktivní ve vodě nerozpustné organické rozpouštědlo bez omezení toluen, methyl t-butylether (MTBE), hexan, heptan, methylenchlorid, dichlorethan, dichlorbenzen a monochlorbenzen.
Reakce se ponechá probíhat, dokud není v podstatě u konce po dobu 5 min. až 1 hod. Molámí poměr HNRlOR1) k chloracetylchloridu je typicky 1 : 1 nebo vyšší (tj. nadbytek chloracetylchloridu); s výhodou 1,1 : 1 až 1,2 : 1. Reakce se provádí při teplotě -10 až 20 °C; s výhodou 0 až 5 °C.
Výhodný způsob výroby sloučeniny vzorce ΙΠ zahrnuje: oddělení fáze vodného rozpouštědla od produktu reakčního kroku (b), přičemž uvedená vodná fáze rozpouštědla obsahuje sloučeninu vzorce ΠΓ a reakci bez dalšího čištění vodné fáze rozpouštědla s chloracetylchloridem v dvoufázové směsi vodného K2CO3 a MTBE nebo toluenu za získání sloučeniny vzorce ΠΙ. Reakce se ponechá probíhat dokud není v podstatě u konce 5 až 50 min. Molámí poměr ΙΠ' k K2CO3 je typicky 1 : 2 až 1 : 3 (tj. nadbytek báze); s výhodou 1 : 2,5. Koncentrace chloracetylchloridu v organickém rozpouštědle (MTBE nebo toluen) je 0,2 až 0,5 M, s výhodou 0,5 M. Poměr organického rozpouštědla k vodnému roztoku je 1 : 1 až 2 : 1 (nadbytek organického rozpouštědla), s výhodou 1:1. Reakce se provádí při teplotě -10 až 5 °C; s výhodou 0 až 5 °C.
Předmětem vynálezu bylo vyvinout prakticky použitelnou syntézu amidu 3b. Byla ohlášena acylace v nevodném prostředí (Et3N, CH2C12) Ν,Ο-dimethylhydroxylaminhydrochloridu chloracetylchloridem (viz Nuzillard J. - M., Boumendjel G., Massiot G. Tetrahedron Left., 30 (29) 3779, 1989. Ta byla prováděna acylaci Ν,Ο-dimethylhydroxylaminhydrochloridu chloracetylchloridem pomocí dvoufázové směsi vodného K2CO3 a směsi toluen/MTBE. Vysoce čistý amid 3b byl izolován ve vynikajícím výtěžku (95 %) po odstranění rozpouštědla (jestliže byl jako rozpouštědlo použit MTBE). Pro výrobu ve velkém měřítku byl amid 3b (vyrobený s použitím toluenu jako rozpouštědla) použit přímo ve formě roztoku v toluenu (po azeotropickém sušení) pro reakce s organokovovými činidly. Reakce amidu 3b s Grignardovým činidlem 2a (1M roztok vTHF, 1,2 ekvivalentu, připraveno z 4-bomthioanisolu) probíhala čistě a rychle v THF (ukončení reakce do 1,5 hod. při 25 °C) za poskytnutí po zpracování vodnou fází (2N HC1), 4
-4CZ 290202 B6 (methylthio)-2-chloracetofenonu 1 s výtěžkem 90 %. (Výtěžek byl kvantitativně stanoven analýzou organické vrstvy po zpracování pomocí HPLC ve srovnání se standardním roztokem chromatografovaného ketonu 1.) Žádné další adice nebyly pozorovány a jediné významnější (větší než 0,5 %) vedlejší produkty pocházely z přípravy Grignardova činidla (vedlejší produkty z přípravy Grignardova činidla obsahovaly odpovídající fenol (oxidace) a biaryl (homokopulace). Dříve uvedená nečistota byla v podstatné míře odstraněna odplyněním reakčního rozpouštědla a HC1 použitou pro zastavení reakce. Surový produkt byl krystalizován z roztoku toluen - hexan (1 : 2) za poskytnutí sloučeniny 1 s výtěžkem 80 % (čistota > 98 % analýzou HPLC).
