JP3288847B2 - Method for producing 7-azaphthalide derivative - Google Patents
Method for producing 7-azaphthalide derivativeInfo
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- JP3288847B2 JP3288847B2 JP07464094A JP7464094A JP3288847B2 JP 3288847 B2 JP3288847 B2 JP 3288847B2 JP 07464094 A JP07464094 A JP 07464094A JP 7464094 A JP7464094 A JP 7464094A JP 3288847 B2 JP3288847 B2 JP 3288847B2
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- C09B67/006—Preparation of organic pigments
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Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は記録材料等に有用な７−
アザフタリド誘導体の製造方法に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention
The present invention relates to a method for producing an azaphthalide derivative.
【０００２】[0002]
【従来の技術】７−アザフタリド誘導体は、対応する４
−アザフタリド誘導体に比べて発色性が高く、記録材料
等の発色剤として有用である。ところがその製造方法に
おいて４−アザフタリド誘導体に関しては特公平３−１
６９５４号等にその選択的な製造法の記載が見られるも
のの、７−アザフタリド誘導体に関しては満足のゆく方
法がないのが現状であった。例えばピリジン−２，３−
ジカルボン酸無水物と芳香環との反応では、７−アザフ
タリド誘導体は４−アザフタリド誘導体との混合物とし
て得られるため、その単離にはカラム分取等の煩雑な操
作を必要とし、また７−アザフタリド誘導体生成の選択
性が極端に低いため、低収率であった。BACKGROUND OF THE INVENTION 7-Azaphthalide derivatives have the corresponding 4
-Higher color developability than azaphthalide derivatives, useful as a color former for recording materials and the like. However, in the production method, 4-azaphthalide derivatives are disclosed in Japanese Patent Publication No. 3-1.
No. 6,954 or the like describes the selective production method, but there is no satisfactory method for 7-azaphthalide derivatives at present. For example, pyridine-2,3-
In the reaction between the dicarboxylic anhydride and the aromatic ring, the 7-azaphthalide derivative is obtained as a mixture with the 4-azaphthalide derivative. Therefore, the isolation requires a complicated operation such as column separation. The yield was very low due to the extremely low selectivity of derivative formation.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
のような問題点を解決し、従来の方法に比べ選択的に収
率よく７−アザフタリド誘導体を得る製造方法を提供す
ることにある。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to solve the above-mentioned problems and to provide a method for producing a 7-azaphthalide derivative selectively and with higher yield than conventional methods. .
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明が解決しようとす
る課題は、一般式（１）で表されるピリジン−２，３−
ジカルボン酸無水物と一般式（２）で表されるアルコー
ルと反応させて一般式（３）で表されるピリジンモノカ
ルボン酸を得て、次いで該ピリジンモノカルボン酸を塩
素化剤と反応させて一般式（４）で表される酸塩化物と
し、該酸塩化物を反応中間体とする７−アザフタリド誘
導体の製造方法において、一般式（４）で表される酸塩
化物と一般式（５）または（６）で表される化合物とを
反応させ一般式（７）または（８）で表されるケトカル
ボン酸エステルを得、該ケトカルボン酸エステルをアル
カリの存在下で加水分解したのち、さらに一般式（９）
または（１０）で表される化合物とを反応させて一般式
（１１）〜（１４）で表される７−アザフタリド誘導体
を得ることを特徴とする７−アザフタリド誘導体の製造
方法により達成された。An object of the present invention is to provide a pyridine-2,3-formula represented by the general formula (1).
The dicarboxylic anhydride is reacted with an alcohol represented by the general formula (2) to obtain a pyridine monocarboxylic acid represented by the general formula (3), and then the pyridine monocarboxylic acid is reacted with a chlorinating agent to obtain a pyridine monocarboxylic acid. In a method for producing a 7-azaphthalide derivative using an acid chloride represented by the general formula (4) and using the acid chloride as a reaction intermediate, the acid chloride represented by the general formula (4) and the general formula (5) ) Or (6) to give a ketocarboxylic acid ester represented by the general formula (7) or (8). The ketocarboxylic acid ester is hydrolyzed in the presence of an alkali, and then further reacted. Equation (9)
Alternatively, it has been achieved by a method for producing a 7-azaphthalide derivative, which comprises reacting a compound represented by (10) with a compound represented by formulas (11) to (14) to obtain a 7-azaphthalide derivative represented by formulas (11) to (14).
【０００５】[0005]
【化３】 Embedded image
【０００６】[0006]
【化４】 Embedded image
【０００７】一般式（１）、（３）、（４）、（７）、
（８）、（１１）、（１２）、（１３）および（１４）
において、Ｘは水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、またはハロゲン原子を表す。一般式（２）、
（３）、（４）、（７）および（８）において、Ｒ1 は
低級アルキル基を表す。一般式（５）、（７）、（１
１）および（１２）において、Ｒ2およびＲ3 は、水素
原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基ま
たはアリール基を表す。Ｒ4 は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはアシルア
ミノ基を表す。一般式（６）、（８）、（１３）および
（１４）において、Ｒ5 は水素原子、アルキル基または
アラルキル基を表し、Ｒ 6 は水素原子、低級アルキル基
またはアリール基を、Ｒ7 は水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基または低級アルコキシ基を表す。一般式
（９）、（１１）および（１３）においてＲ8 およびＲ
9 は、それぞれＲ2 およびＲ3 で表される基と同じ基を
表し、Ｒ10はＲ4 で表される基と同じ基を表す。一般式
（１０）、（１２）および（１４）においてＲ11および
Ｒ12は、それぞれＲ5 およびＲ6 で表される基と同じ基
を表し、Ｒ13はＲ7 で表される基と同じ基を表す。The general formulas (1), (3), (4), (7),
(8), (11), (12), (13) and (14)
X is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alcohol
Represents a xy group or a halogen atom. General formula (2),
In (3), (4), (7) and (8), R1Is
Represents a lower alkyl group. General formulas (5), (7), (1
In 1) and (12), RTwoAnd RThreeIs hydrogen
Atom, alkyl, cycloalkyl, aralkyl, etc.
Or an aryl group. RFourIs a hydrogen atom, a halogen atom
, A lower alkyl group, a lower alkoxy group or an acyl group
Represents a mino group. General formulas (6), (8), (13) and
In (14), RFiveIs a hydrogen atom, an alkyl group or
Represents an aralkyl group; 6Is hydrogen atom, lower alkyl group
Or an aryl group represented by R7Is a hydrogen atom, a halogen atom,
Represents a lower alkyl group or a lower alkoxy group. General formula
In (9), (11) and (13), R8And R
9Is RTwoAnd RThreeThe same group as the group represented by
Represents, RTenIs RFourRepresents the same group as the group represented by General formula
In (10), (12) and (14), R11and
R12Is RFiveAnd R6The same group as the group represented by
And R13Is R7Represents the same group as the group represented by
【０００８】一般式（３）で示される２−アルコキシカ
ルボニル−３−ピリジンカルボン酸類の合成は、ピリジ
ン−２，３−ジカルボン酸類を無水酢酸と加熱して酸無
水物として、過剰の低級アルコールと反応させた後、溶
媒を除くことによって容易に得ることが出来る。最初の
酸無水物化は公知の方法に従って当量以上の無水酢酸
中、７０℃〜還流の温度範囲で０．１〜６時間反応させ
ることにより得られ、次のエステル化は氷冷下〜還流温
度、より好ましくは１０〜５０℃で０．５〜８時間攪拌
することにより得られる。このとき３−アルコキシカル
ボニル−２−ピリジンカルボン酸類が少量生成するが、
次工程の酸クロ化の段階で脱炭酸を伴って分解するた
め、最終的には４−アザフタリド誘導体は生成しない。
また、低級アルコールとしてメタノールを用いた場合に
は酢酸エチルから再結晶することにより、目的とする２
−メトキシカルボニル−３−ピリジンカルボン酸類がほ
ぼ選択的に得られる。副生成物である３−メトキシカル
ボニル−２−ピリジンカルボン酸類は目的物に比べて溶
解性が高いため、析出した結晶中にほとんど混入するこ
とがなく好ましい。In the synthesis of 2-alkoxycarbonyl-3-pyridinecarboxylic acids represented by the general formula (3), pyridine-2,3-dicarboxylic acids are heated with acetic anhydride to form an acid anhydride, and an excess of lower alcohol is removed. After the reaction, it can be easily obtained by removing the solvent. The first acid anhydride is obtained by reacting in an equivalent amount or more of acetic anhydride in a temperature range of 70 ° C. to reflux for 0.1 to 6 hours according to a known method, and the next esterification is performed under ice cooling to reflux temperature, More preferably, it is obtained by stirring at 10 to 50 ° C for 0.5 to 8 hours. At this time, a small amount of 3-alkoxycarbonyl-2-pyridinecarboxylic acids is produced,
Since it is decomposed with decarboxylation in the acid chlorination stage of the next step, a 4-azaphthalide derivative is not finally formed.
