UA78634C2 - A process for the preparation of 3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-pheny]]-pentan-2-one - Google Patents
A process for the preparation of 3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-pheny]]-pentan-2-one Download PDFInfo
- Publication number
- UA78634C2 UA78634C2 UAA200507059A UA2005007059A UA78634C2 UA 78634 C2 UA78634 C2 UA 78634C2 UA A200507059 A UAA200507059 A UA A200507059A UA 2005007059 A UA2005007059 A UA 2005007059A UA 78634 C2 UA78634 C2 UA 78634C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- dimethoxy
- carried out
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 11
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 3,4-dimethoxy-benzoyl Chemical group 0.000 description 7
- BLWGLUGFLOPVHX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)pentan-2-one Chemical compound CCC(C(C)=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1Br BLWGLUGFLOPVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N Tofisopam Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N Veratric acid Natural products COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002501 tofisopam Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOJNQJRJHNNHHG-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)pentan-2-one Chemical compound CCC(C(C)=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SOJNQJRJHNNHHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYOIPUDHYRWSFO-UHFFFAOYSA-N [Br].[Li] Chemical group [Br].[Li] KYOIPUDHYRWSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- JPBGLQJDCUZXEF-UHFFFAOYSA-N chromenylium Chemical class [O+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 JPBGLQJDCUZXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- ILLNPVIYONXHGS-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-diethoxybenzoate Chemical compound CCOC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1OCC ILLNPVIYONXHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/455—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation with carboxylic acids or their derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/29—Saturated compounds containing keto groups bound to rings
- C07C49/35—Saturated compounds containing keto groups bound to rings containing ether groups, groups, groups, or groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Винахід відноситься до нового способу одержання 2 3-(2-(3,4-диметокси-бензоіл)-4,5-диметокси-феніл|-пентан-2-ону формулиThe invention relates to a new method of obtaining 2 3-(2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-phenyl|-pentan-2-one of the formula
С ване 70 яи о ! деS vane 70 yai o ! where
А осв, сен, 3-(2-(3,4-диметокси-бензоіл)-4,5-диметокси-феніл|-пентан-2-он формули ! корисний в якості проміжної речовини для одержання анксиолітичної активної сполуки 1-(3,4-диметокси-феніл)-4-метил-5-етил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодіазепіна, що має міжнародне непатентоване найменування (МНН) тофізопам.And osv, sen, 3-(2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-phenyl|-pentan-2-one of the formula ! is useful as an intermediate for obtaining the anxiolytic active compound 1-(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine, which has the international non-proprietary name (INN) tofizopam.
ІЗгідно НО 158091), сполуку формули | одержують із дізогомоевгенолу окислюванням з використанням оксиду хрому (МІ); при цьому одержували тільки низький вихід.According to NO 158091), a compound of the formula | obtained from disohomoeugenol by oxidation using chromium oxide (MI); at the same time only a low output was obtained.
ЇЗгідно НИ 194529), 1-(3,4-диметокси-феніл)-3-метил-4-етил-б,/7-диметокси-ізохроман окислюють /-з використанням оксиду хрому (МІ) у відповідну сіль бензопирилію, що потім перетворюють у зазначену в заголовку сполуку формули І розкладом у лужно-водяному середовищі.According to NI 194529), 1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-methyl-4-ethyl-b,/7-dimethoxy-isochroman is oxidized /-using chromium oxide (MI) into the corresponding benzopyryllium salt, which then are converted into the compound of formula I specified in the title by decomposition in an alkaline-aqueous environment.
Обидві методики мають загальний недолік, що полягає в тому, що в реакції окислювання утворюються с сильно токсичні солі хрому, які шкідливі для навколишнього середовища. Збереження, нейтралізація і рециркуляція зазначених солей хрому представляє серйозну проблему для захисту навколишнього середовища. і9)Both methods have a common drawback, which is that in the oxidation reaction, highly toxic chromium salts are formed, which are harmful to the environment. Storage, neutralization and recycling of these chromium salts represents a serious problem for environmental protection. i9)
ІНО 187161| спрямована на усунення згаданих недоліків відомих методик. Згідно НО 187161, з метою уникнути застосування хрому в процесі, сполуку формули | одержують взаємодією 3-(3,4-диметокси-феніл)-пентан-2-ону з 3,4-диметокси-бензоїл хлоридом у присутності хлориду алюмінію (ІП) і «КЕ розкладом утвореної солі бензопірилію в лужному середовищі.INO 187161| aimed at eliminating the mentioned shortcomings of known methods. According to HO 187161, in order to avoid the use of chromium in the process, the compound of the formula | obtained by the interaction of 3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-pentan-2-one with 3,4-dimethoxy-benzoyl chloride in the presence of aluminum chloride (AI) and "KE decomposition of the formed benzopyrylium salt in an alkaline medium.
Недоліком вищеописаного способу є те, що використовуваний як вихідна речовина 3,4-диметокси-бензоіл о хлорид дуже піддається розкладу, і продукт, що утвориться в цій реакції, по Фріделю-Крафтсу виходить сильно Ге) забрудненим, важким для роботи, і його очищення викликає серйозні проблеми.The disadvantage of the above-described method is that the 3,4-dimethoxy-benzoyl o chloride used as a starting material is very susceptible to decomposition, and the product formed in this reaction, according to Friedel-Crafts, is highly contaminated, difficult to work with, and its purification causes serious problems.
