BG109230A - Process for the preparation of 3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-phenyl]-pentan-2-one - Google Patents
Process for the preparation of 3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-phenyl]-pentan-2-one Download PDFInfo
- Publication number
- BG109230A BG109230A BG109230A BG10923005A BG109230A BG 109230 A BG109230 A BG 109230A BG 109230 A BG109230 A BG 109230A BG 10923005 A BG10923005 A BG 10923005A BG 109230 A BG109230 A BG 109230A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- dimethoxy
- alkali
- involves
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- ZWUMDFWFKWDFBI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]pentan-2-one Chemical compound CCC(C(C)=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1C(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 ZWUMDFWFKWDFBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- -1 3,4-dimethoxy-benzoyl Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 4
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BLWGLUGFLOPVHX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)pentan-2-one Chemical compound CCC(C(C)=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1Br BLWGLUGFLOPVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N Tofisopam Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- RUEQJZPDBYLHPF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)pentan-2-one;ethene Chemical group C=C.CCC(C(C)=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1Br RUEQJZPDBYLHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- BIGQPYZPEWAPBG-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-dimethoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 BIGQPYZPEWAPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOJNQJRJHNNHHG-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)pentan-2-one Chemical compound CCC(C(C)=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SOJNQJRJHNNHHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006416 CBr Chemical group BrC* 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N Veratric acid Natural products COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYOIPUDHYRWSFO-UHFFFAOYSA-N [Br].[Li] Chemical group [Br].[Li] KYOIPUDHYRWSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- JBJSGZSKYIDCQR-UHFFFAOYSA-N ethene;pentan-2-one Chemical group C=C.CCCC(C)=O JBJSGZSKYIDCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960002501 tofisopam Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/455—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation with carboxylic acids or their derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/29—Saturated compounds containing keto groups bound to rings
- C07C49/35—Saturated compounds containing keto groups bound to rings containing ether groups, groups, groups, or groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА 3-(2-(3,4-ДИМЕТОКСИ-БЕНЗОИЛ)-METHOD OF PREPARATION OF 3- (2- (3,4-DIMETOXY-BENZOIL) -
4,5-ДИМЕТОкСИ-фЕНИЛ]-ПЕНТАН-2-ОН4,5-DIMETOXY-PHENYL] -PENTAN-2-OH
Област на изобретениетоFIELD OF THE INVENTION
Изобретението се отнася до нов метод за получаването на 3-(2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-димегпокси-фенил]-пентан-2-он с формула сThe present invention relates to a novel process for the preparation of 3- (2- (3,4-dimethoxy-benzoyl) -4,5-dimethoxy-phenyl] -pentan-2-one of the formula c
©©
Предшестващо състояние на техниката на изобретениетоBACKGROUND OF THE INVENTION
3-(2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-диметокси-фенил]-пенгпан-2он с формула I е междинно съединение полезно при получаването на анксиолитичния активен компонент 1-(3,4-диметокси-фенил)-4метил-5-етил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодиазспин който има международното несобствено (тривиално) наименование (INN) тофизопам.3- (2- (3,4-dimethoxy-benzoyl) -4,5-dimethoxy-phenyl] -piperpan-2one of formula I is an intermediate useful in the preparation of the anxiolytic active component 1- (3,4-dimethoxy-phenyl) ) -4methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazine which has the international non-trivial (INN) name tofizopam.
В съответствие с HU 158,091 съединението с формулаIn accordance with HU 158,091 the compound of formula
I се получава от диизохомоевгенол чрез окисляване с хромов(У1) оксид; получават се само ниски добиви.I is prepared from diisohomoevhenol by oxidation with chromium (Y1) oxide; only low yields are obtained.
В съответствие с HU 194,529 1-(3,4-диметокси-фенил)-3-In accordance with HU 194,529 1- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3-
метил-4-етил-6,7-диметокси-изохроман се окислява с хромов(У1) оксид в съответната бензопирилова сол, която след това се превръща в съединението от заглавието с формула I чрез алкалноводно разграждане.methyl-4-ethyl-6,7-dimethoxy-isochroman is oxidized with chromium (Y1) oxide into the corresponding benzopyryl salt, which is then converted to the title compound of formula I by alkaline water decomposition.
И двете известни процедури имат общ недостатък, който се изразява в това, че при окислителната реакция се образуват високо токсични хромови соли вредни за околната среда. Съхраняването, неутрализацията и рециркулацията на споменатите хромови соли представляват сериозен проблем за защитата на околната среда.Both known procedures have a common disadvantage, which is that the oxidative reaction produces highly toxic chromium salts that are harmful to the environment. The storage, neutralization and recycling of said chromium salts are a major environmental concern.
HU 187,161 се стреми към отстраняване на горните недостатъци на известните процедури. В съответствие с HU 187,161 съединението с обща формула I се получава с помоща на свободен от хром метод чрез взаимодействие на 3-(3,4-диметоксифенил)-пентан-2-он с 3,4-диметокси-бензоил хлорид в присъствието на алуминиев(Ш) хлорид и разлагане на бензопириловата сол образувана в алкална среда.HU 187,161 seeks to remedy the above disadvantages of the known procedures. In accordance with HU 187,161, the compound of general formula I is prepared by a chromium-free process by reacting 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -pentan-2-one with 3,4-dimethoxy-benzoyl chloride in the presence of aluminum (III) chloride and decomposition of the benzopyryl salt formed in an alkaline medium.
