BG109230A - Метод за получаване на 3-[2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-диметокси-фенил]-пентан-2-он - Google Patents
Метод за получаване на 3-[2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-диметокси-фенил]-пентан-2-он Download PDFInfo
- Publication number
- BG109230A BG109230A BG109230A BG10923005A BG109230A BG 109230 A BG109230 A BG 109230A BG 109230 A BG109230 A BG 109230A BG 10923005 A BG10923005 A BG 10923005A BG 109230 A BG109230 A BG 109230A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- dimethoxy
- alkali
- involves
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- ZWUMDFWFKWDFBI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]pentan-2-one Chemical compound CCC(C(C)=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1C(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 ZWUMDFWFKWDFBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- -1 3,4-dimethoxy-benzoyl Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 4
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BLWGLUGFLOPVHX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)pentan-2-one Chemical compound CCC(C(C)=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1Br BLWGLUGFLOPVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N Tofisopam Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- RUEQJZPDBYLHPF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)pentan-2-one;ethene Chemical group C=C.CCC(C(C)=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1Br RUEQJZPDBYLHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- BIGQPYZPEWAPBG-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-dimethoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 BIGQPYZPEWAPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOJNQJRJHNNHHG-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)pentan-2-one Chemical compound CCC(C(C)=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SOJNQJRJHNNHHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006416 CBr Chemical group BrC* 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N Veratric acid Natural products COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYOIPUDHYRWSFO-UHFFFAOYSA-N [Br].[Li] Chemical group [Br].[Li] KYOIPUDHYRWSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- JBJSGZSKYIDCQR-UHFFFAOYSA-N ethene;pentan-2-one Chemical group C=C.CCCC(C)=O JBJSGZSKYIDCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960002501 tofisopam Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/455—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation with carboxylic acids or their derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/29—Saturated compounds containing keto groups bound to rings
- C07C49/35—Saturated compounds containing keto groups bound to rings containing ether groups, groups, groups, or groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до метод за получаване на3-[2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-диметокси-фенил]-пентан-2-он с формула започващ от съединение с обща формула в която всеки R1 и R2 означава С1-4-алкил или заедно образуват С2-6-алкилен.
Description
МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА 3-(2-(3,4-ДИМЕТОКСИ-БЕНЗОИЛ)-
4,5-ДИМЕТОкСИ-фЕНИЛ]-ПЕНТАН-2-ОН
Област на изобретението
Изобретението се отнася до нов метод за получаването на 3-(2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-димегпокси-фенил]-пентан-2-он с формула с
©
Предшестващо състояние на техниката на изобретението
3-(2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-диметокси-фенил]-пенгпан-2он с формула I е междинно съединение полезно при получаването на анксиолитичния активен компонент 1-(3,4-диметокси-фенил)-4метил-5-етил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодиазспин който има международното несобствено (тривиално) наименование (INN) тофизопам.
В съответствие с HU 158,091 съединението с формула
I се получава от диизохомоевгенол чрез окисляване с хромов(У1) оксид; получават се само ниски добиви.
В съответствие с HU 194,529 1-(3,4-диметокси-фенил)-3-
метил-4-етил-6,7-диметокси-изохроман се окислява с хромов(У1) оксид в съответната бензопирилова сол, която след това се превръща в съединението от заглавието с формула I чрез алкалноводно разграждане.
И двете известни процедури имат общ недостатък, който се изразява в това, че при окислителната реакция се образуват високо токсични хромови соли вредни за околната среда. Съхраняването, неутрализацията и рециркулацията на споменатите хромови соли представляват сериозен проблем за защитата на околната среда.
HU 187,161 се стреми към отстраняване на горните недостатъци на известните процедури. В съответствие с HU 187,161 съединението с обща формула I се получава с помоща на свободен от хром метод чрез взаимодействие на 3-(3,4-диметоксифенил)-пентан-2-он с 3,4-диметокси-бензоил хлорид в присъствието на алуминиев(Ш) хлорид и разлагане на бензопириловата сол образувана в алкална среда.