When methanol is used as the lower alcohol, the target 2 is recrystallized from ethyl acetate.
-Methoxycarbonyl-3-pyridinecarboxylic acids are obtained almost selectively. Since 3-methoxycarbonyl-2-pyridinecarboxylic acid, which is a by-product, has higher solubility than the target product, it is preferable because it hardly mixes into precipitated crystals.
【０００９】一般式（４）で示される酸塩化物の合成
は、従来公知の塩素化剤により行うことができる。代表
的な例としては塩化チオニル、五塩化リン等を用いて行
なう。塩素化剤は、カルボン酸に対して１〜６倍モル当
量、より好ましくは１．５〜４倍モル当量使用する。反
応は、無溶媒もしくはトルエン、ベンゼン、クロルベン
ゼン、キシレン、アセトニトリル等の有機溶媒の存在下
で行なう。この時にジメチルホルムアミド、ピリジン等
の塩基性有機化合物を少量添加すると反応は速やかに進
行するが、同時に反応液の着色及びジメチルホルムアミ
ドを用いた場合には次工程で芳香環へのホルミル化とい
う副反応が生じるため、使用する場合には触媒量である
ことが好ましい。反応温度は０℃〜還流の温度範囲で行
なうが、より好ましくは２０〜１１０℃で行なう。反応
時間は０．１〜２０時間、より好ましくは０．５〜１０
時間の範囲で行なう。反応終了後、反応液の溶媒を減圧
留去することにより目的とする酸塩化物が固体もしくは
オイル状物として得られる。The synthesis of the acid chloride represented by the general formula (4) can be carried out using a conventionally known chlorinating agent. As a typical example, it is carried out using thionyl chloride, phosphorus pentachloride or the like. The chlorinating agent is used in 1 to 6 molar equivalents, more preferably 1.5 to 4 molar equivalents, with respect to the carboxylic acid. The reaction is carried out without a solvent or in the presence of an organic solvent such as toluene, benzene, chlorobenzene, xylene, acetonitrile and the like. At this time, if a small amount of a basic organic compound such as dimethylformamide or pyridine is added, the reaction proceeds rapidly, but at the same time, when the reaction solution is colored and dimethylformamide is used, a side reaction such as formylation to an aromatic ring is performed in the next step. When used, the amount is preferably a catalytic amount. The reaction is carried out at a temperature in the range of 0 ° C. to reflux, more preferably 20 to 110 ° C. The reaction time is 0.1 to 20 hours, more preferably 0.5 to 10 hours.
Perform within a time range. After completion of the reaction, the solvent of the reaction solution is distilled off under reduced pressure to obtain the desired acid chloride as a solid or oil.
【００１０】一般式（７）または（８）で示されるケト
カルボン酸エステルの合成は、一般式（４）で示される
酸塩化物に対して一般式（５）もしくは（６）で示され
る化合物を０．５〜１．５モル当量、より好ましくは
０．９〜１．２モル当量使用して行なう。この際に、塩
化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄等のルイス酸を使用
してもよい。ルイス酸を使用する場合には、酸塩化物に
対して１〜４倍モル当量、より好ましくは１．５〜２倍
モル当量使用する。このとき、一般式（６）で示される
ような求核性の高い芳香環を用いた場合には、ルイス酸
なしでも反応は容易に進行する。ルイス酸を使用した場
合に比べて収率は若干低下するものの、副反応が抑えら
れる点からは好ましい。この際の反応は、無溶媒もしく
はトルエン、ベンゼン、クロルベンゼン、キシレン、ア
セトニトリル等の有機溶媒の存在下で行なう。反応温度
は、氷冷下〜１００℃の温度範囲で行なうが、１０〜８
０℃の温度範囲が好ましい。求核性の高い芳香環に対し
てルイス酸を用いる場合には、３，３−ビスアリール−
７−アザフタリド体の副生成を抑えるために４０℃以下
で反応させることが好ましい。反応時間は０．１〜２０
時間、より好ましくは０．５〜８時間の範囲で行なう。
この反応によって得られる一般式（７）もしくは（８）
で示されるケトカルボン酸エステルは、溶媒の留去によ
りそのまま次工程の加水分解に使用可能であり、また必
要によっては公知の方法に従ってカラムクロマトグラフ
ィー等の操作で単離することができる。In the synthesis of the ketocarboxylic acid ester represented by the general formula (7) or (8), the compound represented by the general formula (5) or (6) is added to the acid chloride represented by the general formula (4). The reaction is carried out using 0.5 to 1.5 molar equivalents, more preferably 0.9 to 1.2 molar equivalents. At this time, a Lewis acid such as aluminum chloride, zinc chloride or iron chloride may be used. When a Lewis acid is used, it is used in 1 to 4 molar equivalents, more preferably 1.5 to 2 molar equivalents, relative to the acid chloride. At this time, when an aromatic ring having high nucleophilicity represented by the general formula (6) is used, the reaction easily proceeds without a Lewis acid. Although the yield is slightly reduced as compared with the case where a Lewis acid is used, it is preferable in that a side reaction is suppressed. The reaction at this time is performed without a solvent or in the presence of an organic solvent such as toluene, benzene, chlorobenzene, xylene, or acetonitrile. The reaction is carried out at a temperature ranging from 100 ° C to 100 ° C under ice cooling.
A temperature range of 0 ° C. is preferred. When a Lewis acid is used for an aromatic ring having high nucleophilicity, 3,3-bisaryl-
The reaction is preferably performed at 40 ° C. or lower in order to suppress the by-product of the 7-azaphthalide compound. Reaction time is 0.1-20
Time, more preferably in the range of 0.5 to 8 hours.
General formula (7) or (8) obtained by this reaction
The ketocarboxylic acid ester represented by can be directly used for the hydrolysis in the next step by distilling off the solvent, and if necessary, can be isolated by an operation such as column chromatography according to a known method.