У задачу даного винаходу входить запропонувати спосіб одержання соThe objective of this invention is to propose a method of obtaining so
З-(2-(3,4-диметокси-бензоіл)-4,5-диметокси-феніл|-пентан-2-ону формули І, який не використовує хром, що не ча мав би вищевказаних недоліків відомих методик, не був би агресивний стосовно навколишнього середовища і давав би більший вихід і велику чистоту сполуки формули І у порівнянні з відомими способами.C-(2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-phenyl|-pentan-2-one of formula I, which does not use chromium, which would not have the above-mentioned disadvantages of known methods, would not be aggressive towards the environment and would give a higher yield and greater purity of the compound of formula I compared to known methods.
Зазначена задача вирішується способом, запропонованим згідно із даним винаходом.This problem is solved by the method proposed according to the present invention.
Згідно із даним винаходом, запропонований спосіб одержання « 40. З-(2-(3,4-диметокси-бензоіл)-4,5-диметокси-феніл|-пентан-2-ону, формули 8 с - з» нео. о що «0 ' їв. Ї (ее) осн, осн, у якому вихідною сполукою є сполука загальної формули с) 70 1According to this invention, the proposed method of obtaining "40. 3-(2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-phenyl|-pentan-2-one, formulas 8 c - c" neo. o that "0" yiv. Y (ee) base, base, in which the starting compound is a compound of the general formula c) 70 1
Її» ераHer" era
І не Вг де Кі 22, кожний, позначають С. 4 алкіл або разом утворюють Со валкілен, при якому (Ф) а) у сполуці загальної формули ІІ заміщують атом брому на атом лужного металу чи магнію; отримана в такий ка спосіб сполука з лужним металом чи магнієм приводять у взаємодію з приблизно еквімолярною кількістю аміду кислоти загальної формули 60 б5And not Vg where Ki 22, each, denote C. 4 alkyl or together form Co valkylene, in which (F) a) in the compound of the general formula II, the bromine atom is replaced by an atom of an alkali metal or magnesium; the compound obtained in this way with an alkali metal or magnesium is brought into interaction with an approximately equimolar amount of an acid amide of the general formula 60 b5
К ' й ї зуиндх 9 а ща й ся, осн, 70 де КЗ ії 27 являють собою С. далкіл, і здійснюють гідроліз отриманої у такий спосіб сполуки загальної формули вро няню ши й ен,K' yi zuindh 9 a shcha yi sia, osn, 70 where KZ ii 27 represent S. dalkil, and carry out hydrolysis of the compound obtained in this way with the general formula vronyanyu shi yi en,
ОСНа й й де В і 22 такі як визначено вище; або б) у сполуці загальної формули ІІ заміщують атом брому на атом лужного металу чи магнію; отримана в такий спосіб сполука з лужним металом чи магнієм приводить у взаємодію з приблизно еквімолярною кількістю ефіру загальної формули сч а; Од оOSNa and and where B and 22 are as defined above; or b) in the compound of the general formula II, the bromine atom is replaced by an alkali metal or magnesium atom; the compound obtained in this way with an alkali metal or magnesium interacts with an approximately equimolar amount of an ether of the general formula: From Fr
ЩІ ще а осн, «г осв, с де КО являє собою С. лалкіл, і здійснюють гідроліз отриманої у такий спосіб сполуки формули ІМ. ісе)SHCI still a osn, "g osv, with where KO is S. lalkil, and hydrolysis of the compound of formula IM obtained in this way is carried out. ise)
Терміни, які використовуються в даному патентному документі, необхідно інтерпретувати таким чином. соThe terms used in this patent document should be interpreted as such. co
Термін "С. далкіл" відноситься до алкільних груп з прямим чи розгалуженим ланцюгом, що містить 1-4 атомаThe term "C. dalalkyl" refers to alkyl groups with a straight or branched chain containing 1-4 atoms
Зо вуглецю (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил і т.п.). ї-From carbon (for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, etc.). uh-
Термін "Со валкілен" відноситься до алкіленових груп з прямим чи розгалуженим ланцюгом, що містить 2-6 атомів вуглецю (наприклад, етилен, триметилен і т.п.).The term "Co valkylene" refers to alkylene groups with a straight or branched chain containing 2-6 carbon atoms (for example, ethylene, trimethylene, etc.).
Синтез і характеристика кеталей 3-(2-бром-4,5-диметокси-феніл)-пентан-2-ону загальної формули І « розкритий в (угорських патентних заявках МоМео01/05326 і 01/05327, поданих 13 грудня 2001р.), які знаходяться в процесі одночасного розгляду. З с У звичайно використовуваному способі діарил-кетони одержують арил-металеві сполуки, здійснюючи "» взаємодію зазначеної арил-металевої сполуки з ароматичним нітрилом і проводячи гідроліз утворюваного іміну. " Однак, згаданий спосіб не можна застосовувати для одержання 3-(2-(3,4-диметокси-бензоіл)-4,5-диметокси-феніл|-пентан-2-ону, тому що, як випливає з рівня техніки, скоріше варто було б очікувати утворення не 3-(2-(3,4-диметокси-бензоіл)-4,5-диметокси-феніл|-пентан-2-ону формули І, ш- а хінолінової похідної |Кпіт. СзефеговікіІ. Зоеадіп, (1998), (1), 134-5).Synthesis and characterization of 3-(2-bromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-pentan-2-one ketals of the general formula I" is disclosed in (Hungarian patent applications MoMeo01/05326 and 01/05327, filed on December 13, 2001), which are in the process of simultaneous consideration. With c In a commonly used method, diaryl ketones are obtained by aryl-metal compounds, carrying out "» the interaction of the specified aryl-metal compound with an aromatic nitrile and conducting hydrolysis of the formed imine. "However, the mentioned method cannot be used to obtain 3-(2-(3 ,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-phenyl|-pentan-2-one, because, according to the state of the art, one would rather expect the formation of not 3-(2-(3,4-dimethoxy -benzoyl)-4,5-dimethoxy-phenyl|-pentan-2-one of formula I, sh- a quinoline derivative |Kpit. Szefegovici I. Zoeadip, (1998), (1), 134-5).