Недостатък на горния метод е, че 3,4-диметоксибензоил хлорида използван като изходен материал е много податлив на разлагане и продуктът Friedel-Crafts образуван при реакцията е силно замърсен, труден за обработване и затова пречистването се сблъсква със сериозни проблеми.
Целта на настоящото изобретение е да се осигури свободен от хром метод за получаването на 3-(2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5-диметокси-фенил]-пентан-2-он с формула I, който да отстрани горните недостатъци на известните методи, да е благоприятен за околната среда и да дава по-добри добиви и повисока чистота на желаното съединение с формула I спрямо известните методи.
Горната цел е постигната чрез метода от настоящото изобретение.
Същност на изобретението
В съответствие с настоящото изобретение е осигурен метод за получаването на 3-(2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-диметоксифенил]-пентан-2-он с формула
започващ от съединение с обща формула
(В която Всеки R1 и R2 означава См-алкил или заедно образуват Со.б-алкилен), който Включва
а) заместване на бромния атом В съединение с обща формула II с алкален или магнезиев атом; Взаимодействие на така полученото алкално или магнезиево съединение с приблизително раВномоларно количество киселинен амид с обща формула
!1!а (В която R3 ιϊ R4 са Cb4-алкил) и хидролиза на така полученото съединение с обща формула
IV (В която Всеки R1 и R2 са означени както по-горе); или
Ь) заместбане на бромния атом В съединение с обща формула II с алкален или магнезиеВ атом; Взаимодействие на така полученото алкално или магнезиево съединение с приблизително раВномоларно количество естер с обща формула
(в която R5 е См-алкил) и хидролиза па така полученото съединение с обща формула IV.
Подробно описание на изобретението
Термините използвани в настоящото патентно описание би трябвало да се тълкуват както следва:
Терминът “См-алкил” се отнася до алкилови групи с права или разклонена верига съдържащи 1-4 въглеродни атоми (например, метил, етил, п-пропил, изопропил, п-бутил и др.).
Терминът “С^-алкилен” се отнася до алкиленови групи с права или разклонена верига съдържащи 2-6 въглеродни атоми (например, етилен, триметилен и др.).
Синтезата и характеристиката на 3-(2-бромо-4,5диметокси-фенил)-пентан-2-он кетали с обща формула II е разкрита в съвместните нерешени унгарски патентни заявки Ser. Nos. 01/05326 и 01/05327 подадени на 13 декември 2001 г.
В съответствие с обикновенно използван метод диарилови кетони се получават от арилови метални съединения чрез взаимодействие на споменатото арилово метално съединение с ароматен нитрил и хидролизиране на образувания имин. Обаче, споменатият обикновен метод не е приложим за получаването на 3-[2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-диметокси-фенил]-пентан-2-он понеже според базата на нивото на техниката на мястото на 3-[2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-диметокси-фенил]-пентан-2-он с формула I, по-скоро може да се очаква образуването на изохинолшноВо производно . [Khim. Geterosikl. Soedin, (1988), (1), 134-5].
При Взаимодействието на арилоВи метални съединения
с обикновенно използваните амиди на Weinreb (N-MemuA-N-метоксиамид) може да се очаква образуването на съединение с обща формула IV. Обаче, използването на споменатите реагенти праВи синтезата много скъпа и неикономична [Bioorganic and Medicinal
Chemistry Letters (1993), 1991-2].
Синтезата на съединенията с обща формула IV чрез
Взаимодействие на арилоВи метални съединения с киселинни хлориди е неосъществимо понеже киселинните хлориди са податливи на лесно разлагане и са обикновенно завърсени с неорганични киселини, което значително намалява добива и увеличава скоростта на страничните реакции.
Изненадващо беше открито, че съединенията с обща
формула IV могат да бъдат лесно получени с помоща на амиди с обща формула Ша и естери с обща формула П1Ь, чрез което общо взето има несъществуващо досега използване на споменатите съединения с общите формули Ша и ШЬ в металната органична химия за образуването на кетоновата група.