Недостатък на горния метод е, че 3,4-диметоксибензоил хлорида използван като изходен материал е много податлив на разлагане и продуктът Friedel-Crafts образуван при реакцията е силно замърсен, труден за обработване и затова пречистването се сблъсква със сериозни проблеми.The disadvantage of the above method is that 3,4-dimethoxybenzoyl chloride used as starting material is highly susceptible to decomposition and the Friedel-Crafts product formed during the reaction is highly contaminated, difficult to process and therefore the purification faces serious problems.
Целта на настоящото изобретение е да се осигури свободен от хром метод за получаването на 3-(2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5-диметокси-фенил]-пентан-2-он с формула I, който да отстрани горните недостатъци на известните методи, да е благоприятен за околната среда и да дава по-добри добиви и повисока чистота на желаното съединение с формула I спрямо известните методи.It is an object of the present invention to provide a chromium-free process for the preparation of 3- (2- (3,4-dimethoxybenzoyl) -4,5-dimethoxy-phenyl] -pentan-2-one of formula I to remove the above the disadvantages of the known methods, be environmentally friendly and give better yields and higher purity of the desired compound of formula I than the known methods.
Горната цел е постигната чрез метода от настоящото изобретение.The above objective is achieved by the method of the present invention.
Същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION
В съответствие с настоящото изобретение е осигурен метод за получаването на 3-(2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-диметоксифенил]-пентан-2-он с формулаAccording to the present invention there is provided a method for the preparation of 3- (2- (3,4-dimethoxy-benzoyl) -4,5-dimethoxyphenyl] -pentan-2-one of the formula
започващ от съединение с обща формулаstarting from a compound of the general formula
(В която Всеки R1 и R2 означава См-алкил или заедно образуват Со.б-алкилен), който Включва(Wherein each R 1 and R 2 is C m alkyl, or together form So.b-alkylene), which includes
а) заместване на бромния атом В съединение с обща формула II с алкален или магнезиев атом; Взаимодействие на така полученото алкално или магнезиево съединение с приблизително раВномоларно количество киселинен амид с обща формулаa) substitution of the bromine atom In a compound of general formula II with an alkali or magnesium atom; Interaction of the alkali or magnesium compound thus obtained with an approximately equal molar amount of an acid amide of the general formula
!1!а (В която R3 ιϊ R4 са Cb4-алкил) и хидролиза на така полученото съединение с обща формула! 1! A (in which R 3 ιϊ R 4 are alkyl C b4) and hydrolyzing the so obtained compound of general formula
IV (В която Всеки R1 и R2 са означени както по-горе); илиIV (wherein each R 1 and R 2 is denoted as above); or
Ь) заместбане на бромния атом В съединение с обща формула II с алкален или магнезиеВ атом; Взаимодействие на така полученото алкално или магнезиево съединение с приблизително раВномоларно количество естер с обща формулаB) substitution of the bromine atom in a compound of general formula II with an alkali or magnesium atom; Interaction of the alkali or magnesium compound thus obtained with an approximately equal molar amount of esters of the general formula
(в която R5 е См-алкил) и хидролиза па така полученото съединение с обща формула IV.(wherein R 5 is C 1-4 alkyl) and hydrolysis of the compound of formula IV thus obtained.
Подробно описание на изобретениетоDetailed description of the invention
Термините използвани в настоящото патентно описание би трябвало да се тълкуват както следва:The terms used in this patent description should be interpreted as follows:
Терминът “См-алкил” се отнася до алкилови групи с права или разклонена верига съдържащи 1-4 въглеродни атоми (например, метил, етил, п-пропил, изопропил, п-бутил и др.).The term "C 1-4 alkyl" refers to straight- or branched-chain alkyl groups containing 1-4 carbon atoms (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, etc.).
Терминът “С^-алкилен” се отнася до алкиленови групи с права или разклонена верига съдържащи 2-6 въглеродни атоми (например, етилен, триметилен и др.).The term "C 1-6 alkylene" refers to straight or branched chain alkylene groups containing 2-6 carbon atoms (e.g. ethylene, trimethylene, etc.).
Синтезата и характеристиката на 3-(2-бромо-4,5диметокси-фенил)-пентан-2-он кетали с обща формула II е разкрита в съвместните нерешени унгарски патентни заявки Ser. Nos. 01/05326 и 01/05327 подадени на 13 декември 2001 г.The synthesis and characterization of 3- (2-bromo-4,5-dimethoxy-phenyl) -pentan-2-one ketals of the general formula II is disclosed in the joint pending Hungarian patent applications Ser. Nos. 01/05326 and 01/05327, filed December 13, 2001.