Го! Утворення сполуки загальної формули ІМ можна очікувати для реакції арил-металевих сполук із широко застосовуваними амідами Вейнреба (М-метил-М-метокси-амід.). Однак, застосування зазначеного реагентуGo! The formation of a compound of the general formula IM can be expected for the reaction of aryl metal compounds with widely used Weinreb amides (M-methyl-M-methoxy-amid.). However, the use of this reagent
Ме, робить цей синтез дуже дорогим і неекономічним |Віоогдапіс апа Меадісіпа! Спетізігу І еНегз (1993), 1991-21. 2) 20 Синтез сполук загальної формули ІМ взаємодією арил-металевих сполук із хлорангідридами кислот не підходить, через те, що хлорангідриди кислот легко піддаються розкладанню і звичайно, забрудненіMeh, makes this synthesis very expensive and uneconomical |Vioogdapis apa Meadisipa! Spetizigh I eNegs (1993), 1991-21. 2) 20 The synthesis of compounds of the general formula IM by the interaction of aryl-metal compounds with acid chlorides is not suitable, due to the fact that acid chlorides are easily decomposed and, of course, contaminated
Т» неорганічними кислотами, що значно знижує вихід і підвищує швидкість побічних реакцій.T" with inorganic acids, which significantly reduces the yield and increases the rate of side reactions.
Раптово було виявлено, що сполуки загальної формули ІМ можна легко одержати з використанням амідів загальної формули Ша і ефірів загальної формули Шь, причому зазначені сполуки загальних формул Ша і ШЬ 22 дотепер не мали широкого застосування в метал-органічній хімії для утворення кетонів.It was suddenly discovered that compounds of the general formula IM can be easily obtained using amides of the general formula Sha and ethers of the general formula Shh, and the specified compounds of the general formulas Shh and Shh 22 have not been widely used in organometallic chemistry for the formation of ketones until now.
Ф! Даний винахід заснований на тому відкритті, що бажаний 3-(2-(3,4-диметокси-бензоіл)-4,5-диметокси-феніл|-пентан-2-он формули | можна легко одержати, здійснюючи де взаємодію сполуки лужного металу чи магнію, утвореного з кеталя 3-(2-бром-4,5-диметокси-феніл)-пентан-2-ону загальної формули ІІ, зі сполукою загальної формули Ша чи ППБ, після чого проводячи гідроліз отриманого в 60 такий спосіб кеталя 3-(2-(3,4-диметокси-бензоіл)-4,5-диметокси-феніл|-пентан-2-ону загальної формули ІМ.F! The present invention is based on the discovery that the desired 3-(2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-phenyl|-pentan-2-one of the formula | can be easily obtained by reacting an alkali metal compound or magnesium, formed from ketal 3-(2-bromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-pentan-2-one of the general formula II, with a compound of the general formula Sha or PPB, after which hydrolysis of the ketal 3 obtained in this way in 60 -(2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-phenyl|-pentan-2-one of the general formula IM.
Відповідно до варіанта (а) способу по винаходу, атом брому в складі загальної формули ІІ заміщають на атом лужного металу чи магнію, після чого отриману в такий спосіб сполуку лужного металу чи магнію приводять у взаємодію з М,М-діалкіл-амідом З3,4-диметокси-бензойної кислоти загальної формули Ша; зазначену сполуку можна одержати з 3,4-диметокси бензойної кислоти відомим методом. бо Атом брому в складі загальної формули ІІ заміщають на атом лужного металу (наприклад, натрію, калію чи літію) чи на атом магнію в реакції Гріньяра. Переважно, можна проводити реакцію обміну бром -»літій. її можна здійснювати, приводячи сполуку загальної формули ІІ у взаємодію з алкіллітієм (переважно з н-бутиллітієм чи н-гексиллітієм). Алкіллітієву сполуку краще використовувати в розчині з алканом, переважно н-гексаном.According to variant (a) of the method according to the invention, the bromine atom in the composition of the general formula II is replaced by an alkali metal or magnesium atom, after which the alkali metal or magnesium compound obtained in this way is brought into interaction with М,М-dialkyl-amide З3,4 -dimethoxy-benzoic acid of the general formula Ša; the specified compound can be obtained from 3,4-dimethoxy benzoic acid by a known method. because the bromine atom in the composition of the general formula II is replaced by an alkali metal atom (for example, sodium, potassium or lithium) or by a magnesium atom in the Grignard reaction. Preferably, it is possible to carry out the bromine-lithium exchange reaction. it can be carried out by reacting the compound of general formula II with alkyllithium (preferably with n-butyllithium or n-hexyllithium). It is better to use an alkyllithium compound in a solution with an alkane, preferably n-hexane.