Настоящото изобретение се базира на признанието, че желаният 3-(2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-диметокси-фенил]пентан-2-он с формула I може лесно да бъде получен чрез Взаимодействие на алкално или магнезиево съединение, образувано от 3-(2-бромо-4,5-диметокси-фенил)-пентан-2-он кетал с обща формула II, със съединение с обща формула Ша или П1Ь и след това подлагане на така получения 3-(2-(3,4-диметокси-бензоил)-
4,5-диметокси-фенил]-пентан-2-он кетал с обща формула IV на хидролиза.
В съответствие с вариант а) в метода от настоящото изобретение бромният атом в съединението с обща формула II се замества с алкален или магнезиев атом, при което така полученото алкално или магнезиево съединение взаимодействуВа с 3,4-диметокси-бензоена киселина-М,Т4-диалкиламид с обща формула Ша; споменатото съединение може да бъде получено от 3,4-диметокси-бензоена киселина по известен начин.
Бромният атом в съединението с обща формула И се замества с алкален (например, натриев, калиев или литиев) атом или с магнезиев атом с помоща на Grignard-ова реакция. Може да се процедира за предпочитане чрез извършВане на обменна реакция бром-»литий. Това може да бъде осъществено чрез взаимодействие на съединението с обща формула II с алкил литий (за предпочитане п-бутил литий или п-хексил литий). Алкил литиевото съединение, за предпочитане, се използва В разтвор образуван с алкан, за предпочитане п-хексан. Заместването на бромния атом с литиев може да бъде извършено при температура между -78 °C и -10 °C, за предпочитане при около -10 °C, в безводен тетрахидрофуран. Образуваното алкално или магнезиево съединение - изгодно е литиевото съединение - след това реагира с приблизително равномоларно количество (за предпочитане 1.0 -1.2 моларно количество) амид с обща формула Ша. Може да се процедира, за предпочитане, чрез Взаимодействие на литиевото съединение със съединението с общата формула Ша без изолиране в реакционната смес получена по време на получаването на споменатото литиево съединение. Реакцията може да бъде извършена при температура под 0°С, за предпочитане при около -20 °C. Така полученото съединение с обща формула IV може да бъде изолирано от реакционната смес.
В съответствие с вариант Ь) в метода от настоящото изобретение бромният атом в съединението с обща формула II се замества с алкален или магнезиев атом, при което © така полученото алкално или магнезиево съединение взаимодействува с алкил-3,4-диметокси-бензоат с обща формула ШЬ за да се получи съединение с обща формула IV.
Съединението с обща формула IV, получено по реакцията на вариант а) или Ь) може по избор да се изолира и пречисти чрез рекристализация. Изолираният кетал с общата формула IV се хидролизира в съответния кетон с формула I с неорганична киселина по начин известен per se.
Хидролиза на кетала с обща формула IV може да бъде, за предпочитане, извършена чрез използване на минерална киселина, специално, разредена сярна киселина или разредена солна киселина, много изгодна е разредена сярна киселина. Реакцията може да бъде осъществена в двуфазна реакционна смес, за предпочитане при 2040 °C. Едната фаза на споменатата дву-фазна система съдържа водо несмесваем органичен разтворител (за предпочитане ароматен въглеводород, например, бензен, толуен или ксилен; или алифатен халогениран въглеводород, например дихлоро метан), а другата фаза включва воден разтвор на киселина. Реакцията може да бъде подпомогната чрез добавяне на кизелгел, използван 6 2-5 кратно количество отнесено спрямо съединението с обща формула IV.
Съединението с формула I може съидо да бъде получено директно, т.е. без изолиране на междинното съединение с общата формула IV. Може да се процедира като се обработва in situ образуваното съединение с обща формула IV с киселина. В този случай това е само кетонът с формула I, който се изолира и пречиства.
Така полученото съединение с обща формула I може да бъде пречистено, ако е желателно, чрез рекристализация от подходящ разтворител. Като разтворител за рекристализация, за предпочитане, могат да бъдат използвани Сь4 алифатни алкохоли с права или разклонена верига. Така полученото съединение с формула I има чистота над 98 % и е превъзходно подходящо за получаването на фармацевтично активния краен продукт тофизопам.
Предимството на метода от настоящото изобретение е, че се дава възможност за получаването на 3-[2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5-диметокси-фенил]-пентан-2-он с формула I полезен при производството на тофизопам с високи добиви и чрез използване на съединения благоприятни за околната среда.