Nevýhoda běžně spojená s používáním N-methoxy-N-methylamidů pro syntézu ketonů je vysoká cena Ν,Ο-dimethylhydroxylaminhydrochloridu. Ačkoliv zpracování vodou regeneruje N,Odimethylhydroxylamin (nebo jeho hydrochloridovou sůl), zabývá se pouze nepatrný počet publikací jeho zpětným získáním z vodného extraktu. Recyklace této látky je nyní možná přímou acylací Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu ve vodném extraktu chloracetylchloridem. Po zpracování (vodná HC1) byl vodný extrakt přiveden do reakce s chloracetylchloridem - K2CO3 za poskytnutí amidu 3 čistě probíhající reakcí (80% výtěžek vztaženo na použitý N,O-dimethylhydroxylaminhydrochlorid). Tato látka byla znovu použita v reakcích s sGrignardovým činidlem 2a za poskytnutí 1, aniž by došlo ke snížení výtěžku nebo čistoty produktu.
Pro ilustraci vynálezu jsou nyní zařazeny následující neomezující příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Způsob výroby 4-(methylthio)-2-chloracetofenonu
2a M=MgBr
2b M=Lí
3a X=C1
3b Χ=ΝΜθ(ΟΜβ)
Roztok N-methoxy-N-methylchloracetamidu 3b (26,8 g, 195 mmol) v toluenu (250 ml, viz odkaz 9) byl zředěn odplyněným THF(530 ml) a směs byla ochlazena na 0 °C. Jednou byl v průběhu 30 min přidáván roztok Grignardova činidla 2a (240 ml 1M roztoku v THF, 1,2 ekvivalentu) (teplota roztoku > 5 °C) a směs byla míchána při 25 °C 1,5 hod. Hustá kaše byla jehlou převedena do chladného (0 °C) odplyněného vodného 2N HC1 (250 ml, 2,5 ekvivalentu) a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta roztokem soli (100 ml), sušena (MgSO4), filtrována a zakoncentrována na přibližně 75 ml. Byla přefiltrována, pevná látka byla promyta směsí hexanů a sušena za získání 32,9 g (80% ζΝ,Ο-dimethylhydroxylaminhydrochloridu) ljako žluté pevné látky.
’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,53 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 7,28 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,87 (d, 2H, J=8,6 Hz); 13C NMR (CDC13, 75 MHz) δ 14,69,45,77, 125,07, 128,95, 130,35,147,48,190,16.
Vodná vrstva byla přidána do dvoufázové směsi K2CO3 (79 g, 570 mmol) v H2O (200 ml) a MTBE (500 ml) za poskytnutí těžké kaše. Důkladně míchaná směs byla ochlazena na -5 °C a v průběhu 5 min (teplota roztoku menší než 1 °C) byl přidáván chloracetylchlorid (19,6 ml,
-5CZ 290202 B6
246 mmol). Směs byla ohřátá na 15 °C v průběhu 30 min, vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována MTBE (5 x 100 ml). Spojené organické extrakty byly zakoncentrovány za poskytnutí 22,7 g (80% vztaženo na 20 g Ν,Ο-dimethylhydroxylaminhydrochloridu použitého na počátku) aminu 3b. Tato látka byla spektroskopicky a analýzou HPLC identická s látkou 3b vyro5 benou z čerstvého N,O-dimethylhydroxylaminhydrochloridu.
Reakce uváděné v příkladech 2 až 6 (tabulka I) byly prováděny s použitím postupu z příkladu 1 a vhodnou náhradou činidla 2.
Tabulka I
Příklad Činidlo
Produkt Výtěžek1
1 Výtěžek izolované látky po chromatografíi;
1 2 3 výtěžky v závorkách odpovídající reakcím používajícím orgonolithná činidla;
3 reakce byla prováděna 45 min při teplotě -10 °C.
-6CZ 290202 B6
Příklad 2
Roztok N-methoxy-N-methylchloracetamidu 3b (1,65 g, 12 mmol) v toluenu (15 ml) byl zředěn odplyněným THF (27 ml) a směs byla ochlazena na 0 °C. Jehlou byl v průběhu 30 min přidáván roztok Grignardova činidla (14,4 ml 1M roztoku v THF, 1,2 ekvivalentu) (teplota roztoku >5 °C), připraveného reakcí 4-brom-l,2-(methylendioxy)benzenu s hořčíkem v THF, a směs byla míchána při 25 °C 2,5 hod. Směs byla jehlou převedena do chladného (0 °C) odplyněného vodného 2N HCI (35 ml, 5,8 ekvivalentu) a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta roztokem soli (20 ml), sušena (MgSO4), filtrována a zakoncentrována za poskytnutí produktu s výtěžkem 83 %.