Заміщення атома брому на атом літію можна здійснювати при температурі між -78С 2 та -10С2, переважно приблизно при -10С2 в безводному тетрагідрофурані. Сполуку лужного металу чи магнію, що утворюється, - краще сполуку літію - потім приводять у взаємодію з приблизно еквімолярною кількістю (переважно 1,0-1,2 молярних еквіваленти) аміду загальної формули Ша. Взаємодія сполуки літію зі сполукою загальної формулиSubstitution of a bromine atom for a lithium atom can be carried out at a temperature between -78C 2 and -10C2, preferably at about -10C2 in anhydrous tetrahydrofuran. The resulting alkali metal or magnesium compound, preferably a lithium compound, is then reacted with an approximately equimolar amount (mostly 1.0-1.2 molar equivalents) of an amide of the general formula Sha. The interaction of a lithium compound with a compound of the general formula
Ша можна проводити без виділення, у реакційній суміші, отриманій при утворенні зазначеної сполуки літію. 70 Реакцію можна проводити при температурі нижче 0Со, переважно приблизно при -20С9. Утворену в такий спосіб сполуку загальної формули ІМ можна виділити з реакційної суміші.Sha can be carried out without isolation, in the reaction mixture obtained during the formation of the specified lithium compound. 70 The reaction can be carried out at a temperature below 0С, preferably at about -20С9. The compound of the general formula IM formed in this way can be isolated from the reaction mixture.
Відповідно до варіанта (б) способу по даному винаходу, атом брому в сполуці загальної формули ФІ заміщають на атом лужного металу чи магнію, після чого отриману в такий спосіб сполуку лужного металу чи магнію приводять у взаємодію з алкіл-3,4-диметокси-бензоатомом загальної формули ПШЬ, одержуючи сполуку 75 загальної формули ІМ.According to variant (b) of the method according to this invention, the bromine atom in the compound of the general formula FI is replaced by an atom of an alkali metal or magnesium, after which the alkali metal or magnesium compound obtained in this way is brought into interaction with an alkyl-3,4-dimethoxy-benzoatom of the general formula PSH, obtaining compound 75 of the general formula IM.
Сполуку загальної формули ІМ, отриману в реакції у варіанті (а) чи (б), можна виділити й очистити шляхом перекристалізації. Виділений кеталь загальної формули ІМ піддають гідролізу до кетона формули І за допомогою неорганічної кислоти відомим самим по собі методом.The compound of the general formula IM obtained in the reaction in option (a) or (b) can be isolated and purified by recrystallization. The isolated ketal of the general formula IM is subjected to hydrolysis to the ketone of formula I with the help of an inorganic acid by a method known in itself.
Гідроліз кеталя загальної формули ЇМ можна переважно проводити за допомогою неорганічної кислоти, зокрема, розведеної сірчаної кислоти чи розведеної соляної кислоти, найбільш переважно - розведеною сірчаною кислотою. Цю реакцію можна проводити в реакційній суміші, що складається з двох фаз, переважно, при температурі 20-40С2. Одну фазу зазначеної двофазної системи складає органічний розчинник, що не змішується з водою, (переважно ароматичний вуглеводень, наприклад, бензол, толуол чи ксилол; чи аліфатичний галогенований вуглеводень, наприклад, дихлорметан), а друга фаза складається з водяного с кислотного розчину. Реакцію можна проводити, додаючи кизельгель у 2-5-кратній кількості стосовно сполуки о загальної формули ІМ.Hydrolysis of the ketal of the general formula IM can preferably be carried out with the help of an inorganic acid, in particular, dilute sulfuric acid or dilute hydrochloric acid, most preferably - dilute sulfuric acid. This reaction can be carried out in a reaction mixture consisting of two phases, preferably at a temperature of 20-40C2. One phase of the specified two-phase system consists of an organic solvent immiscible with water (mainly an aromatic hydrocarbon, for example, benzene, toluene or xylene; or an aliphatic halogenated hydrocarbon, for example, dichloromethane), and the second phase consists of an aqueous and acidic solution. The reaction can be carried out by adding silica gel in 2-5 times the amount of the compound of the general formula IM.
Сполука формули І, тобто без виділення сполуки загальної формули ІМ. Взаємодію можна проводити, обробляючи утворену сполуку загальної формули ІМ іп зйи кислотою. У цьому випадку виділяють і очищають тільки сполуку формули І. «ІThe compound of the formula I, that is, without the isolation of the compound of the general formula IM. The interaction can be carried out by treating the formed compound of the general formula IM with an acid. In this case, only the compound of formula I is isolated and purified. "I
Сполуку формули І, отриману таким чином, можна очистити, якщо необхідно, перекристалізацією з со придатного розчинника. Як розчинник для перекристалізації найкраще використовувати Сь4 аліфатичні спирти з прямим чи розгалуженим ланцюгом. Одержана в такий спосіб сполука формули І має чистоту 9895 ідужедобре Ф підходить для одержання кінцевого продукту - брармацевтично активної речовини тофізопама. соThe compound of formula I thus obtained can be purified, if necessary, by recrystallization from a suitable solvent. As a solvent for recrystallization, it is best to use C4 aliphatic alcohols with a straight or branched chain. The compound of formula I obtained in this way has a purity of 9895 and is very well suited for obtaining the final product - the brarmaceutically active substance tofisopam. co
Перевагою способу за даним винаходом є те, що він дозволяє одержувати проміжну сполуку 3-(2-(3,4-диметокси-бензоіл)-4,5-диметокси-феніл|-пентан-2-он формули І, корисний для виробництва тофізопама ї- з високим виходом і з використанням неагресивних у відношенні навколишнього середовища речовин.The advantage of the method according to the present invention is that it allows obtaining the intermediate compound 3-(2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-phenyl|-pentan-2-one of formula I, useful for the production of tofisopam with a high yield and using substances that are not aggressive in relation to the environment.