По-нататък подробности за настоящото изобретение се намират в следващите примери без ограничаване на обхвата на защита до споменатите примери.
Пример 1
3-(2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-диметокси-фенил]-пентан-2-он-етилен кетал (IV)
17.26 g (0.05 mole) 3-(2-бромо-4,5-диметокси-фенил)-пентан2-он-етилен кетал (II) се разтварят в 173 ml безводен тетрахидрофуран, при което разтворът се охлажда да -78 °C при външно охлаждане със сух лед. 2.5 моларен разтвор на бутил литий (0.06 mole) в 24 ml хексан се добавя при разбъркване в продължение на 45 минути. След като добавянето е завършило сместа се разбърква през следващия период от 2 часа при -78 °C, при което се добавят 10.46 g (0.05 mole) 3,4-диметокси-бензоена киселина-Ь1,Ь1-диметил-амид (Ша). След последващата реакция в продължение на 20 минути температурата бавно се повишава до стайна температура. След реакционен период от 2 часа сместа се смесва с наситен разтвор на амониев хлорид и се екстрахира с етил ацетат. Етил ацетатната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и филтратът се изпарява. Суровият продукт се пречиства чрез рекристализация. Така се получават 9.0 g съединение от заглавието.
Добив 42 % . Т.т.: 165-166 °C .
IR (КВг) : 1638 cm'1.
HNMR (DMSO-d6, TMS , 1400): 7.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H),
7.20 (dd, J = 1.9 , 8.4 Hz, 1H), 7.08 (s, Ш), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H),
6.75 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.80-3.50 (m, 4H), 3.02 (dd, J = 3.7 , 11.2 Hz, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.56 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.
CNMR (DMSO-d6, TMS , 1400) : 197.1, 154.6 , 151.1, 149.9 , 147.4 , 134.8, 134.2, 132.1, 127.2, 113.1, 112.9, 112.7, 112.4, 112.0 , 66.3, 65.5 , 57.3, 57.0, 56.9 , 50.8, 24.6, 24.0, 13.8 ppm.
Пример 2
3-(2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-диметокси-фенил]-пентан-2-он-етилен кетал (IV)
Работи се както е описано в пример 1 с изключение на това, че реакцията се изВършВа при -20 °C. Така се получават 6.9 g съединение от заглавието.
Добив 32 % . Т.т.: 164-166 °C .
©
Пример 3
3-(2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-диметокси-фенил]-пентан-2-он-етилен кетал (IV)
Работи се както е описано в пример 1 с изключение на това, че 2.5 моларния хексанов разтВор на бутил литий е заместен с 2.5 моларен хексанов разтвор на хексил литий;
реакцията се извършва при -78 °C. Така се получават 8.6 g съединение от заглавието.
Добив 40 %.
Пример 4
3-(2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-диметокси-фенил]-пентан-2-он-етилен кетал (IV)
Работи се както е описано в пример 1 с изключение на това, че 2.5 моларния хексанов разтвор на бутил литий е заместен с 2.5 моларен хексанов разтвор на хексил литий и реакцията се извършва при -20 °C. Така се получават 6.2 g съединение от заглавието.
Добив 29 %.
Пример 5 с
3-(2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-диметокси-фенил]-пентан-2-он-етилен кетал (IV)
Работи се както е описано в пример 1 с изключение на това, че на мястото на 3,4-диметокси-бензоена киселина-Ν,Νдиметил-амид (Ша) се използват 9.8 g (0.05 mole) метил-3,4диметокси-бензоат. Така се получават 6.9 g съединение от заглавието.
ДобиВ 32 % . T.m.: 164-166 °C.
Пример 6
3-(2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-диметокси-фенил]-пентан-2-он (I)
Към смес от 25.0 g кизелгел, 100 ml дихлоро метан и 2.5 ml 15 % тегловни/обемни разтвор на сярна киселина се добавят 6.46 g (0.015 mole) 3-(2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-диметокси-фенил]пентан-2-он-етилен кетал. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа, при което кизелгелът се отфилтрува и промива с дихлоро метан. Дихлоро метановият разтВор се суши над магнезиев сулфат и се изпарява. Суровият продукт рекристализира. Така се получават 5.4 g съединение от заглавието.