【００１１】一般式（７）もしくは（８）で示されるケ
トカルボン酸エステルの加水分解は水、もしくは水とア
ルコールもしくはアセトニトリル等の親水性有機溶媒と
の混合溶媒中、エステルに対して０．５〜３モル当量の
水酸化ナトリウム等のアルカリ存在下、室温〜６０℃で
０．１〜１時間反応させることにより容易に進行する。
反応後、酸で中和することにより目的とするケトカルボ
ン酸が固体として得られる。このケトカルボン酸と一般
式（９）もしくは（１０）で示される化合物との反応
は、適当な脱水縮合剤の存在下、ケトカルボン酸に対し
て一般式（９）もしくは（１０）で示される化合物を
０．８〜３モル当量、より好ましくは０．９〜１．２モ
ル当量使用して行なう。脱水縮合剤としては、塩化亜
鉛、塩化アルミニウム等の無水金属塩化物、硫酸、リン
酸、オキシ塩化リン、無水酢酸等が挙げられる。これら
の脱水縮合剤は、ケトカルボン酸に対して１〜１０モル
当量用いる。この際の反応は無溶媒もしくは酢酸、無水
酢酸等の有機溶媒の存在下で行なう。反応温度は、氷冷
下〜８０℃の温度範囲で行なうが、１０〜８０℃の温度
範囲が好ましい。反応時間は０．１〜２０時間、より好
ましくは０．５〜８時間の範囲で行なう。一般式（１
１）〜（１４）で示される７−アザフタリド誘導体の単
離は一般に公知の方法に従って反応液をアルカリで中和
後、生成した沈澱の分離、洗浄、乾燥によりまたは適当
な有機溶媒による処理もしくはカラムクロマトグラフィ
ー等の操作で単離することができる。The hydrolysis of the ketocarboxylic acid ester represented by the general formula (7) or (8) is carried out in water or in a mixed solvent of water and a hydrophilic organic solvent such as alcohol or acetonitrile. The reaction proceeds easily at room temperature to 60 ° C. for 0.1 to 1 hour in the presence of 3 molar equivalents of an alkali such as sodium hydroxide.
After the reaction, the desired ketocarboxylic acid is obtained as a solid by neutralizing with an acid. The reaction between the ketocarboxylic acid and the compound represented by the general formula (9) or (10) is carried out by reacting the compound represented by the general formula (9) or (10) with the ketocarboxylic acid in the presence of a suitable dehydrating condensing agent. The reaction is carried out using 0.8 to 3 molar equivalents, more preferably 0.9 to 1.2 molar equivalents. Examples of the dehydrating condensing agent include metal chlorides such as zinc chloride and aluminum chloride, sulfuric acid, phosphoric acid, phosphorus oxychloride, and acetic anhydride. These dehydrating condensing agents are used in an amount of 1 to 10 molar equivalents based on ketocarboxylic acid. The reaction at this time is performed without a solvent or in the presence of an organic solvent such as acetic acid or acetic anhydride. The reaction is carried out at a temperature ranging from ice-cooling to 80 ° C., preferably from 10 to 80 ° C. The reaction time is 0.1 to 20 hours, more preferably 0.5 to 8 hours. General formula (1
The 7-azaphthalide derivatives represented by 1) to (14) can be isolated by neutralizing the reaction solution with an alkali according to a generally known method, and then separating the formed precipitate, washing and drying, or treating with an appropriate organic solvent or a column. It can be isolated by an operation such as chromatography.
【００１２】上記一般式（１）、（３）、（４）、
（７）、（８）、（１１）、（１２）、（１３）および
（１４）においてＸで表される基の具体例としては、水
素原子の他にメチル基、エチル基、プロピル基、メトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、フッ素原子、塩素原
子等が挙げられ、好ましくは水素原子、メチル基、メト
キシ基、塩素原子が挙げられる。一般式（２）、
（３）、（４）、（７）および（８）においてＲ1 とし
ては具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブ
チル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基が
挙げられる。 上記一般式（５）、（７）、（１１）お
よび（１２）においてＲ2 、Ｒ3 の具体例としてはそれ
ぞれメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペン
チル基、ヘキシル基、シアノエチル基、クロロエチル
基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、シクロヘキ
シル基、ベンジル基、フェニル基、またはＲ2 とＲ3 と
が互いに結合したモルホリノ基、ピペリジノ基、ピロー
ル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、プ
ロピル基、ブチル基が挙げられる。Ｒ4 の具体例として
は、水素原子の他にメチル基、エチル基、プロピル基、
ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブ
トキシ基、フッ素原子、塩素原子等が挙げられ、好まし
くは水素原子、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、塩
素原子が挙げられる。The above general formulas (1), (3), (4),
Specific examples of the group represented by X in (7), (8), (11), (12), (13) and (14) include, in addition to a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, Examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a fluorine atom, a chlorine atom and the like, and preferably a hydrogen atom, a methyl group, a methoxy group and a chlorine atom. General formula (2),
In (3), (4), (7) and (8), R 1 specifically includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group and a butyl group, and preferably a methyl group and an ethyl group. Can be In the general formulas (5), (7), (11) and (12), specific examples of R 2 and R 3 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, and a cyanoethyl group, respectively. A chloroethyl group, a methoxyethyl group, an ethoxyethyl group, a cyclohexyl group, a benzyl group, a phenyl group, or a morpholino group in which R 2 and R 3 are bonded to each other, a piperidino group, a pyrrole group, and the like, preferably a methyl group, Examples include an ethyl group, a propyl group, and a butyl group. Specific examples of R 4 include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group,
Examples thereof include a butyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, a fluorine atom and a chlorine atom, and preferably a hydrogen atom, a methyl group, a methoxy group, an ethoxy group and a chlorine atom.
【００１３】上記一般式（６）、（８）、（１３）およ
び（１４）においてＲ5 の具体例としては、水素原子の
他にメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペン
チル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、シアノ
エチル基、クロロエチル基、メトキシエチル基、ベンジ
ル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、プ
ロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチ
ル基、オクチル基が挙げられる。Ｒ6 の具体例として
は、水素原子の他にメチル基、エチル基、プロピル基、
ブチル基、フェニル基等が挙げられ、好ましくは水素原
子、メチル基、フェニル基が挙げられる。Ｒ7 の具体例
としては、水素原子の他にメチル基、エチル基、プロピ
ル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、フッ素
原子、塩素原子等が挙げられ、好ましくは水素原子、メ
チル基、メトキシ基、塩素原子が挙げられる。一般式
（９）、（１１）および（１３）においてＲ8 およびＲ
9 の具体例としては、それぞれＲ2 およびＲ3 で表され
る基と同じ基が挙げられ、Ｒ10の具体例としてはＲ4 で
表される基と同じ基が挙げられる。一般式（１０）、
（１２）および（１４）においてＲ11およびＲ12の具体
例としては、それぞれＲ5 およびＲ 6 で表される基と同
じ基が挙げられ、Ｒ13の具体例としてはＲ7 で表される
基と同じ基が挙げられる。The above general formulas (6), (8), (13) and
And in (14)FiveAs a specific example of
In addition, methyl, ethyl, propyl, butyl, pen
Tyl, hexyl, heptyl, octyl, cyano
Ethyl group, chloroethyl group, methoxyethyl group, benzyl
A methyl group, an ethyl group, and a
Ropyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl
And an octyl group. R6As a specific example of
Is a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, propyl group,
A butyl group, a phenyl group, etc .;
And a methyl group and a phenyl group. R7Examples of
Are, in addition to the hydrogen atom, methyl, ethyl,
Group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, fluorine
Atom, chlorine atom, etc., preferably a hydrogen atom,
Examples include a tyl group, a methoxy group, and a chlorine atom. General formula
In (9), (11) and (13), R8And R
9As a specific example ofTwoAnd RThreeRepresented by
And the same group asTenAs a specific example of RFourso
The same groups as the groups represented are exemplified. General formula (10),
In (12) and (14), R11And R12Concrete
Examples are RFiveAnd R 6Same as the group represented by
And R is13As a specific example of R7Represented by
Examples include the same groups as the groups.