Інші подробиці винаходу можна знайти в нижченаведених прикладах, що не обмежують обсяг захисту.Other details of the invention can be found in the following non-limiting examples.
Приклад 1 «Example 1 "
Етиленкеталь 3-(2-(3,4-диметокси-бензоіл)-4,5-диметокси-феніл|-пентан-2-ону (М) т с 17,26г (0,05моль) етиленкеталя 3-(2-бром-4,5-диметокси-феніл)-пентан-2-ону (І) розчиняють у 17Змл ч» безводного тетрагідрофурана, після чого розчин прохолоджують до -782С, прохолоджуючи зовні за допомогою " сухого льоду. 2,5 молярний розчин бутиллітію (0,0бмоль) у 24мл гексана додають при перемішуванні протягом хвилин. Після завершення додавання суміш перемішували протягом 2 годин при -78 С, після чого додавали 45 10,46г (0,05моль) М,М-диметиламіду 3,4-диметокси-бензойної кислоти (ІП). Через 20 хвилин після реакції - температура повільно піднялася до кімнатної температури. Через 2 години протікання реакції суміш змішували зEthylene ketal 3-(2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-phenyl|-pentan-2-one (M) t s 17.26 g (0.05 mol) ethylene ketal 3-(2-bromo) -4,5-dimethoxy-phenyl)-pentan-2-one (I) is dissolved in 17 ml of anhydrous tetrahydrofuran, after which the solution is cooled to -782C, cooling from the outside with the help of dry ice. 2.5 molar solution of butyllithium (0 ,0 bmol) in 24 ml of hexane is added with stirring for minutes. After the addition is complete, the mixture is stirred for 2 hours at -78 C, after which 45 10.46 g (0.05 mol) of M,M-dimethylamide of 3,4-dimethoxy-benzoic acid is added (IP). 20 minutes after the reaction - the temperature slowly rose to room temperature. After 2 hours of the reaction, the mixture was mixed with
Го! насиченим розчином хлориду амонію й екстрагували етилацетатом. Етилацетатну фазу промивали насиченим розчином хлориду амонію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і фільтрат упарювали. НеочищенийGo! saturated ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate phase was washed with saturated ammonium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated. Raw
Ме. продукт очищали перекристалізацією. У такий спосіб одержали 9,0г зазначеної в заголовку сполуки. Вихід:Me. the product was purified by recrystallization. In this way, 9.0 g of the title compound was obtained. Entrance:
Фа 070 4296.Т.пл. 165-16626.Fa 070 4296. T.pl. 165-16626.
І» ІККВг): 1638см7.I» IKKVg): 1638cm7.
Н-ЯМР (ДМСО-ав, ТМ, і400): 7.35 (0, 9-1.9 НІ, 1Н), 7.20 (аа, 9-1.9, 8.4 Но, ШУ, 7.08 (8, 1Н), 7.00 (04, 9-8.5 Нл, 1Н), 6.75 (в, 1Н), 3.80 (85, 1Н), 3.76 (в, ЗН), 3.74 (в, ЗН), 3.65 (в, ЗН), 3.80-3.50 (т, 4Н), 3.02 (да, -3.7, 11.2 НІ, 1Н), 1.76 (т, 1Н), 1.62 (т, 1Н), 1.00 (в, ЗН), 0.56 (ї, 9У-7.4 Н2, ЗН) м.д.H-NMR (DMSO-av, TM, i400): 7.35 (0, 9-1.9 NO, 1H), 7.20 (aa, 9-1.9, 8.4 No, Shu, 7.08 (8, 1H), 7.00 (04, 9 -8.5 Nl, 1H), 6.75 (in, 1H), 3.80 (85, 1H), 3.76 (in, ЗН), 3.74 (in, ЗН), 3.65 (in, ЗН), 3.80-3.50 (t, 4Н) .
