KR100936306B1 - 3-[2-(3,4-다이메톡시-벤조일)-4,5-다이메톡시-페닐]-펜탄-2-온의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식(II)의 화합물로부터 출발하여, 하기 화학식(I)의 3-[2-(3,4-다이메톡시-벤조일)-4,5-다이메톡시-페닐]-펜탄-2-온을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
상기 식에서
R1 및 R2 각각이 C1-4-알킬이거나 함께 C2-6-알킬렌을 형성한다.
Description
본 발명은 하기 화학식(I)의 3-[2-(3,4-다이메톡시-벤조일)-4,5-다이메톡시-페닐]-펜탄-2-온을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
화학식(I)의 3-[2-(3,4-다이메톡시-벤조일)-4,5-다이메톡시-페닐]-펜탄-2-온은 국제 비 독점적 명칭(INN) 토피소팜(tofisopam)을 가진 항불안제 활성 성분 1-(3,4-다이메톡시-페닐)-4-메틸-5-에틸-7,8-다이메톡시-5H-2,3-벤조디아제핀을 제조하는데 유용한 중간체이다.
HU 158,091에 따르면, 화학식(I)의 화합물은 크롬(VI) 산화물로 산화시켜서 다이이소호모유제놀(diisohomoeugenol)로부터 제조되고 단지 저수율로 수득된다.
HU 194,529에 따르면, 1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-메틸-4-에틸-6,7-다이메톡시-이소크로만은 크롬(VI)산화물에 상응하는 벤조피릴륨 염으로 산화되고, 그 후 이는 수성 알칼리성 분해로 화학식(I)의 표제 화합물로 변환된다.
이 두 공지된 방법은 산화 반응에서 환경에 유해한 고독성 크로뮴 염이 형성된다는 공통된 단점을 가진다. 상기 크로뮴 염의 저장, 중화 및 재활용은 환경 보호에 있어서 심각한 문제이다.
HU 187,161은 공지된 방법의 상기 단점을 제거하는 것을 목표로 한다. HU 187,161에 따르면, 화학식(I)의 화합물은 크로뮴 비함유 공정의 도움으로 알루미늄(III)클로라이드의 존재하에 3-(3,4-다이메톡시-페닐)-펜탄-2-온을 3,4-다이메톡시-벤조일 클로라이드와 반응시키고 알칼리성 매질에서 형성된 벤조피릴륨 염을 분해시켜서 제조된다.
상기 방법의 단점은 출발 물질로서 사용된 3,4-다이메톡시-벤조일 클로라이드가 매우 분해되기 쉽고 반응시 형성된 프리에델-크래프츠(Friedel-Craft) 생성물은 크게 오염되어 다루기 힘들고 이의 정제가 심각한 문제를 발생시킨다.
공지된 방법의 상기 단점을 제거하고, 환경 친화적이며 공지된 방법보다 보다 우수한 수율 및 보다 고순도를 갖는 화학식(I)의 목적하는 화합물을 제공하는 화학식(I)의 3-[2-(3,4-다이메톡시-벤조일)-4,5-다이메톡시-페닐]-펜탄-2-온을 제조하는 크로뮴 비함유 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
상기 목적은 본 발명의 방법으로 해결된다.
발명의 요약
본 발명에 따르면 하기 화학식(I)의 3-[2-(3,4-다이메톡시-벤조일)-4,5-다이메톡시-페닐]-펜탄-2-온을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식(II)의 화합물로부터 출발하여,
a) 하기 화학식(II)의 화합물중의 브롬 원자를 알칼리 또는 마그네슘 원자로 치환하고; 이에 따라 수득된 알칼리 또는 마그네슘 화합물을 대략 등몰량의 하기 화학식(IIIa)의 산 아미드와 반응시키고 이에 따라 수득된 하기 화학식(IV)의 화합물을 가수분해시키거나;
b) 하기 화학식(II)의 화합물중의 브롬 원자를 알칼리 또는 마그네슘 원자로 치환하고; 이에 따라 수득된 알칼리 또는 마그네슘 화합물을 대략 등몰량의 하기 화학식(IIIb)의 에스테르와 반응시키고 이에 따라 수득된 하기 화학식(IV)의 화합물을 가수분해시키는 것을 포함한다.