【００１４】以下に本発明によって製造可能な７−アザ
フタリド誘導体の具体例を示す。 ３−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−（１−エチ
ル−２−メチルインドール−３−イル）−７−アザフタ
リド ３−（４−ジエチルアミノフェニル）−３−（１−エチ
ル−２−メチルインドール−３−イル）−７−アザフタ
リド ３−（４−ジエチルアミノ−２−クロロフェニル）−３
−（１−エチル−２−メチルインドール−３−イル）−
７−アザフタリド ３−（４−ジメチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−エチル−２−メチルインドール−３−イル）−
７−アザフタリド ３−（４−ジメチルアミノ−２−エチルフェニル）−３
−（１−エチル−２−メチルインドール−３−イル）−
７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−メチル−２−メチルインドール−３−イル）−
７−アザフタリドHereinafter, specific examples of the 7-azaphthalide derivative which can be produced by the present invention will be shown. 3- (4-dimethylaminophenyl) -3- (1-ethyl-2-methylindol-3-yl) -7-azaphthalide 3- (4-diethylaminophenyl) -3- (1-ethyl-2-methylindole -3-yl) -7-azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-chlorophenyl) -3
-(1-ethyl-2-methylindol-3-yl)-
7-azaphthalide 3- (4-dimethylamino-2-methylphenyl) -3
-(1-ethyl-2-methylindol-3-yl)-
7-azaphthalide 3- (4-dimethylamino-2-ethylphenyl) -3
-(1-ethyl-2-methylindol-3-yl)-
7-azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-methylphenyl) -3
-(1-methyl-2-methylindol-3-yl)-
7-azaphthalide
【００１５】３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフ
ェニル）−３−（１−エチル−２−メチルインドール−
３−イル）−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−ｎ−プロピル−２−メチルインドール−３−イ
ル）−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−ｎ−ブチル−２−メチルインドール−３−イ
ル）−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−ｎ−ペンチル−２−メチルインドール−３−イ
ル）−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−ｎ−ヘキシル−２−メチルインドール−３−イ
ル）−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−ｎ−ヘプチル−２−メチルインドール−３−イ
ル）−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−ｎ−オクチル−２−メチルインドール−３−イ
ル）−７−アザフタリド ３−（４−ジ−ｎ−ブチルアミノ−２−メチルフェニ
ル）−３−（１−エチル−２−メチルインドール−３−
イル）−７−アザフタリド ３−（４−ジ−ｎ−ブチルアミノ−２−メチルフェニ
ル）−３−（１−ｎ−プロピル−２−メチルインドール
−３−イル）−７−アザフタリド ３−（４−ジ−ｎ−ブチルアミノ−２−メチルフェニ
ル）−３−（１−ｎ−ブチル−２−メチルインドール−
３−イル）−７−アザフタリド ３−（４−ジ−ｎ−ブチルアミノ−２−メチルフェニ
ル）−３−（１−ｎ−ペンチル−２−メチルインドール
−３−イル）−７−アザフタリド3- (4-diethylamino-2-methylphenyl) -3- (1-ethyl-2-methylindole-
3-yl) -7-azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-methylphenyl) -3
-(1-n-propyl-2-methylindol-3-yl) -7-azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-methylphenyl) -3
-(1-n-butyl-2-methylindol-3-yl) -7-azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-methylphenyl) -3
-(1-n-pentyl-2-methylindol-3-yl) -7-azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-methylphenyl) -3
-(1-n-hexyl-2-methylindol-3-yl) -7-azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-methylphenyl) -3
-(1-n-heptyl-2-methylindol-3-yl) -7-azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-methylphenyl) -3
-(1-n-octyl-2-methylindol-3-yl) -7-azaphthalide 3- (4-di-n-butylamino-2-methylphenyl) -3- (1-ethyl-2-methylindole -3-
Yl) -7-azaphthalide 3- (4-di-n-butylamino-2-methylphenyl) -3- (1-n-propyl-2-methylindol-3-yl) -7-azaphthalide 3- (4 -Di-n-butylamino-2-methylphenyl) -3- (1-n-butyl-2-methylindole-
3-yl) -7-azaphthalide 3- (4-di-n-butylamino-2-methylphenyl) -3- (1-n-pentyl-2-methylindol-3-yl) -7-azaphthalide
【００１６】３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフ
ェニル）−３−（１−エチル−２−メチルインドール−
３−イル）−４−メチル−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−エチル−２−メチルインドール−３−イル）−
５−メチル−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−エチル−２−メチルインドール−３−イル）−
６−メチル−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−エチル−２−メチルインドール−３−イル）−
４−メトキシ−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−エチル−２−メチルインドール−３−イル）−
５−メトキシ−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−エチル−２−メチルインドール−３−イル）−
６−メトキシ−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−エチル−２−メチルインドール−３−イル）−
４−クロロ−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−エチル−２−メチルインドール−３−イル）−
５−クロロ−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−エチル−２−メチルインドール−３−イル）−
６−クロロ−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−エチルフェニル）−３
−（１−エチル−２−メチルインドール−３−イル）−
７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−エチル−２−フェニルインドール−３−イル）
−７−アザフタリド3- (4-diethylamino-2-methylphenyl) -3- (1-ethyl-2-methylindole-
3-yl) -4-methyl-7-azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-methylphenyl) -3
-(1-ethyl-2-methylindol-3-yl)-
5-methyl-7-azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-methylphenyl) -3
-(1-ethyl-2-methylindol-3-yl)-
6-methyl-7-azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-methylphenyl) -3
-(1-ethyl-2-methylindol-3-yl)-
4-methoxy-7-azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-methylphenyl) -3
-(1-ethyl-2-methylindol-3-yl)-
5-methoxy-7-azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-methylphenyl) -3
-(1-ethyl-2-methylindol-3-yl)-
6-methoxy-7-azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-methylphenyl) -3
-(1-ethyl-2-methylindol-3-yl)-
4-chloro-7-azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-methylphenyl) -3
-(1-ethyl-2-methylindol-3-yl)-
5-chloro-7-azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-methylphenyl) -3
-(1-ethyl-2-methylindol-3-yl)-
6-chloro-7-azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-ethylphenyl) -3
-(1-ethyl-2-methylindol-3-yl)-
7-azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-methylphenyl) -3
-(1-ethyl-2-phenylindol-3-yl)
-7-azaphthalide
【００１７】３−（４−ジメチルアミノ−２−エトキシ
フェニル）−３−（１−エチル−２−メチルインドール
−３−イル）−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−エトキシフェニル）−