С-ЯМР (ДМСО-й5, ТМС, і400): 197.1, 154.6, 151.1, 149,9, 147.4, 134.8, 134.2, 132.1, 127.2, 1131,C-NMR (DMSO-y5, TMS, i400): 197.1, 154.6, 151.1, 149.9, 147.4, 134.8, 134.2, 132.1, 127.2, 1131,
ГФ) 112.9,. 112.7, 112.4, 112.0, 66.3, 65.5, 57.3, 57.0, 56.9, 50.8, 24.6, 24.0, 13.8 м.д. 7 Приклад 2GF) 112.9,. 112.7, 112.4, 112.0, 66.3, 65.5, 57.3, 57.0, 56.9, 50.8, 24.6, 24.0, 13.8 ppm. 7 Example 2
Етиленкеталь 3-(2-(3,4-диметокси-бензоіл)-4,5-диметокси-феніл|-пентан-2-ону (М) 60 Одержання здійснювали як описано в прикладі 1, за тим виключенням, що реакцію здійснювали при -20260. У такий спосіб одержали 6,9г зазначеної в заголовку сполуки. Вихід 3295.Т.пл. 164-166960,Ethylene ketal 3-(2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-phenyl|-pentan-2-one (M) 60 The preparation was carried out as described in example 1, with the exception that the reaction was carried out at -20260. In this way, 6.9 g of the compound indicated in the title were obtained. Yield 3295. T.pl. 164-166960,
Приклад ЗExample C
Етиленкеталь 3-(2-(3,4-диметокси-бензоіл)-4,5-диметокси-феніл|-пентан-2-ону 65 (М)Ethylene ketal of 3-(2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-phenyl|-pentan-2-one 65 (M)
Одержання здійснювали як описано в прикладі 1, за тим виключенням, що замість 2,5 молярного розчину бутиллітію в гексані використовували 2,5 молярний розчин гексиллітію в гексані; реакцію проводили при -7826.The preparation was carried out as described in example 1, with the exception that instead of a 2.5 molar solution of butyllithium in hexane, a 2.5 molar solution of hexyllithium in hexane was used; the reaction was carried out at -7826.
У такий спосіб одержали 8,6бг зазначеної в заголовку сполуки. Вихід 4095.In this way, 8.6 mg of the title compound was obtained. Exit 4095.
Приклад 4Example 4
Етиленкеталь 3-(2-(3,4-диметокси-бензоіл)-4,5-диметокси-феніл|-пентан-2-ону (М)Ethylene ketal 3-(2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-phenyl|-pentan-2-one (M)
Одержання здійснювали як описано в прикладі 1, за тим виключенням, що замість 2,5 молярного розчину бутиллітію в гексані використовували 2,5 молярний розчин гексиллітію в гексані і реакцію проводили при -2026.The preparation was carried out as described in example 1, with the exception that instead of a 2.5 molar solution of butyllithium in hexane, a 2.5 molar solution of hexyllithium in hexane was used and the reaction was carried out at -2026.
У такий спосіб одержали 6,2г зазначеної в заголовку сполуки. Вихід 2995.In this way, 6.2 g of the title compound was obtained. Exit 2995.
Приклад 5Example 5
Етиленкеталь 3-(2-(3,4-диметокси-бензоіл)-4,5-диметокси-феніл|-пентан-2-ону (М)Ethylene ketal 3-(2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-phenyl|-pentan-2-one (M)
Одержання здійснювали як описано в прикладі 1, за тим виключенням, що замість 1Ч4,М-диметиламіда 3,4-диметокси бензойної кислоти (Ша) використовували 9,8г (0,05моль) метил-3,4-диетокси-бензоату. У такий 75 спосіб одержали 6,9г зазначеної в заголовку сполуки. Вихід 32905. Т.пл.: 164-166260.The preparation was carried out as described in example 1, with the exception that instead of 1Ch4,M-dimethylamide of 3,4-dimethoxy benzoic acid (ShA) 9.8 g (0.05 mol) of methyl-3,4-diethoxy-benzoate was used. In this way, 6.9 g of the title compound was obtained. Exit 32905. T.pl.: 164-166260.
Приклад 6 3-(2-(3,4-диметокси-бензоіл)-4,5-диметокси-феніл|-пентан-2-он (І)Example 6 3-(2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-phenyl|-pentan-2-one (I)
До суміші 25,0г кизельгеля, 100мл дихлорметану і 2,5мл 1595 (мас/об.) розчин сірчаної кислоти додавали 6,46бг (0,015моль) етиленкеталя 3-(2-(3,4-диметокси-бензоіл)-4,5-диметокси-феніл|-пентан-2-ону. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 години, після чого відфільтровували кизельгель і промивали дихлорметаном. Дихлорметановий розчин сушили над сульфатом магнію й упарювали. Неочищений продукт перекристалізовували. У такий спосіб одержали 5,4г зазначеної в заголовку сполуки. Вихід 9395. Т.пл. 158-15926.6.46 mg (0.015 mol) of ethylene ketal 3-(2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5 -dimethoxy-phenyl|-pentan-2-one. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, after which silica gel was filtered and washed with dichloromethane. The dichloromethane solution was dried over magnesium sulfate and evaporated. The crude product was recrystallized. In this way, 5.4 g of the indicated in the title of the compound. Output 9395. Tpl. 158-15926.
Приклад 7 3-(2-(3,4-диметокси-бензоіл)-4,5-диметокси-феніл|-пентан-2-он (І) ГеExample 7 3-(2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-phenyl|-pentan-2-one (I) Ge
Одержання здійснювали як описано в прикладі б, за тим виключенням, що сполуку формули ІМ не (5) очищували, але для кислотного гідролізу використовували неочищений продукт, отриманий способом, описаним у кожному із прикладів 1-5. Перекристалізацією очищали тільки сполуку формули І. У такий спосіб одержали 6,2-9,6г зазначеної в заголовку сполуки. Вихід 32-5095 (з розрахунку на сполуку формули І).The preparation was carried out as described in example b, with the exception that the compound of formula IM (5) was not purified, but the crude product obtained by the method described in each of examples 1-5 was used for acid hydrolysis. Only the compound of formula I was purified by recrystallization. In this way, 6.2-9.6 g of the title compound were obtained. Yield 32-5095 (based on the compound of formula I).