상기 식에서,
R1 및 R2 각각이 C1-4-알킬이거나 함께 C2-6-알킬렌을 형성하고,
R3, R4 및 R5는 C1-4-알킬이다.
본 특허 명세서에서 사용되는 용어는 하기와 같이 해석된다:
용어 "C1-4-알킬"은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 사슬 알킬 기를 나타낸다(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 등).
용어 "C2-6-알킬렌"은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 사슬 알킬렌 기를 나타낸다(예를 들어, 에틸렌, 트리메틸렌 등).
화학식(II)의 3-(2-브로모-4,5-다이메톡시-페닐)-펜탄-2-온 케탈의 합성 및 특징규명은 2001년 12월 13일에 출원된 고동계류중인 헝거리 특허 출원 시리즈 제 01/05326호 및 제 01/05327호에 개시되어 있다.
일반적으로 사용된 방법에 따르면, 다이아릴 케톤은 아릴 금속 화합물을 방향족 니트릴과 반응시키고 형성된 이민을 가수분해하여 아릴 금속 화합물로부터 제조된다. 그러나, 상기 일반적인 방법은, 화학식(I)의 3-[2-(3,4-다이메톡시-벤조일)-4,5-다이메톡시-페닐]-펜탄-2-온 대신에 선행 기술에 기초하는 이소퀴놀린 유도체 형성이 예상될 수 있기 때문에 3-[2-(3,4-다이메톡시-벤조일)-4,5-다이메톡시-페닐]-펜탄-2-온을 제조하는데 적용될 수 없다[Khim. Geterosikl. Soedin, (1988), (1), 134-5].
아릴 금속 화합물을 일반적으로 사용되는 베인렙 아미드(Weinreb amides)(N-메틸-N-메톡시-아미드)와 반응시키는 경우에 화학식(IV)의 화합물 형성이 예상될 수 있다. 그러나 상기 반응물을 사용하는 것은 합성을 매우 비싸고 비경제적이게 한다[Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(1993), 1991-2].
아릴 금속 화합물을 산 클로라이드와 반응시켜서 화학식(IV)의 화합물을 합성하는 것은 산 클로라이드가 용이하게 분해되기 쉽고 상당하게 수율을 감소시키고 부반응 속도를 증가시키는 무기산으로 일반적으로 오염되기 때문에 가능하지 않다.
화학식(IV)의 화합물은 용이하게 화학식(IIIa)의 아미드 및 화학식(IIIb)의 에스테르의 도움으로 제조될 수 있어서, 화학식(IIIa) 및 화학식(IIIb)의 상기 화합물은 케톤기 형성을 위하여 금속 유기 화학에서 지금까지는 일반적으로 사용되지 않았다.
본 발명은 목적하는 화학식(I)의 3-[2-(3,4-다이메톡시-벤조일)-4,5-다이메톡시-페닐]-펜탄-2-온이 화학식(II)의 3-(2-브로모-4,5-다이메톡시-페닐)-펜탄-2-온 케탈로부터 형성된 알칼리 또는 마그네슘 화합물을 화학식(IIIa) 및 (IIIb)의 화합물과 반응시킨 후에 이에 따라 수득된 화학식(IV)의 3-[2-(3,4-다이메톡시-벤조일)-4,5-다이메톡시-페닐]-펜탄-2-온 케탈을 가수분해하여 용이하게 제조될 수 있다.
본 발명의 방법의 변형 a)에 따르면 화학식(II)의 화합물중에서 브롬 원자는 알킬리 또는 마그네슘 원자로 치환된 후에 이에 따라 수득된 알칼리 또는 마그네슘 화합물을 화학식(IIIa)의 3,4-다이메톡시-벤조산-N,N-다이알킬-아미드와 반응시키고 상기 화합물이 공지된 방법으로 3,4-다이메톡시-벤조산으로부터 제조될 수 있다.