３−（１−メチル−２−メチルインドール−３−イル）
−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−エトキシフェニル）−
３−（１−エチル−２−メチルインドール−３−イル）
−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−エトキシフェニル）−
３−（１−ｎ−プロピル−２−メチルインドール−３−
イル）−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−エトキシフェニル）−
３−（１−ｎ−ブチル−２−メチルインドール−３−イ
ル）−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−エトキシフェニル）−
３−（１−ｎ−ペンチル−２−メチルインドール−３−
イル）−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−エトキシフェニル）−
３−（１−ｎ−ヘキシル−２−メチルインドール−３−
イル）−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−エトキシフェニル）−
３−（１−ｎ−ヘプチル−２−メチルインドール−３−
イル）−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−エトキシフェニル）−
３−（１−ｎ−オクチル−２−メチルインドール−３−
イル）−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−ｎ−プロポキシフェニ
ル）−３−（１−エチル−２−メチルインドール−３−
イル）−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−ｎ−ブトキシフェニ
ル）−３−（１−エチル−２−メチルインドール−３−
イル）−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−ｎ−ブトキシフェニ
ル）−３−（１−ｎ−プロピル−２−メチルインドール
−３−イル）−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−ｎ−ブトキシフェニ
ル）−３−（１−ｎ−ブチル−２−メチルインドール−
３−イル）−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−ｎ−ブトキシフェニ
ル）−３−（１−ｎ−ペンチル−２−メチルインドール
−３−イル）−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−ｎ−ペンチルオキシフ
ェニル）−３−（１−エチル−２−メチルインドール−
３−イル）−７−アザフタリド3- (4-Dimethylamino-2-ethoxyphenyl) -3- (1-ethyl-2-methylindol-3-yl) -7-azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-ethoxyphenyl)-
3- (1-methyl-2-methylindol-3-yl)
-7-Azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-ethoxyphenyl)-
3- (1-ethyl-2-methylindol-3-yl)
-7-Azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-ethoxyphenyl)-
3- (1-n-propyl-2-methylindole-3-
Yl) -7-azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-ethoxyphenyl)-
3- (1-n-butyl-2-methylindol-3-yl) -7-azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-ethoxyphenyl)-
3- (1-n-pentyl-2-methylindole-3-
Yl) -7-azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-ethoxyphenyl)-
3- (1-n-hexyl-2-methylindole-3-
Yl) -7-azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-ethoxyphenyl)-
3- (1-n-heptyl-2-methylindole-3-
Yl) -7-azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-ethoxyphenyl)-
3- (1-n-octyl-2-methylindole-3-
Yl) -7-azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-n-propoxyphenyl) -3- (1-ethyl-2-methylindole-3-
Yl) -7-azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-n-butoxyphenyl) -3- (1-ethyl-2-methylindole-3-
Yl) -7-azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-n-butoxyphenyl) -3- (1-n-propyl-2-methylindol-3-yl) -7-azaphthalide 3- (4-diethylamino- 2-n-butoxyphenyl) -3- (1-n-butyl-2-methylindole-
3- (yl) -7-azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-n-butoxyphenyl) -3- (1-n-pentyl-2-methylindol-3-yl) -7-azaphthalide 3- (4- Diethylamino-2-n-pentyloxyphenyl) -3- (1-ethyl-2-methylindole-
3-yl) -7-azaphthalide
【００１８】３，３−ビス（１−メチルインドール−３
−イル）−７−アザフタリド ３，３−ビス（１−エチルインドール−３−イル）−７
−アザフタリド ３，３−ビス（１−ｎ−プロピルインドール−３−イ
ル）−７−アザフタリド ３，３−ビス（１−ｎ−ブチルインドール−３−イル）
−７−アザフタリド ３，３−ビス（１−ｎ−ペンチルインドール−３−イ
ル）−７−アザフタリド ３，３−ビス（１−ｎ−ヘキシルインドール−３−イ
ル）−７−アザフタリド ３，３−ビス（１−ｎ−ヘプチルインドール−３−イ
ル）−７−アザフタリド ３，３−ビス（１−ｎ−オクチルインドール−３−イ
ル）−７−アザフタリド ３，３−ビス（１−メチル−２−メチルインドール−３
−イル）−７−アザフタリド ３，３−ビス（１−エチル−２−メチルインドール−３
−イル）−７−アザフタリド ３，３−ビス（１−ｎ−プロピル−２−メチルインドー
ル−３−イル）−７−アザフタリド ３，３−ビス（１−ｎ−ブチル−２−メチルインドール
−３−イル）−７−アザフタリド ３，３−ビス（１−ｎ−ペンチル−２−メチルインドー
ル−３−イル）−７−アザフタリド ３，３−ビス（１−ｎ−ヘキシル−２−メチルインドー
ル−３−イル）−７−アザフタリド ３，３−ビス（１−ｎ−ヘプチル−２−メチルインドー
ル−３−イル）−７−アザフタリド ３，３−ビス（１−ｎ−オクチル−２−メチルインドー
ル−３−イル）−７−アザフタリド3,3-bis (1-methylindole-3
-Yl) -7-azaphthalide 3,3-bis (1-ethylindol-3-yl) -7
-Azaphthalide 3,3-bis (1-n-propylindol-3-yl) -7-azaphthalide 3,3-bis (1-n-butylindol-3-yl)
-7-Azaphthalide 3,3-bis (1-n-pentylindol-3-yl) -7-azaphthalide 3,3-bis (1-n-hexylindol-3-yl) -7-azaphthalide 3,3- Bis (1-n-heptylindol-3-yl) -7-azaphthalide 3,3-bis (1-n-octylindol-3-yl) -7-azaphthalide 3,3-bis (1-methyl-2- Methylindole-3
-Yl) -7-azaphthalide 3,3-bis (1-ethyl-2-methylindole-3
-Yl) -7-azaphthalide 3,3-bis (1-n-propyl-2-methylindol-3-yl) -7-azaphthalide 3,3-bis (1-n-butyl-2-methylindole-3 -Yl) -7-azaphthalide 3,3-bis (1-n-pentyl-2-methylindol-3-yl) -7-azaphthalide 3,3-bis (1-n-hexyl-2-methylindole-3 -Yl) -7-azaphthalide 3,3-bis (1-n-heptyl-2-methylindol-3-yl) -7-azaphthalide 3,3-bis (1-n-octyl-2-methylindole-3 -Yl) -7-azaphthalide
【００１９】３−（１−メチルインドール−３−イル）
−３−（１−エチルインドール−３−イル）−７−アザ
フタリド ３−（１−エチルインドール−３−イル）−３−（１−
ｎ−ペンチルインドール−３−イル）−７−アザフタリ
ド ３−（１−エチルインドール−３−イル）−３−（１−
ｎ−オクチルインドール−３−イル）−７−アザフタリ
ド ３−（１−メチルインドール−３−イル）−３−（１−
メチル−２−メチルインドール−３−イル）−７−アザ
フタリド ３−（１−エチルインドール−３−イル）−３−（１−
エチル−２−メチルインドール−３−イル）−７−アザ
フタリド ３−（１−メチル−２−メチルインドール−３−イル）
−３−（１−エチル−２−メチルインドール−３−イ
ル）−７−アザフタリド ３−（１−エチル−２−メチルインドール−３−イル）
−３−（１−ｎ−ペンチル−２−メチルインドール−３
−イル）−７−アザフタリド ３−（１−エチル−２−メチルインドール−３−イル）
−３−（１−ｎ−オクチル−２−メチルインドール−３
−イル）−７−アザフタリド3- (1-methylindol-3-yl)
-3- (1-Ethylindol-3-yl) -7-azaphthalide 3- (1-ethylindol-3-yl) -3- (1-
n-pentylindol-3-yl) -7-azaphthalide 3- (1-ethylindol-3-yl) -3- (1-
n-octylindol-3-yl) -7-azaphthalide 3- (1-methylindol-3-yl) -3- (1-
Methyl-2-methylindol-3-yl) -7-azaphthalide 3- (1-ethylindol-3-yl) -3- (1-
Ethyl-2-methylindol-3-yl) -7-azaphthalide 3- (1-methyl-2-methylindol-3-yl)
-3- (1-Ethyl-2-methylindol-3-yl) -7-azaphthalide 3- (1-ethyl-2-methylindol-3-yl)
-3- (1-n-pentyl-2-methylindole-3
-Yl) -7-azaphthalide 3- (1-ethyl-2-methylindol-3-yl)