Roztok 4-brom-l,2-(methyldioxy)benzenu (2,2 ml, 18 mmol) vodplyněném THF (50 ml) byl ochlazen na -78 °C a bylo přidáno n-BuLi (11,3 ml 1,6M roztoku, 1,2 ekvivalentu). Po míchání 50 min při -50 °C byl pomalu přidán roztok N-methoxy-N-methylchloracetamidu 3b (2,06 g, 15 mmol) v odplyněném THF (14 ml) a směs byla ponechána zrát 1 hod při -20 °C. Směs byla jehlou převedena do studeného (0 °C) odplyněného vodného roztoku 2N HCI (37,5 ml, 5,0 ekvivalentu), zředěna ethylacetátem (20 ml) a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta roztokem soli (20 ml), sušena (MgSO4), filtrována a zakoncentrována za poskytnutí produktu s výtěžkem 76 %.
’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 4,62 (s, 2HÚ, 6,06 (s, 2HÚ, 6,86 (d, 1H, J=8,l Hz), 7,41 (d, 1H, J=l,8 Hz), 7,54 (m, 1H; 13CDC13) δ 45-,76, 102,16, 108,17, 108,26, 125,08, 128,91, 148,49, 152,59, 182,28.
Příklad 3 až 5
Podle postupů v příkladu 1 a 2 a s použitím reagencií uvedených v tabulce I byly vytvořeny odpovídající produkty.
Příklady 6
Roztok fenylacetylenu (2,0 ml, 18 mmol) v odplyněném THF (30 ml) byl ochlazen na -78 °C a bylo přidáno n-BuLi (11,3 ml 1,6 M roztoku, 1,5 ekvivalentu). Po míchání po dobu 20 min byl roztok ponechán ohřát na -20 °C. Pomalu byl přidán roztok N-methoxy-N-methylchloracetamidu 3b (1,65 g, 12 mmol) v odplyněném THF (13 ml) a směs byla ponechána 15 min zrát při -20 °C a potom ještě 45 min při -10 °C. Směs byla jehlou převedena do chladného (0 °C) odplyněného vodného 2N HCI (35 ml, 5,8 ekvivalentu) zředěného ethylacetátem (10 ml) a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta roztokem soli (20 ml), sušena (MgSO4), zfiltrována a zakoncentrována. Po chromatografii na silikagelu (97 :3 směs hexanů : ethylacetát) byla izolována sloučenina v 86 % výtěžku.
'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 4,33 (s, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,62 (m, 2H); 13C NMR (CDC13) 49,53, 85,55, 94,40,119,22,128,79 (2C), 131,46, 133,40 (2C), 178,89.
Tato chemická reakce byla navíc použita pro výrobu α-monofluorketonů reakcí organokovových činidel s N-methoxy-N-methylfluoracetamidem (5). Byl například připraven fenacylfluorid (6) s výtěžkem 88 % reakcí 5 s fenylmagnesiumbromidem. Bylo by možné dále rozšířit použití této chemické reakce.
Byla popsána praktická syntéza N-methoxy-N-methylchloracetamidu 3b a bylo ukázáno, že tato sloučenina reaguje čistě s Grignardovými a organilithnými sloučeninami za vytvoření a-monochlorketonů s vysokým výtěžkem. Možnost recyklovat Ν,Ο-dimethylhydroxylamin s vysokou 5 účinností snižuje náklady a popisovaný způsob se tak stává zvláště atraktivní pro syntézu ve velkém měřítku.