화학식(II)의 화합물에서 브롬 원자는 그리그나드 반응(Grignard-reaction)에 의해 마그네슘 원자로 또는 알칼리(예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬)원자로 치환된다. 바람직하게는 브롬→리튬 교환 반응을 수행하여 진행할 수 있다. 이는 화학식(II)의 화합물을 알킬 리튬(바람직하게는 n-부틸 리튬 또는 n-헥실 리튬)과 반응시켜서 수행될 수 있다. 알킬 리튬 화합물이 바람직하게는 알칸, 바람직하게는 n-헥산으로 형성되는 용액 중에서 사용된다. 리튬에 의한 브롬 원자의 치환은 무수 테트라하이드로푸란 중에서, -78℃ 내지 -10℃, -바람직하게는 약 -10℃-의 온도에서 수행될 수 있다. 그 후, 형성된 알칼리 또는 마그네슘 화합물 -유리하게는 리튬 화합물-은 대략 등몰량(바람직하게는 1.0-1.2의 몰량)의 화학식(Ⅲa)의 아미드과 반응한다. 바람직하게는 리튬 화합물을 상기 리튬 화합물의 제조 중에 수득된 반응 혼합물 중에서 분리하지 않고, 화학식(Ⅲa)의 화합물과 반응시킴으로서 진행시킬 수 있다. 상기 반응은 0℃ 미만, 바람직하게는 약 -20℃에서의 온도에서 수행될 수 있다. 이와 같이 형성된 화학식(IV)의 화합물은 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.
본 발명의 방법의 변형 b)에 따르면, 화학식(II)의 화합물 중의 브롬 원자는 알칼리 또는 마그네슘 원자에 의해 치환되고, 이에 따라 수득된 알칼리 또는 마그네슘 화합물이 화학식(Ⅲb)의 알킬 3,4-다이메톡시-벤조에이트와 반응하여 화학식(IV)의 화합물이 수득된다.
반응의 변형 a) 또는 b)에서 수득된 화학식(IV)의 화합물은 재결정에 의해 임의로 분리되고 정제된다. 화학식(IV)의 분리된 케탈은 공지된 방법 그 자체로 무기산을 사용하여 화학식(I)의 상응하는 케톤으로 가수분해 된다.
화학식(IV)의 케탈의 가수분해는 바람직하게는 무기산, 특히 묽은 황산 또는 묽은 염산, 가장 유리하게는 묽은 황산을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 반응은 2개 상 반응 혼합물, 바람직하게는 20-40℃에서 수행될 수 있다. 상기 2개 상 시스템 중 하나의 상은 물 비혼화성 유기용매 (바람직하게는 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 또는 지방족 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 다이클로로 메탄)으로 구성되고, 다른 상은 산성 수용액으로 구성된다. 상기 반응은 화학식(IV)의 화합물에 대해 2 내지 5 배의 양으로 사용된 키에셀겔(kieselgel)을 첨가하여 촉진될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 또한 직접적으로, 즉, 화학식(Ⅳ)의 중간체를 분리하지 않고 제조될 수 있다. 동일계에서 형성된 화학식(IV)의 화합물을 산으로 처리함으로써 진행될 수 있다. 이 경우, 단지 화학식(I)의 케톤만이 분리되고 정제된다.
이에 따라 수득된 화학식(I)의 화합물은 정제될 수 있고, 요망되는 경우, 적합한 용매로 재결정화될 수 있다. 바람직하게는 재결정화 용매로서 C1-4 선형 또는 분지형 사슬 지방족 알콜이 사용될 수 있다. 이에 따라 수득된 화학식(I)의 화합물은 98% 초과의 순도를 가지고 약제학적으로 활성있는 토피소팜 최종 생성물의 제조에 매우 적합하다.
본 발명의 방법의 장점은 고수율을 가진 토피소팜의 제조에서 유용하고 환경 친화적 화합물을 사용하는 중간체 화학식(I)의 3-[2-(3,4-다이메톡시-벤조일)-4,5-다이메톡시-페닐]-펜탄-2-온을 제조가능하게 하는 것이다.
본 발명의 추가 세부사항은 실시예로 보호 범위를 제한하지 않으면서, 하기 실시예에서 발견될 것이다.