-3- (1-n-octyl-2-methylindole-3
-Yl) -7-azaphthalide
【００２０】３，３−ビス（４−ジメチルアミノフェニ
ル）−７−アザフタリド ３，３−ビス（４−ジエチルアミノフェニル）−７−ア
ザフタリド ３，３−ビス（４−ジエチルアミノフェニル）−４−メ
チル−７−アザフタリド ３，３−ビス（４−ジエチルアミノフェニル）−５−メ
チル−７−アザフタリド ３，３−ビス（４−ジエチルアミノフェニル）−６−メ
チル−７−アザフタリド ３，３−ビス（４−ジエチルアミノフェニル）−４−メ
トキシ−７−アザフタリド ３，３−ビス（４−ジエチルアミノフェニル）−５−メ
トキシ−７−アザフタリド ３，３−ビス（４−ジエチルアミノフェニル）−６−メ
トキシ−７−アザフタリド ３，３−ビス（４−ジエチルアミノフェニル）−４−ク
ロロ−７−アザフタリド ３，３−ビス（４−ジエチルアミノフェニル）−５−ク
ロロ−７−アザフタリド ３，３−ビス（４−ジエチルアミノフェニル）−６−ク
ロロ−７−アザフタリド ３，３−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルフェニ
ル）−７−アザフタリド ３，３−ビス（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニ
ル）−７−アザフタリド ３，３−ビス（４−ジエチルアミノ−２−クロロフェニ
ル）−７−アザフタリド ３，３−ビス（４−ジ−ｎ−ブチルアミノ−２−メチル
フェニル）−７−アザフタリド ３，３−ビス（４−ジエチルアミノ−２−エチルフェニ
ル）−７−アザフタリド ３，３−ビス（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニ
ル）−４−メチル−７−アザフタリド ３，３−ビス（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニ
ル）−５−メチル−７−アザフタリド ３，３−ビス（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニ
ル）−６−メチル−７−アザフタリド3,3-bis (4-dimethylaminophenyl) -7-azaphthalide 3,3-bis (4-diethylaminophenyl) -7-azaphthalide 3,3-bis (4-diethylaminophenyl) -4-methyl- 7-azaphthalide 3,3-bis (4-diethylaminophenyl) -5-methyl-7-azaphthalide 3,3-bis (4-diethylaminophenyl) -6-methyl-7-azaphthalide 3,3-bis (4-diethylamino Phenyl) -4-methoxy-7-azaphthalide 3,3-bis (4-diethylaminophenyl) -5-methoxy-7-azaphthalide 3,3-bis (4-diethylaminophenyl) -6-methoxy-7-azaphthalide 3, 3-bis (4-diethylaminophenyl) -4-chloro-7-azaphthalide 3,3-bis (4- Ethylaminophenyl) -5-chloro-7-azaphthalide 3,3-bis (4-diethylaminophenyl) -6-chloro-7-azaphthalide 3,3-bis (4-dimethylamino-2-methylphenyl) -7- Azaphthalide 3,3-bis (4-diethylamino-2-methylphenyl) -7-azaphthalide 3,3-bis (4-diethylamino-2-chlorophenyl) -7-azaphthalide 3,3-bis (4-di-n- Butylamino-2-methylphenyl) -7-azaphthalide 3,3-bis (4-diethylamino-2-ethylphenyl) -7-azaphthalide 3,3-bis (4-diethylamino-2-methylphenyl) -4-methyl -7-Azaphthalide 3,3-bis (4-diethylamino-2-methylphenyl) -5-methyl-7-azaphthalide , 1,3-bis (4-diethylamino-2-methylphenyl) -6-methyl-7-azaphthalide
【００２１】３−（４−ジメチルアミノフェニル）−３
−（４−ジエチルアミノフェニル）−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノフェニル）−３−（４−ジ−
ｎ−ブチルアミノフェニル）−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノフェニル）−３−（４−ジエ
チルアミノ−２−メチルフェニル）−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノフェニル）−３−（４−ジエ
チルアミノ−２−クロロフェニル）−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノフェニル）−３−（４−ジエ
チルアミノ−２−メトキシフェニル）−７−アザフタリ
ド ３−（４−ジメチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−７−
アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（４−ジ−ｎ−ブチルアミノ−２−メチルフェニル）
−７−アザフタリド ３，３−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メトキシフェ
ニル）−７−アザフタリド ３，３−ビス（４−ジエチルアミノ−２−メトキシフェ
ニル）−７−アザフタリド ３，３−ビス（４−ジエチルアミノ−２−エトキシフェ
ニル）−７−アザフタリド ３，３−ビス（４−ジエチルアミノ−２−ｎ−プロポキ
シフェニル）−７−アザフタリド ３，３−ビス（４−ジエチルアミノ−２−ｎ−ブトキシ
フェニル）−７−アザフタリド3- (4-dimethylaminophenyl) -3
-(4-diethylaminophenyl) -7-azaphthalide 3- (4-diethylaminophenyl) -3- (4-di-
n-butylaminophenyl) -7-azaphthalide 3- (4-diethylaminophenyl) -3- (4-diethylamino-2-methylphenyl) -7-azaphthalide 3- (4-diethylaminophenyl) -3- (4-diethylamino -2-Chlorophenyl) -7-azaphthalide 3- (4-diethylaminophenyl) -3- (4-diethylamino-2-methoxyphenyl) -7-azaphthalide 3- (4-dimethylamino-2-methylphenyl) -3
-(4-diethylamino-2-methylphenyl) -7-
Azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-methylphenyl) -3
-(4-di-n-butylamino-2-methylphenyl)
-7-Azaphthalide 3,3-bis (4-dimethylamino-2-methoxyphenyl) -7-azaphthalide 3,3-bis (4-diethylamino-2-methoxyphenyl) -7-azaphthalide 3,3-bis (4 -Diethylamino-2-ethoxyphenyl) -7-azaphthalide 3,3-bis (4-diethylamino-2-n-propoxyphenyl) -7-azaphthalide 3,3-bis (4-diethylamino-2-n-butoxyphenyl) -7-azaphthalide
【００２２】３−（４−ジエチルアミノ−２−メトキシ
フェニル）−３−（４−ジエチルアミノ−２−エトキシ
フェニル）−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−エトキシフェニル）−
３−（４−ジエチルアミノ−２−ｎ−プロポキシフェニ
ル）−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−エトキシフェニル）−
３−（４−ジエチルアミノ−２−ｎ−ブトキシフェニ
ル）−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−エトキシフェニル）−
３−（４−ジ−ｎ−ブチルアミノ−２−エトキシフェニ
ル）−７−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（４−ジエチルアミノ−２−エトキシフェニル）−７
−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−クロロフェニル）−３
−（４−ジエチルアミノ−２−エトキシフェニル）−７
−アザフタリド ３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（４−ジエチルアミノ−２−クロロフェニル）−７−
アザフタリド ３−（４−ジ−ｎ−ブチルアミノ−２−メチルフェニ
ル）−３−（４−ジエチルアミノ−２−エトキシフェニ
ル）−７−アザフタリド3- (4-diethylamino-2-methoxyphenyl) -3- (4-diethylamino-2-ethoxyphenyl) -7-azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-ethoxyphenyl)-
3- (4-diethylamino-2-n-propoxyphenyl) -7-azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-ethoxyphenyl)-
3- (4-diethylamino-2-n-butoxyphenyl) -7-azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-ethoxyphenyl)-
3- (4-di-n-butylamino-2-ethoxyphenyl) -7-azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-methylphenyl) -3
-(4-diethylamino-2-ethoxyphenyl) -7
-Azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-chlorophenyl) -3
-(4-diethylamino-2-ethoxyphenyl) -7
-Azaphthalide 3- (4-diethylamino-2-methylphenyl) -3
-(4-diethylamino-2-chlorophenyl) -7-
Azaphthalide 3- (4-di-n-butylamino-2-methylphenyl) -3- (4-diethylamino-2-ethoxyphenyl) -7-azaphthalide
【００２３】以下に実施例を示し本発明を具体的に説明
するが、本発明は以下の実施例のみに限定されるもので
はない。Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to the following Examples.