В съответствие с обикновенно използван метод диарилови кетони се получават от арилови метални съединения чрез взаимодействие на споменатото арилово метално съединение с ароматен нитрил и хидролизиране на образувания имин. Обаче, споменатият обикновен метод не е приложим за получаването на 3-[2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-диметокси-фенил]-пентан-2-он понеже според базата на нивото на техниката на мястото на 3-[2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-диметокси-фенил]-пентан-2-он с формула I, по-скоро може да се очаква образуването на изохинолшноВо производно . [Khim. Geterosikl. Soedin, (1988), (1), 134-5].In accordance with the commonly used method, diaryl ketones are prepared from aryl metal compounds by reacting said aryl metal compound with aromatic nitrile and hydrolyzing the imine formed. However, said conventional method is not applicable to the preparation of 3- [2- (3,4-dimethoxy-benzoyl) -4,5-dimethoxy-phenyl] -pentan-2-one, because of the prior art site 3- [2- (3,4-dimethoxy-benzoyl) -4,5-dimethoxy-phenyl] -pentan-2-one of formula I, rather, the formation of an isoquinoline derivative can be expected. [Khim. Heterocycle. Soedin, (1988), (1), 134-5].
При Взаимодействието на арилоВи метални съединенияIn the interaction of aryl metal compounds
с обикновенно използваните амиди на Weinreb (N-MemuA-N-метоксиамид) може да се очаква образуването на съединение с обща формула IV. Обаче, използването на споменатите реагенти праВи синтезата много скъпа и неикономична [Bioorganic and Medicinalwith the commonly used Weinreb amides (N-MemuA-N-methoxyamide), the formation of a compound of general formula IV can be expected. However, the use of said reagents makes synthesis very expensive and cost-effective [Bioorganic and Medicinal
Chemistry Letters (1993), 1991-2].Chemistry Letters (1993), 1991-2].
Синтезата на съединенията с обща формула IV чрезSynthesis of compounds of general formula IV by
Взаимодействие на арилоВи метални съединения с киселинни хлориди е неосъществимо понеже киселинните хлориди са податливи на лесно разлагане и са обикновенно завърсени с неорганични киселини, което значително намалява добива и увеличава скоростта на страничните реакции.The interaction of aryl metal compounds with acid chlorides is impracticable because the acid chlorides are easily degradable and are usually finished with inorganic acids, which significantly reduces the yield and increases the rate of side reactions.
Изненадващо беше открито, че съединенията с общаIt was surprisingly found that the compounds in common
формула IV могат да бъдат лесно получени с помоща на амиди с обща формула Ша и естери с обща формула П1Ь, чрез което общо взето има несъществуващо досега използване на споменатите съединения с общите формули Ша и ШЬ в металната органична химия за образуването на кетоновата група.Formula IV can be readily prepared by the use of amides of the general formula IIIa and esters of the general formula IIb, whereby there is generally no use of said compounds of the general formulas IIIa and IIIb in metallic organic chemistry to form a ketone group.
Настоящото изобретение се базира на признанието, че желаният 3-(2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-диметокси-фенил]пентан-2-он с формула I може лесно да бъде получен чрез Взаимодействие на алкално или магнезиево съединение, образувано от 3-(2-бромо-4,5-диметокси-фенил)-пентан-2-он кетал с обща формула II, със съединение с обща формула Ша или П1Ь и след това подлагане на така получения 3-(2-(3,4-диметокси-бензоил)-The present invention is based on the recognition that the desired 3- (2- (3,4-dimethoxy-benzoyl) -4,5-dimethoxy-phenyl] pentan-2-one of formula I can be readily prepared by the reaction of an alkali or a magnesium compound formed from 3- (2-bromo-4,5-dimethoxy-phenyl) -pentan-2-one ketal of general formula II, with a compound of general formula IIIa or IIb and then subjected to the 3- ( 2- (3,4-dimethoxy-benzoyl) -
4,5-диметокси-фенил]-пентан-2-он кетал с обща формула IV на хидролиза.4,5-dimethoxy-phenyl] -pentan-2-one ketal of general formula IV for hydrolysis.
В съответствие с вариант а) в метода от настоящото изобретение бромният атом в съединението с обща формула II се замества с алкален или магнезиев атом, при което така полученото алкално или магнезиево съединение взаимодействуВа с 3,4-диметокси-бензоена киселина-М,Т4-диалкиламид с обща формула Ша; споменатото съединение може да бъде получено от 3,4-диметокси-бензоена киселина по известен начин.In accordance with embodiment a) in the process of the present invention, the bromine atom in the compound of general formula II is replaced by an alkali or magnesium atom, wherein the alkali or magnesium compound thus obtained is reacted with 3,4-dimethoxy-benzoic acid-M, T 4 - dialkylamide of the general formula IIIa; said compound may be prepared from 3,4-dimethoxy-benzoic acid in a known manner.