실시예 1
3-[2-(3,4-다이메톡시-벤조일)-4,5-다이메톡시-페닐]-펜탄-2-온-에틸렌 케탈(IV)
3-(2-브로모-4,5-다이메톡시-페닐)-펜탄-2-온-에틸렌 케탈(II) 17.26g(0.05몰)을 무수 테트라하이드로푸란 173ml중에 용해시키고, 상기 용액을 드라이 아이스로 외부 냉각하에서 -78℃로 냉각하였다. 핵산 24ml중에 부틸 리튬(0.06몰) 2.5 몰용액을 45분이내로 교반하에서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에 혼합물을 -78℃에서 2시간의 추가 기간동안 교반시키고 3,4-다이메톡시-벤조산-N,N-다이메틸-아미드(IIIa) 10.46g(0.05몰)을 첨가하였다. 20분의 후반응 이후에 온도를 천천히 상온으로 상승시켰다. 2시간의 반응 기간 후에 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 미정제 생성물을 재결정으로 정제하였다. 표제 화합물 9.0g을 수득하였다. 수율 42%. 융해점:165-166℃
실시예 2
3-[2-(3,4-다이메톡시-벤조일)-4,5-다이메톡시-페닐]-펜탄-2-온-에틸렌 케탈(IV)
반응을 -20℃에서 수행하는 것을 제외하고 실시예 1에서 설명된 바와 같이 진행시켰다. 이와 같이, 표제 화합물의 6.9g을 수득하였다. 수율 32%. 융해점:164-166℃.
실시예 3
3-[2-(3,4-다이메톡시-벤조일)-4,5-다이메톡시-페닐]-펜탄-2-온-에틸렌 케탈(IV)
부틸 리듐의 2.5 몰 헥산 용액을 헥실 리튬의 2.5 몰 헥산 용액으로 대체하고 상기 반응을 -78℃에서 수행하는 것을 제외하고는 실시예 1에서 설명된 바와 같 이 진행하였다. 이와 같이 표제 화합물 8.6g을 수득하였다. 수율 40%.
실시예 4
3-[2-(3,4-다이메톡시-벤조일)-4,5-다이메톡시-페닐]-펜탄-2-온-에틸렌 케탈(IV)
부틸 리듐의 2.5 몰 헥산 용액을 헥실 리튬의 2.5 몰 헥산 용액으로 대체하고 상기 반응을 -20℃에서 수행하는 것을 제외하고는 실시예 1에서 설명된 바와 같이 진행하였다. 이와 같이 표제 화합물 6.2g을 수득하였다. 수율 29%.
실시예 5
3-[2-(3,4-다이메톡시-벤조일)-4,5-다이메톡시-페닐]-펜탄-2-온-에틸렌 케탈(IV)
3,4-다이메톡시-벤조산-N,N-다이메틸 아미드(IIIa) 대신에 메틸-3,4-다이메톡시-벤조에이트 9.8g(0.05몰)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1에서 설명된 바와 같이 진행하였다. 이와 같이 표제 화합물의 6.9g을 수득하였다. 수율 32%. 융해점: 164-166℃.
실시예 6
3-[2-(3,4-다이메톡시-벤조일)-4,5-다이메톡시-페닐]-펜탄-2-온(I)
키에셀겔 25.0g의 혼합물에, 다이클로로 메탄 100ml 및 3-[2-(3,4-다이메톡시-벤조일)-4,5-다이메톡시-페닐]-펜탄-2-온-에틸렌 케탈의 15% 중량/부피 황산 용액 6.46g(0.015mole)의 2.5ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시킨 후에 키에셀겔을 여과하고 다이클로로 메탄으로 세척하였다. 다이클로로 메탄 용액을 황산마그네슘으로 건조하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 재결정시켰다. 이와 같인 표제 화합물 5.4g을 수득하였다. 수율 93%. 융해점: 158-159℃
실시예 7
3-[2-(3,4-다이메톡시-벤조일)-4,5-다이메톡시-페닐]-펜탄-2-온(I)
화학식(IV)의 화합물을 정제하지 않고, 산성 가수분해에 대하여는 실시예 1 내지 실시예 5 중 어느 하나에 따른 방법에 의하여 수득된 미정제 생성물을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 6에서 설명된 바와 같이 진행하였다. 화학식(I)의 화합물이 재결정에 의하여 정제된 유일한 화합물이다. 이와 같이, 표제 화합물 6.2 내지 9.6g을 수득하였다. 수율 32-50%(화학식(II)의 화합물과 관련됨).