Добив 93 % . Т.т.: 158-159 °C.
Пример 7
3-(2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-диметокси-фенил]-пентан-2-он (I)
Работи се както е описано в пример 6 с изключение на това, че съединението с общата формула IV не се пречиства, но за киселинната хидролиза се използва суровия продукт получен по метода съответстващ на всеки от примерите 1 - 5. Единствено което се пречиства чрез рекристализация е съединението с обща формула I. Така се получават 6.2-9.6 g съединение от заглавието. Добив 32 - 50 % (отнесен спрямо съединението с обща формула II).
Получаване на изходните вещества
Пример 8
3-(2-бромо-4,5-диметокси-фенил)-пентан-2-он-етилен кетал (II)
34.3 g (0.11 mole) 3-(2-бромо-4,5-диметокси-фенил)-пентан2-он се разтварят в 250 ml толуен. Към разтвора се добавят 11.2 ml (0.20 mole) етилен гликол и 1.5 g р-толуен-сулфонова киселина. Апаратурата е оборудвана с воден сепаратор и реакционната смес се разбърква при загряване до кипене за да се отдели теоритичното количество вода. Водата се отстранява, толуеновият разтвор се промива от свободна киселина с разтвор на натриев карбонат, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява под вакуум. Така се получават 38 g суров продукт, който се дестилира при 149 - 152 °C /12 Ра. Така се получават 36.2 g хроматографски еднороден продукт.
Добив 92 % . Т.т.: 44-45 °C.
IR (филм) : 2962 (СН3О), 591 (С-Br) ст1.
HNMR (DMSO-d6, TMS, 1400): 7.09 (s, 1Н), 7.01 (s, 1H),
3.94-3.77 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H),
3.27 (dd, J = 3.4, 11.5 Hz, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.63 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.
CNMR (DMSO-d6, TMS, i400) : 148.3, 148.1, 132.1, 116.2, 115.1,
111.9, 110.8 , 65.2 , 64.4 , 55.8 , 55.7 , 53.3 , 23.3 , 22.8, 11.9 ppm.
Елементарен анализ :
изчислено: C 52.19 %, Η 6.13 %, Br 23.14 % намерено: C 52.36 %, Η 6.12 % , Br 23.23 % .
Claims (17)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Метод за получаването на 3-(2-(3,4-димепюкси-бензоил)-4,5-димегпокси-фенил]-пентан-2-он с формула започващ от съединение с обща формула (в която всеки R1 и R2 означава С^д-алкил или заедно образуват С2.6-алкилен), който включваа) заместване на бромния атом в съединение с обща формула II с алкален или магнезиев атом; взаимодействие на така полученото алкално или магнезиево съединение с приблизително равномоларно количество киселинен амид с обща формулаIHa (в която R3 u R4 са См-алкил) u хидролиза на така полученото съединение с обща формулаIV (в която всеки R1 и R2 са означени както по-горе);© илиЬ) заместване на бромния атом в съединение с обща формула II с алкален или магнезиев атом; взаимодействие на така полученото алкално или магнезиево съединение с приблизително раВномоларно количество естер с обща формула (β която R5 е С1Л-алкил) и хидролиза на така полученото съединение с обща формула IV.
- 2. Метод, съгласно претенция 1, който Включва използВане като изходно Вещество на съединение с обща формула II, В която Всеки R1 и R2 означаВа метил или етил, или R1 и R2 заедно образуват етилен.
- 3. Метод, съгласно претенция 1 или 2, който ВключВа използВане на съединение с обща формула И1а, В която R3 и R4 означават метил.
- 4. Метод, съгласно претенция 1 или 2, който ВключВа използВане на съединение с обща формула ШЬ, В която R5 е метил.
- 5. Метод, съгласно която и да е от претенции 1 - 4, който ВключВа заместване на бромния атом В съединение с обща формула II с литиеВ атом.
- 6. Метод, съгласно претенция 5, който включва извършване на реакцията чрез използване на алкил литиево съединение, за предпочитане, п-бутил-литий или п-хексил-литий.