Бромният атом в съединението с обща формула И се замества с алкален (например, натриев, калиев или литиев) атом или с магнезиев атом с помоща на Grignard-ова реакция. Може да се процедира за предпочитане чрез извършВане на обменна реакция бром-»литий. Това може да бъде осъществено чрез взаимодействие на съединението с обща формула II с алкил литий (за предпочитане п-бутил литий или п-хексил литий). Алкил литиевото съединение, за предпочитане, се използва В разтвор образуван с алкан, за предпочитане п-хексан. Заместването на бромния атом с литиев може да бъде извършено при температура между -78 °C и -10 °C, за предпочитане при около -10 °C, в безводен тетрахидрофуран. Образуваното алкално или магнезиево съединение - изгодно е литиевото съединение - след това реагира с приблизително равномоларно количество (за предпочитане 1.0 -1.2 моларно количество) амид с обща формула Ша. Може да се процедира, за предпочитане, чрез Взаимодействие на литиевото съединение със съединението с общата формула Ша без изолиране в реакционната смес получена по време на получаването на споменатото литиево съединение. Реакцията може да бъде извършена при температура под 0°С, за предпочитане при около -20 °C. Така полученото съединение с обща формула IV може да бъде изолирано от реакционната смес.The bromine atom in the compound of general formula I is replaced by an alkali (e.g., sodium, potassium or lithium) atom or a magnesium atom by the Grignard reaction. It may be preferable to carry out the bromine-lithium exchange reaction. This can be accomplished by reacting the compound of general formula II with alkyl lithium (preferably n-butyl lithium or n-hexyl lithium). An alkyl lithium compound is preferably used in a solution formed with an alkane, preferably n-hexane. The substitution of the bromine atom with lithium can be carried out at a temperature between -78 ° C and -10 ° C, preferably at about -10 ° C, in anhydrous tetrahydrofuran. The alkali or magnesium compound formed - advantageously the lithium compound - is then reacted with an approximately equal molar amount (preferably 1.0 -1.2 molar amount) of an amide of the general formula IIIa. Preferably, it can be proceeded by reacting the lithium compound with the compound of the general formula IIIa without isolation in the reaction mixture obtained during the preparation of said lithium compound. The reaction may be carried out at a temperature below 0 ° C, preferably at about -20 ° C. The compound of general formula IV thus obtained can be isolated from the reaction mixture.
В съответствие с вариант Ь) в метода от настоящото изобретение бромният атом в съединението с обща формула II се замества с алкален или магнезиев атом, при което © така полученото алкално или магнезиево съединение взаимодействува с алкил-3,4-диметокси-бензоат с обща формула ШЬ за да се получи съединение с обща формула IV.In accordance with embodiment b) in the process of the present invention, the bromine atom in the compound of general formula II is replaced by an alkali or magnesium atom, wherein the thus obtained alkali or magnesium compound is reacted with an alkyl-3,4-dimethoxy-benzoate of the general formula IIIb to give a compound of general formula IV.
Съединението с обща формула IV, получено по реакцията на вариант а) или Ь) може по избор да се изолира и пречисти чрез рекристализация. Изолираният кетал с общата формула IV се хидролизира в съответния кетон с формула I с неорганична киселина по начин известен per se.The compound of general formula IV prepared by the reaction of option a) or b) can optionally be isolated and purified by recrystallization. The isolated ketal of general formula IV is hydrolyzed into the corresponding ketone of formula I with inorganic acid in a manner known per se.
Хидролиза на кетала с обща формула IV може да бъде, за предпочитане, извършена чрез използване на минерална киселина, специално, разредена сярна киселина или разредена солна киселина, много изгодна е разредена сярна киселина. Реакцията може да бъде осъществена в двуфазна реакционна смес, за предпочитане при 2040 °C. Едната фаза на споменатата дву-фазна система съдържа водо несмесваем органичен разтворител (за предпочитане ароматен въглеводород, например, бензен, толуен или ксилен; или алифатен халогениран въглеводород, например дихлоро метан), а другата фаза включва воден разтвор на киселина. Реакцията може да бъде подпомогната чрез добавяне на кизелгел, използван 6 2-5 кратно количество отнесено спрямо съединението с обща формула IV.Hydrolysis of the ketal of general formula IV can preferably be carried out using a mineral acid, in particular, dilute sulfuric acid or dilute hydrochloric acid, very advantageous dilute sulfuric acid. The reaction may be carried out in a two-phase reaction mixture, preferably at 2040 ° C. One phase of said two-phase system contains a water-immiscible organic solvent (preferably an aromatic hydrocarbon, e.g., benzene, toluene or xylene; or an aliphatic halogenated hydrocarbon, for example dichloro methane), and the other phase includes an aqueous acid solution. The reaction may be aided by the addition of kieselguhr used 6 to 5 times the amount of the compound of general formula IV.
Съединението с формула I може съидо да бъде получено директно, т.е. без изолиране на междинното съединение с общата формула IV. Може да се процедира като се обработва in situ образуваното съединение с обща формула IV с киселина. В този случай това е само кетонът с формула I, който се изолира и пречиства.The compound of formula I can be obtained directly, i.e. without isolating the intermediate of general formula IV. It can be proceeded by treating the in situ formed compound of general formula IV with acid. In this case, it is only the ketone of formula I that is isolated and purified.