Příklad 7
Výroba N-methoxy-N-methylchloracetamidu (3 b)
Ke studenému (0 °C) míchanému roztoku K2CO3 (62,4 g, 450 mmol) v H2O (250 ml) byl postupně přidán Ν,Ο-dimethylhydroxylaminhydrochlorid (20 g, 205 mmol) a organické roz15 pouštědlo (250 ml, toluen nebo MTBE). Výsledná dvoufázová směs byla ochlazena na -5 °C a v průběhu 5 min byl přidán chloracetylchlorid (19,6 ml, 246 mmol) (teplota roztoku byla udržována pod 0 °C. Důkladně míchaná směs byla ponechána v průběhu 30 min ohřát na 15 °C, vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována organickým rozpouštědlem (3 * 100 ml, toluen nebo MTBE). Spojené organické extrakty byly zakoncentrovány (jako rozpouštědlo byl 20 použit MTBE) za poskytnutí amidu 3b (26,8 g, 95 %) jako bílé pevné látky. Alternativně byly spojené organické extrakty (jako rozpouštědlo byl použit toluen) zakoncentrovány na 250 ml pro dosažení azeotropického vysušení (obsah vody 100 pg/ml) a roztok 3 b byl použit přímo v reakcích s organokovovými činidly.
Claims (7)
1. Způsob výroby α-chlor nebo a-fluorketonu vzorce I (I)» kde Y znamená atom chlóru nebo fluóru a A je nukleofilní popřípadě substituovaná skupina zvolená ze skupiny:
(1) fenyl, (2) 3,4-dimethoxyfenyl, (3) benzofuryl, (4) furyl,
40 (5) imidazolyl, (6) indolyl,
-8CZ 290202 B6 (7) izothiazolyl, (8) pyrazinyl, (9) pyrazolyl, (10) pyridyl, (11) pyrimidinyl, (12) pyrrolyl, (13) thiazolyl, (14) thienyl, (15) triazolyl, (16) Cno alkyl, (17) C2_3 alkenyl, (18) C2_3 alkinyl, kde substituent se volí ze skupiny atom fluoru, chloru, bromu, methylthio, -OH, methoxy, aminothio, C]_3 alkyl, C2_3 alkenyl a C2_3 alkinyl, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
(a) provede se reakce organokovového činidla vzorce Π
A-M (Π), kde M je Li-halogen nebo Mg-halogen a A má uvedený význam se sloučeninou vzorce ΙΠ (iiD, kdeXje-NR(OR’),a
R a R1 jsou nezávisle přímý nebo větvený Ci_i3 alkyl nebo C3_6 cykloalkyl, popřípadě substituované skupinou Ci_3 alkoxy; fenyl; substituovaný fenyl, kde substituent na fenylu je zvolen z F, Cl, Br, methylthio, -OH, methoxy, aminothio a skupiny Ci_3 alkyl a Y má uvedený význam v organickém aprotickém rozpouštědle, a (b) provede se reakce produktu z kroku (a) bez dalšího čištění s vodným roztokem kyseliny G za získání organické fáze aprotického rozpouštědla, která obsahuje sloučeninu vzorce I, a vodné fáze rozpouštědla obsahující sloučeninu vzorce ΠΓ
HNR(OR’).G (ΠΓ)
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že Y znamená atom chlóru a kyselina G je zvolena ze skupiny kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, methansulfonová, toluensulfonová a fosforečná.
3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že organické aprotické rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny diethylether, di-n-butyl- a di-izopentylethery, anisol, cyklické ethery jako je tetrahydropyran, 4-methyl-l,3-dioxan, tetrahydrofurfurylmethylether, ethylether, furan a tetrahydrofuran nebo jejich směsi.
-9CZ 290202 B6
4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že nukleofilní skupina A zahrnuje popřípadě substituované skupiny:
(1) fenyl, (2) 3,4-dimethoxyfenyl, (3) benzofuryl, (4) thienyl, (5) Cwo alkyl, (6) C2-3alkenyl, (7) C2_3alkinyl, kde případný substituent se volí ze skupiny atom fluoru, chloru, bromu, skupina methylthio, -OH, methoxy, aminothio a Ci_3 alkyl.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že R a R1 se každá volí z přímého nebo větveného C1-3 alkylu nebo ¢3-6 cykloalkylu, popřípadě substituovaných skupinou Ci_3 alkoxy; fenylem; substituovaným fenylem, kde substituent na fenylové skupině se volí ze skupiny atom fluoru, chloru, bromu, methylthio, -OH, methoxy, aminothio a Ci_3 alkyl.
6. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že sloučenina vzorce I je sloučeninou lije a skupina X je -NCH3(OCH3) a M je jak definováno v nároku 1.