【００２４】[0024]
実施例１ ３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−ｎ−ペンチル−２−メチルインドール−３−イ
ル）−７−アザフタリドの合成 ピリジン−２，３−ジカルボン酸２０ｇと無水酢酸２５
ｍｌとを２時間１３０℃で加熱後室温まで冷却した。こ
の反応液にメタノール４０ｍｌを加え２時間攪拌後溶媒
を減圧留去し、酢酸エチルから再結晶して２−メトキシ
カルボニル−３−ピリジンカルボン酸１５．２ｇを得
た。 収率 ７０％ 融点 １２０〜１２２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6)：δ 3.84(s,3H), 7.68(d
d,1H), 8.30(d,1H), 8.78(d,1H) ついでこの化合物５．４ｇにトルエン２０ｍｌ、塩化チ
オニル７ｍｌ、ジメチルホルムアミド０．０５ｍｌを加
え２時間８０℃で加熱後溶媒を減圧留去し、２−メトキ
シカルボニル−３−ピリジンカルボン酸の酸クロライド
を得た。これに１−ｎ−ペンチル−２−メチルインドー
ル６ｇ、トルエン２０ｍｌを加え７０℃で４時間攪拌し
た。この反応液を水にあけ有機層を濃縮し、ヘキサン／
酢酸エチル（１／１）の混合溶媒を用いてカラムクロマ
トグラフィーによりオイル状の３−（１−ｎ−ペンチル
−２−メチルインドール−３−イル）カルボニル−２−
ピリジンカルボン酸のメチルエステル６．５ｇを得た。
収率 ６０％1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ 0.92(t,3H), 1.36〜
1.44(m,4H), 1.75〜1.84(m,2H), 2.69(s,3H), 3.81(s,3
H), 4.12(t,2H), 6.90(d,1H), 7.01(t,1H), 7.19(t,1
H), 7.31(d,1H), 7.57(dd,1H), 7.80(d,1H), 8.86(d,1
H)Example 1 3- (4-diethylamino-2-methylphenyl) -3
Synthesis of-(1-n-pentyl-2-methylindol-3-yl) -7-azaphthalide 20 g of pyridine-2,3-dicarboxylic acid and 25 of acetic anhydride
The mixture was heated at 130 ° C. for 2 hours and then cooled to room temperature. After adding 40 ml of methanol to the reaction solution and stirring for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure and recrystallized from ethyl acetate to obtain 15.2 g of 2-methoxycarbonyl-3-pyridinecarboxylic acid. Yield 70% Melting point 120-122 ° C 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 3.84 (s, 3H), 7.68 (d
d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.78 (d, 1H) Then, to 5.4 g of this compound were added 20 ml of toluene, 7 ml of thionyl chloride and 0.05 ml of dimethylformamide, and the mixture was heated at 80 ° C. for 2 hours. This gave 2-methoxycarbonyl-3-pyridinecarboxylic acid acid chloride. 6 g of 1-n-pentyl-2-methylindole and 20 ml of toluene were added thereto, followed by stirring at 70 ° C. for 4 hours. The reaction solution was poured into water, and the organic layer was concentrated.
3- (1-n-pentyl-2-methylindol-3-yl) carbonyl-2-yl as an oil was obtained by column chromatography using a mixed solvent of ethyl acetate (1/1).
6.5 g of the methyl ester of pyridinecarboxylic acid were obtained.
Yield 60% 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.92 (t, 3H), 1.36 to
1.44 (m, 4H), 1.75 to 1.84 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.81 (s, 3
H), 4.12 (t, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.19 (t, 1
H), 7.31 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.86 (d, 1
H)
【００２５】このケトカルボン酸メチルエステル６．５
ｇに５％水酸化ナトリウム水溶液４０ｍｌを加え３０分
間４０℃で攪拌後、希塩酸で中和し析出した結晶をアセ
トニトリルで洗浄し、ケトカルボン酸５．６ｇを得た。
ついでこのケトカルボン酸５．６ｇとＮ，Ｎ−ジエチル
−ｍ−トルイジン２．６ｇ、酢酸２０ｍｌ、無水酢酸３
０ｍｌとを８０℃で４時間加熱後水にあけアルカリ水で
中和後、トルエンで抽出し水洗し濃縮した残留物をヘキ
サン／酢酸エチル（１／１）の混合溶媒を用いてカラム
クロマトグラフィーにより精製し、エタノールから再結
晶して目的とする３−（４−ジエチルアミノ−２−メチ
ルフェニル）−３−（１−ｎ−ペンチル−２−メチルイ
ンドール−３−イル）−７−アザフタリド４．９ｇを得
た。 収率 ７０％ （総収率２９％） 融点 １６５〜１６６℃ λmax ：６１２ｎｍ
（９５％ＡｃＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ 0.89(t,3H), 1.17(t,
6H), 1.23〜1.32(m,4H), 1.63〜1.72(m,2H), 2.14(s,3
H), 2.21(s,3H), 3.33(q,4H), 4.02(t,2H), 6.36(dd,1
H), 6.50(d,1H), 6.81 〜7.01(m,3H), 7.10(t,2H), 7.2
3(d,1H), 7.45(m,1H), 7.91(d,1H), 8.83(d,1H)This ketocarboxylic acid methyl ester 6.5
40 g of a 5% aqueous sodium hydroxide solution was added to the resulting mixture, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 30 minutes, neutralized with dilute hydrochloric acid, and the precipitated crystals were washed with acetonitrile to obtain 5.6 g of ketocarboxylic acid.
Then, 5.6 g of this ketocarboxylic acid, 2.6 g of N, N-diethyl-m-toluidine, 20 ml of acetic acid and 3 parts of acetic anhydride were added.
After heating at 80 ° C for 4 hours, the residue was poured into water, neutralized with alkaline water, extracted with toluene, washed with water, and concentrated. The residue was subjected to column chromatography using a mixed solvent of hexane / ethyl acetate (1/1). After purifying and recrystallizing from ethanol, 4.9 g of the desired 3- (4-diethylamino-2-methylphenyl) -3- (1-n-pentyl-2-methylindol-3-yl) -7-azaphthalide is obtained. I got Yield 70% (Total yield 29%) Melting point 165-166 ° C λ max : 612 nm
(95% AcOH) 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.89 (t, 3H), 1.17 (t,
6H), 1.23 to 1.32 (m, 4H), 1.63 to 1.72 (m, 2H), 2.14 (s, 3
H), 2.21 (s, 3H), 3.33 (q, 4H), 4.02 (t, 2H), 6.36 (dd, 1
H), 6.50 (d, 1H), 6.81 to 7.01 (m, 3H), 7.10 (t, 2H), 7.2
3 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.83 (d, 1H)
【００２６】実施例２ ３，３−ビス（１−ｎ−オクチルインドール−３−イ
ル）−７−アザフタリドの合成 実施例１で得た２−メトキシカルボニル−３−ピリジン
カルボン酸９ｇにトルエン２０ｍｌ、塩化チオニル１０
ｍｌ、ピリジン０．１ｍｌを加え、２時間９０℃で加熱
後溶媒を減圧留去し、２−メトキシカルボニル−３−ピ
リジンカルボン酸の酸クロライドの固体１２ｇを得た。
これに１−ｎ−オクチルインドール１２ｇ、無水塩化亜
鉛７ｇ、アセトニトリル２０ｍｌを加えて３０℃で６時
間攪拌した。この反応液を水にあけ有機層を濃縮し、ヘ
キサン／酢酸エチル（１／１）の混合溶媒を用いてカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、エタノールから再
結晶して３−（１−ｎ−オクチルインドール−３−イ
ル）カルボニル−２−ピリジンカルボン酸メチルエステ
ル６．８ｇを得た。 収率 ３５％ 融点 １０６〜１
０７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ 0.88(t,3H), 1.21〜
1.33(m,10H), 1.79 〜1.88(m,2H), 3.79(s,3H), 4.09
(t,2H), 7.28(s,1H), 7.31 〜7.42(m,3H), 7.59(dd,1
H), 7.90(d,1H), 8.30(m,1H), 8.85(d,1H)Example 2 Synthesis of 3,3-bis (1-n-octylindol-3-yl) -7-azaphthalide 9 g of 2-methoxycarbonyl-3-pyridinecarboxylic acid obtained in Example 1 was mixed with 20 ml of toluene. Thionyl chloride 10
After heating at 90 ° C. for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 12 g of 2-methoxycarbonyl-3-pyridinecarboxylic acid acid chloride solid.