- 7. Метод, съгласно претенция 5 или 6, който включва извършване на реакцията при температура между -78 °C и -10 °C.
- 8. Метод, съгласно претенция 1, който включва използване на съединение с обща формула Ша, в количество 1.0 -1.2 молни еквиваленти.
- 9. Метод, съгласно която и да е от претенции 1 и5 - 8, който включва взаимодействие на алкалното или магнезиево съединение без изолиране със съединението с общата формула Ша.
- 10. Метод, съгласно претенция 9 , който включва извършване на реакцията при температура под 0 °C.
- 11. Метод, съгласно претенция 1, който включва използване на съединение с обща формула ШЬ, в количество 1.0 -1.2 молни еквиваленти.
- 12. Метод, съгласно претенция 1 или 11, който включва взаимодействие на алкалното или магнезиево съединение без изолиране със съединението с общата формула ШЬ.
- 13. Метод, съгласно претенция 12 , който включва извършване на реакцията при температура под 0 °C.
- 14. Метод, съгласно която и да е от претенции 1 -13 , който включва хидролизиране на съединението с обща формула IV с неорганична киселина.
- 15. Метод, съгласно претенция 14 , който включва използване на солна киселина или сярна киселина.
- 16. Метод, съгласно която и да е от претенции 1,14 и 15, кошпо включва извършване на хидролизата при 20 - 40 °C.
- 17. Метод, съгласно която и да е от претенции 1 -16, който включва хидролизиране на съединението с общата формула IV in situ в реакционна смес получена по време на неговото получаване.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0204342A HU227044B1 (en) | 2002-12-16 | 2002-12-16 | Process for producing 3-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]-pentan-2-one |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG109230A true BG109230A (bg) | 2006-04-28 |
Family
ID=89981000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG109230A BG109230A (bg) | 2002-12-16 | 2005-07-14 | Метод за получаване на 3-[2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-диметокси-фенил]-пентан-2-он |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1575890A1 (bg) |
| JP (1) | JP4437093B2 (bg) |
| KR (1) | KR100936306B1 (bg) |
| AU (2) | AU2002361068A1 (bg) |
| BG (1) | BG109230A (bg) |
| CZ (1) | CZ2005388A3 (bg) |
| EA (1) | EA007788B1 (bg) |
| HU (1) | HU227044B1 (bg) |
| PL (1) | PL376530A1 (bg) |
| SK (1) | SK702005A3 (bg) |
| UA (1) | UA78634C2 (bg) |
| WO (2) | WO2004054951A1 (bg) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100714181B1 (ko) * | 2005-07-04 | 2007-05-04 | 주식회사 자동기 | 제설재 살포기용 연료공급장치 |
| CN104098482B (zh) * | 2013-04-12 | 2016-04-20 | 江苏英力科技发展有限公司 | 一种3,4-二甲氧基-n,n-二甲基苯甲酰胺的制备方法 |
| CN104262128B (zh) * | 2014-09-04 | 2016-04-13 | 山东金城医药化工股份有限公司 | 托非索泮中间体的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU194529B (en) * | 1984-07-20 | 1988-02-29 | Gyogyszerkutato Intezet | New process for producing 2-aroyl-phenylacetone-derivatives |
| SK2792004A3 (en) * | 2001-12-13 | 2004-11-03 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for the preparation of tofisopam and new intermediates |
-
2002
- 2002-12-16 HU HU0204342A patent/HU227044B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-12-31 WO PCT/HU2002/000178 patent/WO2004054951A1/en active Application Filing
- 2002-12-31 JP JP2004559931A patent/JP4437093B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-31 UA UAA200507059A patent/UA78634C2/uk unknown
- 2002-12-31 PL PL376530A patent/PL376530A1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-12-31 EA EA200500966A patent/EA007788B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-31 EP EP02791921A patent/EP1575890A1/en not_active Withdrawn
