CN104098482B

CN104098482B - 一种3,4-二甲氧基-n,n-二甲基苯甲酰胺的制备方法

Info

Publication number: CN104098482B
Application number: CN201310127223.XA
Authority: CN
Inventors: 胡圣祥; 石湘湘; 袁忠华; 李冬梅; 陆黎明; 罗必奎
Original assignee: JIANGSU YINGLI TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: JIANGSU YINGLI TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date: 2013-04-12
Filing date: 2013-04-12
Publication date: 2016-04-20
Anticipated expiration: 2033-04-12
Also published as: CN104098482A

Abstract

本发明是提供一种新的3,4-二甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺的制备方法。该制备方法使用价格相对便宜的1,2-二甲氧基苯为原料，在无水三氯化铝的催化下与N,N-二甲胺基甲酰氯反应，后处理制备目的产物（Ⅱ），是一种生产成本低且操作简单、安全，具有工业生产价值的制备方法。

Description

一种3,4-二甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺的制备方法

技术领域

本发明涉及一种化工中间体3,4-二甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺的制备方法。

背景技术

3,4-二甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺是一种重要的化工中间体，其酰胺基团具有特殊的生物活性。BalasubramanianNarasimhan等人在文献EuropeanJournalofMedicinalChemistry,44(2),689-700;2009中报道以其作为中间体可制备抗微生物剂。

关于3,4-二甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺的合成，文献（1）Chemistry--AEuropeanJournal,18(32),9793-9797,S9793/1-S9793/32;2012和文献（2）EuropeanJournalofMedicinalChemistry,44(2),689-700;2009均有报道。

文献（1）中的合成方法，以3，4-二甲氧基-苄醇为原料（式Ⅲ），通过与N，N-二甲基甲酰胺反应制备目标产物（式Ⅱ）其反应方程式如下：

该合成方法，以单质碘和氢氧化钠为催化剂，四倍3，4-二甲氧基-苄醇摩尔量的叔丁基过氧化氢为反应物，在N，N-二甲基甲酰胺与水的混合溶剂中，70℃反应2h，80℃反应22h，后处理得到目标产物（式Ⅱ）。该反应收率能达到82%（以3,4-二甲氧基-苄醇的转化率计算），但是催化剂单质碘价格昂贵，叔丁基过氧化氢用量大，无法回收套用，此外反应时间相对较长，整个工艺工业可行性差。

文献（2）合成方法中，以3,4-二甲氧基苯甲酸(式Ⅳ)为原料，通过酰化、胺化制备得到目标产物(式Ⅱ)。其反应过程如下：

该方法两步反应采用一锅法工艺，在乙醚溶剂中，加入3,4-二甲氧基苯甲酸、氯化亚砜，0～10℃通入二甲胺气体进行反应，制备目标产物。该合成方法操作简单，反应条件温和，但反应收率仅70%，同时反应溶剂极其易燃易爆，具有很大的安全隐患，放大生产的难度较大。

发明内容

本发明制备目的产物（Ⅱ）的方法以1,2-二甲氧基苯为原料，具体工艺包括以下步骤：

（1）反应瓶中加入1,2-二甲氧基苯、反应溶剂，5℃下搅拌加入路易斯酸，滴加N,N-二甲胺基甲酰氯。在指定温度下保温反应10～20h,至1,2-二甲氧基苯不再减少时停止；

（2）反应液加入10%盐酸中，后处理结束，有机相脱溶，加碳酸二甲酯溶解，降温到0℃，搅拌3h，结晶过滤得到3,4-二甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺。即结构Ⅱ化合物。

上述步骤（1）中的反应溶剂为氯苯。

上述步骤（1）中溶剂用量为1,2-二甲氧基苯质量的3～7倍。

上述步骤（1）中的路易斯酸为无水三氯化铝。

上述步骤（1）中所说的无水三氯化铝摩尔量为1,2-二甲氧基苯摩尔量的1～1.5倍。

上述步骤（1）中所说的N,N-二甲胺基甲酰氯的用量为1,2-二甲氧基苯摩尔量的1～1.5倍。

上述步骤（1）中所说的保温温度范围为：30～50℃。

上述步骤（2）中碳酸二甲酯的用量为1,2-二甲氧基苯质量的3～5倍。

本发明人在研究中发现，使用1,2-二甲氧基苯和N,N-二甲胺基甲酰氯为原料，以无水三氯化铝作催化剂，反应的稳定性好，反应结束，进行水解，脱溶，结晶得到目的产物（Ⅱ），收率可以达到85.0%以上。