7. Způsob výroby α-fluorketonu vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
(a) provede se reakce organokovového činidla vzorce Π
A-M (Π), kde M je Li-halogen nebo Mg-halogen a A má uvedený význam, se sloučeninou vzorce ΙΠ <ui>’ kde X je -NR(OR’), a
-10CZ 290202 B6
R a R1 jsou nezávisle přímý nebo větvený Ci_3 alkyl nebo C3_6 cykloalkyl, popřípadě substituované skupinou Ci_3 alkoxy; fenyl; substituovaný fenyl, kde substituent na fenylu je zvolen z F, Cl, Br, methylthio, -OH, methoxy, aminothio a skupiny Ci_3 alkyl a Y má uvedený význam v organickém aprotickém rozpouštědle, (b) provede se reakce produktu z kroku (a) bez dalšího čištění s vodným roztokem kyseliny G za získání organické fáze aprotického rozpouštědla, která obsahuje sloučeninu vzorce I, a vodné fáze rozpouštědla obsahující sloučeninu vzorce ΠΓ
HNR(OR’).G (ΠΓ) (c) a provede se následné oddělení organické fáze za získání sloučeniny I a acylace vodné váze obsahující hydrochlorid HNRfOR1) s chloracetylchloridem ve dvoufázové směsi vodné báze a nereaktivního ve vodě nerozpustného organického rozpouštědla za získání sloučeniny vzorce ΙΠ, kde dvoufázová směs se recykluje a reaguje se sloučeninou vzorce Π pro trvalé opakování výroby sloučeniny I.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US382395P | 1995-09-15 | 1995-09-15 | |
| GBGB9602925.1A GB9602925D0 (en) | 1996-02-13 | 1996-02-13 | Synthesis of a-chloro or fluoro ketones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ76998A3 CZ76998A3 (cs) | 1998-07-15 |
| CZ290202B6 true CZ290202B6 (cs) | 2002-06-12 |
Family
ID=26308680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998769A CZ290202B6 (cs) | 1995-09-15 | 1996-09-11 | Způsob výroby alfa-chlor nebo alfa-fluorketonu |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0851850B1 (cs) |
| CN (1) | CN1101374C (cs) |
| AR (1) | AR003509A1 (cs) |
| AT (1) | ATE210624T1 (cs) |
| AU (1) | AU6973896A (cs) |
| BR (1) | BR9610272A (cs) |
| CZ (1) | CZ290202B6 (cs) |
| DE (1) | DE69617969T2 (cs) |
| DK (1) | DK0851850T3 (cs) |
| EA (1) | EA001935B1 (cs) |
| ES (1) | ES2167600T3 (cs) |
| HK (1) | HK1010189A1 (cs) |
| PT (1) | PT851850E (cs) |
| RO (1) | RO120706B1 (cs) |
| SK (1) | SK282779B6 (cs) |
| TW (1) | TW338032B (cs) |
| UA (1) | UA57001C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997010195A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE280167T1 (de) | 1999-07-23 | 2004-11-15 | Pfizer Prod Inc | Zwischenprodukte und ein verfahren zur herstellung von beta3-adrenergischer rezeptor- agoniste |
| CN107746388B (zh) * | 2017-11-23 | 2021-01-01 | 江苏恒盛药业有限公司 | 一种伏立康唑中间体的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1596278A (en) * | 1976-11-30 | 1981-08-26 | Glaxo Operations Ltd | 7-(-oxyimino-acetamino)cephalosporin derivatives |
-
1996
- 1996-09-05 AR ARP960104240A patent/AR003509A1/es unknown
- 1996-09-11 AT AT96930823T patent/ATE210624T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-11 CZ CZ1998769A patent/CZ290202B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-11 RO RO98-00725A patent/RO120706B1/ro unknown
- 1996-09-11 EA EA199800297A patent/EA001935B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-09-11 BR BR9610272A patent/BR9610272A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-09-11 DK DK96930823T patent/DK0851850T3/da active