Така полученото съединение с обща формула I може да бъде пречистено, ако е желателно, чрез рекристализация от подходящ разтворител. Като разтворител за рекристализация, за предпочитане, могат да бъдат използвани Сь4 алифатни алкохоли с права или разклонена верига. Така полученото съединение с формула I има чистота над 98 % и е превъзходно подходящо за получаването на фармацевтично активния краен продукт тофизопам.The compound of the general formula I thus obtained can be purified, if desired, by recrystallization from a suitable solvent. Preferably, straight or branched chain C 1-4 aliphatic alcohols may be used as the recrystallization solvent. The compound of formula I thus obtained has a purity of more than 98% and is superbly suitable for the preparation of the pharmaceutically active end product tofisopam.
Предимството на метода от настоящото изобретение е, че се дава възможност за получаването на 3-[2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5-диметокси-фенил]-пентан-2-он с формула I полезен при производството на тофизопам с високи добиви и чрез използване на съединения благоприятни за околната среда.The advantage of the process of the present invention is that it enables the preparation of 3- [2- (3,4-dimethoxybenzoyl) -4,5-dimethoxy-phenyl] -pentan-2-one of formula I useful in the manufacture of tofizopam in high yields and using environmentally friendly compounds.
По-нататък подробности за настоящото изобретение се намират в следващите примери без ограничаване на обхвата на защита до споменатите примери.Further details of the present invention are found in the following examples without limiting the scope of protection to the aforementioned examples.
Пример 1Example 1
3-(2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-диметокси-фенил]-пентан-2-он-етилен кетал (IV)3- (2- (3,4-dimethoxy-benzoyl) -4,5-dimethoxy-phenyl] -pentan-2-one-ethylene ketal (IV)
17.26 g (0.05 mole) 3-(2-бромо-4,5-диметокси-фенил)-пентан2-он-етилен кетал (II) се разтварят в 173 ml безводен тетрахидрофуран, при което разтворът се охлажда да -78 °C при външно охлаждане със сух лед. 2.5 моларен разтвор на бутил литий (0.06 mole) в 24 ml хексан се добавя при разбъркване в продължение на 45 минути. След като добавянето е завършило сместа се разбърква през следващия период от 2 часа при -78 °C, при което се добавят 10.46 g (0.05 mole) 3,4-диметокси-бензоена киселина-Ь1,Ь1-диметил-амид (Ша). След последващата реакция в продължение на 20 минути температурата бавно се повишава до стайна температура. След реакционен период от 2 часа сместа се смесва с наситен разтвор на амониев хлорид и се екстрахира с етил ацетат. Етил ацетатната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и филтратът се изпарява. Суровият продукт се пречиства чрез рекристализация. Така се получават 9.0 g съединение от заглавието.17.26 g (0.05 mol) of 3- (2-bromo-4,5-dimethoxy-phenyl) -pentan2-one-ethylene ketal (II) were dissolved in 173 ml of anhydrous tetrahydrofuran, allowing the solution to cool to -78 ° C at external cooling with dry ice. A 2.5 molar solution of butyl lithium (0.06 mol) in 24 ml hexane was added with stirring for 45 minutes. After the addition was complete, the mixture was stirred for a further 2 hours at -78 ° C, with 10.46 g (0.05 mol) of 3,4-dimethoxy-benzoic acid-L, L-dimethyl-amide (IIIa) being added. After a subsequent reaction, the temperature slowly rises to room temperature for 20 minutes. After a reaction period of 2 hours, the mixture was mixed with saturated ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate evaporated. The crude product was purified by recrystallization. This gave 9.0 g of the title compound.
Добив 42 % . Т.т.: 165-166 °C .Yield 42%. Mp: 165-166 ° C.
IR (КВг) : 1638 cm'1.IR (KBr): 1638 cm '1.
HNMR (DMSO-d6, TMS , 1400): 7.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H),H NMR (DMSO-d 6 , TMS, 1400): 7.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H),
7.20 (dd, J = 1.9 , 8.4 Hz, 1H), 7.08 (s, Ш), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H),7.20 (dd, J = 1.9, 8.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H),
6.75 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.80-3.50 (m, 4H), 3.02 (dd, J = 3.7 , 11.2 Hz, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.56 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.6.75 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.80-3.50 (m, 4H), 3.02 (dd, J = 3.7, 11.2 Hz, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.56 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.
CNMR (DMSO-d6, TMS , 1400) : 197.1, 154.6 , 151.1, 149.9 , 147.4 , 134.8, 134.2, 132.1, 127.2, 113.1, 112.9, 112.7, 112.4, 112.0 , 66.3, 65.5 , 57.3, 57.0, 56.9 , 50.8, 24.6, 24.0, 13.8 ppm.CNMR (DMSO-d 6 , TMS, 1400): 197.1, 154.6, 151.1, 149.9, 147.4, 134.8, 134.2, 132.1, 127.2, 113.1, 112.9, 112.7, 112.4, 112.0, 66.3, 65.5, 57.3, 57.0, 56.9. 50.8, 24.6, 24.0, 13.8 ppm.