本发明的突出特点是：（1）使用了1,2-二甲氧基苯和N,N-二甲胺基甲酰氯为原料，以无水三氯化铝作催化剂，反应安全性、稳定性高，反应收率较高，成本低；（2）操作简单，易于工业化实施。

具体实施方式

实施例1

在反应瓶中，加入138.2g（1.0mol）1,2-二甲氧基苯、氯苯900g，降温到5℃，搅拌下加入无水三氯化铝200.0g，滴加N，N-二甲胺基甲酰氯160.0g。30～50℃下保温反应20h，反应结束，用盐酸进行处理，所得有机相用500ml水洗涤两次，有机相蒸干溶剂，得到的物料用400g碳酸二甲酯溶解，后降温到0℃搅拌3h结晶，抽滤得固体，干燥称重为168.4g，HPLC含量：98.6%，收率80.5%。¹HNMR（CDCl₃，400MHz）表征：δ2.90（s，6H,N-CH₃），δ3.71（s，3H,-OCH₃），δ3.75（s，3H,-OCH₃），δ6.86（d，1H,苯环-H），δ7.35（s，1H,苯环-H），δ7.43（d，1H,苯环-H）。

实施例2

在反应瓶中，加入138.2g（1.0mol）1,2-二甲氧基苯、氯苯700g，降温到5℃，搅拌下加入无水三氯化铝170.0g，滴加N,N-二甲胺基甲酰氯140.0g。30～50℃下保温反应15h，反应结束，用盐酸进行处理，所得有机相用500ml水洗涤两次，有机相蒸干溶剂，得到的物料用450g碳酸二甲酯溶解，后降温到0℃搅拌3h结晶，抽滤得固体，干燥称重为163.6g，HPLC含量：98.5%，收率78.2%。¹HNMR（CDCl₃，400MHz）表征：δ2.90（s，6H,N-CH₃），δ3.71（s，3H,-OCH₃），δ3.75（s，3H,-OCH₃），δ6.86（d，1H,苯环-H），δ7.35（s，1H,苯环-H），δ7.43（d，1H,苯环-H）。

实施例3

在反应瓶中，加入138.2g（1.0mol）1,2-二甲氧基苯、氯苯550g，降温到5℃，搅拌下加入无水三氯化铝160.0g，滴加N,N-二甲胺基甲酰氯130.0g。30～50℃下保温反应15h，反应结束，用盐酸进行处理，所得有机相用500ml水洗涤两次，有机相蒸干溶剂，得到的物料用500g碳酸二甲酯溶解，后降温到0℃搅拌3h结晶，抽滤得固体，干燥称重为159.0g，HPLC含量：98.5%，收率76.0%。¹HNMR（CDCl₃，400MHz）表征：δ2.90（s，6H,N-CH₃），δ3.71（s，3H,-OCH₃），δ3.75（s，3H,-OCH₃），δ6.86（d，1H,苯环-H），δ7.35（s，1H,苯环-H），δ7.43（d，1H,苯环-H）。

实施例4

在反应瓶中，加入138.2g（1.0mol）1,2-二甲氧基苯、氯苯480g，降温到5℃，搅拌下加入无水三氯化铝147.0g，滴加N,N-二甲胺基甲酰氯118.0g。30～50℃下保温反应10h，反应结束，用盐酸进行处理，所得有机相用500ml水洗涤两次，有机相蒸干溶剂，得到的物料用650g碳酸二甲酯溶解，后降温到0℃搅拌3h结晶，抽滤得固体，干燥称重为158.2g，HPLC含量：98.3%，收率75.6%。1HNMR（CDCl₃，400MHz）表征：δ2.90（s，6H,N-CH₃），δ3.71（s，3H,-OCH₃），δ3.75（s，3H,-OCH₃），δ6.86（d，1H,苯环-H），δ7.35（s，1H,苯环-H），δ7.43（d，1H,苯环-H）。

Claims

1.3,4-二甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

反应瓶中加入1,2-二甲氧基苯、氯苯，降温到5℃，搅拌加入无水三氯化铝，滴加N,N-二甲胺基甲酰氯，在指定温度下保温反应10～20h,至1,2-二甲氧基苯不再减少时停止；

反应液加入盐酸处理，有机相脱溶，加碳酸二甲酯溶解，降温到0℃，搅拌3h，结晶过滤得到3,4-二甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中反应溶剂氯苯的用量为1,2-二甲氧基苯质量的3～7倍。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中无水三氯化铝摩尔量为1,2-二甲氧基苯摩尔量的1～1.5倍。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：N,N-二甲胺基甲酰氯用量为1,2-二甲氧基苯摩尔量的1～1.5倍。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中指定温度下保温反应的温度范围为：30～50℃。