Приклад 8 «ІExample 8 "I
Етиленкенталь 3-(2-бром-4,5-диметокси-феніл)-пентан-2-ону (Ії) с 34,Зг (0,11моль) 3-(2-бром-4,5-диметокси-феніл)-пентан-2-ону розчиняли в 250мл толуолу. До розчину додавали 11,2мл (0,20моль) етиленгліколю і 1,5г п-толуолсульфонової кислоти. Реактор був постачений «(0 водовіддільником, і реакційну суміш перемішували, нагріваючи до кипіння, доти, поки не відокремилася со теоритично розрахована кількість води. Воду видаляли, толуоловий розчин, який не має кислоти, промивали розчином карбонату натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували й упарювали у вакуумі. У такий спосіб їх» одержали З38г неочищеного продукту, що потім піддавали перегонці при 149-15202/12Па. У такий спосіб одержали 36,2г хроматографічно однорідні продукти, зазначені в заголовку. Вихід 9290. Т.пл. 44-45960.Ethylene kental 3-(2-bromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-pentan-2-one (II) with 34.3g (0.11 mol) 3-(2-bromo-4,5-dimethoxy-phenyl)- pentan-2-one was dissolved in 250 ml of toluene. 11.2 ml (0.20 mol) of ethylene glycol and 1.5 g of p-toluenesulfonic acid were added to the solution. The reactor was supplied with a "(0) water separator and the reaction mixture was stirred, heated to boiling, until the theoretically calculated amount of water separated. The water was removed, the toluene solution, which is acid-free, washed with sodium carbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated in a vacuum. In this way, 38 g of the crude product was obtained, which was then subjected to distillation at 149-15202/12 Pa. In this way, 36.2 g of the chromatographically homogeneous products indicated in the title were obtained. Yield 9290. M.p. 44- 45960.
ІК (плівка): 2962 (СНЗО), 591 (С-Вг) см". «IR (film): 2962 (SNZO), 591 (S-Vg) cm".
Н-ЯМР (ДМСО-дь, ТМС, і400): 7.09 (в, 1Н), 7.01 (в, 1Н), 3.94-3. 77 (т, 4Н), 3.72 (в, ЗН), 3.71 (5) 70 ЗН), 3.27 (да, 9-34, 11.5 Не, 1Н). 1.92-1. 85 (т, 1Н), 1.64-1. 56 (т, 1Н), 1.07 (з, ЗН), 0.63 (ї, 9-7. 4 Не, ЗН) м.д. З с С-ЯМР САМСО-й5, ТМС, і400): 148.3,148:1, 132.1, 116.6, 115.1, 111.9, 110,8, 65.2, 64.4, 55.8, 55.7, "» 53.3, 23.3, 22.8, 11.9 м.д. " Елементний аналіз: розраховано: С 52.1995, Н 6.139065. Вг 23.1495; знайдено: С 52.3695, Нб.1295,8г23.2390 -ІH-NMR (DMSO-d, TMS, i400): 7.09 (in, 1H), 7.01 (in, 1H), 3.94-3. 77 (t, 4H), 3.72 (in, ЗН), 3.71 (5) 70 ЗН), 3.27 (yes, 9-34, 11.5 No, 1Н). 1.92-1. 85 (t, 1H), 1.64-1. 56 (t, 1H), 1.07 (z, ZN), 0.63 (i, 9-7. 4 No, ZN) m.d. From C-NMR SAMSO-y5, TMS, i400): 148.3, 148:1, 132.1, 116.6, 115.1, 111.9, 110.8, 65.2, 64.4, 55.8, 55.7, "» 53.3, 23.3, 22.8, 11.9 m .d." Elemental analysis: calculated: С 52.1995, H 6.139065. Vg 23.1495; found: C 52.3695, Nb.1295,8g23.2390 -I
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0204342A HU227044B1 (en) | 2002-12-16 | 2002-12-16 | Process for producing 3-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]-pentan-2-one |
| PCT/HU2002/000178 WO2004054951A1 (en) | 2002-12-16 | 2002-12-31 | Process for the preparation of 3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-phenyl]-pentan-2-one |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA78634C2 true UA78634C2 (en) | 2007-04-10 |
Family
ID=89981000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200507059A UA78634C2 (en) | 2002-12-16 | 2002-12-31 | A process for the preparation of 3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-pheny]]-pentan-2-one |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1575890A1 (en) |
| JP (1) | JP4437093B2 (en) |
| KR (1) | KR100936306B1 (en) |
| AU (2) | AU2002361068A1 (en) |
| BG (1) | BG109230A (en) |
| CZ (1) | CZ2005388A3 (en) |
| EA (1) | EA007788B1 (en) |
| HU (1) | HU227044B1 (en) |
| PL (1) | PL376530A1 (en) |
| SK (1) | SK702005A3 (en) |
| UA (1) | UA78634C2 (en) |
| WO (2) | WO2004054951A1 (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100714181B1 (en) * | 2005-07-04 | 2007-05-04 | 주식회사 자동기 | Fuel supply system for snow removing apparatus |
| CN104098482B (en) * | 2013-04-12 | 2016-04-20 | 江苏英力科技发展有限公司 | A kind of 3,4-dimethoxy-N, the preparation method of N-dimethyl benzamide |
| CN104262128B (en) * | 2014-09-04 | 2016-04-13 | 山东金城医药化工股份有限公司 | The preparation method of Tofisopam intermediate |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU194529B (en) * | 1984-07-20 | 1988-02-29 | Gyogyszerkutato Intezet | New process for producing 2-aroyl-phenylacetone-derivatives |