Пример 2Example 2
3-(2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-диметокси-фенил]-пентан-2-он-етилен кетал (IV)3- (2- (3,4-dimethoxy-benzoyl) -4,5-dimethoxy-phenyl] -pentan-2-one-ethylene ketal (IV)
Работи се както е описано в пример 1 с изключение на това, че реакцията се изВършВа при -20 °C. Така се получават 6.9 g съединение от заглавието.Work as described in Example 1 except that the reaction is carried out at -20 ° C. 6.9 g of the title compound are thus obtained.
Добив 32 % . Т.т.: 164-166 °C .Yield 32%. M.p .: 164-166 ° C.
©©
Пример 3Example 3
3-(2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-диметокси-фенил]-пентан-2-он-етилен кетал (IV)3- (2- (3,4-dimethoxy-benzoyl) -4,5-dimethoxy-phenyl] -pentan-2-one-ethylene ketal (IV)
Работи се както е описано в пример 1 с изключение на това, че 2.5 моларния хексанов разтВор на бутил литий е заместен с 2.5 моларен хексанов разтвор на хексил литий;Work as described in Example 1 except that the 2.5 molar hexane solution of butyl lithium is replaced with 2.5 molar hexane solution of hexyl lithium;
реакцията се извършва при -78 °C. Така се получават 8.6 g съединение от заглавието.the reaction is carried out at -78 ° C. This gives 8.6 g of the title compound.
Добив 40 %.Yield 40%.
Пример 4Example 4
3-(2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-диметокси-фенил]-пентан-2-он-етилен кетал (IV)3- (2- (3,4-dimethoxy-benzoyl) -4,5-dimethoxy-phenyl] -pentan-2-one-ethylene ketal (IV)
Работи се както е описано в пример 1 с изключение на това, че 2.5 моларния хексанов разтвор на бутил литий е заместен с 2.5 моларен хексанов разтвор на хексил литий и реакцията се извършва при -20 °C. Така се получават 6.2 g съединение от заглавието.Work as described in Example 1 except that the 2.5 molar hexane solution of butyl lithium is replaced by 2.5 molar hexane solution of hexyl lithium and the reaction is carried out at -20 ° C. 6.2 g of the title compound are thus obtained.
Добив 29 %.Yield 29%.
Пример 5 сExample 5 c
3-(2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-диметокси-фенил]-пентан-2-он-етилен кетал (IV)3- (2- (3,4-dimethoxy-benzoyl) -4,5-dimethoxy-phenyl] -pentan-2-one-ethylene ketal (IV)
Работи се както е описано в пример 1 с изключение на това, че на мястото на 3,4-диметокси-бензоена киселина-Ν,Νдиметил-амид (Ша) се използват 9.8 g (0.05 mole) метил-3,4диметокси-бензоат. Така се получават 6.9 g съединение от заглавието.Work as described in Example 1 except that 9.8 g (0.05 mol) of methyl-3,4 dimethoxy-benzoate are used in place of 3,4-dimethoxy-benzoic acid-N, dimethyl-amide (IIIa). 6.9 g of the title compound are thus obtained.
ДобиВ 32 % . T.m.: 164-166 °C.Yield 32%. M.p .: 164-166 ° C.
Пример 6Example 6
3-(2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-диметокси-фенил]-пентан-2-он (I)3- (2- (3,4-dimethoxy-benzoyl) -4,5-dimethoxy-phenyl] -pentan-2-one (I)
Към смес от 25.0 g кизелгел, 100 ml дихлоро метан и 2.5 ml 15 % тегловни/обемни разтвор на сярна киселина се добавят 6.46 g (0.015 mole) 3-(2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-диметокси-фенил]пентан-2-он-етилен кетал. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа, при което кизелгелът се отфилтрува и промива с дихлоро метан. Дихлоро метановият разтВор се суши над магнезиев сулфат и се изпарява. Суровият продукт рекристализира. Така се получават 5.4 g съединение от заглавието.6.46 g (0.015 moles) of 3- (2- (3,4-dimethoxy-benzoyl) -4,5- is added to a mixture of 25.0 g of kieselguel, 100 ml of dichloro methane and 2.5 ml of a 15% w / v sulfuric acid solution. dimethoxy-phenyl] pentan-2-one-ethylene ketal The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, whereby the diatomaceous earth was filtered off and washed with dichloro methane The dichloro methane solution was dried over magnesium sulfate and evaporated. The product was recrystallized to give 5.4 g of the title compound.
Добив 93 % . Т.т.: 158-159 °C.Yield 93%. M.p .: 158-159 ° C.