- 1996-09-11 ES ES96930823T patent/ES2167600T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-11 AU AU69738/96A patent/AU6973896A/en not_active Abandoned
- 1996-09-11 DE DE69617969T patent/DE69617969T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-11 CN CN96196794A patent/CN1101374C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-11 WO PCT/US1996/014565 patent/WO1997010195A1/en active IP Right Grant
- 1996-09-11 EP EP96930823A patent/EP0851850B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-11 PT PT96930823T patent/PT851850E/pt unknown
- 1996-09-11 SK SK328-98A patent/SK282779B6/sk unknown
- 1996-09-13 TW TW085111202A patent/TW338032B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-11-09 UA UA98041872A patent/UA57001C2/uk unknown
-
1998
- 1998-10-12 HK HK98111198A patent/HK1010189A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA001935B1 (ru) | 2001-10-22 |
| EP0851850A1 (en) | 1998-07-08 |
| BR9610272A (pt) | 1999-07-06 |
| CN1195337A (zh) | 1998-10-07 |
| HK1010189A1 (en) | 1999-06-17 |
| DE69617969D1 (de) | 2002-01-24 |
| AU6973896A (en) | 1997-04-01 |
| PT851850E (pt) | 2002-05-31 |
| EA199800297A1 (ru) | 1998-08-27 |
| SK32898A3 (en) | 1998-11-04 |
| SK282779B6 (sk) | 2002-12-03 |
| CN1101374C (zh) | 2003-02-12 |
| WO1997010195A1 (en) | 1997-03-20 |
| UA57001C2 (uk) | 2003-06-16 |
| ES2167600T3 (es) | 2002-05-16 |
| DK0851850T3 (da) | 2002-03-25 |
| ATE210624T1 (de) | 2001-12-15 |
| TW338032B (en) | 1998-08-11 |
| RO120706B1 (ro) | 2006-06-30 |
| AR003509A1 (es) | 1998-08-05 |
| EP0851850B1 (en) | 2001-12-12 |
| DE69617969T2 (de) | 2002-06-27 |
| CZ76998A3 (cs) | 1998-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2710725C (en) | Protected aldehydes for use as intermediates in chemical syntheses, and processes for their preparation | |
| JP6987930B2 (ja) | １−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン及びその誘導体の製造方法 | |
| Tang et al. | Polymer-supported selenium-induced electrophilic cyclization: solid-phase synthesis of poly-substituted dihydrofurans and tetrahydrofurans | |
| CZ290202B6 (cs) | Způsob výroby alfa-chlor nebo alfa-fluorketonu | |
| JP3937489B2 (ja) | プロパルギルアミン化合物の製造方法 | |
| US5786515A (en) | Synthesis of α-chloro or fluoro ketones | |
| JPS60260555A (ja) | ２‐置換‐５‐メチルピリジン類及びその合成方法 | |
| JPH10324670A (ja) | 環状カルバメートを用いるクロロケトアミンの製造方法 | |
| TW201623206A (zh) | 用於製備鹵代苯之方法 | |
| CN110590621A (zh) | 一种铜催化端炔合成1,2-双(芳基磺酰基)乙烯衍生物的方法 | |
| JPH0794420B2 (ja) | 置換フェノキシアセトアルデヒドオキシム類の製造方法 | |
| JP2801647B2 (ja) | ６―フルオロクロモン―２―カルボン酸誘導体の製造法 | |
| KR100936306B1 (ko) | 3-[2-(3,4-다이메톡시-벤조일)-4,5-다이메톡시-페닐]-펜탄-2-온의 제조 방법 | |
| KR100195888B1 (ko) | 디엘-3-메칠-시크로펜타데칸-1-온의 제조방법 | |
| JP2010053073A (ja) | ハロゲン化イソキノリン類の製造方法 | |
| JP3843400B2 (ja) | アルキル一置換ハイドロキノン類の製造方法 | |
| JP2009527511A (ja) | ３，４−ジ置換フェニル酢酸および新規な中間体の調製方法 | |
| WO2014147464A2 (en) | Novel process for the preparation of tolcapone | |
| CN113683550A (zh) | 一种n-(氰基(2-氰基取代苯基)甲基)取代的三级胺的合成方法 | |
| JP2589564B2 (ja) | スチレン誘導体類の製法 | |
| JP2013151452A (ja) | 光学活性トルフルオロメチル基含有イミン誘導体、その製造方法並びにそれを用いたトリフルオロメチル基含有光学活性アミン誘導体の製造方法 | |
| CN113968802A (zh) | 环烯烃的氯化三氟甲基化合物的合成方法 | |
| CN112430205A (zh) | 芳基吡咯类化合物的制备方法 | |
| JP2009143885A (ja) | アセトフェノン誘導体の製造法 | |
| JPH11302216A (ja) | ジアルコキシ置換インダノン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080911 |