| SK2792004A3 (en) * | 2001-12-13 | 2004-11-03 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for the preparation of tofisopam and new intermediates |
-
2002
- 2002-12-16 HU HU0204342A patent/HU227044B1/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-31 WO PCT/HU2002/000178 patent/WO2004054951A1/en active Application Filing
- 2002-12-31 JP JP2004559931A patent/JP4437093B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-31 UA UAA200507059A patent/UA78634C2/en unknown
- 2002-12-31 PL PL376530A patent/PL376530A1/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-31 EA EA200500966A patent/EA007788B1/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-31 EP EP02791921A patent/EP1575890A1/en not_active Withdrawn
- 2002-12-31 AU AU2002361068A patent/AU2002361068A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-31 KR KR1020057011012A patent/KR100936306B1/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-31 CZ CZ2005388A patent/CZ2005388A3/en unknown
- 2002-12-31 SK SK70-2005A patent/SK702005A3/en unknown
-
2003
- 2003-12-16 WO PCT/HU2003/000104 patent/WO2004054952A1/en not_active Application Discontinuation
- 2003-12-16 AU AU2003292449A patent/AU2003292449A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-07-14 BG BG109230A patent/BG109230A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200500966A1 (en) | 2005-12-29 |
| WO2004054952A1 (en) | 2004-07-01 |
| HUP0204342A2 (en) | 2004-07-28 |
| AU2003292449A1 (en) | 2004-07-09 |
| AU2002361068A1 (en) | 2004-07-09 |
| CZ2005388A3 (en) | 2005-09-14 |
| EP1575890A1 (en) | 2005-09-21 |
| HU0204342D0 (en) | 2003-02-28 |
| HU227044B1 (en) | 2010-05-28 |
| JP4437093B2 (en) | 2010-03-24 |
| PL376530A1 (en) | 2006-01-09 |
| SK702005A3 (en) | 2005-09-08 |
| HUP0204342A3 (en) | 2004-11-29 |
| EA007788B1 (en) | 2007-02-27 |
| KR20050085686A (en) | 2005-08-29 |
| BG109230A (en) | 2006-04-28 |
| JP2006509814A (en) | 2006-03-23 |
| WO2004054951A1 (en) | 2004-07-01 |
| KR100936306B1 (en) | 2010-01-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Patrocı́nio et al. | Synthesis of acylsilanes via oxidative hydrolysis of 2-silyl-1, 3-dithianes mediated by N-bromosuccinimide | |
| UA78634C2 (en) | A process for the preparation of 3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-pheny]]-pentan-2-one | |
| JP4272270B2 (en) | Method for producing halogenated hydroxydiphenyl compound | |
| JP6503381B2 (en) | Process for producing phenylindane compounds | |
| HU203071B (en) | Process for producing cyclohexane-1,3,5-triones | |
| JP4800532B2 (en) | Method for producing acylated 1,3-dicarbonyl compounds | |
| JP3829273B2 (en) | Process for producing optically active flavanones and chromanones | |
| KR20010080002A (en) | A process for the preparation of 4,4'-dihalogen-o-hydroxydiphenyl compounds | |
| JP2005154420A (en) | Method for producing akloxy-5-(5-trifluoromethyl-tetrazol-1-yl)benzaldehyde | |
| HU201532B (en) | Process for producing intermediates for the purpose of obtaining tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood | |
| HUT56337A (en) | Process for producing 4-bromophenoxy derivatives | |
| JPH05155881A (en) | Production of 2-substituted benzo(b)thiophene and its intermediate | |
| JPS6241510B2 (en) | ||
| JP3097678B2 (en) | Aphanorphin intermediate | |
| JP3128703B2 (en) | Method for producing color-forming compounds, intermediates thereof, and methods for producing them | |
| US7041853B2 (en) | Process for producing 4-bromothioanisole | |
| JP3118596B2 (en) | Method for producing aryldialkylthiocarbamate, 2-mercaptobenzaldehyde and 2-substituted benzo [b] thiophene | |
| EP2663545B1 (en) | A new method for the synthesis of rasagiline | |
| SU1331425A3 (en) | Method of producing sulfonylhydroxyketoneacetals | |
| JP2003104928A (en) | Method for producing hydroxyacetophenones | |
| HU216269B (en) | Process and intermediate products for preparing substantially isomer-pure e-2-(2-aryloxymethylene phenyl)-crotonic acid methyl esters | |
| JP2010083798A (en) | METHOD FOR PRODUCING omega-HYDROXY LONG-CHAIN FATTY ACID DERIVATIVE | |
| PL119115B1 (en) | Process for preparing novel 3',5'-disubstituted 2-/4'-hydroxybenzoyl/benzoic acids'-gidroksibeznoil/benzojjnykh kislot | |
| SK282779B6 (en) | Synthesis of alpha-chloro or fluoro ketones | |
| EP0919552A1 (en) | Process for the preparation of 2,6-disubstituted benzothiophene compounds |