Пример 7Example 7
3-(2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-диметокси-фенил]-пентан-2-он (I)3- (2- (3,4-dimethoxy-benzoyl) -4,5-dimethoxy-phenyl] -pentan-2-one (I)
Работи се както е описано в пример 6 с изключение на това, че съединението с общата формула IV не се пречиства, но за киселинната хидролиза се използва суровия продукт получен по метода съответстващ на всеки от примерите 1 - 5. Единствено което се пречиства чрез рекристализация е съединението с обща формула I. Така се получават 6.2-9.6 g съединение от заглавието. Добив 32 - 50 % (отнесен спрямо съединението с обща формула II).Work as described in Example 6 except that the compound of the general formula IV is not purified, but for the acid hydrolysis the crude product obtained by the method according to each of Examples 1-5 is used. the compound of general formula I. Thus 6.2-9.6 g of the title compound are obtained. Yield 32 - 50% (relative to the compound of general formula II).
Получаване на изходните веществаPreparation of starting materials
Пример 8Example 8
3-(2-бромо-4,5-диметокси-фенил)-пентан-2-он-етилен кетал (II)3- (2-bromo-4,5-dimethoxy-phenyl) -pentan-2-one-ethylene ketal (II)
34.3 g (0.11 mole) 3-(2-бромо-4,5-диметокси-фенил)-пентан2-он се разтварят в 250 ml толуен. Към разтвора се добавят 11.2 ml (0.20 mole) етилен гликол и 1.5 g р-толуен-сулфонова киселина. Апаратурата е оборудвана с воден сепаратор и реакционната смес се разбърква при загряване до кипене за да се отдели теоритичното количество вода. Водата се отстранява, толуеновият разтвор се промива от свободна киселина с разтвор на натриев карбонат, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява под вакуум. Така се получават 38 g суров продукт, който се дестилира при 149 - 152 °C /12 Ра. Така се получават 36.2 g хроматографски еднороден продукт.34.3 g (0.11 mol) of 3- (2-bromo-4,5-dimethoxy-phenyl) -pentan2-one were dissolved in 250 ml of toluene. 11.2 ml (0.20 mol) of ethylene glycol and 1.5 g of p-toluenesulfonic acid were added to the solution. The apparatus is equipped with a water separator and the reaction mixture is stirred at reflux to separate the theoretical amount of water. The water was removed, the toluene solution was washed with free acid with sodium carbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. This gives 38 g of crude product which is distilled at 149-152 ° C / 12 Pa. 36.2 g of a chromatographically homogeneous product are thus obtained.
Добив 92 % . Т.т.: 44-45 °C.Yield 92%. M.p .: 44-45 ° C.
IR (филм) : 2962 (СН3О), 591 (С-Br) ст1.IR (film): 2962 (CH 3 O), 591 (C-Br) cm 1 .
HNMR (DMSO-d6, TMS, 1400): 7.09 (s, 1Н), 7.01 (s, 1H),H NMR (DMSO-d 6 , TMS, 1400): 7.09 (s, 1H), 7.01 (s, 1H),
3.94-3.77 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H),3.94-3.77 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H),
3.27 (dd, J = 3.4, 11.5 Hz, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.63 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.3.27 (dd, J = 3.4, 11.5 Hz, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.63 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.
CNMR (DMSO-d6, TMS, i400) : 148.3, 148.1, 132.1, 116.2, 115.1,CNMR (DMSO-d 6 , TMS, i400): 148.3, 148.1, 132.1, 116.2, 115.1,
111.9, 110.8 , 65.2 , 64.4 , 55.8 , 55.7 , 53.3 , 23.3 , 22.8, 11.9 ppm.111.9, 110.8, 65.2, 64.4, 55.8, 55.7, 53.3, 23.3, 22.8, 11.9 ppm.
Елементарен анализ :Elemental analysis:
изчислено: C 52.19 %, Η 6.13 %, Br 23.14 % намерено: C 52.36 %, Η 6.12 % , Br 23.23 % .calculated: C 52.19%, Η 6.13%, Br 23.14% found: C 52.36%, Η 6.12%, Br 23.23%.