출발물질의 제조
실시예 8
3-(2-브로모-4,5-다이메톡시-페닐)-펜탄-2-온-에틸렌 케탈(II)
3-(2-브로모-4,5-다이메톡시-페닐)-펜탄-2-온 34.3g(0.11몰)을 톨루엔 250ml중에 용해시켰다. 상기 용액에 에틸렌 글리콜 11.2ml(0.20 몰) 및 p-톨루엔-설폰산 1.5g을 첨가하였다. 장치에 수 분리기를 장착하고, 이론적 양의 물이 분리될 때까지 반응 혼합물을 비등시까지 가열하에서 교반하였다. 물을 제거하고 톨루엔 용액을 탄산 나트륨 용액으로 산이 없도록 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 이와 같이 미정제 생성물 38g을 149 내지 152℃/12Pa에서 증류하여 수득하였다. 이와 같이 크로마토그래프에서 균일한 표제 생성물 36.2g을 수득하였다. 수율 92%. 융해점:44-45℃
원소 분석:
계산치: C 52.19%, H 6.13%, Br 23.14%
실측치: C 52.36%, H 6.12%, Br 23.23%
Claims (18)
- 하기 화학식(I)의 3-[2-(3,4-다이메톡시-벤조일)-4,5-다이메톡시-페닐]-펜탄-2-온을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식(II)의 화합물로부터 출발하여,a) 하기 화학식(II)의 화합물중의 브롬 원자를 알칼리 또는 마그네슘 원자로 치환하고; 이에 따라 수득된 알칼리 또는 마그네슘 화합물을 1.0 내지 1.2 몰당량의 하기 화학식(IIIa)의 산 아미드와 반응시키고, 이에 따라 수득된 하기 화학식(IV)의 화합물을 가수분해시키거나;b) 하기 화학식(II)의 화합물중의 브롬 원자를 알칼리 또는 마그네슘 원자로 치환하고; 이에 따라 수득된 알칼리 또는 마그네슘 화합물을 1.0 내지 1.2 몰당량의 하기 화학식(IIIb)의 에스테르와 반응시키고, 이에 따라 수득된 하기 화학식(IV)의 화합물을 가수분해시키는 것을 포함하는 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
상기 식에서,R1 및 R2 각각이 C1-4-알킬이거나 함께 C2-6-알킬렌을 형성하고,R3, R4 및 R5는 C1-4-알킬이다. - 제 1항에 있어서, R1 및 R2 각각이 메틸 또는 에틸이거나, R1 및 R2이 함께 에틸렌을 형성하는 화학식(II)의 화합물을 출발 물질로서 사용하는 것을 포함하는 방법.
- 제 1항에 있어서, R3 및 R4가 메틸인 화학식(IIIa)의 화합물을 사용하는 것을 포함하는 방법.
- 제 1항에 있어서, R5가 메틸인 화학식(IIIb)의 화합물을 사용하는 것을 포함하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 화학식(II)의 화합물 중의 브롬 원자를 리튬 원자로 치환하는 것을 포함하는 방법.
- 제 5항에 있어서, 알킬 리튬 화합물을 사용하여 반응을 수행하는 것을 포함하는 방법.
- 제 5항에 있어서, -78℃ 내지 -10℃의 온도에서 반응을 수행하는 것을 포함하는 방법.
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 알칼리 또는 마그네슘 화합물을 분리하지 않고 화학식(IIIa)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
- 제 9항에 있어서, 0℃ 미만의 온도에서 반응을 수행하는 것을 포함하는 방법.
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 알칼리 또는 마그네슘 화합물을 분리하지 않고 화학식(IIIb)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
- 제 12항에 있어서, 0℃ 미만의 온도에서 반응을 수행하는 것을 포함하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 화학식(IV)의 화합물을 무기산으로 가수분해시키는 것을 포함하는 방법.
- 제 14항에 있어서, 염산 또는 황산을 사용하는 것을 포함하는 방법.
- 제 1항, 제 14항 또는 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 가수분해를 20℃ 내지 40℃에서 수행하는 것을 포함하는 방법.
- 제 16항에 있어서, 반응 혼합물의 형성 동안 수득된 반응 혼합물의 동일계에서 화학식 (IV)의 화합물을 가수분해하는 것을 포함하는 방법.
- 제 6항에 있어서, 상기 알킬 리튬 화합물이 n-부틸-리튬 또는 n-헥실-리튬인방법.
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