- 2002-12-31 AU AU2002361068A patent/AU2002361068A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-31 KR KR1020057011012A patent/KR100936306B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-12-31 CZ CZ2005388A patent/CZ2005388A3/cs unknown
- 2002-12-31 SK SK70-2005A patent/SK702005A3/sk unknown
-
2003
- 2003-12-16 WO PCT/HU2003/000104 patent/WO2004054952A1/en not_active Application Discontinuation
- 2003-12-16 AU AU2003292449A patent/AU2003292449A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-07-14 BG BG109230A patent/BG109230A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200500966A1 (ru) | 2005-12-29 |
| WO2004054952A1 (en) | 2004-07-01 |
| HUP0204342A2 (hu) | 2004-07-28 |
| AU2003292449A1 (en) | 2004-07-09 |
| AU2002361068A1 (en) | 2004-07-09 |
| CZ2005388A3 (cs) | 2005-09-14 |
| EP1575890A1 (en) | 2005-09-21 |
| UA78634C2 (en) | 2007-04-10 |
| HU0204342D0 (en) | 2003-02-28 |
| HU227044B1 (en) | 2010-05-28 |
| JP4437093B2 (ja) | 2010-03-24 |
| PL376530A1 (pl) | 2006-01-09 |
| SK702005A3 (sk) | 2005-09-08 |
| HUP0204342A3 (en) | 2004-11-29 |
| EA007788B1 (ru) | 2007-02-27 |
| KR20050085686A (ko) | 2005-08-29 |
| JP2006509814A (ja) | 2006-03-23 |
| WO2004054951A1 (en) | 2004-07-01 |
| KR100936306B1 (ko) | 2010-01-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK280940B6 (sk) | Spôsob syntézy (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2- -dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu a medziprodukty tohto spôsobu | |
| JPS5834474B2 (ja) | チアゾリジン誘導体の製造法 | |
| EP0605392B1 (en) | Process for producing methoxyminoacetamide compounds | |
| JP3850838B2 (ja) | トランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| HU187816B (en) | Process for producing cepheme-carboxylic acid derivatives | |
| EP2975021B1 (en) | Process for the preparation of iopamidol | |
| BG109230A (bg) | Метод за получаване на 3-[2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-диметокси-фенил]-пентан-2-он | |
| KR100540148B1 (ko) | 에틸（2）-（메톡시이미노）（2-＜［（〈（１ｅ）-1-［3-（트리플루오로메틸）페닐］-에틸리덴〉아미노）옥시］메틸＞페닐）아세테이트 또는 에틸（2）-（메톡시이미노）＜2-［（〈［（１ｅ）-（4-클로로페닐）（시클로프로필）-메틸렌］아미노〉옥시）메틸］페닐＞아세테이트 | |
| ES2381800T3 (es) | Procedimiento para la producción de 5-cloro-2,4-dihidroxipiridina | |
| US5696271A (en) | Process for the preparation of 3-isoxazolecarboxylic acid | |
| WO2009084827A2 (en) | Synthetic intermediates, process for preparing pyrrolylheptanoic acid derivatives therefrom | |
| US2948725A (en) | Flow sheet-process | |
| US5066825A (en) | Process for preparing a naphthalene derivative | |
| HU187822B (en) | Process for producing tetra-substituted cyclopropane derivatives | |
| US4316037A (en) | N-Benzyl and N-substituted benzyl tetrazole-5-carboxylic acids and the preparation thereof | |
| JP4371054B2 (ja) | キノリンカルバルデヒド類の製造方法 | |
| HU216093B (hu) | Eljárás 2,4,6-trimetil-fenil-ecetsav előállítására | |
| SU526285A3 (ru) | Способ получени производных 3-и/или 2-бутеновой кислоты | |
| JP3288847B2 (ja) | ７−アザフタリド誘導体の製造方法 | |
| US4432901A (en) | Beta-lactam compounds containing a C-acetal group and process for their preparation | |
| SU615850A3 (ru) | Способ получени замещенной бензоциклоалканкарбоновой кислоты или ее эфира, или амида | |
| FI66863C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av tiazolidin-4-onaettiksyraderivat | |
| JP2950680B2 (ja) | ３−アミノ−５−ｏ−クロロベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造方法 | |
| SK2792004A3 (en) | Process for the preparation of tofisopam and new intermediates | |
| CA2591603A1 (en) | Process for preparing pyrrole derivatives and intermediates |