Claims (17)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0204342A HU227044B1 (en) | 2002-12-16 | 2002-12-16 | Process for producing 3-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]-pentan-2-one |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG109230A true BG109230A (en) | 2006-04-28 |
Family
ID=89981000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG109230A BG109230A (en) | 2002-12-16 | 2005-07-14 | Process for the preparation of 3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-phenyl]-pentan-2-one |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1575890A1 (en) |
| JP (1) | JP4437093B2 (en) |
| KR (1) | KR100936306B1 (en) |
| AU (2) | AU2002361068A1 (en) |
| BG (1) | BG109230A (en) |
| CZ (1) | CZ2005388A3 (en) |
| EA (1) | EA007788B1 (en) |
| HU (1) | HU227044B1 (en) |
| PL (1) | PL376530A1 (en) |
| SK (1) | SK702005A3 (en) |
| UA (1) | UA78634C2 (en) |
| WO (2) | WO2004054951A1 (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100714181B1 (en) * | 2005-07-04 | 2007-05-04 | 주식회사 자동기 | Fuel supply system for snow removing apparatus |
| CN104098482B (en) * | 2013-04-12 | 2016-04-20 | 江苏英力科技发展有限公司 | A kind of 3,4-dimethoxy-N, the preparation method of N-dimethyl benzamide |
| CN104262128B (en) * | 2014-09-04 | 2016-04-13 | 山东金城医药化工股份有限公司 | The preparation method of Tofisopam intermediate |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU194529B (en) * | 1984-07-20 | 1988-02-29 | Gyogyszerkutato Intezet | New process for producing 2-aroyl-phenylacetone-derivatives |
| WO2003050092A2 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-19 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Process for the preparation of tofisopam and new intermediates |
-
2002
- 2002-12-16 HU HU0204342A patent/HU227044B1/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-31 WO PCT/HU2002/000178 patent/WO2004054951A1/en active Application Filing
- 2002-12-31 UA UAA200507059A patent/UA78634C2/en unknown
- 2002-12-31 PL PL376530A patent/PL376530A1/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-31 JP JP2004559931A patent/JP4437093B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-31 SK SK70-2005A patent/SK702005A3/en unknown
- 2002-12-31 EP EP02791921A patent/EP1575890A1/en not_active Withdrawn
- 2002-12-31 AU AU2002361068A patent/AU2002361068A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-31 EA EA200500966A patent/EA007788B1/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-31 CZ CZ2005388A patent/CZ2005388A3/en unknown
- 2002-12-31 KR KR1020057011012A patent/KR100936306B1/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-12-16 WO PCT/HU2003/000104 patent/WO2004054952A1/en not_active Application Discontinuation
- 2003-12-16 AU AU2003292449A patent/AU2003292449A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-07-14 BG BG109230A patent/BG109230A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2004054952A1 (en) | 2004-07-01 |
| JP2006509814A (en) | 2006-03-23 |
| KR20050085686A (en) | 2005-08-29 |
| HU227044B1 (en) | 2010-05-28 |
| AU2003292449A1 (en) | 2004-07-09 |
| HUP0204342A2 (en) | 2004-07-28 |
| PL376530A1 (en) | 2006-01-09 |
| SK702005A3 (en) | 2005-09-08 |
| EP1575890A1 (en) | 2005-09-21 |
| EA007788B1 (en) | 2007-02-27 |
| CZ2005388A3 (en) | 2005-09-14 |
| UA78634C2 (en) | 2007-04-10 |
| KR100936306B1 (en) | 2010-01-12 |
| AU2002361068A1 (en) | 2004-07-09 |
| JP4437093B2 (en) | 2010-03-24 |
| EA200500966A1 (en) | 2005-12-29 |
| WO2004054951A1 (en) | 2004-07-01 |
| HUP0204342A3 (en) | 2004-11-29 |
| HU0204342D0 (en) | 2003-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ282922B6 (en) | Synthesis process of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl -2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetate and intermediates used in such process | |
| JPS5834474B2 (en) | Method for producing thiazolidine derivatives | |
| EP0605392B1 (en) | Process for producing methoxyminoacetamide compounds | |
| JP3850838B2 (en) | Process for producing trans-4-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid derivative | |
| HU187816B (en) | Process for producing cepheme-carboxylic acid derivatives | |
| BG109230A (en) | Process for the preparation of 3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-phenyl]-pentan-2-one | |
| BG107824A (en) | A process for the preparation of iopamidol and the new intermediates therein | |
| KR100540148B1 (en) | Ethyl (2)-(methoxyimino)(2-<[(〈(1E)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-ethylidende〉amino)oxy]methyl>phenyl)acetate or Ethyl (2)-(methoxyimino)<2-[(〈[(1E)-4-chlorophenyl)(cyclopropyl)-methylene]amino〉oxy)methyl]phenyl> acetate | |
| ES2381800T3 (en) | Procedure for the production of 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine | |
| US5696271A (en) | Process for the preparation of 3-isoxazolecarboxylic acid | |
| WO2009084827A2 (en) | Synthetic intermediates, process for preparing pyrrolylheptanoic acid derivatives therefrom | |
| US2948725A (en) | Flow sheet-process | |
| US5066825A (en) | Process for preparing a naphthalene derivative | |
| HU187822B (en) | Process for producing tetra-substituted cyclopropane derivatives | |
| US4316037A (en) | N-Benzyl and N-substituted benzyl tetrazole-5-carboxylic acids and the preparation thereof | |
| JP4371054B2 (en) | Process for producing quinolinecarbaldehydes | |
| HU216093B (en) | Process for preparation of 2,4,6-trimethyl-phenylacetic acid | |
| SU526285A3 (en) | The method of obtaining derivatives of 3-and / or 2-butenoic acid | |
| JP3288847B2 (en) | Method for producing 7-azaphthalide derivative | |
| US4432901A (en) | Beta-lactam compounds containing a C-acetal group and process for their preparation | |
| FI66863C (en) | FRAMEWORK FOR THE FRAMSTATION OF THIAZOLIDIN-4-ONAETTYXYRADERIVAT | |
| JP2950680B2 (en) | 3-Amino-5-o-chlorobenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid derivative and method for producing the same | |
| SK2792004A3 (en) | Process for the preparation of tofisopam and new intermediates | |
| CA2591603A1 (en) | Process for preparing pyrrole derivatives and intermediates | |
| JPH0580479B2 (en) |