12 g of 1-n-octylindole, 7 g of anhydrous zinc chloride and 20 ml of acetonitrile were added thereto, followed by stirring at 30 ° C. for 6 hours. The reaction solution was poured into water, the organic layer was concentrated, purified by column chromatography using a mixed solvent of hexane / ethyl acetate (1/1), and recrystallized from ethanol to give 3- (1-n-octylindole). 6.8 g of -3-yl) carbonyl-2-pyridinecarboxylic acid methyl ester were obtained. Yield 35% Melting point 106-1
07 ° C. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.88 (t, 3H), 1.21 to
1.33 (m, 10H), 1.79 to 1.88 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.09
(t, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.31 to 7.42 (m, 3H), 7.59 (dd, 1
H), 7.90 (d, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.85 (d, 1H)
【００２７】このケトカルボン酸メチルエステル６．８
ｇに５％水酸化ナトリウム水溶液４０ｍｌを加え３０分
間４０℃で攪拌後、希塩酸で中和し析出した結晶をアセ
トニトリルで洗浄し、ケトカルボン酸５．９ｇを得た。
ついでこのケトカルボン酸５．９ｇと１−ｎ−オクチル
インドール３．６ｇ、酢酸２０ｍｌ、無水酢酸３０ｍｌ
とを７０℃で４時間加熱後水にあけアルカリ水で中和
後、トルエンで抽出し水洗し濃縮した残留物をヘキサン
／酢酸エチル（１／１）の混合溶媒を用いてカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、エタノールから再結晶し
て目的とする３，３−ビス（１−ｎ−オクチルインドー
ル−３−イル）−７−アザフタリド６．５ｇを得た。
収率 ６４％ 融点 ８８〜９０℃ λmax ：５３０ｎｍ
（９５％ＡｃＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ 0.89(t,6H), 1.19〜
1.32(m,20H), 1.71 〜1.82(m,4H), 4.02(m,4H), 6.98
(t,2H), 7.10(s,2H), 7.18(t,2H), 7.31(d,2H), 7.38
(d,2H), 7.50(dd,1H), 8.31(d,1H), 8.88(d,1H)This ketocarboxylic acid methyl ester 6.8
After adding 40 ml of a 5% aqueous sodium hydroxide solution to the resulting mixture and stirring at 40 ° C. for 30 minutes, the mixture was neutralized with dilute hydrochloric acid and the precipitated crystals were washed with acetonitrile to obtain 5.9 g of ketocarboxylic acid.
Then, 5.9 g of this ketocarboxylic acid, 3.6 g of 1-n-octylindole, 20 ml of acetic acid, and 30 ml of acetic anhydride.
After heating at 70 ° C. for 4 hours, the residue was poured into water, neutralized with alkaline water, extracted with toluene, washed with water, and concentrated. The residue was purified by column chromatography using a mixed solvent of hexane / ethyl acetate (1/1). Then, the product was recrystallized from ethanol to obtain 6.5 g of the desired 3,3-bis (1-n-octylindol-3-yl) -7-azaphthalide.
Yield 64% Melting point 88-90 ° C λ max : 530 nm
(95% AcOH) 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.89 (t, 6H), 1.19 to
1.32 (m, 20H), 1.71 to 1.82 (m, 4H), 4.02 (m, 4H), 6.98
(t, 2H), 7.10 (s, 2H), 7.18 (t, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.38
(d, 2H), 7.50 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.88 (d, 1H)
【００２８】[0028]
【発明の効果】以上の結果からわかるように、本発明の
製造方法により７−アザフタリド誘導体を選択的にかつ
従来法に比べて高収率で得ることが可能となった。As can be seen from the above results, the production method of the present invention makes it possible to obtain 7-azaphthalide derivatives selectively and in a higher yield than in the conventional method.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C09B 11/16 B41M 5/145 C07D 491/048 C09B 11/26 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (58) Field surveyed (Int. Cl. 7 , DB name) C09B 11/16 B41M 5/145 C07D 491/048 C09B 11/26
Claims (1)
３−ジカルボン酸無水物と一般式（２）で表されるアル
コールとを反応させて一般式（３）で表されるピリジン
モノカルボン酸を得て、次いで該ピリジンモノカルボン
酸を塩素化剤と反応させて一般式（４）で表される酸塩
化物とし、該酸塩化物を反応中間体とする７−アザフタ
リド誘導体の製造方法において、一般式（４）で表され
る酸塩化物と一般式（５）または（６）で表される化合
物とを反応させ一般式（７）または（８）で表されるケ
トカルボン酸エステルを得、該ケトカルボン酸エステル
をアルカリの存在下で加水分解したのち、さらに一般式
（９）または（１０）で表される化合物とを反応させて
一般式（１１）〜（１４）で表される７−アザフタリド
誘導体を得ることを特徴とする７−アザフタリド誘導体
の製造方法。 【化１】 【化２】 一般式（１）、（３）、（４）、（７）、（８）、（１
１）、（１２）、（１３）および（１４）において、Ｘ
は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、また
はハロゲン原子を表す。一般式（２）、（３）、
（４）、（７）および（８）において、Ｒ1 は低級アル
キル基を表す。一般式（５）、（７）、（１１）および
（１２）において、Ｒ2およびＲ3 は、水素原子、アル
キル基、シクロアルキル基、アラルキル基またはアリー
ル基を表す。Ｒ4 は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基またはアシルアミノ基を表
す。一般式（６）、（８）、（１３）および（１４）に
おいて、Ｒ5 は水素原子、アルキル基またはアラルキル
基を表し、Ｒ 6 は水素原子、低級アルキル基またはアリ
ール基を、Ｒ7 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基または低級アルコキシ基を表す。一般式（９）、
（１１）および（１３）においてＲ8 およびＲ9 は、そ
れぞれＲ2 およびＲ3 で表される基と同じ基を表し、Ｒ
10はＲ4 で表される基と同じ基を表す。一般式（１
０）、（１２）および（１４）においてＲ11およびＲ12
は、それぞれＲ5 およびＲ6 で表される基と同じ基を表
し、Ｒ13はＲ7 で表される基と同じ基を表す。A pyridine-2, represented by the general formula (1):
3-dicarboxylic anhydride and an alcohol represented by the general formula (2)
Pyridine represented by the general formula (3) by reacting
To obtain a monocarboxylic acid and then the pyridine monocarboxylic acid
An acid salt represented by the general formula (4) by reacting an acid with a chlorinating agent
7-Azaphate using the acid chloride as a reaction intermediate
In the method for producing a lido derivative, the compound represented by the general formula (4)
Acid chloride and a compound represented by the general formula (5) or (6)
Reacting with a substance and reacting with a ketone represented by the general formula (7) or (8).
Obtaining a carboxylic acid ester, the keto carboxylic acid ester
Is hydrolyzed in the presence of an alkali,
Reacting with the compound represented by (9) or (10)
7-azaphthalide represented by general formulas (11) to (14)
7-azaphthalide derivative characterized by obtaining a derivative
Manufacturing method. Embedded imageEmbedded imageGeneral formulas (1), (3), (4), (7), (8), (1
In 1), (12), (13) and (14), X
Is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, or
Represents a halogen atom. General formulas (2), (3),
In (4), (7) and (8), R1Is lower al
Represents a kill group. General formulas (5), (7), (11) and
In (12), RTwoAnd RThreeIs a hydrogen atom, al
Kill group, cycloalkyl group, aralkyl group or aryl
Represents a hydroxyl group. RFourRepresents a hydrogen atom, a halogen atom,
Represents a kill group, lower alkoxy group or acylamino group.
You. Formulas (6), (8), (13) and (14)
Where RFiveIs a hydrogen atom, alkyl group or aralkyl
R represents a group 6Is a hydrogen atom, lower alkyl group or ant
Group is represented by R7Is hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl
A lower group or a lower alkoxy group. General formula (9),
In (11) and (13), R8And R9Is
Each RTwoAnd RThreeRepresents the same group as the group represented by
TenIs RFourRepresents the same group as the group represented by The general formula (1
0), (12) and (14)11And R12
Is RFiveAnd R6Represents the same group as the group represented by
Then R13Is R7Represents the same group as the group represented by
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